Balcoga 20 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

18-05-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

18-05-2020

Aktiva substanser:
sildenafilcitrat
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
G04BE03
INN (International namn):
sildenafil citrate
Dos:
20 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
sildenafilcitrat 28,09 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 300 tabletter; Blister, 150 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53714
Tillstånd datum:
2016-10-20

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Balcoga 20 mg filmdragerade tabletter

sildenafil

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information

som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Balcoga är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Balcoga

Hur du tar Balcoga

Eventuella biverkningar

Hur Balcoga ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Balcoga är och vad det används för

Balcoga innehåller den aktiva substansen sildenafil som tillhör en grupp mediciner som kallas fosfodiesteras

typ 5 (PDE5) hämmare.

Balcoga sänker blodtrycket i lungorna genom att vidga blodkärlen i lungorna.

Balcoga används för behandling av vuxna samt barn och ungdomar från 1 till 17 år med högt blodtryck i

blodkärlen i lungorna (pulmonell arteriell hypertoni).

Sildenafil som finns i Balcoga kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte nämns i

denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Balcoga

Ta inte Balcoga:

om du är allergisk mot sildenafil eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

om du tar mediciner som innehåller nitrater eller kväveoxid-donatorer såsom amylnitrit. Dessa mediciner

ges ofta för att lindra kärlkramp (eller angina pectoris). Balcoga kan orsaka en kraftig ökning av dessa

mediciners effekt. Tala om för din läkare om du tar något av dessa läkemedel. Fråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

om du tar riociguat. Detta läkemedel används för att behandla pulmonell arteriell hypertension (dvs högt

blodtryck i lungorna) och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (dvs högt blodtryck i

lungorna till följd av blodproppar). PDE5-hämmare, så som Balcoga, har visats öka den

blodtryckssänkande effekten av detta läkemedel. Om du tar riociguat eller om du är osäker, tala med din

läkare.

om du nyligen haft en stroke, en hjärtinfarkt, har en allvarlig leversjukdom eller mycket lågt blodtryck

(< 90/50 mmHg).

om du tar medicin innehållande ketokonazol eller itrakonazol för att behandla svampinfektioner eller

mediciner innehållande ritonavir (mot HIV).

om du någonsin tidigare har förlorat synen på grund av ett problem med blodflödet till nerven i ögat som

kallas icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Balcoga om du:

har en sjukdom som beror på en blockerad eller förträngd ven i lungan, snarare än blockerad eller

förträngd artär

har allvarliga hjärtproblem

har problem med hjärtats kamrar

har högt blodtryck i blodkärlen i lungorna

har lågt blodtryck vid vila

förlorar en stor mängd kroppsvätskor (dehydrering) vilket kan uppstå om du svettas mycket eller inte

dricker tillräckligt med vätska. Detta kan inträffa om du är sjuk med feber, kräkningar eller diarré.

har en sällsynt ärftlig ögonsjukdom (

retinitis pigmentosa

har onormala röda blodkroppar (sickle-cellanemi), blodcellscancer (leukemi), cancer i benmärgen

(multipelt myelom), någon sjukdom i penis eller deformerad penis

just nu har magsår eller en blödningssjukdom (såsom hemofili) eller problem med näsblödningar.

använder läkemedel för erektil dysfunktion.

Vid användning för behandling av manlig erektil dysfunktion (ED), har följande biverkningar på synen

rapporterats med PDE5-hämmare, inklusive sildenafil, vid en okänd frekvens: delvis, plötslig, tillfällig eller

permanent synförsämring eller synförlust på ett eller båda ögonen.

Om du upplever plötslig synförsämring eller synförlust,

sluta ta Balcoga och kontakta din läkare

omedelbart

(se även avsnitt 4).

Förlängda och ibland smärtsamma erektioner har rapporterats hos män efter att de använt sildenafil. Om du

får en erektion som varar längre än 4 timmar,

sluta ta Balcoga och kontakta din läkare omedelbart

även avsnitt 4).

Speciellt att ta hänsyn till för patienter med njur- eller leverproblem

Du bör tala om för din läkare om du har njur- eller leverproblem, eftersom din dos kan behöva justeras.

Barn

Balcoga ska inte ges till barn under 1 år.

Andra läkemedel och Balcoga

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Läkemedel innehållande nitrater, eller kväveoxid-donatorer såsom amylnitrit

eller nikorandil (läkemedel

som utvidgar blodkärlen som används vid behandling av kärlkramp). Dessa mediciner ges ofta för att

lindra angina pectoris eller kärlkramp (se avsnitt 2. Vad du behöver veta innan du tar Balcoga).

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du redan tar riociguat.

Behandling för pulmonell hypertoni (t.ex. bosentan, iloprost).

Läkemedel som innehåller Johannesört (örtmedicin), rifampicin (används för att behandla

bakterieinfektioner), karbamazepin, fenytoin och fenobarbital (används, bland annat, för att behandla

epilepsi).

Blodförtunnande läkemedel (t.ex. warfarin) även om de inte visade några oönskade effekter.

Läkemedel innehållande erytromycin, klaritromycin, telitromycin (antibiotika för behandling av särskilda

bakteriella infektioner), saquinavir (för behandling av HIV) eller nefazodon (mot depression), eftersom

din dos kan behöva justeras.

Alfa-receptorblockerare (t.ex. doxazosin) för behandling av högt blodtryck eller prostataproblem, då

kombinationen av de två läkemedlen kan orsaka symtom som leder till en sänkning av ditt blodtryck

(t.ex. yrsel och svindel).

Balcoga med mat och dryck

Du bör inte dricka grapefruktjuice under tiden som du behandlas med Balcoga.

Graviditet och amning

Om du är gravid, eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller

apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Balcoga ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Balcoga ska inte ges till kvinnor i fertil ålder om inte lämpligt preventivmedel används.

Balcoga passerar över i bröstmjölken i mycket små mängder och förväntas inte skada barnet.

Körförmåga och användning av maskiner

Balcoga kan orsaka yrsel och påverka synen. Du ska vara medveten om hur du reagerar på läkemedlet innan

du kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter

och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning.

Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Balcoga innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Balcoga

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

För vuxna är den rekommenderade dosen 20 mg tre gånger dagligen (tas med 6 till 8 timmars mellanrum)

med eller utan föda.

Användning hos barn och ungdomar

För barn och ungdomar mellan 1 år och 17 år är den rekommenderade dosen antingen 10 mg tre

gånger dagligen för barn och ungdomar som väger 20 kg eller mindre, eller 20 mg tre gånger dagligen

för barn och ungdomar som väger över 20 kg. Tas med eller utan mat. Högre doser bör inte användas

till barn.

Detta läkemedel ska enbart användas vid administrering av 20 mg 3 gånger dagligen. Det finns andra

läkemedelsformer som är lämpligare för behandling av patienter som väger mindre än 20 kg, samt för yngre

patienter som inte kan svälja tabletter.

Om du har tagit för stor mängd av Balcoga

Ta inte mer läkemedel än vad din läkare säger åt dig att göra.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Att ta mer Balcoga än du bör kan öka risken för kända biverkningar.

Om du har glömt att ta Balcoga

Om du glömmer att ta Balcoga, ta en dos så snart du kommer på det. Fortsätt sedan att ta din medicin vid den

vanliga tiden. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Balcoga

Plötsligt avbruten behandling med Balcoga kan leda till att dina symtom förvärras. Sluta inte ta Balcoga om

inte din läkare säger att du ska det. Din läkare kan be dig att minska dosen under några dagar innan du slutar

helt.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Om du upplever någon av följande biverkningar ska du sluta ta Balcoga och kontakta läkare

omedelbart (se även avsnitt 2):

om du upplever en plötsligt försämrad eller förlorad syn (ingen känd frekvens).

om du har en erektion som varar längre än 4 timmar. Förlängda och ibland smärtsamma erektioner har

rapporterats hos män efter intag av sildenafil (ingen känd frekvens).

Vuxna

De biverkningar som rapporterades som mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare) var

huvudvärk, ansiktsrodnad, matsmältningsproblem, diarré och smärta i armar och ben.

Biverkningar som rapporterades som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare) var infektion

under huden, influensaliknande symtom, bihåleinflammation, minskat antal röda blodkroppar (blodbrist),

vätskeansamling i kroppen, sömnsvårigheter, ångest, migrän, skakningar, domningar och stickningar,

brännande känsla, försämrad känslighet i huden, blödningar längst bak i ögat, påverkan på synen, dimsyn och

ljusskygghet, effekt på färgseendet, ögonirritation, blodsprängda ögon/röda ögon, yrsel, luftrörskatarr,

näsblod, rinnande näsa, hosta, nästäppa, maginflammation, mag-tarminflammation, halsbränna, hemorrojder,

utspänd buk, muntorrhet, håravfall, hudrodnad, nattliga svettningar, muskelvärk, ryggvärk och ökad

kroppstemperatur.

Biverkningar som rapporterades som mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare) var

minskad synskärpa, dubbelseende, onormal känsla i ögonen, blödning i penis, närvaro av blod i sädesvätska

och/eller urin samt bröstförstoring hos män.

Hudutslag och plötslig nedsättning eller förlust av hörsel och sänkt blodtryck har också rapporterats med en

okänd frekvens (frekvens kan inte beräknas utifrån tillgänglig data).

Barn och ungdomar

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av

10 användare): lunginflammation, hjärtsvikt, högerkammarsvikt, hjärtrelaterad chock, högt blodtryck i

lungorna, bröstsmärta, svimning, luftvägsinfektion, luftrörsinflammation, virusinfektion i mage och tarmar,

urinvägsinfektion och karies.

Följande allvarliga biverkningar ansågs vara behandlingsrelaterade och har rapporterats som mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare): allergiska reaktioner (som hudutslag, svullnad av ansikte,

läppar och tunga, väsande andning, andnings- och sväljsvårigheter), kramper, oregelbundna hjärtslag,

hörselnedsättning, andnöd, inflammation i mage och tarm, väsande andning på grund av hindrat luftflöde.

Biverkningar som rapporterats som mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare) var

huvudvärk, kräkning, halsinfektion, feber, diarré, influensa och näsblödning.

Biverkningar som rapporterats som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare) var illamående,

ökad erektion, lunginflammation och rinnande näsa.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Balcoga ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är sildenafil. Varje filmdragerad tablett innehåller sildenafilcitrat motsvarande

20 mg sildenafil.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa, vattenfritt kalciumvätefosfat, kroskarmellosnatrium, kopovidon,

magnesiumstearat.

Filmdragering:

hypromellos, titandioxid (E171), makrogol 4000.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Balcoga tabletter är vita, runda (7,1 mm i diameter), bikonvexa filmdragerade tabletter. De är märkta “20” på

ena sidan. Tabletterna är förpackade i PVC/Aclar/Aluminium- tryckförpackningar.

Förpackningsstorlekar: 30, 90, 100, 150 och 300 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast:

2020-05-15

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Balcoga 20 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller sildenafilcitrat motsvarande 20 mg sildenafil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita, runda (7,1 mm i diameter), bikonvexa filmdragerade tabletter märkta ”20” på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

För att förbättra kapaciteten vid ansträngning hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension i

WHOs funktionsklass II och III. Effekt har visats vid primär pulmonell hypertension och pulmonell

hypertension associerad med bindvävssjukdom.

Pediatrisk population

Behandling av barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år med pulmonell arteriell hypertension. Effekt mätt som

förbättrad kapacitet vid ansträngning eller förbättrad pulmonell hemodynamik har visats vid primär

pulmonell hypertension och pulmonell hypertension relaterad till medfödd hjärtsjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör endast initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell

arteriell hypertension. I händelse av klinisk försämring trots behandling med sildenafil bör alternativa

behandlingar övervägas.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 20 mg tre gånger dagligen. Läkare ska råda sina patienter som glömmer att ta

sildenafil att ta en dos så snart som möjligt och sedan fortsätta med normal dosering. Patienter ska inte ta

dubbel dos för att kompensera för den missade dosen.

Pediatrisk population (1 år till 17 år)

För barn i åldrarna 1 år till 17 år är den rekommenderade dosen för patienter som väger ≤ 20 kg 10 mg tre

gånger om dagen och för patienter som väger > 20 kg 20 mg tre gånger om dagen. Högre doser än de

rekommenderade bör inte användas hos barn med pulmonell arteriell hypertension (se även avsnitt

4.4 och 5.1).

20 mg tabletter ska inte användas till yngre patienter i de fall 10 mg tre gånger dagligen ska administreras.

Andra beredningsformer är tillgängliga för administrering till patienter som väger

< 20 kg samt till yngre patienter som inte kan svälja tabletter.

Patienter med annan medicinering

I allmänhet bör dosjusteringar endast administreras efter noggrann nytta/risk-utvärdering. En sänkning av

dosen till 20 mg två gånger dagligen bör övervägas när sildenafil ges till patienter som samtidigt

får CYP3A4-hämmare såsom erytromycin eller saquinavir. Dosreduktion till 20 mg en gång dagligen

rekommenderas vid samtidig administrering med mer potenta CYP3A4-hämmare som klaritromycin,

telitromycin och nefazodon. För användning av sildenafil tillsammans med de mest potenta CYP3A4-

hämmarna, se avsnitt 4.3. Dosjusteringar för sildenafil kan behövas vid samtidig administrering med

CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5).

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter. Klinisk effekt mätt vid 6 minuters gång kan vara mindre hos

äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Initial dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion, inkluderande svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance <30 ml/min). En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör efter en noggrann

utvärdering av nytta-risk övervägas bara om behandlingen inte tolereras väl.

Nedsatt leverfunktion

Initial dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). En

dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör efter en noggrann utvärdering av nytta-risk övervägas bara

om behandlingen inte tolereras väl.

Sildenafil är kontraindicerad hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt

4.3).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av sildenafil hos barn yngre än 1 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Avbrytande av behandling

Begränsade data antyder att ett plötsligt avbrytande av behandling med sildenafil inte är associerat med

reboundeffekt ledande till försämring av den pulmonella arteriella hypertensionen. För att undvika

möjligheten att plötslig klinisk försämring inträffar under utsättande, bör dock en gradvis dosreducering

övervägas. Ökad övervakning rekommenderas under utsättningsperioden.

Administreringssätt

Endast för oral användning. Tabletterna ska tas med ca 6 till 8 timmars mellanrum, med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med kväveoxid-donatorer (t ex amylnitrat) eller nitrater i någon form på

grund av

den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt 5.1).

Samtidig användning av PDE5-hämmare (inklusive sildenafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som

riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt 4.5).

Kombination med de mest potenta CYP3A4-hämmarna (t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se avsnitt

4.5).

Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk

optikusinfarkt/neuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av

PDE5- hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).

Säkerheten för sildenafil har inte studerats i följande sub-grupper av patienter och dess användning är därför

kontraindicerad:

Svårt nedsatt leverfunktion,

Nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt,

Svår hypotension (blodtryck <90/50 mmHg) vid behandlingsstart.

4.4

Varningar och försiktighet

Effekten av sildenafil har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell hypertension

(funktionsklass IV). Om den kliniska situationen förvärras bör behandlingar som är rekommenderade vid

svårare sjukdomsgrad (t ex epoprostenol) övervägas (se avsnitt 4.2). Nytta/risk-balansen för sildenafil har

inte fastställts hos patienter som bedöms som WHO klass I av pulmonell arteriell hypertension.

Studier med sildenafil har genomförts för relaterade former av pulmonell hypertension såsom primär

(ideopatisk) pulmonell arteriell hypertension, eller pulmonell arteriell hypertension associerad med

bindvävssjukdom eller medfött hjärtfel (se avsnitt 5.1). Användningen av sildenafil vid andra former av PAH

rekommenderas inte.

I en långtidsuppföljningsstudie med pediatriska patienter observerades ett ökat antal dödsfall hos patienter

som fått högre doser än de rekommenderade. På grund av detta bör högre doser än de rekommenderade inte

användas hos pediatriska patienter med PAH (se även avsnitt 4.2 och 5.1).

Retinitis pigmentosa

Säkerheten för sildenafil har inte studerats hos patienter med känd hereditär degenerativ näthinnesjukdom

såsom

retinitis pigmentosa

(en minoritet av dessa patienter har en genetiskt betingad rubbning av näthinnans

fosfodiesteraser) och dess användning är därför inte rekommenderad.

Vasodilaterande effekter

Vid förskrivning av sildenafil ska läkaren noggrant överväga om patienter med vissa bakomliggande tillstånd

kan påverkas negativt av sildenafils milda till måttliga vasodilaterande effekter, t ex patienter med

hypotension, patienter med vätskebrist, påtagligt avflödeshinder i vänster kammare eller autonom

dysfunktion (se avsnitt 4.4).

Kardiovaskulära riskfaktorer

Vid uppföljning efter godkännandet av sildenafil vid manlig erektil dysfunktion har allvarliga

kardiovaskulära händelser rapporterats, vilka haft ett tidssamband med användning av sildenafil.

Dessa har innefattat hjärtinfarkt, instabil angina, plötslig hjärtdöd, ventrikulär arytmi, cerebrovaskulär

blödning, övergående ischemiska attacker (TIA), hypertension och hypotension. De flesta, men inte alla

dessa patienter, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer. Många fall rapporterades ha inträffat under

eller kort tid efter sexuell aktivitet och några rapporterades ha inträffat kort tid efter intag av sildenafil utan

sexuell aktivitet. Det är inte möjligt att fastställa om dessa händelser är direkt relaterade till dessa faktorer

eller till andra faktorer.

Priapism

Sildenafil ska användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling,

fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller till patienter med tillstånd som kan predisponera

för priapism (såsom sickle-cell anemi, multipelt myelom eller leukemi).

Förlängda erektioner och priapism har rapporterats för sildenafil sedan marknadsintroduktionen. Vid erektion

som varar i mer än 4 timmar bör patienten omedelbart söka vård. Om priapism inte behandlas omedelbart

kan vävnadsskador i penis och permanent impotens orsakas (se avsnitt 4.8).

Vaso-ocklusiva kriser hos patienter med sickle-cell anemi

Sildenafil bör inte användas till patienter med pulmonell hypertension sekundärt till sickle-cell anemi. I en

klinisk studie rapporterades händelser av vaso-ocklusiva kriser med sjukhusvistelse oftare hos patienter som

fick sildenafil än hos placebo, vilket ledde till att studien avslutades i förtid.

Synstörningar

Fall av synstörningar har rapporterats spontant i samband med användandet av sildenafil och andra PDE5-

hämmare. Fall av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati, ett ovanligt tillstånd, har

rapporterats spontant samt i en observationsstudie i samband med användandet av sildenafil och andra PDE5-

hämmare (se avsnitt 4.8). Vid händelse av plötslig synstörning ska behandlingen avbrytas omedelbart och

alternativ behandling övervägas (se avsnitt 4.3).

Alfa-receptorblockerare

Försiktighet rekommenderas när sildenafil ges till patienter som behandlas med en alfa- receptorblockerare,

eftersom samtidig behandling kan leda till symptomgivande blodtryckssänkning hos känsliga patienter (se

avsnitt 4.5). För att minimera risken för att utveckla postural hypotension bör patienterna vara

hemodynamiskt stabila med alfa-receptorblockerare före sildenafilbehandling påbörjas. Läkaren bör

informera patienterna om vad de ska göra om symptom på postural hypotension uppstår.

Blödningsrubbningar

Studier med humana trombocyter tyder på att sildenafil potentierar den antiaggregerande effekten av

natriumnitroprussid

in vitro

. Det finns ingen information angående säkerhet vid administrering av sildenafil

till patienter med blödningsrubbningar eller aktivt peptiskt ulcus. Sildenafil ska därför ges till dessa patienter

först efter noggrann utvärdering av risk/nytta.

Vitamin K-antagonister

Hos patienter med arteriell hypertension kan det finnas en ökad risk för blödning vid insättande av sildenafil

till dem som redan använder vitamin K-antagonister, särskilt hos patienter med pulmonell arteriell

hypertension orsakad av bindvävssjukdom.

Veno-ocklusiv sjukdom

Det finns inga tillgängliga data där sildenafil givits till patienter med pulmonell arteriell hypertension

associerad med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Fall av livshotande lungödem har dock rapporterats med

vasodilatatorer (huvudsakligen prostacyklin) vid användning hos dessa patienter. Skulle tecken på lungödem

uppträda när sildenafil tas av patienter med pulmonell hypertension, bör följaktligen risken för associerad

veno-ocklusiv sjukdom tas i beaktande.

Användning av sildenafil tillsammans med bosentan

Sildenafils effekt har inte entydigt visats för patienter som sedan tidigare behandlas med bosentan (se avsnitt

4.5 och 5.1).

Samtidig administrering med andra PDE5-hämmare

Säkerhet och effekt för sildenafil administrerat samtidigt med andra PDE5-hämmare har inte studerats hos

patienter med PAH och sådan samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Balcoga innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på sildenafil

In vitro

studier

Metabolismen av sildenafil medieras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP), isoformerna 3A4

(huvudsaklig väg) och 2C9 (i mindre omfattning). Inhibitorer av dessa isoenzymer kan därför reducera

clearance för sildenafil och inducerare av dessa isoenzym kan öka clearance för sildenafil. För

dosrekommendationer, se avsnitt 4.2 och 4.3.

In vivo

studier

Samtidig administrering av oral sildenafil och intravenös epoprostenol har utvärderats (se avsnitt 4.8 och

5.1).

Effekt och säkerhet för sildenafil administrerat samtidigt med annan behandling av pulmonell arteriell

hypertension (t ex ambrisentan, iloprost) har inte studerats i kontrollerade kliniska studier. Försiktighet

rekommenderas därför i fall av samtidig behandling.

Säkerhet och effekt för sildenafil administrerat samtidigt med andra PDE5-hämmare har inte studerats hos

patienter med pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.4).

Populationsfarmakokinetiska analyser av data från kliniska prövningar vid pulmonell arteriell hypertension

tyder på en minskning av clearance för sildenafil och/eller en ökning av den orala biotillgängligheten vid

samtidig administrering av CYP3A4-substrat och kombinationen av CYP3A4- substrat och beta-

receptorblockerare. Dessa var de enda faktorerna med en statistiskt signifikant påverkan på sildenafils

farmakokinetik hos patienter med pulmonell arteriell hypertension. Exponering för sildenafil hos patienter

som fick CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat och beta- receptorblockerare var 43 % respektive 66 %

högre, jämfört med patienter som inte tog någon medicin i denna läkemedelsgrupp. Exponeringen av

sildenafil var femfaldigt högre vid en dos på 80 mg tre gånger dagligen jämfört med exponeringen vid en dos

på 20 mg tre gånger dagligen. Denna skillnad i koncentration täcker den ökning av sildenafilexponering som

observerats i specifikt designade interaktionsstudier med CYP3A4 -hämmare (förutom med de mest potenta

CYP3A4- hämmarna t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

CYP3A4-inducerare verkade ha en betydande inverkan på sildenafils farmakokinetik hos patienter med

pulmonell arteriell hypertension. Detta bekräftades i

in vivo

interaktionsstudien med CYP3A4- induceraren

bosentan.

Samtidig behandling av bosentan (som är en måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och möjligen

CYP2C19) 125 mg två gånger dagligen med sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (vid steady state) vid

åtföljande behandling under 6 dagar hos friska frivilliga, resulterade i en 63 % minskning av sildenafil AUC.

En populationsfarmakokinetisk analys av data för sildenafil från vuxna patienter med PAH i kliniska

prövningar, bland annat en 12 veckor lång studie som utvärderade säkerheten och effekten av 20 mg

sildenafil som gavs oralt tre gånger dagligen i tillägg till en stabil dos bosentan (62,5 mg–125 mg två gånger

dagligen), indikerade en minskning av sildenafilexponeringen vid samtidig administrering med bosentan,

vilket liknar observationer som gjorts bland friska frivilliga (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Effekten av sildenafil bör kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt tar potenta CYP3A4- inducerare,

såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört och rifampicin.

HIV proteashämmaren ritonavir är en mycket potent hämmare av P450. Samtidig administrering av ritonavir

vid steady state (500 mg två gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos) resulterade för sildenafil i

en fyrfaldig ökning av C

(300 %) och en elvafaldig ökning av plasma AUC (1000 %). Efter 24 timmar var

plasmanivåerna av sildenafil fortfarande ca 200 ng/ml, jämfört med ca 5 ng/ml när sildenafil administrerats

ensamt. Dessa data överensstämmer med ritonavirs påtagliga effekter på ett flertal P450 substrat. Baserat på

dessa farmakokinetiska resultat är samtidig administrering av sildenafil med ritonavir kontraindicerad hos

patienter med pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.3).

Saquinavir är en HIV proteashämmare som hämmar CYP3A4. Samtidig administrering av saquinavir vid

steady state (1200 mg, tre gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos) resulterade för sildenafil i en

ökning av både C

(140 %) och AUC (210 %). Sildenafil hade ingen effekt på saquinavirs farmakokinetik.

För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2.

När en engångsdos på 100 mg sildenafil gavs tillsammans med erytromycin (500 mg två gånger dagligen i 5

dagar), som är en måttlig CYP3A4-hämmare, ökade AUC med 182 % för sildenafil vid steady state. För

dosrekommendationer, se avsnitt 4.2. Hos friska frivilliga män visades att azitromycin (500 mg dagligen i 3

dagar) inte hade någon effekt på AUC, C

, eliminationshastighet eller halveringstid för sildenafil eller

dess huvudsakliga cirkulerande metaboliter. Inga dosjusteringar krävs. Cimetidin (800 mg), en cytokrom

P450 hämmare och en ospecifik hämmare av CYP3A4, orsakade en 56 % ökning i plasmakoncentrationen

för sildenafil när det gavs samtidigt med sildenafil (50 mg) till friska frivilliga. Inga dosjusteringar krävs.

De mest potenta CYP3A4-hämmarna såsom ketokonazol och itrakonazol förväntas ha liknande effekter som

ritonavir (se avsnitt 4.3). CYP3A4-hämmare såsom klaritromycin, telitromycin och nefazodon förväntas ha

en effekt mittemellan den för ritonavir och CYP3A4-hämmare såsom saquinavir eller erytromycin, en

sjufaldig ökning är förväntad. Därför rekommenderas dosjustering när man använder CYP3A4-hämmare (se

avsnitt 4.2).

Den populationsfarmakokinetiska analysen av patienter med pulmonell arteriell hypertension antydde att

samtidig behandling av beta-blockerare i kombination med CYP3A4-substrat kan resultera i en ytterligare

ökning av sildenafil jämfört med behandling med enbart CYP3A4-substrat.

Grapefruktjuice är en svag hämmare av CYP3A4-metabolismen i tarmväggen och kan ge måttliga ökningar i

plasmanivåerna av sildenafil. Inga dosjusteringar krävs men samtidig användning av sildenafil och

grapefruktjuice rekommenderas inte.

Enstaka doser av antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påverkade inte biotillgängligheten för

sildenafil.

Samtidig administrering av orala antikonceptionsmedel (etinylestradiol 30 µg and levonorgesterel 150 µg)

påverkade inte farmakokinetiken av sildenafil.

Nicorandil är en hybrid av en kaliumkanalöppnare och nitrat. På grund av nitratkomponenten har den

potential att allvarligt interagera med sildenafil (se avsnitt 4.3).

Effekter av sildenafil på andra läkemedel

In vitro

studier

Sildenafil är en svag hämmare av cytokrom P450 isoformerna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 samt 3A4 (IC

>150 µM).

Det finns inga data beträffande interaktion mellan sildenafil och icke-selektiva fosfodiesterashämmare såsom

teofyllin eller dipyridamol.

In vivo

studier

Inga signifikanta interaktioner påvisades när sildenafil (50 mg) administrerades tillsammans med tolbutamid

(250 mg) eller warfarin (40 mg), vilka båda metaboliseras av CYP2C9.

Sildenafil hade ingen signifikant effekt på atorvastatinexponeringen (AUC ökade 11 %), vilket antyder att

sildenafil inte har någon kliniskt relevant effekt på CYP3A4.

Inga interaktioner observerades mellan sildenafil (100 mg engångsdos) och acenokumarol. Sildenafil (50 mg)

potentierade inte den ökning i blödningstid som orsakades av acetylsalicylsyra

(150 mg).

Sildenafil (50 mg) potentierade inte den hypotensiva effekten av alkohol hos friska frivilliga med maximal

alkoholnivå i blod på, i medeltal, 80 mg/dl.

I en studie på friska frivilliga visade sildenafil vid steady state (80 mg tre gånger dagligen) en 50 %-ig

ökning av bosentan AUC (125 mg två gånger dagligen). En populationsfarmakokinetisk analys av data från

en studie på vuxna patienter med PAH som fick bakgrundsbehandling med bosentan (62,5 mg–125 mg två

gånger dagligen) indikerade en ökning av AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) för bosentan vid samtidig

administrering med sildenafil vid steady-state (20 mg tre gånger dagligen), vilket var lägre än vad som

uppvisats bland friska frivilliga vid samtidig administrering med 80 mg sildenafil tre gånger dagligen (se

avsnitt 4.4 och 5.1).

I en specifik interaktionsstudie där sildenafil (100 mg) administrerades tillsammans med amlodipin till

hypertensiva patienter, sågs en ytterligare sänkning av systoliskt blodtryck i liggande på 8 mmHg.

Motsvarande ytterligare sänkning av diastoliskt blodtryck i liggande var 7 mmHg. Dessa ytterligare

blodtryckssänkningar var i samma storleksordning som dem som sågs när enbart sildenafil gavs till friska

frivilliga försökspersoner.

I tre specifika interaktionsstudier gavs alfa-receptorblockeraren doxazosin (4 mg och 8 mg) och sildenafil (25

mg, 50 mg eller 100 mg) samtidigt till patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabila på

doxazosinbehandling. I dessa studiepopulationer observerades ytterligare sänkning av blodtrycket. I

genomsnitt sjönk systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ytterligare 7/7 mmHg,

9/5 mmHg respektive 8/4 mmHg och i stående sjönk blodtrycket ytterligare 6/6 mmHg, 11/4 mmHg

respektive 4/5 mmHg. När sildenafil och doxazosin administrerades samtidigt till patienter stabila på

doxazosinbehandling rapporterades att ett fåtal patienter upplevde symptomatisk postural hypotension. Dessa

rapporter inkluderade yrsel och svimningsskänsla, men inte synkopé. Samtidig behandling med sildenafil till

patienter som behandlas med en alfa-receptorblockerare kan leda till att känsliga patienter får

symptomgivande blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4).

Sildenafil (100 mg, engångsdos) påverkade inte farmakokinetiken vid steady state för HIV proteashämmaren

saquinavir, som är ett CYP 3A4-substrat/hämmare.

Sildenafil har visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater, vilket överensstämmer med dess kända

effekt på kväveoxid/cGMP (se avsnitt 5.1). Samtidig administrering av kväveoxid-donatorer eller nitrater i

någon form är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Riociguat

: Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare

kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av

PDE5-hämmare. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som

studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive sildenafil, är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3).

Sildenafil hade ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmanivåerna av orala antikonceptionsmedel

(etinylestradiol 30 µg och levonorgestrel 150 µg).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor och födelsekontroll hos män och kvinnor

På grund av avsaknad av data för sildenafil till gravida kvinnor, rekommenderas inte Balcoga till fertila

kvinnor om inte lämpliga preventivmedel också används.

Graviditet

Det finns inga data från användning av sildenafil till gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga direkta eller

indirekta skadliga effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling. Studier på djur har visat toxicitet

avseende postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

På grund av otillräckliga data skall sildenafil inte användas av gravida kvinnor, om det inte är absolut

nödvändigt.

Amning

Inga adekvata och väl kontrollerade studier på ammande kvinnor har utförts. Data från en ammande

kvinna visade att sildenafil och dess aktiva metabolit N-desmetylsildenafil utsöndras i bröstmjölk i mycket

låga halter. Det finns inga kliniska data om biverkningar hos spädbarn som ammas, men de mängder som

intas förväntas inte orsaka några biverkningar. Förskrivaren ska noga bedöma moderns kliniska behov av

sildenafil och eventuella biverkningar på det ammade barnet.

Fertilitet

Preklinisk data har inte påvisat någon speciell risk för människa baserat på konventionella studier av fertilitet

(se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sildenafil har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna ska vara medvetna om hur de reagerar på sildenafil innan de kör bil eller använder

maskiner, eftersom yrsel och synrubbning har rapporterats i kliniska prövningar med sildenafil.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning gällande säkerhetsprofilen

I den placebo-kontrollerade studien av sildenafil vid pulmonell arteriell hypertension randomiserades och

behandlades totalt 207 patienter med sildenafil 20 mg, 40 mg eller 80 mg tre gånger dagligen och

70 patienter randomiserades till placebo. Behandlingstiden var 12 veckor. Den totala frekvensen av patienter

behandlade med sildenafil som avbröt behandlingen vid doser om 20 mg, 40 mg och 80 mg tre gånger

dagligen var 2,9 %, 3,0 % respektive 8,5 % jämfört med 2,9 % vid placebo. Av de 277 personer som

behandlades i studien, övergick 259 i en långtidsuppföljningsstudie. Doser upp till 80 mg tre gånger dagligen

(4 gånger den rekommenderade dosen på 20 mg tre gånger dagligen) gavs och efter 3 år fick 87 % av de 183

patienterna på studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.

I en placebo-kontrollerad studie av sildenafil, som ett komplement till intravenös epoprostenol vid pulmonell

arteriell hypertension, behandlades totalt 134 patienter med sildenafil (genom en fix titrering med start från

20 mg till 40 mg och sedan 80 mg tre gånger dagligen om tolererat) och epoprostenol och 131 patienter

behandlades med placebo och epoprostenol. Behandlingstiden var 16 veckor. Den totala frekvensen av

avbruten behandling hos sildenafil/epoprostenolbehandlade patienter på grund av biverkningar var 5,2 %

jämfört med 10,7 % hos placebo/epoprostenolbehandlade patienter. Nyligen rapporterade biverkningar, som

förekom mer frekvent i sildenafil/epoprostenol gruppen, var okulär hyperemi, dimsyn, nästäppa, nattliga

svettningar, ryggvärk och muntorrhet. De kända biverkningarna huvudvärk, blodvallningar, smärta i

extremiteter och ödem noterades mer frekvent hos sildenalfil/epoprostenolbehandlade patienter jämfört med

placebo/epoprostenolbehandlade patienter. Av de personer som avslutade den initiala studien, ingick 242 i en

långtidsuppföljningsstudie. Doser upp till 80 mg tre gånger dagligen gavs och efter 3 år fick 68 % av 133

patienterna på studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.

I de två placebo-kontrollerade studierna var biverkningarna generellt milda till måttliga i svårhetsgrad. De

vanligaste biverkningarna som rapporterades (≥10 %) för sildenafil jämfört med placebo var huvudvärk,

blodvallningar, dyspepsi, diarré och värk i extremiteter.

Lista över biverkningar

I tabellen nedan listas biverkningar, som förekom hos >1 % av de patienter som behandlades med sildenafil

och som var mer frekventa (>1 % skillnad) för sildenafil i den pivotala studien eller i den kombinerade

datasammanställningen från de båda placebokontrollerade studierna vid pulmonell arteriell hypertension vid

doser på 20, 40 eller 80 mg tre gånger dagligen, efter klass- och frekvensgruppering (mycket vanlig (≥1/10),

vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000 ,<1/100) och ingen känd frekvens (kan inte uppskattas från

tillgängliga data)). Inom varje frekvensgruppering presenteras varje biverkning i fallande allvarlighetsgrad.

Rapporter från händelser efter godkännandet är inkluderade i kursivstil.

MedDRA klassificering av organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Vanliga

celluliter, influensa, bronkit, sinuit, rinit,

gastroenterit

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

anemi

Metabolism och nutrition

Vanliga

vätskeretention

Psykiska störningar

Vanliga

sömnsvårigheter, ångest

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

migrän, tremor, parestesi, brännande känsla,

hypestesi

Ögon

Vanliga

retinalblödning, synnedsättning, dimsyn, fotofobi,

kromatopsi, cyanopsi, ögonirritation, okulär

hyperemi

Mindre vanliga

minskad synskärpa, dubbelseende, onormal känsla i

ögonen

Ingen känd frekvens

icke-arteritisk främre ischemisk

optikusinfarkt/neuropati (NAION)*,

retinalkärlsocklusion*, synfältsstörningar*

Öron och balansorgan

Vanliga

vertigo

Ingen känd frekvens

plötsligt hörselbortfall

Blodkärl

Mycket vanliga

blodvallningar

Ingen känd frekvens

hypotension

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

Vanliga

näsblod, hosta, nästäppa

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, dyspepsi

Vanliga

gastrit, gastroesofagal reflux, hemorrojder,

utspändhet i buken, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

alopeci, erytem, nattliga svettningar

Ingen känd frekvens

hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

värk i extremiteter

Vanliga

myalgi, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

hematuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

blödning i penis, blod i sädesvätska, gynekomasti

Ingen känd frekvens

priapism, ökad erektion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

feber

*Dessa biverkningar har rapporterats hos patienter som tar sildenafil för behandling av manlig erektil

dysfunktion (MED).

Pediatrisk population

I en placebo-kontrollerad studie av sildenafil med patienter i åldern 1 till 17 år med pulmonell arteriell

hypertension behandlades total 174 patienter med sildenafil tre gånger dagligen, antingen med lågdosregim

(10 mg till patienter > 20 kg, inga patienter ≤ 20 kg fick lågdos), medeldosregim (10 mg till patienter ≥ 8-20

kg, 20 mg till patienter ≥ 20-45 kg, 40 mg till patienter > 45 kg) eller högdosregim (20 mg till patienter ≥ 8-

20 kg, 40 mg till patienter ≥ 20-45 kg, 80 mg till patienter > 45 mg). Sextio patienter behandlades med

placebo.

Biverkningsprofilen som sågs i denna pediatriska studie stämde i stort sett väl med den som setts hos vuxna

(se tabell ovan). De vanligaste biverkningarna som uppkom (med en frekvens ≥1 %) hos sildenafilpatienter

(kombinerade doser) och med en frekvens > 1 % över placebopatienter var pyrexi, övre luftvägsinfektion,

(vardera 11,5 %), kräkning (10,9 %), ökad erektion (inkluderande spontana peniserektioner hos manliga

individer) (9,0 %), illamående, bronkit (vardera 4,6 %), faryngit (4,0 %), rinnsnuva (3,4 %) och pneumoni,

rinit (vardera 2,9 %).

Av de 234 pediatriska patienter som behandlades i den placebokontrollerade korttidsstudien ingick

220 patienter i den långtidsuppföljande studien. Patienter som fick aktiv behandling med sildenafil fortsatte

med samma behandlingsregim, medan patienterna i placebogruppen i korttidsstudien randomiserades på nytt

till behandling med sildenafil.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades under den tid som korttids- och långtidsstudierna pågick

liknade i allmänhet de som observerades i korttidsstudien. Biverkningar som rapporterades hos

>10 % av de 229 patienter som behandlades med sildenafil (kombinerad dosgrupp, inklusive 9 patienter som

inte fortsatte i långtidsstudien) var övre luftvägsinfektion (31 %), huvudvärk (26 %), kräkningar (22 %),

bronkit (20 %), faryngit (18 %), pyrexi (17 %), diarré (15 %), samt influensa och näsblod (12 % vardera). De

flesta av dessa biverkningar ansågs vara lindriga till måttliga i svårighetsgrad.

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 94 (41 %) av de 229 patienter som behandlades med sildenafil. Av

dessa 94 patienter som rapporterade allvarliga biverkningar var 14/55 (25,5 %) i lågdosgruppen, 35/74 (47,3

%) i medelhögdosgruppen och 45/100 (45 %) i högdosgruppen. De vanligaste allvarliga biverkningarna med

en frekvens på ≥ 1 % hos sildenafilpatienter (kombinerad dos) var pneumoni (7,4 %), hjärtsvikt, pulmonär

hypertension (vardera 5,2 %), övre luftvägsinfektion (3,1 %), högerkammarsvikt, gastroenterit (vardera 2,6

%), synkope, bronkit, bronkopneumoni, pulmonär arteriell hypertension (vardera 2,2 %), bröstsmärta, karies

(vardera 1,7 %) och kardiogen chock, viral gastoenterit, urinvägsinfektion (vardera 1,3 %).

Följande allvarliga biverkningar ansågs vara behandlingsrelaterade; enterokolit, kramper, hypersensitivitet,

stridor, hypoxi, neurosensorisk dövhet och ventrikulär arytmi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I endosstudier på friska, frivilliga med doser upp till 800 mg, liknade biverkningarna dem som observerades

vid lägre doser, men incidens och svårighetsgrad ökade. Vid engångsdoser på 200 mg ökade frekvensen av

biverkningar (huvudvärk, blodvallningar, yrsel, dyspepsi, nästäppa och synrubbning).

Vid överdosering ska sedvanliga understödjande åtgärder vidtagas efter behov. Njurdialys förväntas inte

påskynda clearance, eftersom sildenafil är plasmaproteinbundet i hög grad och inte utsöndras i urinen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Medel vid erektil dysfunktion, ATC-kod: G04BE03

Verkningsmekanism

Sildenafil är en potent och selektiv hämmare av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)-specifikt

fosfodiesteras typ 5 (PDE5), det enzym som svarar för nedbrytningen av cGMP. Förutom att enzymet finns i

corpus cavernosum i penis, finns PDE5 också i lungkärlsväggarnas muskulatur. Sildenafil ökar på så sätt

cGMP i lungkärlens glatta muskelceller vilket resulterar i avslappning. Hos patienter med pulmonell arteriell

hypertension kan detta leda till vasodilatation av lungkärlen och, i mindre utsträckning, generell

vasodilatation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro

studier har visat att sildenafil är selektivt för PDE5. Dess effekt är mer potent på PDE5 än på andra

kända fosfodiesteraser. Selektiviteten är 10 gånger högre än för PDE6 som är involverad i fototransduktionen

i retina. Selektiviteten är 80 gånger högre än för PDE1, och mer än 700 gånger högre än för PDE2, 3, 4, 7, 8,

9, 10 och 11. Framförallt har sildenafil mer än 4 000 gånger högre selektivitet för PDE5 än för PDE3, som är

den cAMP-specifika fosfodiesteras-isoformen som är involverad i kontrollen av hjärtkontraktiliteten.

Sildenafil orsakar milda och övergående sänkningar av systemiska blodtrycket, vilket i de flesta fall inte ger

några kliniska effekter. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med systemisk

hypertension var den genomsnittliga förändringen från basvärdet i systoliskt och diastoliskt blodtryck sänkt

9,4 mmHg respektive 9,1 mmHg. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med

pulmonell arteriell hypertension observerades mindre effekt på blodtrycket (en minskning av både systoliskt

och diastoliskt tryck på 2 mmHg). Vid den rekommenderade dosen om 20 mg tre gånger dagligen sågs ingen

reduktion av systoliskt eller diastoliskt tryck.

Orala engångsdoser av sildenafil upp till 100 mg hos friska frivilliga orsakade inga kliniskt relevanta effekter

på EKG. Inga kliniskt relevanta effekter på EKG rapporterades efter upprepad dosering på 80 mg tre gånger

dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension.

I en studie av de hemodynamiska effekterna av en enstaka oral 100 mg dos av sildenafil hos 14 patienter med

svår koronarartärsjukdom (CAD) (>70 % stenos av åtminstone ett koronarkärl) minskade medelvärdet för

systoliskt och diastoliskt viloblodtryck med 7 % respektive 6 % jämfört med utgångssvärdet. Medelvärdet av

det pulmonella systoliska blodtrycket minskade med 9 %. Sildenafil hade ingen effekt på hjärtminutvolymen

och försämrade inte blodflödet genom förträngda koronarartärer.

Vid test med Farnsworth-Munsell 100 hue test sågs milda och övergående skillnader i färgdiskriminering

(blått/grönt) hos vissa individer en timme efter intag av en 100 mg dos. Inga effekter påvisades två timmar

efter dosintag. Mekanismen för denna ändring i färgdiskriminering är sannolikt en inhibering av PDE6, som

är inblandad i fototransduktionkaskaden i retina. Sildenafil har ingen effekt på synskärpa eller

kontrastkänslighet. I en mindre placebokontrollerad studie av patienter som hade dokumenterad tidig

åldersrelaterad makuladegeneration (n=9), visade sildenafil (engångsdos, 100 mg) inga signifikanta

förändringar i syntest som gjordes (synskärpa, Amslerkort, färgdiskriminering med trafikljussimulator,

Humphrey perimeter och fotostress).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 278 patienter med primär pulmonell

hypertension, PAH associerad med bindvävssjukdom och PAH som följd av operation av medfött hjärtfel.

Patienterna randomiserades till en av fyra behandlingsgrupper: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg

eller sildenafil 80 mg, tre gånger dagligen. Av de 278 randomiserade patienterna fick 277 patienter minst en

dos studieläkemedel. Studiepopulationen bestod av 68 (25 %) män och 209 (75 %) kvinnor med en

medelålder på 49 år (intervall: 18-81 år) och ett ursprungsvärde vid 6- minuters gångtest på en sträcka mellan

100 och 450 meter (medel: 344 m). 175 inkluderade patienter (63 %) hade diagnosen primär pulmonell

hypertension, 84 (30 %) diagnostiserades som PAH associerad med bindvävsjukdom och 18 (7 %) av

patienterna diagnostiserades som PAH till följd av operation av medfött hjärtfel. De flesta patienterna var i

WHOs funktionsklass II (107/277, 39 %) eller III (160/277, 58 %) med medelutgångsvärde vid 6-minuters

gångtest på 378 meter respektive 326 meter; färre patienter var klass I (1/277, 0,4 %) eller IV (9/277, 3 %)

vid studiestarten. Patienter med en vänsterkammar-ejektionsfraktion på <45 % eller vänsterkammar-

förkortningsfraktion på <0,2 studerades ej.

Sildenafil (eller placebo) adderades till patienternas grundbehandling, vilken kunde inkludera en

kombination av antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika eller syrgas. Användningen av

prostacyklin, prostacyklinanaloger och endotelinreceptorantagonister var inte tillåten som tilläggsterapi, ej

heller arginintillägg. Patienter som tidigare sviktat i bosentanbehandling var exluderade från studien.

Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) vid vecka

12. En statistiskt signifikant ökning av 6MWD observerades i alla 3 dosgrupper av sildenafil jämfört med

dem som fick placebo. Placebokorrigerad ökning av 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001)

och 50 meter (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen. Det var ingen

signifikant skillnad i effekt mellan sildenafildoserna. För patienter med ett utgångsvärde om 6MWD < 325

meter observerades förbättrad effektivitet vid högre doser (placebokorrigerad förbättring om 58 meter, 65

meter och 87 meter för 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen).

Vid analys utifrån WHOs funktionsklass, sågs en statistisk signifikant ökning av 6MWD i

behandlingsgruppen sildenafil 20 mg. Den observerade, placebokorrigerade ökningen för klass II och klass

III var 49 meter (p=0,0007) respektive 45 meter (p=0,0031).

Förbättringen av 6MWD visade sig efter 4 veckors behandling och denna effekt kvarstod vid vecka 8 och 12.

Resultaten överensstämde i huvudsak inom följande subgrupper: etiologi (primär PAH och PAH associerad

med bindvävssjukdom), WHOs funktionsklass, kön, ras, lokalisering, medel-PAP och PVRI.

Patienter med alla sildenafildoser uppnådde en statistiskt signifikant reduktion av medelpulmonalis-

artärtryck (mPAP) och pulmonell vaskulär resistens (PVR) jämfört med dem som fick placebo.

Placebokorrigerad behandlingseffekt av mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) och -

5,1 mmHg (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen.

Placebokorrigerad behandlingseffekt av PVR var -178 dyne.sec/cm

(p=0,0051), -195 dyne.sec/cm

(p=0,0017) och -320 dyne.sec/cm

(p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger

dagligen. Den procentuella minskningen i PVR (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) var proportionellt större än

minskningen i systemisk vaskulär resistans (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %) vid 12 veckor för sildenafil

20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen. Sildenfils effekt på mortalitet är inte känd.

Ett större procentantal patienter på varje styrka av sildenafil (dvs. 28 %, 36 % och 42 % av patienterna som

fick sildenafil 20 mg, 40 mg samt 80 mg tre gånger dagligen) visade en förbättring med åtminstone en WHO

funktionsklass vid vecka 12 jämfört med placebo (7 %). Respektive odds- ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32

(p=0,0004) och 5,75 (p<0,0001).

Långtidsöverlevnadsdata i den naiva populationen

Patienter som deltog i den pivotala studien var kvalificerade att inkluderas i en långtidsuppföljande, öppen

studie. Efter 3 år fick 87 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger dagligen. Totalt 207 patienter

behandlades med sildenafil i den pivotala studien och deras långtidsöverlevnadsstatus analyserades i ett

minimum av 3 år. I denna population var Kaplan-Meier beräkningen av 1, 2 och 3 års överlevnad 96 %, 91 %

respektive 82 %. Överlevnad för patienter med WHO funktionsklass II vid baseline vid 1, 2 och 3 år var 99

%, 91 % respektive 84 % och för patienter med WHO funktionsklass III vid baseline 94 %, 90 % respektive

81 %.

Effekt hos vuxna patienter med PAH (vid användning i kombination med epoprostenol)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 267 patienter med PAH som

stabiliserats på intravenös epoprostenol. PAH patienterna inklusive de med primär pulmonell arteriell

hypertension (212/267, 79 %) och PAH associerad med bindvävssjukdom (55/267, 21 %).

De flesta patienter var WHO Funktionsklass II (68/267, 26 %) eller III (175/267, 66 %); färre

patienter var Klass I (3/267, 1 %) eller IV (16/267, 6 %) vid studiestarten; några få patienter (5/267, 2

%) var WHOs funktionsklass okänd. Patienter randomiserades till placebo eller sildenafil (genom en fix

titrering som startade från 20 mg till 40 mg och sedan 80 mg tre gånger dagligen om tolererat) vid samtidig

användning av intravenös epoprostenol.

Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka vid vecka 16. En statistiskt

signifikant ökning av 6-minuters gångsträcka observerades av sildenafil jämfört med placebo. Den

genomsnittliga placebokorrigerade ökningen av gångsträckan var 26 meter till sildenafils favör (95 % CI:

10,8; 41,2) (p=0,0009). För patienter med en gångsträcka på ≥325 meter som utgångsvärde var

behandlingseffekten 38,4 meter till sildenafils favör; för patienter med en gångsträcka på <325 meter som

utgångsvärde var behandlingseffekten 2,3 meter i placebos favör. Hos patienter med primär PAH var

behandlingseffekten 31,1 meter jämfört med 7,7 meter för patienter med PAH associerad med

bindvävssjukdom. Skillnaden i resultaten mellan de randomiserade subgrupperna kan ha uppstått händelsevis

med tanke på den begränsade patientpopulationen.

Patienter på sildenafil uppnådde en statistiskt signifikant reduktion av medelpulmonalis-artärtryck (mPAP)

jämfört med dem som fick placebo. Den genomsnittliga placebokorrigerade behandlingseffekt på -3,9 mmHg

observerades i sildenafils favör (95 % CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Tid till klinisk försämring var en sekundär

endpoint och definierades som tid från randomisering till första händelse av klinisk försämring (död,

lungtransplantation, påbörjad behandling med bosentan eller klinisk försämring som krävde förändrad

behandling med epoprostenol). Behandling med sildenafil fördröjde signifikant tiden till klinisk försämring

av PAH jämfört med placebo (p=0,0074). I gruppen som erhöll placebo upplevde 23 patienter (17,6 %) en

klinisk försämring jämfört med 8 patienter (6,0 %) i gruppen som erhöll sildenafil.

Långtidsöverlevnadsdata i studien med bakgrundsbehandling med epoprostenol

Patienter som deltog i studien med epoprostenol som tilläggsbehandling var kvalificerade till en

långtidsuppföljande, öppen studie. Efter 3 år erhöll 68 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger

dagligen. Totalt 134 patienter behandlades med sildenafil i den initiala studien och deras

långtidsöverlevnadsstatus analyserades i ett minimum av 3 år. I denna population var Kaplan-Meier

beräkningen av 1, 2 och 3 års överlevnad 92 %, 81 % respektive 74 %.

Säkerhet och effekt hos vuxna patienter med PAH (vid kombination med bosentan)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 103 kliniskt stabila patienter med

PAH (WHO FC II och III) som hade behandlats med bosentan under minst tre månader. Bland PAH-

patienterna fanns både primär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Patienterna randomiserades

till placebo eller sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) i kombination med bosentan (62,5 mg–125 mg två

gånger dagligen). Primär endpoint för effekt var förändringen från baseline för 6 minuters gångsträcka vid

vecka 12. Resultaten indikerar att det inte finns någon signifikant skillnad i den genomsnittliga förändringen

från baseline för 6 minuters gångsträcka vid en jämförelse mellan

20 mg sildenafil och placebo (13,62 m (95% CI: -3,89 till 31,12) respektive 14,08 m (95% CI: -1,78 till

29,95)).

Skillnader för 6 minuters gångsträcka observerades mellan patienter med primär PAH och PAH associerad

med bindvävssjukdom. För patienter med primär PAH (67 patienter) var den genomsnittliga förändringen

från baseline 26,39 m (95% CI: 10,70 till 42,08) och 11,84 m (95% CI: -8,83 till 32,52) för grupperna med

sildenafil och placebo. För patienter med PAH associerad med bindvävssjukdom (36 patienter) var de

genomsnittliga förändringarna från baseline -18,32 m (95% CI: -65,66 till 29,02) respektive 17,50 m (95%

CI: -9,41 till 44,41) för grupperna med sildenafil och placebo.

Biverkningarna var i allmänhet liknande mellan de två behandlingsgrupperna (sildenafil plus bosentan

jämfört med enbart bosentan), och de stämde överens med den kända säkerhetsprofilen för användning av

sildenafil som monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Pediatrisk population

Totalt 234 patienter i åldern 1 till 17 år behandlades i en randomiserad, dubbelblind, multicenter och

placebokontrollerad parallellgruppsstudie med dosregimer. Patienterna (38 % manliga och 62 % kvinnliga)

hade en kroppsvikt ≥ 8 kg och en primär pulmonell hypertension (PPH) [33 %] eller sekundär PAH på grund

av medfött hjärtfel [systemisk-till-pulmonell shunt 37 %, kirurgiskt ingrepp 30 %]. I denna prövning var

sextiotre av 234 patienter (27 %) < 7 år (sildenafil lågdosregim = 2, medeldosregim = 17, högdosregim = 28,

placebo = 16) och 171 av 234 patienter (73 %) var 7 år eller äldre (sildenafil lågdosregim = 40,

medeldosregim = 38 och högdosregim = 49, placebo = 44). De flesta patienter var klassade som WHO

funktionsklass I (75/234, 32 %) eller II (120/234, 51 %) vid studiestart, färre patienter var klassade som klass

III (35/234, 15 %) eller IV (1/234, 0,4 %). För ett färre antal patienter (3/234, 1,3 %) var WHO

funktionsklass okänd.

Patienterna hade tidigare inte behandlats specifikt för PAH och användningen av prostacyklin,

prostacyklinanaloger eller endotelinreceptorantagonsiter var inte tillåten i studien. Detsamma gällde

arginintillägg, nitrater, alfablockerare och potenta CYP450 3A4-hämmare.

Det primära målet med studien var att hos barn och ungdomar bedöma effekten på fysisk förmåga vid

ansträngning mätt med arbetsprovet Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) efter 16 veckors kontinuerlig

oral behandling med sildenfil hos de patienter som utvecklingsmässigt kunde genomföra testet (n=115).

Sekundära mål inkluderade hemdynamisk mätning, bedömning av symtom och WHO funktionsklass, ändrad

bakgrundsbehandling och mätning av livskvalitet.

Patienterna randomiserades till en av tre behandlingsgrupper med sildenafil, lågdosregim (10 mg),

medeldosregim (10-40 mg) eller högdosregim (20-80 mg) med sildenafil givet tre gånger dagligen, alternativt

placebo. Aktuell dos inom varje behandlingssgrupp var beroende på kroppsvikt (se avsnitt 4.8). Fördelningen

av patienter som fick stödjande behandling (antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika

och/eller syrgas) vid studiestart var liknande i de i sammanslagna grupperna med sildenafil (47,7 %) och

gruppen som fick placebo (41,7 %).

Primär endpoint var den placebokorrelerade procentuella förändringen av maximalt syreupptag (VO

) från

studiestart till vecka 16 bedömt genom arbetsprov (CPET) i de sammanslagna behandlingsgrupperna (tabell

2). Totalt 106 av 234 patienter (45 %) kunde utvärderas genom arbetsprov (CPET), vilket omfattade de barn

som var 7 år eller äldre och utvecklingsmässigt kunde genomföra testet. Barn yngre än 7 år (sammanslagna

behandlingsgrupper sildenafil = 47, placebo =16) utvärderades enbart för sekundära endpoints. Det

maximala syreupptaget (VO

) vid studiestart var i medeltal jämförbar mellan de olika behandlingsgrupperna

med sildenafil (17,37-18,03 ml/kg/min) och något högre i behandlingsgruppen med placebo (20,02

ml/kg/min). Resultatet av huvudanalysen (de sammanslagna grupperna med sildenafil jämfört med placebo)

var inte statistiskt signifikanta (p=0,056) (se tabell 2). Den uppskattade skillnaden mellan den grupp som

erhöll medeldosregim med sildenafil och placebo var 11,33 % (95 % CI: 1,72 till 20,94) (se tabell 2).

Tabell 2: Placebokorrelerad % förändring från studiestart av maximalt syreupptag (VO

2

) i

grupperna med aktiv behandling

Behandlingsgrupp

Beräknad skillnad

95 % konfidensintervall

Lågdos (n=24)

3,81

-6,11, 13,73

Medeldos (n=26)

11,33

1,72, 20,94

Högdos (n=27)

7,98

-1,64, 17,60

Sammanslagna doseringsgrupper (n=77)

7,71

-0,19, 15,60

(p = 0,056)

n=29 för placebogrupp

Beräkning baserad på ANCOVA med justering för kovariaterna av maximalt syreupptag (VO

2

) vid

studiestart, etiologi och viktgrupp

Dosrelaterade förbättringar observerades för pulmonärt vaskulärt resistensindex (PVRI) och genomsnittligt

pulmonellt arteriellt tryck (mPAP). Grupperna med medeldosregim och högdosregim med sildenafil visade

båda en reduktion i PVRI jämfört med placebo, 18 % (95 % CI: 2 % till 32 %) respektive 27 % (95 % CI: 14

% till 39 %), medan gruppen med lågdosregim inte uppvisade någon signifikant skillnad jämfört med

placebo (skillnad om 2 %). Grupperna med medeldosregim och högdosregim med sildenafil visade

förändringar i mPAP från studiestart jämfört med placebo om -3,5 mmHg (95 % CI: -8,9, 1,9) respektive -7,3

mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1) medan gruppen med lågdosregim endast uppvisade en liten skillnad jämfört

med placebo (skillnad om 1,6 mmHg). Förbättringar om 10 % (lågdosregim), 4 % (medeldosregim)

respektive 15 % (högdosregim) sågs i hjärtindex för alla tre behandlingsgrupperna med sildenafil över

placebo.

Signifikant förbättring av funktionsklass visades endast hos patienterna som fick högdosregim av sildenafil

jämfört med placebo. Oddsratio för sildenafil i grupperna med lågdosregim, medeldosregim och

högdosregim jämfört med placebo var 0,6 (95 % CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75, 6,69) respektive 4,52

(95 % CI: 1,56, 13,10).

Långtidsuppföljningsdata

Av de 234 pediatriska patienter som behandlades i den placebokontrollerade korttidsstudien ingick

220 patienter i den långtidsuppföljande studien. De patienter som hade ingått i placebogruppen i

korttidsstudien randomiserades på nytt till behandling med sildenafil; patienter som vägde ≤ 20 kg ingick i

grupperna med medeldosregim eller högdosregim (1:1), medan patienter som vägde > 20 kg ingick i

grupperna med lågdosregim, medeldosregim eller högdosregim (1:1:1). Av de totalt 229 patienter som fick

sildenafil fanns det 55, 74 och 100 patienter i grupperna med lågdosregim, medeldosregim respektive

högdosregim. I korttids- och långtidsstudierna varierade den totala behandlingstiden från start av dubbelblind

behandling för enskilda patienter från 3 till 3129 dagar. Mediantiden för sildenafilbehandling var 1696 dagar

(exklusive de 5 patienter som fick placebo dubbelblint och inte behandlades i den långtidsuppföljande

studien) per grupp med sildenafilbehandling.

Kaplan-Meier-beräkningar av 3 års överlevnad hos patienter med kroppsvikt > 20 kg vid baseline var

94 %, 93 % respektive 85 % i grupperna med lågdosregim, medeldosregim respektive högdosregim. För

patienter med kroppsvikt ≤ 20 kg vid baseline var beräkningen av överlevnaden 94 % respektive

93 % för patienter i gruppen med medeldosregim respektive högdosregim (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Under studiens genomförande rapporterades totalt 42 dödsfall, antingen under behandling eller rapporterade

som en del av överlevnadsuppföljningen. Det inträffade 37 dödsfall innan datamonitoreringskommittén

beslutade att titrera ned patienterna till en lägre dos, baserat på en observerad obalans i mortalitet vid ökade

sildenafildoser. Av dessa 37 dödsfall var antalet (%) dödsfall 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) och 22/100 (22

%) i grupperna med låg, medelhög respektive hög sildenafildos. Ytterligare 5 dödsfall rapporterades senare.

Dödsorsakerna var typiska för patienter med PAH. Högre doser än de rekommenderade ska inte användas

hos pediatriska patienter med PAH (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Maximal syreupptagningsförmågaVO

bedömdes 1 år efter studiestart i den placebokontrollerade studien.

Av de som fått sildenafil och utvecklingsmässigt kunde genomföra arbetsprov (CPET) uppvisade 59 av 114

patienter (52 %) ingen försämring av maximal syreupptagningsförmåga (VO

) från start av

sildenafilbehandling. På liknande sätt uppvisade 191 (83 %) av 229 patienter som fått sildenafil en bibehållen

eller förbättrad WHO funktionsklass vid bedömning efter 1 år.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för studier med

en annan sildenafil 20 mg produkt till nyfödda med pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.2 för

information om pediatrisk användning).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Sildenafil absorberas snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås mellan 30 till 120 minuter (median 60

minuter) efter peroral dosering fastande. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 41 % (range 25-

63 %). Efter peroral dosering av sildenafil tre gånger dagligen ökar AUC och C

proportionerligt med

dosen inom dosintervallet 20-40 mg. Efter peroral dosering på 80 mg tre gånger dagligen ökar sildenafils

plasmanivåer mer än dosproportionellt. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var

biotillgängligheten av sildenafil efter 80 mg tre gånger dagligen i genomsnitt 43 % (90 % CI: 27 % - 60 %)

högre jämfört med lägre doser.

När sildenafil tas tillsammans med måltid, minskas absorptionshastigheten med en genomsnittlig fördröjning

av T

på 60 minuter och en genomsnittlig minskning av C

på 29 %. Graden av absorption var dock inte

signifikant påverkad (AUC minskade med 11 %).

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state (Vss) för sildenafil är 105 l, vilket tyder på

distribution ut i vävnaderna. Efter peroral dosering på 20 mg tre gånger dagligen blir medelvärdet för den

maximala totala plasmakoncentrationen av sildenafil ungefär 113 ng/ml vid steady state. Sildenafil och dess

huvudsakliga cirkulerande N-desmetyl-metabolit är plasmaproteinbundna till ungefär 96 %.

Proteinbindningen är oberoende av totala läkemedelskoncentrationen.

Biotransformation

Sildenafil elimineras till övervägande del av de hepatiska mikrosomala isoenzymerna CYP3A4 (huvudsaklig

väg) samt CYP2C9 (i mindre omfattning). Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten härrör från N-

demetylering av sildenafil. Denna metabolit har en selektivitetsprofil för fosfodiesteras liknande sildenafil

och en

in vitro

aktivitet för PDE5 på cirka 50 % av modersubstansen. N-desmetyl- metaboliten metaboliseras

vidare, med en terminal halveringstid på cirka 4 timmar. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension

är plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten ungefär 72 % jämfört med sildenafils efter 20 mg oralt

tre gånger dagligen (vilket innebär ett bidrag med 36 % till sildenafils farmakologiska effekt). Den

påföljande betydelsen för effektiviteten är okänd.

Eliminering

Total clearance för sildenafil är 41 l/timme vilket medför en terminal halveringstid på 3-5 timmar. Efter

antingen peroral eller intravenös administrering, utsöndras sildenafil som metaboliter huvudsakligen i feces

(cirka 80 % av given peroral dos) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 13 % av given peroral dos).

Farmakokinetik hos speciella patientgrupper

Äldre

Äldre, friska, frivilliga (65 år eller äldre) hade ett minskat clearance av sildenafil vilket resulterade i cirka

90 % högre plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva N-desmetylmetaboliten jämfört med

koncentrationerna hos yngre friska frivilliga (18-45 år). Motsvarande ökning i fri plasmakoncentration av

sildenafil var cirka 40 % pga åldersrelaterad skillnad i plasma- proteinbindning.

Nedsatt njurfunktion

Hos frivilliga med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance = 30-80 ml/min), var

farmakokinetiken av sildenafil efter en peroral 50 mg engångsdos inte förändrad. Hos frivilliga med kraftig

njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min), var clearance av sildenafil minskad, vilket

medförde höjningar i AUC och C

med i medeltal 100 % respektive 88 % jämfört med åldersmatchade

frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. Dessutom ökade AUC och C

signifikant för N-

desmetylmetaboliten med 200 % respektive 79 % hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion jämfört med

personer med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga med mild till måttlig levercirros (Child-Pugh klass A och B), var clearance för sildenafil

minskat, vilket medförde höjningar i AUC (85 %) och C

(47 %) jämfört med åldersmatchade frivilliga

utan leverfunktionsnedsättning. Därtill var AUC- och C

-värden för N- desmetylmetaboliten signifikant

ökade med 154 % respektive 87 % hos cirrotiska personer jämfört med personer med normal leverfunktion.

Sildenafils farmakokinetik har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var medelkoncentrationen vid steady state 20-50 % högre

inom den undersökta dosvidden 20-80 mg tre gånger dagligen jämfört med friska frivilliga. C

var dubbelt

så hög som hos friska frivilliga. Båda observationerna tyder på en lägre clearance och/eller en högre oral

biotillgänglighet av sildenafil hos patienter med pulmonell arteriell hypertension jämfört med friska

frivilliga.

Pediatrisk population

Utifrån analyserna av farmakokinetikprofilen för sildenafil hos patienter i pediatriska kliniska studier, tycks

kroppsvikt vara en god variabel för att förutsäga läkemedelexponering hos barn. Värdena för halveringstiden

av plasmakoncentrationen beräknades sträcka sig från 4,2 till 4,4 timmar för kroppsvikter mellan 10 till 70

kg och uppvisade inte några skillnader som tycks vara kliniskt relevanta. C

efter en engångsdos om 20 mg

sildenafil givet peroralt beräknades till 49, 104 och 165 ng/ml för patienter med vikt om 70, 20 respektive 10

kg. C

efter en engångsdos om 10 mg sildenafil givet peroralt beräknades till 24, 53 och 85 ng/ml för

patienter med vikt om 70, 20 respektive 10 kg. T

beräknades vid ungefär 1 timma och var nästan

oberoende av kroppsvikt.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och

reproduktionseffekter avseende fertilitet och utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

I studier i råtta sågs hos avkomman, som exponerats pre- och postnatalt då moderdjuren behandlats med 60

mg/kg sildenafil, en minskad kullstorlek, en lägre vikt dag 1 och en minskad överlevnad dag 4. Effekter i

icke-kliniska studier sågs endast vid exponeringar motsvarande ca 50 gånger dem som förväntas för

människa vid 20 mg tre gånger dagligen, vilket är avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter

bedöms därför ha en begränsad klinisk relevans.

Det förekom inga oönskade händelser hos djur vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer med möjlig relevans

vid klinisk användning som inte också observerats under kliniska prövningar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfritt kalciumvätefosfat

Kroskarmellosnatrium

Kopovidon

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/Aclar/Aluminium.

Förpackningsstorlekar: 30, 90, 100, 150 och 300 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53714

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-10-20

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-05-15

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen