Avandamet

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

08-06-2016

Aktiva substanser:
rosiglitazon, metformin hydroklorid
Tillgänglig från:
SmithKline Beecham Plc
ATC-kod:
A10BD03
INN (International namn):
rosiglitazone, metformin
Terapeutisk grupp:
Läkemedel som används vid diabetes,
Terapiområde:
Diabetes Mellitus, typ 2
Terapeutiska indikationer:
AVANDAMET är indicerat för behandling av typ 2-diabetes mellitus patienter, särskilt överviktiga patienter som är oförmögna att uppnå tillräcklig glykemisk kontroll vid deras maximalt tolererbara dosen av oralt metformin ensam. i triple oral behandling med sulphonylurea hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots dubbel oral behandling med deras maximalt tolererad dos av metformin och en sulphonylurea (se avsnitt 4.
Produktsammanfattning:
Revision: 16
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000522
Tillstånd datum:
2003-10-20
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000522

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - danska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - franska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - polska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

08-06-2016

Bipacksedel Bipacksedel - finska

08-06-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

08-06-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

08-06-2016

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

AVANDAMET 1 mg/500 mg filmdragerade tabletter

AVANDAMET 2 mg/500 mg filmdragerade tabletter

AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmdragerade tabletter

AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmdragerade tabletter

rosiglitazon/metforminhydroklorid HCl

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte

nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om

1.

Vad Avandamet är och vad det används för

2.

Innan du använder Avandamet

3.

Hur du använder Avandamet

4.

Eventuella biverkningar

5.

Hur Avandamet ska förvaras

6.

Övriga upplysningar

1.

VAD AVANDAMET ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR

Avandamet tabletter är en kombination av två olika läkemedel

som innehåller

rosiglitazon

metformin

. Dessa läkemedel används för att behandla

typ 2-diabetes

Personer med typ 2-diabetes producerar inte tillräckligt med insulin (ett hormon som kontrollerar

blodsockernivån) eller svarar inte tillräckligt på kroppens insulin. Rosiglitazon och metformin verkar

tillsammans så att din kropp bättre kan utnyttja det egna insulinet, så att blodsockernivån sänks till en

normal nivå. Avandamet kan användas enbart eller i kombination med en sulfonureid, som är ett

läkemedel mot diabetes.

2.

INNAN DU ANVÄNDER AVANDAMET

För att kunna kontrollera din diabetes är det viktigt att du följer din läkares råd om kost och livsstil

samtidigt som du tar dina Avandamet-tabletter.

Använd inte Avandamet:

om du är allergisk

(överkänslig)

mot rosiglitazon eller metformin eller något av övriga

innehållsämnen i Avandamet

(se avsnitt 6)

om du har haft en hjärtinfarkt eller allvarlig kärlkramp

som behandlades på sjukhus

om du har hjärtsvikt

eller tidigare har haft hjärtsvikt

om du har allvarliga andningssvårigheter

om du har någon leversjukdom

om du dricker mycket alkohol

- antingen regelbundet eller periodvis

om du har haft diabetisk ketoacidos

(en komplikation till diabetes med snabb viktminskning,

illamående eller kräkningar)

om du har någon njursjukdom

om du har allvarliga störningar i vätskebalansen (dehydrerad) eller har en allvarlig

infektion

(se längre fram i avsnitt 2 under ”När du tar Avandamet behöver din läkare känna till”)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du ska genomgå en viss typ av röntgen med kontrastmedel som injiceras (se längre fram i

avsnitt 2 under ”När du tar Avandamet behöver din läkare känna till”)

om du ammar (se längre fram i avsnitt 2 under ”Graviditet och amning”).

Ta inte Avandamet

om något av detta gäller dig.

Rådråga din läkare.

Var särskilt försiktig med AVANDAMET

Avandamet rekommenderas inte till patienter under 18 år,

eftersom det saknas information om

säkerhet och effekt.

Om du har diagnostiserats med angina

(kärlkramp) eller perifer arteriell sjukdom (minskat

blodflöde till benen):

→ Rådfråga din läkare

eftersom Avandamet kanske inte passar dig.

Tillstånd att observera

Avandamet och andra läkemedel mot diabetes kan försämra vissa tillstånd eller orsaka allvarliga

biverkningar. När du tar Avandamet ska du vara uppmärksam på vissa symtom för att minska risken

för problem. Se under

”Tillstånd att observera”

i avsnitt 4.

Ägglossningen kan komma igång

Kvinnor som är infertila på grund av ett tillstånd som påverkar deras äggstockar (t ex

polycystiskt

ovariesyndrom

) kan få tillbaka sin ägglossning när de börjar ta Avandamet. Om detta gäller dig ska du

använda lämpligt skydd för att undvika oplanerad graviditet

(se längre fram i avsnitt 2 under

”Graviditet och amning”).

Kontroll av din njurfunktion

Dina njurar bör kontrolleras minst en gång per år och oftare om du är äldre än 65 år eller om din

njurfunktion gränsar till onormal.

När du tar Avandamet behöver din läkare känna till:

om du är dehydrerad –

t ex efter kraftiga kräkningar, diarré eller feber. Detta kan orsaka kraftig

vätskeförlust

(dehydrering).

Tala med din läkare eftersom du kanske måste sluta ta Avandamet

under en kortare period.

om du ska genomgå en operation under allmän narkos.

Din läkare kommer att råda dig att

avbryta behandlingen med Avandamet under minst 48 timmar före och efter operationen.

om du ska genomgå en viss typ av röntgen med kontrastmedel som injiceras.

Din läkare

kommer att råda dig att avbryta behandlingen med Avandamet före och minst 48 timmar efter

röntgen. Din läkare kommer att kontrollera din njurfunktion innan behandlingen återupptas.

Användning av andra läkemedel

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kommer att ta andra

läkemedel, även receptfria sådana, växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller andra naturprodukter.

Vissa läkemedel kommer troligtvis att påverka ditt blodsocker:

steroider (används vid behandling av

inflammation

) såsom prednisolon eller dexametason

beta-2-agonister (används vid behandling av

astma

) såsom salbutamol eller salmeterol

diuretika (används som

vätskedrivande

) såsom furosemid eller indapamid

ACE-hämmare (används vid behandling av

högt blodtryck

) såsom enalapril eller kaptopril

gemfibrocil (används för att

sänka kolesterolvärdet

rifampicin (används vid behandling av

tuberkulos

och andra infektioner)

cimetidin (används för att minska mängden

magsyra

→ Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar något av dessa läkemedel.

Ditt blodsocker

behöver kontrolleras och eventuellt kommer din dos Avandamet att behöva ändras.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Avandamet rekommenderas inte under graviditet.

Tala om för din läkare innan du tar

Avandamet om du är gravid eller kan bli gravid.

Amma inte

när du tar Avandamet.

Innehållsämnena kan passera över till bröstmjölk och

kan på så sätt skada ditt barn.

Körförmåga och användning av maskiner:

Detta läkemedel påverkar inte din förmåga att köra bil eller arbeta med maskiner.

Avandamet innehåller laktos

Avandamet tabletter innehåller en liten mängd laktos. Patienter som inte tål laktos eller har en sällsynt,

ärftlig galaktosintolerans; total laktasbrist eller patienter med ett försämrat upptag av glukos-galaktos

bör inte ta detta läkemedel

3.

HUR DU ANVÄNDER AVANDAMET

Använd alltid Avandamet enligt läkarens anvisning. Ta inte fler tabletter än din läkare

rekommenderat. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Vanlig startdos

är 1 tablett (2 mg rosiglitazon och 1000 mg metformin) 2 gånger dagligen, på

morgonen och kvällen. (Du kan även ta 2 tabletter à 1 mg/500 mg 2 gånger dagligen).

Efter cirka 8 veckor kan din läkare behöva öka dosen. Den maximala dygnsdosen är 4 mg rosiglitazon

och 1000 mg metformin 2 gånger dagligen. (Du kan även ta 2 tabletter à 2 mg/500 mg 2 gånger

dagligen).

Hur du tar Avandamet

Tabletterna ska sväljas med vatten.

Det är bäst att ta Avandamet med

eller direkt efter

måltid.

Detta minskar risken för magbesvär

(inkluderande dålig matsmältning, illamående, kräkningar och diarré).

Ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag och följ eventuella dietråd som du fått av din läkare.

Om du har tagit för stor mängd Avandamet

Om du av misstag tagit för många tabletter kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Om du har glömt att ta Avandamet

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Ta din nästa dos vid ordinarie tidpunkt.

Sluta inte att ta Avandamet

Ta Avandamet så länge som din läkare har rekommenderat. Om du slutar att ta Avandamet kan inte

ditt blodsocker kontrolleras och du kan bli dålig. Kontakta din läkare om du vill sluta ta Avandamet.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Avandamet orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Tillstånd att observera

Allergiska reaktioner:

Mycket sällsynta hos personer som tar Avandamet. Tecken inkluderar:

upphöjda och kliande hudutslag

(nässelfeber)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

svullnad, ibland i ansiktet och munnen

(angioödem)

, vilket kan göra det svårt att andas

kollaps.

→ Kontakta läkare omedelbart

om du drabbas av något av dessa symtom.

Sluta ta Avandamet.

Mjölksyraacidos:

Överskott av mjölksyra i blodet

(mjölksyraacidos)

är en mycket sällsynt biverkan

av metformin. Detta drabbar främst patienter med allvarlig njursjukdom. Symtom på mjölksyraacidos

inkluderar:

snabb andning

man fryser

magsmärtor, illamående och kräkningar.

→ Kontakta läkare omedelbart

om du drabbas av dessa symtom.

Sluta ta Avandamet.

Vätskeretention och hjärtsvikt:

Avandamet kan orsaka att kroppen samlar på sig extra vätska

(vätskeretention)

, vilket kan leda till svullnad och viktuppgång. Vätskeansamling kan göra att vissa

hjärtproblem försämras eller leda till hjärtsvikt. Sannolikheten för detta är större när du samtidigt tar

andra läkemedel mot diabetes (som insulin), om du har njurproblem eller om du är äldre än 65 år.

Kontrollera din vikt regelbundet. Om du ökar snabbt i vikt ska du informera din läkare.

Symtom på hjärtsvikt inkluderar:

andnöd, att man vaknar upp med andnöd på natten

att man lätt blir trött av enklare fysisk aktivitet t ex promenader

snabb viktökning

svullna vrister eller fötter.

→ Tala med din läkare så snart som möjligt

om du drabbas av något av dessa symtom – antingen

för första gången eller om de förvärras.

Lågt blodsocker

(hypoglykemi)

: Om du tar Avandamet tillsammans med andra läkemedel mot

diabetes löper du ökad risk att ditt blodsocker sjunker under normal nivå. Tidiga symtom på lågt

blodsocker är:

skakning, svettning, yrsel

nervositet, hjärtklappning

hunger.

Allvarlighetsgraden kan öka och leda till förvirring och medvetslöshet.

→ Tala med din läkare så snart som möjligt

om du drabbas av något av dessa symtom. Din dos kan

eventuellt behöva sänkas.

Leverproblem:

Innan du börjar din behandling med Avandamet kommer ett blodprov tas för att

kontrollera din leverfunktion. Kontrollen kommer eventuellt upprepas med jämna mellanrum. Följande

kan vara tecken på leverproblem:

illamående och kräkningar

magsmärta

aptitförlust

mörkfärgad urin.

→ Tala med din läkare så snart som möjligt

om du drabbas av dessa symtom.

Ögonproblem:

Svullnad av näthinnan i bakre delen av ögat vilket kan orsaka dimsyn

(makulaödem)

kan vara ett problem för personer med diabetes. Fall av nya eller förvärrade fall av makulaödem har

förekommit i sällsynta fall hos personer som tar Avandamet eller liknande läkemedel.

→ Diskutera med din läkare

om du har störningar i synskärpan.

Benbrott:

Benbrott kan förekomma hos personer med diabetes. Risken för detta kan vara högre hos

personer, särskilt kvinnor, som tagit rosiglitazon längre än ett år. Vanligast är benbrott i fot, hand eller

arm.

Mycket vanlig biverkning

Följande förekommer hos

fler än 1 av 10

personer:

magsmärta, illamående, kräkningar, diarré eller nedsatt aptit.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vanlig biverkning

Följande förekommer hos

upp till 1 av 10

personer:

bröstsmärta

(angina)

benbrott

minskning av antalet blodkroppar

(anemi)

en liten ökning av kolesterolnivån, ökade blodfettnivåer

viktökning, ökad aptit

yrsel

förstoppning

lägre blodsocker än normalt

(hypoglykemi)

svullnad

(ödem)

på grund av vätskeansamling

metallsmak i munnen.

Sällsynt biverkning

Följande förekommer hos

upp till 1 av 1 000

personer:

vätska i lungorna

(lungödem)

vilket orsakar andnöd

hjärtsvikt

svullnad av näthinnan i bakre delen av ögat

(makulaödem)

levern fungerar inte så bra som den borde

(förhöjt antal leverenzymer).

Mycket sällsynt biverkning

Följande förekommer hos

upp till 1 av 10 000

personer:

-

allergiska reaktioner

-

leverinflammation

(hepatit)

-

sänkta vitamin-B

-nivåer i blodet

-

snabb och kraftig viktökning orsakad av vätskeansamling

-

överskott av mjölksyra i blodet.

Om du får biverkningar

→ Kontakta läkare eller apotekspersonal

om några biverkningar blir värre, är besvärande eller om

du märker några biverkningar som inte nämns i denna information.

5.

HUR AVANDAMET SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Använd före utgångsdatum som anges på förpackningen.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är rosiglitazon och metformin. Avandamet tabletter finns i olika styrkor. Varje

tablett innehåller 1 mg rosiglitazon och 500 mg metformin, 2 mg rosiglitazon och 500 mg metformin,

2 mg rosiglitazon och 1000 mg metformin eller 4 mg rosiglitazon och 1000 mg metformin.

Övriga innehållsämnen är: natriumstärkelseglykolat, hypromellos (E 464), mikrokristallin cellulosa

(E 460), laktosmonohydrat, povidon (E 1201), magnesiumstearat, titandioxid (E 171), makrogol, gul

eller röd järnoxid (E 172).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Avandamet 1 mg/500 mg

tabletter är gula och märkta ”gsk” på ena sidan och ”1/500” på den andra.

Avandamet 2 mg/500 mg

tabletter är svagt rosa och märkta ”gsk” på ena sidan och ”2/500” på den

andra.

Dessa styrkor är förpackade i tryckförpackning innehållande 28, 56, 112, 3x112 eller 360

filmdragerade tabletter.

Avandamet 2 mg/1000 mg

tabletter är gula och märkta ”gsk” på ena sidan och ”2/1000” på den

andra.

Avandamet 4 mg/1000 mg

är rosa och märkta ”gsk” på ena sidan och ”4/1000” på den andra.

Dessa styrkor är förpackade i tryckförpackningar innehållande 14, 28, 56, 2x56, 3x56 eller 180

filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller tablettstyrkor att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.

Tillverkare:

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos,

Spanien.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Simi: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast:

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA)

hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

AVANDAMET 1 mg/500 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 1 mg rosiglitazon (som rosiglitazonmaleat) och 500 mg metforminhydroklorid

(motsvarande 390 mg metformin som fri bas).

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller laktos (cirka 6 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gula filmdragerade tabletter märkta ”gsk” på ena sidan och ”1/500” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

AVANDAMET är indicerat för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2, speciellt

överviktiga patienter:

som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i

monoterapi.

i kombination med en sulfonureid, d v s trippelterapi, hos patienter med otillräcklig glykemisk

kontroll trots kombinationsbehandling med metformin och en sulfonureid i maximalt tolererbara

doser (se avsnitt 4.4).

4.2

Dosering och administreringssätt

Den vanliga startdosen av AVANDAMET är 4 mg rosiglitazon per dag plus 2000 mg metformin-

hydroklorid per dag.

Rosiglitazondosen kan ökas till 8 mg/dag efter 8 veckor om bättre glykemisk kontroll eftersträvas.

Den maximala rekommenderade dygnsdosen av AVANDAMET är 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg

metforminhydroklorid.

Den totala dygnsdosen AVANDAMET bör delas upp på två doseringstillfällen.

Dostitrering med rosiglitazon (i tillägg till den optimala dosen av metformin) kan övervägas innan

behandlingen ändras till AVANDAMET.

När så är kliniskt motiverat kan direkt övergång från metformin i monoterapi till AVANDAMET

övervägas.

Intag av AVANDAMET tillsammans med eller strax efter födointag kan minska förekomsten av

gastrointestinala symtom förknippade med metformin.

Peroral trippelterapi d v s rosiglitazon, metformin och en sulfonureid (se avsnitt 4.4):

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos patienter som behandlas med metformin och en sulfonureid kan behandling med

AVANDAMET påbörjas med rosiglitazon 4 mg/dag och den dos metformin som ersätter den

dos patienten redan tar. En doshöjning av rosiglitazon till 8 mg/dag bör ske med försiktighet

efter lämplig klinisk bedömning av patientens risk att utveckla biverkningar relaterade till

vätskeretention (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos patienter som behandlas med peroral trippelterapi kan AVANDAMET ersätta de doser av

rosiglitazon och metformin som patienten redan tar.

När det bedöms lämpligt kan AVANDAMET ersätta behandling med rosiglitazon och metformin i

pågående dubbel- eller trippelterapi för att förenkla behandlingen.

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har en tendens till minskad

njurfunktion, bör äldre patienter som tar AVANDAMET få sin njurfunktion regelbundet kontrollerad

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

AVANDAMET ska inte användas vid behandling av patienter med njursvikt eller nedsatt

njurfunktion, d v s serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor

och/eller kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Barn och ungdomar

AVANDAMET rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom data angående

säkerhet och effekt saknas i denna åldersgrupp (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

AVANDAMET är kontraindicerat för patienter med:

överkänslighet mot rosiglitazon, metforminhydroklorid eller mot något av de ingående

hjälpämnena

hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA)

stadium I till IV)

akut koronart syndrom (instabil angina, non-STEMI och STEMI) (se avsnitt 4.4)

akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom:

hjärt- eller respirationssvikt

nyligen genomgången myokardinfarkt

chock

nedsatt leverfunktion

akut alkoholintoxikation, alkoholism (se avsnitt 4.4)

diabetisk ketoacidos eller diabetisk pre-koma

njursvikt eller nedsatt njurfunktion, såsom serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och

>110 mikromol/l hos kvinnor och/eller kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.4)

akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, till exempel:

dehydrering

allvarlig infektion

chock

intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4)

amning.

4.4

Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig, metabolisk komplikation som kan uppträda på

grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med

metformin har främst uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av

laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens

och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma.

Diagnostiska laboratorieresultat är sänkt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat

anjongap och ökad laktat/pyruvatkvot. Om metabolisk acidos misstänks ska behandlingen avbrytas

och patienten omedelbart läggas in på sjukhus (se avsnitt 4.9).

Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska serumkreatininnivåerna bestämmas regelbundet:

minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion

minst två till fyra gånger om året hos patienter med serumkreatininnivåer vid den övre gränsen

av det normala och hos äldre patienter.

Asymtomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där

njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller när behandling

med diuretika eller ett NSAID-läkemedel påbörjas.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Tiazolidindioner kan orsaka vätskeretention, vilket skulle kunna förvärra eller utlösa tecken eller

symtom på hjärtsvikt. Rosiglitazon kan orsaka dosberoende vätskeretention.Vätskeretention som

möjlig bidragande orsak till viktökning ska bedömas individuellt eftersom snabb och uttalad

viktökning i mycket sällsynta fall har rapporterats som ett tecken på vätskeretention. Alla patienter ska

monitoreras med avseende på biverkningar som kan sättas i samband med vätskeretention inklusive

viktökning och hjärtsvikt, särskilt de som samtidigt behandlas med insulin, men även de som

behandlas med en sulfonureid, de som löper risk för hjärtsvikt eller har en minskad hjärtkapacitet.

AVANDAMET-behandlingen ska avbrytas vid tecken på försämring av hjärtstatus.

Användning av AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin kan vara associerat

med en ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt (se avsnitt 4.8). Beslutet att påbörja behandling

med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid bör inkludera övervägande av andra

behandlingsalternativ. Ökad monitorering av patienten rekommenderas, särskilt om AVANDAMET

används i kombination med insulin, men även vid kombination med en sulfonureid.

Hjärtsvikt rapporterades mer frekvent hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt. Ödem och hjärtsvikt

rapporterades också mer frekvent hos äldre patienter och hos patienter med lätt till måttlig njursvikt.

Försiktighet bör iakttas hos patienter över 75 år på grund av begränsad erfarenhet hos denna

patientgrupp. Eftersom NSAID-läkemedel, insulin och rosiglitazon kan ge vätskeretention, kan

samtidig behandling med dessa läkemedel öka risken för ödem.

Kombination med insulin

En ökad incidens av hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar när rosiglitazon använts i

kombination med insulin. Eftersom insulin och rosiglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig

tillförsel öka risken för ödem och ischemisk hjärtsjukdom. Insulin bör endast i undantagsfall läggas till

pågående rosiglitazonbehandling och patienten bör då följas upp noggrant.

Myokardischemi

En retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier tyder på att behandling

med rosiglitazon kan vara associerat med en ökad risk för myokardiella ischemiska händelser. Men i

sin helhet är tillgängliga data beträffande risken för kardiell ischemi inte konklusiva (se avsnitt 4.8).

Det finns begränsade kliniska studiedata på patienter med ischemisk hjärtsjukdom och/eller perifer

arteriell sjukdom. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas därför inte rosiglitazon till dessa patienter,

särskilt inte till dem med symtom på myokardischemi.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Akut koronart syndrom (ACS)

Patienter med akut koronart syndrom har inte studerats i kontrollerade kliniska studier med

rosiglitazon. Med tanke på den eventuella risken att utveckla hjärtsvikt hos dessa patienter ska

rosiglitazonbehandling inte påbörjas hos patienter med akut koronarsjukdom och behandling bör

avbrytas under den akuta fasen (se avsnitt 4.3).

Monitorering av leverfunktionen

Under den uppföljning som skett sedan introduktion på marknaden av rosiglitazon har enstaka fall av

hepatocellulär dysfunktion rapporterats (se avsnitt 4.8). Erfarenheten av rosiglitazon till patienter med

förhöjda leverenzymer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) är begränsad. Därför ska leverenzymer

kontrolleras hos alla patienter innan behandling med AVANDAMET inleds och därefter regelbundet

följas utifrån klinisk bedömning. Behandling med AVANDAMET ska inte påbörjas hos patienter med

förhöjda leverenzymnivåer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) eller om några andra tecken på

leversjukdom föreligger. Om ALAT-nivåerna ökar till >3 gånger det övre normalvärdet vid

AVANDAMET-behandling ska en förnyad mätning av leverenzymnivåerna göras så snart som

möjligt. Om ALAT-nivåerna fortfarande är >3 gånger det övre normalvärdet ska behandlingen

avbrytas. Om någon patient utvecklar symtom som antyder nedsatt leverfunktion, exempelvis

oförklarligt illamående, kräkning, buksmärtor, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, ska

leverenzymerna kontrolleras. Beslut om patienten ska fortsätta behandlingen med AVANDAMET

avgörs av den kliniska bedömningen i avvaktan på laboratoriesvar. Om ikterus observeras ska

läkemedelsbehandlingen avbrytas.

Ögon

Fall av nydebuterat eller förvärrat makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats efter

godkännandet för försäljning av tiazolidindioner inklusive rosiglitazon. Många av dessa patienter

rapporterade samtidig förekomst av perifera ödem. Det är oklart om det finns ett direkt samband

mellan rosiglitazon och makulaödem, men om patienten rapporterar försämrad synskärpa ska

förskrivaren vara uppmärksam på risken för makulaödem och lämplig remiss till ögonläkare

övervägas.

Viktökning

I kliniska prövningar med rosiglitazon har dosrelaterad viktökning observerats. Viktökningen var

större när rosiglitazon användes i kombination med insulin. Viktutvecklingen ska därför följas

noggrant eftersom den kan bero på vätskeretention, vilket kan associeras med hjärtsvikt.

Anemi

En dosrelaterad minskning av hemoglobinnivåerna kan förekomma vid behandling med rosiglitazon.

Vid behandling med AVANDAMET av patienter med låga hemoglobinnivåer före behandlingsstart

finns en ökad risk för anemi.

Hypoglykemi

Patienter som behandlas med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin, kan löpa

risk för dosrelaterad hypoglykemi. Ökad monitorering av patienten och en dosreduktion av

sulfonureiden eller insulinet kan vara nödvändig.

Operation

Eftersom AVANDAMET innehåller metforminhydroklorid bör behandlingen avbrytas 48 timmar före

elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till

njursvikt. På grund av metformininnehållet, bör därför AVANDAMET-behandling avbrytas före eller

vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att

njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Benfrakturer

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon (se avsnitt 4.8). En majoritet av frakturerna har inträffat på de övre

extremiteterna och distala nedre extremiteterna. Hos kvinnor noterades denna ökade incidens efter

första behandlingsåret och kvarstod under långtidsbehandling. Risken för frakturer ska beaktas vid

omhändertagande av patienter, särskilt kvinnor, som behandlas med rosiglitazon.

Övrigt

Premenopausala kvinnor har behandlats med rosiglitazon i kliniska studier. Trots att hormonell

obalans har konstaterats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) har inga betydelsefulla biverkningar

förknippade med menstruella störningar observerats. Till följd av förbättrad insulinkänslighet kan

ägglossningen återkomma hos patienter som är anovulatoriska p g a insulinresistens. Patienterna ska

därför informeras om risken för graviditet (se avsnitt 4.6).

AVANDAMET ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP 2C8-hämmare

(t ex gemfibrocil) eller -inducerare (t ex rifampicin) p g a deras effekt på farmakokinetiken av

rosiglitazon (se avsnitt 4.5). AVANDAMET ska även användas med försiktighet vid samtidig

behandling med katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin)

p g a deras effekt på farmakokinetiken av metformin (se avsnitt 4.5). Glykemisk kontroll ska noggrant

monitoreras. Ändrad dosering av AVANDAMET inom det rekommenderade dosintervallet eller

ändring i diabetesbehandlingen bör övervägas.

Alla patienter bör fortsätta sin diet med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen.

Överviktiga patienter bör fortsätta sin energisnåla diet. Sedvanliga laboratorietester för övervakning av

diabetes bör göras regelbundet.

AVANDAMET tabletter innehåller laktos och ska därför inte ges till patienter med sällsynta ärftliga

problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte gjorts några formella interaktionsstudier med AVANDAMET. Samtidig administrering av

de aktiva substanserna till patienter i kliniska studier och i utbredd klinisk användning har dock inte

resulterat i några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för

de individuella aktiva substanserna (rosiglitazon och metformin).

Det finns en ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning (speciellt i samband med fasta,

undernäring eller leverinsufficiens) på grund av den aktiva substansen metformin i AVANDAMET (se

avsnitt 4.4). Undvik intag av alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin) kan interagera

med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportvägar i njurarna. En studie

på sju friska frivilliga visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade den systemiska

exponeringen (AUC) för metformin med 50% och C

med 81%. När katjoniska läkemedel som

elimineras renalt genom tubulär sekretion ges samtidigt, bör därför noggrann monitorering av

glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade doseringsintervallet och ändring i

diabetesbehandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

In vitro-

studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras via CYP 2C8 och endast till en

mindre del via CYP 2C9.

Samtidig administrering av rosiglitazon och gemfibrocil (en hämmare av CYP 2C8) resulterade i en

tvåfaldig ökning av plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för

dosrelaterade oönskade reaktioner kan en minskning av rosiglitazondosen vara nödvändig. Noggrann

monitorering av den glykemiska kontrollen ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Samtidig administrering av rosiglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP 2C8) resulterade i en

66%-ig minskning i plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Det kan inte uteslutas att andra inducerare

(t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) också kan påverka rosiglitazonexponeringen.

Rosiglitazondosen kan behöva ökas. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen ska

övervägas (se avsnitt 4.4).

Kliniskt signifikanta interaktioner med CYP 2C9-substrat eller -hämmare antas inte föreligga.

Samtidigt intag av rosiglitazon och de perorala diabetesmedlen glibenklamid och akarbos resulterade

inte i några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner.

Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats med digoxin, CYP 2C9-substratet warfarin,

CYP 3A4-substraten nifedipin, etinylöstradiol eller noretisteron vid samtidigt intag av rosiglitazon.

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt, vilket leder till

ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid

tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast efter 48 timmar och endast

efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal.

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende

hyperglykemisk verkan. Patienten bör informeras och blodglukosnivån övervakas oftare, speciellt i

början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling

med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling.

ACE-hämmare kan sänka blodglukosnivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet

justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

4.6

Graviditet och amning

Det finns inga tillgängliga prekliniska eller kliniska data över gravida eller ammande som exponerats

för AVANDAMET.

Rosiglitazon har rapporterats passera placenta hos människa och har påvisats i fostervävnad. Adekvata

data från behandling av gravida kvinnor med rosiglitazon saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

AVANDAMET ska därför inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid, eller om

graviditet inträffar, ska behandlingen med AVANDAMET avbrytas om inte de förväntade fördelarna

för modern överväger riskerna för fostret.

Både rosiglitazon och metformin har påvisats i mjölken hos försöksdjur. Det är inte känt om amning

leder till att barnet exponeras för läkemedlet. AVANDAMET ska därför inte användas av kvinnor som

ammar (se avsnitt 4.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

AVANDAMET har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Nedan presenteras biverkningarna för var och en av substanserna i AVANDAMET. En biverkning för

den fasta kombinationen nämns bara om den inte har setts för endera av substanserna i

AVANDAMET eller om den har förekommit i en högre frekvens än vad som är angivet för en enskild

substans.

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart. Frekvensklassificeringen baserad på erfarenhet

från kliniska prövningar överensstämmer inte nödvändigtvis med biverkningsfrekvensen i normal

klinisk praxis. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 och <1/10),

mindre vanlig (≥1/1 000 och <1/100), sällsynt (≥1/10 000 och <1/1 000) och mycket sällsynt

(<1/10 000 inklusive enskilda rapporter).

AVANDAMET

Data från dubbelblinda studier bekräftar att säkerhetsprofilen vid samtidig behandling med

rosiglitazon och metformin är jämförbar med de kombinerade biverkningsprofilerna för de båda

läkemedlen. Även begränsade data för AVANDAMET överensstämmer med denna kombinerade

biverkningsprofil.

Data från kliniska prövningar (tillägg av insulin till pågående AVANDAMET- behandling)

I en studie (n=322) där insulin gavs som tillägg till pågående behandling med AVANDAMET

observerades inga nya biverkningar utöver de som redan har fastställts för AVANDAMET eller

kombinationsbehandlingar som innefattar rosiglitazon.

En ökad risk för biverkningar relaterade till både vätskeretention och hypoglykemi föreligger

emellertid då AVANDAMET används i kombination med insulin.

Rosiglitazon

Data från kliniska prövningar

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart.

Tabell 1 anger biverkningar som rapporterats från en sammanställning av kliniska studier på över 5

000 rosiglitazonbehandlade patienter. Inom varje organsystem anges biverkningarna i tabellen i

fallande frekvens för rosiglitazon som monoterapi. Inom varje frekvensklass anges biverkningarna

efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Biverkningsfrekvenser rapporterade från kliniska prövningar med rosiglitazon

Biverkning

Biverkningsfrekvens per behandlingsregim

Rosiglitazon

monoterapi

Rosiglitazon med

metformin

Rosiglitazon med

metformin och en

sulfonureid

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Granulocytopeni

Vanlig

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Hypertriglyceridemi

Vanlig

Hyperlipidemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Viktökning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Ökad aptit

Vanlig

Hypoglykemi

Vanlig

Mycket vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel*

Vanlig

Huvudvärk*

Vanlig

Hjärtat

Hjärtsvikt

Vanlig

Vanlig

Kardiell ischemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Magtarmkanalen

Förstoppning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Benfrakturer

Vanlig

Vanlig

Myalgi*

Vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem

Vanlig

Vanlig

Mycket vanlig

*Frekvensen för bakgrundsincidensen av dessa händelser är ”vanliga”, baserat på data från

placebogrupperna i kliniska prövningar.

Hyperkolesterolemi rapporterades hos upp till 5,3% av patienterna som behandlades med rosiglitazon

(peroral mono-, dubbel- eller trippelterapi). De förhöjda totalkolesterolnivåerna var förenade med

ökning av både LDLc och HDLc, men förhållandet mellan totalkolesterolvärdet och HDLc var

oförändrat eller förbättrat i långtidsstudier. Generellt var dessa förändringar lätta till måttliga och

krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

En ökad incidens av hjärtsvikt observerades när rosiglitazon gavs som tillägg till behandlingsregimer

innefattande en sulfonureid (antingen som dubbel- eller trippelterapi) och föreföll vara högre vid 8 mg

rosiglitazon jämfört med 4 mg (sammanlagd daglig dos). Incidensen av hjärtsvikt var 1,4% vid peroral

trippelterapi i den största dubbelblinda studien jämfört med 0,4% vid dubbelterapi med metformin och

en sulfonureid. Incidensen av hjärtsvikt var 2,4% vid kombinationsbehandling med insulin

(rosiglitazon som tillägg till pågående insulinbehandling) jämfört med 1,1% med enbart insulin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En försämring eller möjlig försämring av hjärtsvikten rapporterades hos 6,4% av patienterna som

behandlades med rosiglitazon jämfört med 3,5% av patienterna i placebogruppen i en

placebokontrollerad ettårsstudie hos patienter med hjärtsvikt, NYHA klass I till II.

Vid en retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier var den totala

incidensen händelser som kan ha samband med kardiell ischemi högre för behandlingsregimer med

rosiglitazon jämfört med placebo och aktiv kontroll i kombination (2,00% jämfört med 1,53% [hazard

ratio (HR) 1,30 (95% konfidensintervall (KI) 1,004-1,69)]. Denna risk ökade när rosiglitazon gavs

som tillägg till pågående insulinbehandling och hos patienter som behandlades med nitrater för känd

ischemisk hjärtsjukdom. I en uppdatering till denna retrospektiva analys som inkluderade ytterligare

10 studier som uppfyllde inklusionskriterierna, men som inte var tillgängliga vid tidpunkten för den

ursprungliga analysen, framkom att den sammanlagda incidensen för typiska händelser associerade

med kardiell ischemi inte skilde sig statistiskt mellan rosiglitazoninnehållande behandlingsregimer,

2,21%, och en kombination av aktiva och placebo behandlingar, 2,08 % [HR 1,098 (95% KI 0,809 –

1,354)]

I en prospektiv kardiovaskulär outcome-studie (medeluppföljningstid 5,5 år) var de primära

effektmåtten död eller sjukhusvård på grund av kardiovaskulära händelser likvärdiga mellan

rosiglitazon och annan aktiv behandling [HR 0,99 (95% KI 0,85 – 1,16)]. Två andra prospektiva,

randomiserade, kontrollerade långtidsstudier (9,620 patienter, studietid >3 år i varje studie) som

jämför rosiglitazon med några andra godkända perorala diabetesmedel eller placebo har inte kunnat

bekräfta eller utesluta den potentiella risken för kardiell ischemi. Tillgängliga data vad gäller risk för

kardiell ischemi ärej konklusiva.

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon. I en monoterapistudie var incidensen hos kvinnor som fått rosaglitazon

9,3% (2,7 patienter per 100 patientår) mot 5,1% (1,5 patienter per 100 patientår) för metformin eller

3,5% (1,3 patienter per 100 patientår) för glibenklamid. I en annan långtidsstudie var det en ökad

incidens av benfrakturer hos patienter i den kombinerade rosaglitazongruppen jämfört med

kontrollgruppen som fick aktiv behandling [8,3% mot 5,3%, risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 - 1,97)].

Risken för frakturer verkade vara högre för kvinnor jämfört med kontrollgruppen [11,5% mot 6,3%,

Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 - 2,41), än för män jämfört med kontrollgruppen [5,3% vs 4,3%, Risk

ratio 1,23 (95% KI 0,85 - 1,77)]. Ytterligare data krävs för att avgöra om det finns en förhöjd risk för

frakturer hos män efter en längre uppföljningsperiod. Majoriteten av frakturerna inträffade i övre

extremiteterna och de distala nedre extremiteterna (se avsnitt 4.4).

I dubbelblinda kliniska prövningar var incidensen av ALAT-stegringar, överstigande tre gånger den

övre normalgränsen, densamma för rosiglitazon och placebo (0,2%) och lägre än den för aktiva

kontroller (0,5% metformin/sulfonureid). Incidensen av alla biverkningar relaterade till lever och

gallvägar var <1,5% i samtliga behandlingsgrupper och jämförbar med placebo.

Data insamlad efter godkännandet för försäljning

Förutom de biverkningar som identifierats från kliniska prövningar har de biverkningar som anges i

tabell 2 rapporterats från användning av rosiglitazon efter marknadsföringsgodkännandet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2.

Biverkningsfrekvenser rapporterade efter godkännandet för försäljning av rosiglitazon

Biverkning

Frekvens

Metabolism och nutrition

Snabb och uttalad viktökning

Mycket sällsynt

Immunsystemet

(se Hud och subkutan vävnad)

Anafylaktisk reaktion

Mycket sällsynt

Ögon

Makulaödem

Sällsynt

Hjärtat

Hjärtsvikt/lungödem

Sällsynt

Lever och gallvägar

Leverdysfunktion, främst manifesterat genom förhöjda leverenzymer

Sällsynt

Hud och subkutan vävnad

(se Immunsystemet)

Angioödem

Mycket sällsynt

Hudreaktioner (t ex urtikaria, klåda, utslag)

Mycket sällsynt

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion har rapporterats. I mycket

sällsynta fall har dödsfall rapporterats.

Metformin

Data från kliniska prövningar och data insamlad efter godkännandet för försäljning

Tabell 3 anger biverkningar utifrån organsystem och frekvens. Frekvensklassificeringen för metformin

baseras på informationen från produktresuméerna inom EU.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 3. Biverkningsfrekvenser för metformin rapporterade från kliniska prövningar och efter

godkännandet för försäljning.

Biverkning

Frekvens

Magtarmkanalen

Gastrointestinala symtom

Mycket vanlig

Metabolism och nutrition

Laktatacidos

Mycket sällsynt

Vitamin B

-brist

Mycket sällsynt

Centrala och perifera nervsystemet

Metallsmak

Vanlig

Lever och gallvägar

Leverfunktionsnedsättning

Mycket sällsynt

Hepatit

Mycket sällsynt

Hud och subkutan vävnad

Urtikaria

Mycket sällsynt

Erytem

Mycket sällsynt

Pruritus

Mycket sällsynt

Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet uppträder

oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall.

Långtidsbehandling med metformin har lett till minskad vitamin B

-absorption, som i mycket

sällsynta fall kan orsaka kliniskt signifikant vitamin B

-brist (t ex megaloblastisk anemi).

4.9

Överdosering

Inga data beträffande överdosering av AVANDAMET finns tillgängliga.

Data beträffande överdosering av rosiglitazon hos människa är begränsade. I kliniska studier har

rosiglitazon givits till frivilliga försökspersoner i perorala engångsdoser på upp till 20 mg och

tolererades då väl.

En stor överdos av metformin (eller samtidigt föreliggande risker för laktatacidos) kan leda till

laktatacidos, vilket är ett medicinskt akuttillstånd som måste behandlas på sjukhus.

I händelse av överdosering rekommenderas adekvat understödjande behandling beroende på patientens

kliniska status. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys, dock

är rosiglitazon starkt proteinbundet och elimineras inte vid hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kombinationer av orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod

A10BD03

AVANDAMET består av en kombination av två antidiabetika med komplementära

verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes:

rosiglitazonmaleat tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metforminhydroklorid är en biguanid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera

insulinresistensen och biguanider genom att minska den endogena glukosproduktionen i levern.

Rosiglitazon

Rosiglitazon är en selektiv agonist som binds till PPAR

(peroxisomal proliferator activated gamma)

nukleärreceptorn och tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner. Rosiglitazon

sänker glukosnivåerna genom att minska insulinresistensen i fettvävnad, skelettmuskel och lever.

Rosiglitazons antihyperglykemiska effekt har visats i ett flertal djurmodeller för typ 2-diabetes.

Dessutom bevarade rosiglitazon

-cellsfunktionen, vilket visats genom en ökning av pankreas

öcellsmassa samt insulininnehåll, och förhindrade utvecklingen av hyperglykemi i djurmodeller för

typ 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerade inte pankreas insulinsekretion och framkallade inte heller

hypoglykemi hos råttor och möss. Huvudmetaboliten (parahydroxysulfat), med hög affinitet till den

lösliga humana PPAR

-receptorn, var relativt potent i ett glukostoleranstest på obesa möss. Den

kliniska betydelsen av denna observation är inte helt klarlagd.

Kliniska prövningar har visat att den glukossänkande effekten av rosiglitazon inträder gradvis med en i

det närmaste maximal reduktion av fastevärdet för plasmaglukos (FPG) efter cirka 8 veckors

behandling. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med reduktion av både fastevärden och

postprandiell glukosnivå.

Rosiglitazonbehandling var förenad med viktökning. I mekanismstudier har viktökningen visat sig

bero främst på ökat subkutant fett med minskat visceralt och intrahepatiskt fett.

I överensstämmelse med verkningsmekanismen ger rosiglitazon i kombination med metformin

minskad insulinresistens och förbättring av bukspottkörtelns

-cellsfunktion. Den förbättrade

glykemiska kontrollen var också förenad med signifikant minskning av fria fettsyror. Till följd av

skilda men komplementära verkningsmekanismer resulterade kombinationsbehandling med

rosiglitazon och metformin i additiva effekter avseende glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes.

I studier på upp till tre år resulterade behandling med rosiglitazon, givet en eller två gånger dagligen, i

kombination med metformin i en kvarstående förbättring av den glykemiska kontrollen (FPG och

HbA1c). En mer uttalad glukossänkande effekt sågs hos överviktiga patienter. Någon

morbiditets/mortalitetsstudie har inte slutförts med rosiglitazon, varför de långsiktiga fördelar som

förknippas med förbättrad glykemisk kontroll med rosiglitazon inte har visats.

En kontrollerad jämförande klinisk studie (rosiglitazon upp till 8 mg/dag eller metformin upp till 2000

mg/dag) genomfördes hos 197 barn (10 till 17 år) med typ 2-diabetes under 24 veckor. Förbättring av

HbA1c jämfört med utgångsvärdet uppvisade endast statistisk signifikans i metformingruppen.

Rosiglitazon kunde inte påvisas ha jämförbar effekt med metformin. Efter rosiglitazonbehandling

noterades inget som gav anledning att misstänka något nytt avseende säkerhet hos barn jämfört med

hos vuxna med diabetes mellitus typ 2. Det finns inga långtidsdata avseende effekt och säkerhet hos

barn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) är en dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie

med en behandlingstid på 4-6 år (medianvärde 4 år) där rosiglitazondoser på 4-8 mg/dag jämfördes

med metformin (500-2000 mg/dag) och glibenklamid (2,5-15 mg/dag) hos 4351 läkemedelsnaiva

försökspersoner nyligen diagnostiserade (≤3 år) med typ 2 diabetes. I studien (upp till 72 månaders

behandling) minskade behandling med rosiglitazon signifikant risken för monoterapisvikt

(FPG

>

10,0 mmol/L) med 63% jämfört med glibenklamid (HR 0,37, KI 0,30-0,45) och med 32%

jämfört med metformin (HR 0,68, KI 0,55-0,85). Detta ger en kumulativ incidens avseende

behandlingssvikt på 10,3% för rosiglitazon, 14,8% för metformin och 23,3% för glibenklamid. Totalt

avbröt 43%, 47% och 42% av försökspersonerna studien i respektive rosiglitazon-, glibenklamid- och

metformingrupp av annan anledning än monoterapisvikt. Effekten av dessa fynd på

sjukdomsutveckling, mikrovaskulära- eller makrovaskulära förändringar har inte fastställts (se avsnitt

4.8). De i studien observerade biverkningarna var jämförbara med den kända biverkningsprofilen för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

varje enskild behandling, inkluderande kontinuerlig viktuppgång med rosiglitazon. En förhöjd

incidens benfrakturer sågs dessutom hos kvinnor med rosiglitazon (se avsnitt 4.4 och 4.8).

RECORD-studien (Rosaglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) var en stor (4 447 patienter), öppen, prospektiv, kontrollerad studie (medeluppföljningstid

5,5 år) där patienter med typ-2 diabetes med bristande behandlingskontroll med metformin eller

sulfonureid blev randomiserade till tillägg av rosiglitazon till metformin eller sulfonureid. Medelvärdet

för tiden dessa patienter hade haft diabetes var ca 7 år. Det primära effektmåttet bedömdes oberoende

och var sjukhusvård på grund av kardiovaskulär händelse (vilket inkluderade sjukhusvård för

hjärtsvikt) eller kardiovaskulär död. Genomsnittliga slutdoser efter randomiserad terapi visas i följande

tabell.

Randomiserad terapi†

Genomsnittlig (SD) dos efter randomiserad

terapi

Rosiglitazon (antigen SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonureid (tidigare metformin)

Glimepirid*

3,6 (1,8) mg

Metformin (tidigare sulfonureid)

1 995,5 (682,6) mg

*Liknande relativ effektiv dos (d.v.s. ungefär halva maximala dosen) för en annan sulfonureid

(glibenklamid och glicazid).

†Patienter som tog bestämd behandling som randomiserats i kombination med korrekt tidigare terapi

och med värderbara data.

Ingen skillnad i antalet händelser för rosiglitazon enligt det oberoende bedömda primära effektmåttet

(321/2 220) jämfört med kontrollgrupp med aktiv behandling (323/2 227) (HR 0,99, CI 0,85–1,16)

observerades, vilket uppfyller det fördefinierade ”non-inferiority” kriteriet på 1,20 (non-inferiority

p=0,02). HR och KI för de viktigaste sekundära effektmåtten var: död oavsett orsak (HR 0.86, CI

0.68-1.08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulär död, akut hjärtinfarkt, stroke) (

HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulär död (HR 0.84, KI 0,59-1,18), akut hjärtinfarkt (HR 1,14, KI

0,80-1,63) och stroke (HR 0.72, KI 0,49-1,06). En sub-studie vid 18 månader visade att rosiglitazon i

kombination med metformin eller en sulfonureid inte gav sämre resultat än kombinationen av

sulfonureid plus metformin vad gäller sänkning av HbA1c. I den slutliga analysen vid 5 år

observerades en justerad medelsänkning med 0,14 % från baslinjen av HbA1c för patienter med tillägg

av rosiglitazon till metformin jämfört med en ökning på 0,17 % för patienter med tillägg av

sulfonureid till metformin under behandling med randomiserade kombinationsterapier (p<0,0001 för

behandlingsskillnaden). En justerad medelsänkning med 0,24 % av HbA1c sågs för patienter som fick

tillägg av rosiglitazon till sulfonureid jämfört med en sänkning av HbA1c på 0,10 % för patienter som

fick tillägg av metformin till sulfonureid, (p<0,0083 för behandlingsskillnaden). Det fanns en

signifikant ökning av hjärtsvikt (dödlig och icke dödlig) (HR 2,10, KI 1,35–3,27) och benfrakturer

(Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) i rosiglitazoninnehållande behandlingarna jämfört med kontrollgrupp

med aktiv behandling (Se avsnitt 4.4 och 4.8). Totalt 564 patienter uteblev från kardiovaskulär

uppföljning vilket motsvarades av 12,3% av rosiglitazonpatienterna och 13% av patienterna i

kontrollpatienterna; motsvarande 7,2% av förlorade patientår för uppföljning av kardiovaskulära

händelser och 2,0% av förlorade patientår för uppföljning av död oavsett orsak.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och

postprandiala nivån av plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte

hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och

glykogenolysen.

Genom måttlig ökning av insulinkänsligheten, förbättrat perifert glukosupptag och

glukosutnyttjande i muskulaturen.

Fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin

ökar transportkapaciteten av specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins verkan på

blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska studier av medellängd

till långtidsbehandling: metformin reducerar totalt kolesterol, LDLc och triglyceridnivåerna.

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva långtidseffekten av

intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som

behandlades med metformin efter att diet visat sig vara otillräckligt som enda behandling visade

följande:

En signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation

i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000

patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som

monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5

fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000

patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade

grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021).

En signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000

patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

AVANDAMET

Absorption

Inga statistiskt signifikanta skillnader sågs mellan absorptionskarakteristika för rosiglitazon och

metformin från AVANDAMET-tabletten och data från rosiglitazonmaleat- respektive

metforminhydrokloridtabletter.

Föda hade ingen effekt på AUC för rosiglitazon eller metformin när AVANDAMET gavs till

friska försökspersoner. Efter födointag var C

lägre (22% för rosiglitazon och 15% för metformin)

och t

fördröjt (med cirka 1,5 timmar för rosiglitazon och 0,5 timmar för metformin). Denna effekt

av föda anses inte vara kliniskt signifikant.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i

AVANDAMET.

Rosiglitazon

Absorption

Efter en oral dos av 4 mg eller 8 mg rosiglitazon är den absoluta biotillgängligheten cirka 99%.

Maximal plasmakoncentration föreligger cirka 1 timme efter intag. Plasmakoncentrationen är i stort

sett proportionell mot dosen i det terapeutiska dosintervallet.

Födointag förändrar inte den totala expositionen av rosiglitazon (AUC). Däremot ses en mindre

reduktion av C

(cirka 20-28%) och ett fördröjt t

(cirka 1 timme och 45 min.) jämfört med om

dosen ges vid fasta. Dessa små skillnader är inte kliniskt signifikanta och det är därför inte nödvändigt

att administrera rosiglitazon vid någon särskild tidpunkt i förhållande till måltid. Absorptionen av

rosiglitazon påverkas inte av ökning i magsaftens pH.

Distribution

Distributionsvolymen för rosiglitazon är cirka 14 liter hos friska försökspersoner. Rosiglitazon binds i

hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8%). Bindningsgraden påverkas inte av koncentration eller

ålder. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) proteinbindning är mycket hög (>99,99%).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Rosiglitazon genomgår en betydande metabolism, varför inget av den oförändrade modersubstansen

utsöndras. Metabolismen sker huvudsakligen genom N-demetylering och hydroxylering följt av

konjugering med sulfat och glukuronsyra. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) betydelse för den

antidiabetiska effekten av rosiglitazon är inte helt klarlagd hos människa, och det kan inte uteslutas att

metaboliten kan bidra till effekten. Detta innebär emellertid inga risker för den patientgrupp, inklusive

subpopulationer, för vilken behandlingen är avsedd, eftersom nedsatt leverfunktion är en

kontraindikation och fas III-studierna omfattade ett betydande antal äldre patienter och patienter med

milt till måttligt nedsatt njurfunktion.

In vitro

-studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av CYP 2C8 och endast till en liten

del av CYP 2C9.

Eftersom det inte sker någon signifikant hämning av CYP 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A av

rosiglitazon

in vitro

är sannolikheten låg för betydelsefulla metabola interaktioner med substanser som

metaboliseras av de nämnda P450-enzymerna. Rosiglitazon uppvisade en måttlig hämning av

CYP 2C8 (IC

M) och en låg hämning av CYP 2C9 (IC

in vitro

(se avsnitt 4.5). En

interaktionsstudie med warfarin

in vivo

indikerade att rosiglitazon inte interagerar med CYP 2C9

substrat

in vivo

Elimination

Totalt plasmaclearance för rosiglitazon är ungefär 3 l/timme och dess terminala halveringstid är cirka

3-4 timmar. Det finns inget som tyder på en oväntad ackumulering av rosiglitazon vid dosering en

eller två gånger dagligen. Utsöndringen sker huvudsakligen via urinen och cirka 2/3 av dosen

elimineras denna väg medan eliminering via feces står för cirka 25% av dosen. Inget oförändrat

läkemedel utsöndras med urin eller feces. Den terminala halveringstiden mätt med radioaktivitet är

cirka 130 timmar vilket indikerar att elimineringen av metaboliter är mycket långsam. Efter upprepad

dosering kan ackumulering av metaboliter i plasma förväntas, särskilt av huvudmetaboliten

(parahydroxysulfat) för vilken en åttafaldig ackumulering förväntas.

Särskilda patientgrupper

Kön: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade inga uppenbara skillnader i

rosiglitazons farmakokinetik mellan kvinnor och män.

Äldre: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade att ålder inte påverkar

rosiglitazons farmakokinetik i någon signifikant utsträckning.

Barn och ungdomar: En farmakokinetisk populationsanalys hos 96 patienter mellan 10 och 18 år, vilka

vägde 35-178 kg, tyder på att medelvärde för CL/F hos barn och hos vuxna är jämförbart. Individuella

CL/F hos barn var i samma intervall som individuella CL/F hos vuxna. CL/F föreföll vara oberoende

av ålder men ökade med vikten hos barn i den studerade populationen.

Nedsatt leverfunktion: Hos cirrotiska patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var

obundet C

och AUC 2 till 3 gånger högre än hos friska personer. Den interindividuella variationen

var stor med en sjufaldig skillnad i obundet AUC mellan patienter.

Nedsatt njurfunktion: Det finns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i rosiglitazons farmakokinetik

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos kroniskt dialysbehandlade patienter med njursvikt.

Metformin

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås t

inom 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg

metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-

absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att

metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär. Vid vanliga metformindoser och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

doseringsintervall nås steady state avseende plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa

ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte maximala

metforminplasmanivåer (C

) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter

administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre maximala plasmakoncentrationer, en 25%-ig

minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den

kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. C

i blod är

lägre än C

i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en

sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V

låg mellan 63 - 276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Elimination

Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom

glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala

elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskas renalt

clearance i förhållande till clearance för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till

ökade metforminnivåer i plasma.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten AVANDAMET. Följande data har

framkommit under studier utförda på rosiglitazon och metformin var för sig.

Rosiglitazon

Följande biverkningar av möjlig klinisk relevans observerades i djurstudier: en ökad plasmavolym

med åtföljande minskning av antalet röda blodkroppar och en ökning av hjärtvikten. En ökning av

levervikten, plasma ALT (endast hund) och fettvävnad observerades också. Liknande effekter har setts

med andra tiazolidindioner.

I reproduktionstoxikologiska studier var administrering av rosiglitazon till råttor under andra halvan av

dräktighetsperioden förenad med fosterdöd och försenad fosterutveckling. Dessutom hämmade

rosiglitazon östradiol- och progesteronsyntesen i ovarierna och sänkte plasmanivåerna för dessa

hormoner. Detta hade en inverkan på både estrus/menstruationscykeln och fertiliteten (se avsnitt 4.4).

Behandling med rosiglitazon vid 200 gånger den farmakologiskt aktiva dosen, i en djurmodell för

familjär adenomatös polypos (FAP), ökade mångfalden av tumörer i kolon. Relevansen av detta fynd

är inte känd. Rosiglitazon främjade dock differentiering och normalisering av mutagena förändringar i

humana koloncancerceller

in vitro

. Dessutom var rosiglitazon inte genotoxiskt i en serie av

in vivo

-och

in vitro

-genotoxicitetsstudier. Det sågs heller inga tecken på kolontumörer i livslånga studier med

rosiglitazon på två arter av gnagare.

Metformin

Icke-kliniska data för metformin uppvisar inte några särskilda risker för människa baserat på

konventionella studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering,

genotoxicitet, carcinogenicitet, reproduktionstoxicitet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Natriumstärkelseglykolat

Hypromellos (E 464)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Laktosmonohydrat

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat.

Filmöverdrag:

Hypromellos (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Gul järnoxid (E 172).

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig blisterförpackning (PVC/PVdC/aluminium). Förpackningar med 28, 56, 112, 336

(3x112) och 360 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/258/001-003

EU/1/03/258/015

EU/1/03/258/019

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2003.

Datum för förnyat godkännande: 20 oktober 2008.

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMAs hemsida http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

AVANDAMET 2 mg/500 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 2 mg rosiglitazon (som rosiglitazonmaleat) och 500 mg metforminhydroklorid

(motsvarande 390 mg metformin som fri bas).

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller laktos (cirka 11 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Svagt rosa filmdragerade tabletter märkta ”gsk” på ena sidan och ”2/500” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

AVANDAMET är indicerat för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2, speciellt

överviktiga patienter:

som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i

monoterapi.

i kombination med en sulfonureid, d v s trippelterapi, hos patienter med otillräcklig glykemisk

kontroll trots kombinationsbehandling med metformin och en sulfonureid i maximalt tolererbara

doser (se avsnitt 4.4).

4.2

Dosering och administreringssätt

Den vanliga startdosen av AVANDAMET är 4 mg rosiglitazon per dag plus 2000 mg metformin-

hydroklorid per dag.

Rosiglitazondosen kan ökas till 8 mg/dag efter 8 veckor om bättre glykemisk kontroll eftersträvas.

Den maximala rekommenderade dygnsdosen av AVANDAMET är 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg

metforminhydroklorid.

Den totala dygnsdosen AVANDAMET bör delas upp på två doseringstillfällen.

Dostitrering med rosiglitazon (i tillägg till den optimala dosen av metformin) kan övervägas innan

behandlingen ändras till AVANDAMET.

När så är kliniskt motiverat kan direkt övergång från metformin i monoterapi till AVANDAMET

övervägas.

Intag av AVANDAMET tillsammans med eller strax efter födointag kan minska förekomsten av

gastrointestinala symtom förknippade med metformin.

Peroral trippelterapi d v s rosiglitazon, metformin och en sulfonureid (se avsnitt 4.4):

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos patienter som behandlas med metformin och en sulfonureid kan behandling med

AVANDAMET påbörjas med rosiglitazon 4 mg/dag och den dos metformin som ersätter den

dos patienten redan tar. En doshöjning av rosiglitazon till 8 mg/dag bör ske med försiktighet

efter lämplig klinisk bedömning av patientens risk att utveckla biverkningar relaterade till

vätskeretention (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos patienter som behandlas med peroral trippelterapi kan AVANDAMET ersätta de doser av

rosiglitazon och metformin som patienten redan tar.

När det bedöms lämpligt kan AVANDAMET ersätta behandling med rosiglitazon och metformin i

pågående dubbel- eller trippelterapi för att förenkla behandlingen.

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har en tendens till minskad

njurfunktion, bör äldre patienter som tar AVANDAMET få sin njurfunktion regelbundet kontrollerad

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

AVANDAMET ska inte användas vid behandling av patienter med njursvikt eller nedsatt njurfunktion

d v s, serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor och/eller

kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Barn och ungdomar

AVANDAMET rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom data angående

säkerhet och effekt saknas i denna åldersgrupp (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

AVANDAMET är kontraindicerat för patienter med:

överkänslighet mot rosiglitazon, metforminhydroklorid eller mot något av de ingående

hjälpämnena

hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA)

stadium I till IV)

akut koronart syndrom (instabil angina, non-STEMI och STEMI) (se avsnitt 4.4)

akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom:

hjärt- eller respirationssvikt

nyligen genomgången myokardinfarkt

chock

nedsatt leverfunktion

akut alkoholintoxikation, alkoholism (se avsnitt 4.4)

diabetisk ketoacidos eller diabetisk pre-koma

njursvikt eller nedsatt njurfunktion, såsom serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och

>110 mikromol/l hos kvinnor och/eller kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.4)

akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, till exempel:

dehydrering

allvarlig infektion

chock

intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4)

amning.

4.4

Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig, metabolisk komplikation som kan uppträda på

grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med

metformin har främst uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av

laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens

och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma.

Diagnostiska laboratorieresultat är sänkt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat

anjongap och ökad laktat/pyruvatkvot. Om metabolisk acidos misstänks ska behandlingen avbrytas

och patienten omedelbart läggas in på sjukhus (se avsnitt 4.9).

Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska serumkreatininnivåerna bestämmas regelbundet:

minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion

minst två till fyra gånger om året hos patienter med serumkreatininnivåer vid den övre gränsen

av det normala och hos äldre patienter.

Asymtomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där

njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller när behandling

med diuretika eller ett NSAID-läkemedel påbörjas.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Tiazolidindioner kan orsaka vätskeretention, vilket skulle kunna förvärra eller utlösa tecken eller

symtom på hjärtsvikt. Rosiglitazon kan orsaka dosberoende vätskeretention. Vätskeretention som

möjlig bidragande orsak till viktökning ska bedömas individuellt eftersom snabb och uttalad

viktökning i mycket sällsynta fall har rapporterats som ett tecken på vätskeretention. Alla patienter ska

monitoreras med avseende på biverkningar som kan sättas i samband med vätskeretention inklusive

viktökning och hjärtsvikt, särskilt de som samtidigt behandlas med insulin, men även de som

behandlas med en sulfonureid, de som löper risk för hjärtsvikt eller har en minskad hjärtkapacitet.

AVANDAMET-behandlingen ska avbrytas vid tecken på försämring av hjärtstatus.

Användning av AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin kan vara associerat

med en ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt (se avsnitt 4.8). Beslutet att påbörja behandling

med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid bör inkludera övervägande av andra

behandlingsalternativ. Ökad monitorering av patienten rekommenderas, särskilt om AVANDAMET

används i kombination med insulin, men även vid kombination med en sulfonureid.

Hjärtsvikt rapporterades mer frekvent hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt. Ödem och hjärtsvikt

rapporterades också mer frekvent hos äldre patienter och hos patienter med lätt till måttlig njursvikt.

Försiktighet bör iakttas hos patienter över 75 år på grund av begränsad erfarenhet hos denna

patientgrupp. Eftersom NSAID-läkemedel, insulin och rosiglitazon kan ge vätskeretention, kan

samtidig behandling med dessa läkemedel öka risken för ödem.

Kombination med insulin

En ökad incidens av hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar när rosiglitazon använts i

kombination med insulin. Eftersom insulin och rosiglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig

tillförsel öka risken för ödem och ischemisk hjärtsjukdom. Insulin bör endast i undantagsfall läggas till

pågående rosiglitazonbehandling och patienten bör då följas upp noggrant.

Myokardischemi

En retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier tyder på att behandling

med rosiglitazon kan vara associerat med en ökad risk för myokardiella ischemiska händelser. Men i

sin helhet är tillgängliga data beträffande risken för kardiell ischemi inte konklusiva (se avsnitt 4.8).

Det finns begränsade kliniska studiedata på patienter med ischemisk hjärtsjukdom och/eller perifer

arteriell sjukdom. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas därför inte rosiglitazon till dessa patienter,

särskilt inte till dem med symtom på myokardischemi.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Akut koronart syndrom (ACS)

Patienter med akut koronart syndrom har inte studerats i kontrollerade kliniska studier med

rosiglitazon. Med tanke på den eventuella risken att utveckla hjärtsvikt hos dessa patienter ska

rosiglitazonbehandling inte påbörjas hos patienter med akut koronarsjukdom och behandling bör

avbrytas under den akuta fasen (se avsnitt 4.3).

Monitorering av leverfunktionen

Under den uppföljning som skett sedan introduktion på marknaden av rosiglitazon har enstaka fall av

hepatocellulär dysfunktion rapporterats (se avsnitt 4.8). Erfarenheten av rosiglitazon till patienter med

förhöjda leverenzymer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) är begränsad. Därför ska leverenzymer

kontrolleras hos alla patienter innan behandling med AVANDAMET inleds och därefter regelbundet

följas utifrån klinisk bedömning. Behandling med AVANDAMET ska inte påbörjas hos patienter med

förhöjda leverenzymnivåer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) eller om några andra tecken på

leversjukdom föreligger. Om ALAT-nivåerna ökar till >3 gånger det övre normalvärdet vid

AVANDAMET-behandling ska en förnyad mätning av leverenzymnivåerna göras så snart som

möjligt. Om ALAT-nivåerna fortfarande är >3 gånger det övre normalvärdet ska behandlingen

avbrytas. Om någon patient utvecklar symtom som antyder nedsatt leverfunktion, exempelvis

oförklarligt illamående, kräkning, buksmärtor, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, ska

leverenzymerna kontrolleras. Beslut om patienten ska fortsätta behandlingen med AVANDAMET

avgörs av den kliniska bedömningen i avvaktan på laboratoriesvar. Om ikterus observeras ska

läkemedelsbehandlingen avbrytas.

Ögon

Fall av nydebuterat eller förvärrat makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats efter

godkännandet för försäljning av tiazolidindioner inklusive rosiglitazon. Många av dessa patienter

rapporterade samtidig förekomst av perifera ödem. Det är oklart om det finns ett direkt samband

mellan rosiglitazon och makulaödem, men om patienten rapporterar försämrad synskärpa ska

förskrivaren vara uppmärksam på risken för makulaödem och lämplig remiss till ögonläkare

övervägas.

Viktökning

I kliniska prövningar med rosiglitazon har dosrelaterad viktökning observerats. Viktökningen var

större när rosiglitazon användes i kombination med insulin. Viktutvecklingen ska därför följas

noggrant eftersom den kan bero på vätskeretention, vilket kan associeras med hjärtsvikt.

Anemi

En dosrelaterad minskning av hemoglobinnivåerna kan förekomma vid behandling med rosiglitazon.

Vid behandling med AVANDAMET av patienter med låga hemoglobinnivåer före behandlingsstart

finns en ökad risk för anemi.

Hypoglykemi

Patienter som behandlas med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin, kan löpa

risk för dosrelaterad hypoglykemi. Ökad monitorering av patienten och en dosreduktion av

sulfonureiden eller insulinet kan vara nödvändig.

Operation

Eftersom AVANDAMET innehåller metforminhydroklorid bör behandlingen avbrytas 48 timmar före

elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till

njursvikt. På grund av metformininnehållet bör därför AVANDAMET-behandling avbrytas före eller

vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att

njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Benfrakturer

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer (hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon (se avsnitt 4.8). En majoritet av frakturerna har inträffat på de övre

extremiteterna och distala nedre extremiteterna. Hos kvinnor noterades denna ökade incidens efter

första behandlingsåret och kvarstod under långtidsbehandling. Risken för frakturer ska beaktas vid

omhändertagande av patienter, särskilt kvinnor, som behandlas med rosiglitazon.

Övrigt

Premenopausala kvinnor har behandlats med rosiglitazon i kliniska studier. Trots att hormonell

obalans har konstaterats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) har inga betydelsefulla biverkningar

förknippade med menstruella störningar observerats. Till följd av förbättrad insulinkänslighet kan

ägglossningen återkomma hos patienter som är anovulatoriska p g a insulinresistens. Patienterna ska

därför informeras om risken för graviditet (se avsnitt 4.6).

AVANDAMET ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP 2C8-hämmare

(t ex gemfibrocil) eller -inducerare (t ex rifampicin) p g a deras effekt på farmakokinetiken av

rosiglitazon (se avsnitt 4.5). AVANDAMET ska även användas med försiktighet vid samtidig

behandling med katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin)

p g a deras effekt på farmakokinetiken av metformin (se avsnitt 4.5). Glykemisk kontroll ska noggrant

monitoreras. Ändrad dosering av AVANDAMET inom det rekommenderade dosintervallet eller

ändring i diabetesbehandlingen bör övervägas.

Alla patienter bör fortsätta sin diet med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen.

Överviktiga patienter bör fortsätta sin energisnåla diet. Sedvanliga laboratorietester för övervakning av

diabetes bör göras regelbundet.

AVANDAMET tabletter innehåller laktos och ska därför inte ges till patienter med sällsynta ärftliga

problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte gjorts några formella interaktionsstudier med AVANDAMET. Samtidig administrering av

de aktiva substanserna till patienter i kliniska studier och i utbredd klinisk användning har dock inte

resulterat i några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för

de individuella aktiva substanserna (rosiglitazon och metformin).

Det finns en ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning (speciellt i samband med fasta,

undernäring eller leverinsufficiens) på grund av den aktiva substansen metformin i AVANDAMET (se

avsnitt 4.4). Undvik intag av alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin) kan interagera

med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportvägar i njurarna. En studie

på sju friska frivilliga visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade den systemiska

exponeringen (AUC) för metformin med 50% och C

med 81%. När katjoniska läkemedel som

elimineras renalt genom tubulär sekretion ges samtidigt, bör därför noggrann monitorering av

glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade doseringsintervallet och ändring i

diabetesbehandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

In vitro-

studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras via CYP 2C8 och endast till en

mindre del via CYP 2C9.

Samtidig administrering av rosiglitazon och gemfibrocil (en hämmare av CYP 2C8) resulterade i en

tvåfaldig ökning av plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för

dosrelaterade oönskade reaktioner kan en minskning av rosiglitazondosen vara nödvändig. Noggrann

monitorering av den glykemiska kontrollen ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Samtidig administrering av rosiglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP 2C8) resulterade i en

66%-ig minskning i plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Det kan inte uteslutas att andra inducerare

(t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) också kan påverka rosiglitazonexponeringen.

Rosiglitazondosen kan behöva ökas. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen ska

övervägas (se avsnitt 4.4).

Kliniskt signifikanta interaktioner med CYP 2C9-substrat eller -hämmare antas inte föreligga.

Samtidigt intag av rosiglitazon och de perorala diabetesmedlen glibenklamid och akarbos resulterade

inte i några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner.

Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats med digoxin, CYP 2C9-substratet warfarin,

CYP 3A4-substraten nifedipin, etinylöstradiol eller noretisteron vid samtidigt intag av rosiglitazon.

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt, vilket leder till

ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid

tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast efter 48 timmar och endast

efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal.

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende

hyperglykemisk verkan. Patienten bör informeras och blodglukosnivån övervakas oftare, speciellt i

början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling

med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling.

ACE-hämmare kan sänka blodglukosnivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet

justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

4.6

Graviditet och amning

Det finns inga tillgängliga prekliniska eller kliniska data över gravida eller ammande som exponerats

för AVANDAMET.

Rosiglitazon har rapporterats passera placenta hos människa och har påvisats i fostervävnad.

Adekvata

data från behandling av gravida kvinnor med rosiglitazon saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

AVANDAMET ska därför inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid, eller om

graviditet inträffar, ska behandlingen med AVANDAMET avbrytas om inte de förväntade fördelarna

för modern överväger riskerna för fostret.

Både rosiglitazon och metformin har påvisats i mjölken hos försöksdjur. Det är inte känt om amning

leder till att barnet exponeras för läkemedlet. AVANDAMET ska därför inte användas av kvinnor som

ammar (se avsnitt 4.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

AVANDAMET har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Nedan presenteras biverkningarna för var och en av substanserna i AVANDAMET. En biverkning för

den fasta kombinationen nämns bara om den inte har setts för endera av substanserna i

AVANDAMET eller om den har förekommit i en högre frekvens än vad som är angivet för en enskild

substans.

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart. Frekvensklassificeringen baserad på erfarenhet

från kliniska prövningar överensstämmer inte nödvändigtvis med biverkningsfrekvensen i normal

klinisk praxis. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 och <1/10),

mindre vanlig (≥1/1 000 och <1/100), sällsynt (≥1/10 000 och <1/1 000) och mycket sällsynt

(<1/10 000 inklusive enskilda rapporter).

AVANDAMET

Data från dubbelblinda studier bekräftar att säkerhetsprofilen vid samtidig behandling med

rosiglitazon och metformin är jämförbar med de kombinerade biverkningsprofilerna för de båda

läkemedlen. Även begränsade data för AVANDAMET överensstämmer med denna kombinerade

biverkningsprofil.

Data från kliniska prövningar (tillägg av insulin till pågående AVANDAMET-behandling)

I en studie (n=322) där insulin gavs som tillägg till pågående behandling med AVANDAMET

observerades inga nya biverkningar utöver de som redan har fastställts för AVANDAMET eller

kombinationsbehandlingar som innefattar rosiglitazon.

En ökad risk för biverkningar relaterade till både vätskeretention och hypoglykemi föreligger

emellertid då AVANDAMET används i kombination med insulin.

Rosiglitazon

Data från kliniska prövningar

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart.

Tabell 1 anger biverkningar som rapporterats från en sammanställning av kliniska studier på över 5

000 rosiglitazonbehandlade patienter. Inom varje organsystem anges biverkningarna i tabellen i

fallande frekvens för rosiglitazon som monoterapi. Inom varje frekvensklass anges biverkningarna

efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Biverkningsfrekvenser rapporterade från kliniska prövningar med rosiglitazon

Biverkning

Biverkningsfrekvens per behandlingsregim

Rosiglitazon

monoterapi

Rosiglitazon med

metformin

Rosiglitazon med

metformin och en

sulfonureid

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Granulocytopeni

Vanlig

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Hypertriglyceridemi

Vanlig

Hyperlipidemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Viktökning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Ökad aptit

Vanlig

Hypoglykemi

Vanlig

Mycket vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel*

Vanlig

Huvudvärk*

Vanlig

Hjärtat

Hjärtsvikt

Vanlig

Vanlig

Kardiell ischemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Magtarmkanalen

Förstoppning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Benfrakturer

Vanlig

Vanlig

Myalgi*

Vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem

Vanlig

Vanlig

Mycket vanlig

*Frekvensen för bakgrundsincidensen av dessa händelser är ”vanliga”, baserat på data från

placebogrupperna i kliniska prövningar.

Hyperkolesterolemi rapporterades hos upp till 5,3% av patienterna som behandlades med rosiglitazon

(peroral mono-, dubbel- eller trippelterapi). De förhöjda totalkolesterolnivåerna var förenade med

ökning av både LDLc och HDLc, men förhållandet mellan totalkolesterolvärdet och HDLc var

oförändrat eller förbättrat i långtidsstudier. Generellt var dessa förändringar lätta till måttliga och

krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

En ökad incidens av hjärtsvikt observerades när rosiglitazon gavs som tillägg till behandlingsregimer

innefattande en sulfonureid (antingen som dubbel- eller trippelterapi) och föreföll vara högre vid 8 mg

rosiglitazon jämfört med 4 mg (sammanlagd daglig dos). Incidensen av hjärtsvikt var 1,4% vid peroral

trippelterapi i den största dubbelblinda studien jämfört med 0,4% vid dubbelterapi med metformin och

en sulfonureid. Incidensen av hjärtsvikt var 2,4% vid kombinationsbehandling med insulin

(rosiglitazon som tillägg till pågående insulinbehandling) jämfört med 1,1% med enbart insulin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En försämring eller möjlig försämring av hjärtsvikten rapporterades hos 6,4% av patienterna som

behandlades med rosiglitazon jämfört med 3,5% av patienterna i placebogruppen i en

placebokontrollerad ettårsstudie hos patienter med hjärtsvikt, NYHA klass I till II.

Vid en retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier var den totala

incidensen händelser som kan ha samband med kardiell ischemi högre för behandlingsregimer med

rosiglitazon jämfört med placebo och aktiv kontroll i kombination (2,00% jämfört med 1,53% [hazard

ratio (HR) 1,30 (95% konfidensintervall (KI) 1,004-1,69)]. Denna risk ökade när rosiglitazon gavs

som tillägg till pågående insulinbehandling och hos patienter som behandlades med nitrater för känd

ischemisk hjärtsjukdom. I en uppdatering till denna retrospektiva analys som inkluderade ytterligare

10 studier som uppfyllde inklusionskriterierna, men som inte var tillgängliga vid tidpunkten för den

ursprungliga analysen, framkom att den sammanlagda incidensen för typiska händelser associerade

med kardiell ischemi inte skilde sig statistiskt mellan rosiglitazoninnehållande behandlingsregimer,

2,21%, och en kombination av aktiva och placebo behandlingar, 2,08 % [HR 1,098 (95% KI 0,809 –

1,354)]

I en prospektiv kardiovaskulär outcome-studie (medeluppföljningstid 5,5 år) var de primära

effektmåtten död eller sjukhusvård på grund av kardiovaskulära händelser likvärdiga mellan

rosiglitazon och annan aktiv behandling [HR 0,99 (95% KI 0,85 – 1,16)]. Två andra prospektiva,

randomiserade, kontrollerade långtidsstudier (9,620 patienter, studietid >3 år i varje studie) som

jämför rosiglitazon med några andra godkända perorala diabetesmedel eller placebo har inte kunnat

bekräfta eller utesluta den potentiella risken för kardiell ischemi. Tillgängliga data vad gäller risk för

kardiell ischemi är ej konklusiva.

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon. I en monoterapistudie var incidensen hos kvinnor som fått rosaglitazon

9,3% (2,7 patienter per 100 patientår) mot 5,1% (1,5 patienter per 100 patientår) för metformin eller

3,5% (1,3 patienter per 100 patientår) för glibenklamid. I en annan långtidsstudie var det en ökad

incidens av benfrakturer hos patienter i den kombinerade rosaglitazongruppen jämfört med

kontrollgruppen som fick aktiv behandling [8,3% mot 5,3%, risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 - 1,97)].

Risken för frakturer verkade vara högre för kvinnor jämfört med kontrollgruppen [11,5% mot 6,3%,

Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 - 2,41), än för män jämfört med kontrollgruppen [5,3% vs 4,3%, Risk

ratio 1,23 (95% KI 0,85 - 1,77)]. Ytterligare data krävs för att avgöra om det finns en förhöjd risk för

frakturer hos män efter en längre uppföljningsperiod. Majoriteten av frakturerna inträffade i övre

extremiteterna och de distala nedre extremiteterna (se avsnitt 4.4).

I dubbelblinda kliniska prövningar var incidensen av ALAT-stegringar, överstigande tre gånger den

övre normalgränsen, densamma för rosiglitazon och placebo (0,2%) och lägre än den för aktiva

kontroller (0,5% metformin/sulfonureid). Incidensen av alla biverkningar relaterade till lever och

gallvägar var <1,5% i samtliga behandlingsgrupper och jämförbar med placebo.

Data insamlad efter godkännandet för försäljning

Förutom de biverkningar som identifierats från kliniska prövningar har de biverkningar som anges i

tabell 2 rapporterats från användning av rosiglitazon efter marknadsföringsgodkännandet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2.

Biverkningsfrekvenser rapporterade efter godkännandet för försäljning av rosiglitazon

Biverkning

Frekvens

Metabolism och nutrition

Snabb och uttalad viktökning

Mycket sällsynt

Immunsystemet

(se Hud och subkutan vävnad)

Anafylaktisk reaktion

Mycket sällsynt

Ögon

Makulaödem

Sällsynt

Hjärtat

Hjärtsvikt/lungödem

Sällsynt

Lever och gallvägar

Leverdysfunktion, främst manifesterat genom förhöjda leverenzymer

Sällsynt

Hud och subkutan vävnad

(se Immunsystemet)

Angioödem

Mycket sällsynt

Hudreaktion (t ex urtikaria, klåda, utslag)

Mycket sällsynt

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion har rapporterats. I mycket

sällsynta fall har dödsfall rapporterats.

Metformin

Data från kliniska prövningar och data insamlad efter godkännandet för försäljning

Tabell 3 anger biverkningar utifrån organsystem och frekvens. Frekvensklassificeringen för metformin

baseras på informationen från produktresuméerna inom EU.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 3. Biverkningsfrekvenser för metformin rapporterade från kliniska prövningar och efter

godkännandet för försäljning.

Biverkning

Frekvens

Magtarmkanalen

Gastrointestinala symtom

Mycket vanlig

Metabolism och nutrition

Laktatacidos

Mycket sällsynt

Vitamin B

-brist

Mycket sällsynt

Centrala och perifera nervsystemet

Metallsmak

Vanlig

Lever och gallvägar

Leverfunktionsnedsättning

Mycket sällsynt

Hepatit

Mycket sällsynt

Hud och subkutan vävnad

Urtikaria

Mycket sällsynt

Erytem

Mycket sällsynt

Pruritus

Mycket sällsynt

Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet uppträder

oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall.

Långtidsbehandling med metformin har lett till minskad vitamin B

-absorption, som i mycket

sällsynta fall kan orsaka kliniskt signifikant vitamin B

-brist (t ex megaloblastisk anemi).

4.9

Överdosering

Inga data beträffande överdosering av AVANDAMET finns tillgängliga.

Data beträffande överdosering av rosiglitazon hos människa är begränsade. I kliniska studier har

rosiglitazon givits till frivilliga försökspersoner i perorala engångsdoser på upp till 20 mg och

tolererades då väl.

En stor överdos av metformin (eller samtidigt föreliggande risker för laktatacidos) kan leda till

laktatacidos, vilket är ett medicinskt akuttillstånd som måste behandlas på sjukhus.

I händelse av överdosering rekommenderas adekvat understödjande behandling beroende på patientens

kliniska status. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys, dock

är rosiglitazon starkt proteinbundet och elimineras inte vid hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kombinationer av orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod

A10BD03

AVANDAMET består av en kombination av två antidiabetika med komplementära

verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes:

rosiglitazonmaleat tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metforminhydroklorid är en biguanid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera

insulinresistensen och biguanider genom att minska den endogena glukosproduktionen i levern.

Rosiglitazon

Rosiglitazon är en selektiv agonist som binds till PPAR

(peroxisomal proliferator activated gamma)

nukleärreceptorn och tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner. Rosiglitazon

sänker glukosnivåerna genom att minska insulinresistensen i fettvävnad, skelettmuskel och lever.

Rosiglitazons antihyperglykemiska effekt har visats i ett flertal djurmodeller för typ 2-diabetes.

Dessutom bevarade rosiglitazon

-cellsfunktionen, vilket visats genom en ökning av pankreas

öcellsmassa samt insulininnehåll, och förhindrade utvecklingen av hyperglykemi i djurmodeller för

typ 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerade inte pankreas insulinsekretion och framkallade inte heller

hypoglykemi hos råttor och möss. Huvudmetaboliten (parahydroxysulfat), med hög affinitet till den

lösliga humana PPAR

-receptorn, var relativt potent i ett glukostoleranstest på obesa möss. Den

kliniska betydelsen av denna observation är inte helt klarlagd.

Kliniska prövningar har visat att den glukossänkande effekten av rosiglitazon inträder gradvis med en i

det närmaste maximal reduktion av fastevärdet för plasmaglukos (FPG) efter cirka 8 veckors

behandling. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med reduktion av både fastevärden och

postprandiell glukosnivå.

Rosiglitazonbehandling var förenad med viktökning. I mekanismstudier har viktökningen visat sig

bero främst på ökat subkutant fett med minskat visceralt och intrahepatiskt fett.

I överensstämmelse med verkningsmekanismen ger rosiglitazon i kombination med metformin

minskad insulinresistens och förbättring av bukspottkörtelns

-cellsfunktion. Den förbättrade

glykemiska kontrollen var också förenad med signifikant minskning av fria fettsyror. Till följd av

skilda men komplementära verkningsmekanismer resulterade kombinationsbehandling med

rosiglitazon och metformin i additiva effekter avseende glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes.

I studier på upp till tre år resulterade behandling med rosiglitazon, givet en eller två gånger dagligen, i

kombination med metformin i en kvarstående förbättring av den glykemiska kontrollen (FPG och

HbA1c). En mer uttalad glukossänkande effekt sågs hos överviktiga patienter. Någon

morbiditets/mortalitetsstudie har inte slutförts med rosiglitazon, varför de långsiktiga fördelar som

förknippas med förbättrad glykemisk kontroll med rosiglitazon inte har visats.

En kontrollerad jämförande klinisk studie (rosiglitazon upp till 8 mg/dag eller metformin upp till 2000

mg/dag) genomfördes hos 197 barn (10 till 17 år) med typ 2-diabetes under 24 veckor. Förbättring av

HbA1c jämfört med utgångsvärdet uppvisade endast statistisk signifikans i metformingruppen.

Rosiglitazon kunde inte påvisas ha jämförbar effekt med metformin. Efter rosiglitazonbehandling

noterades inget som gav anledning att misstänka något nytt avseende säkerhet hos barn jämfört med

hos vuxna med diabetes mellitus typ 2. Det finns inga långtidsdata avseende effekt och säkerhet hos

barn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) är en dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie

med en behandlingstid på 4-6 år (medianvärde 4 år) där rosiglitazondoser på 4-8 mg/dag jämfördes

med metformin (500-2000 mg/dag) och glibenklamid (2,5-15 mg/dag) hos 4351 läkemedelsnaiva

försökspersoner nyligen diagnostiserade (≤3 år) med typ 2 diabetes. I studien (upp till 72 månaders

behandling) minskade behandling med rosiglitazon signifikant risken för monoterapisvikt

(FPG

>

10,0 mmol/L) med 63% jämfört med glibenklamid (HR 0,37, KI 0,30-0,45) och med 32%

jämfört med metformin (HR 0,68, KI 0,55-0,85). Detta ger en kumulativ incidens avseende

behandlingssvikt på 10,3% för rosiglitazon, 14,8% för metformin och 23,3% för glibenklamid. Totalt

avbröt 43%, 47% och 42% av försökspersonerna studien i respektive rosiglitazon-, glibenklamid- och

metformingrupp av annan anledning än monoterapisvikt. Effekten av dessa fynd på

sjukdomsutveckling, mikrovaskulära- eller makrovaskulära förändringar har inte fastställts (se avsnitt

4.8). De i studien observerade biverkningarna var jämförbara med den kända biverkningsprofilen för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

varje enskild behandling, inkluderande kontinuerlig viktuppgång med rosiglitazon. En förhöjd

incidens benfrakturer sågs dessutom hos kvinnor med rosiglitazon (se avsnitt 4.4 och 4.8).

RECORD-studien (Rosaglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) var en stor (4 447 patienter), öppen, prospektiv, kontrollerad studie (medeluppföljningstid

5,5 år) där patienter med typ-2 diabetes med bristande behandlingskontroll med metformin eller

sulfonureid blev randomiserade till tillägg av rosiglitazon till metformin eller sulfonureid. Medelvärdet

för tiden dessa patienter hade haft diabetes var ca 7 år. Det primära effektmåttet bedömdes oberoende

och var sjukhusvård på grund av kardiovaskulär händelse (vilket inkluderade sjukhusvård för

hjärtsvikt) eller kardiovaskulär död. Genomsnittliga slutdoser efter randomiserad terapi visas i följande

tabell.

Randomiserad terapi†

Genomsnittlig (SD) dos efter randomiserad

terapi

Rosiglitazon (antigen SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonureid (tidigare metformin)

Glimepirid*

3,6 (1,8) mg

Metformin (tidigare sulfonureid)

1 995,5 (682,6) mg

*Liknande relativ effektiv dos (d.v.s. ungefär halva maximala dosen) för en annan sulfonureid

(glibenklamid och glicazid).

†Patienter som tog bestämd behandling som randomiserats i kombination med korrekt tidigare terapi

och med värderbara data.

Ingen skillnad i antalet händelser för rosiglitazon enligt det oberoende bedömda primära effektmåttet

(321/2 220) jämfört med kontrollgrupp med aktiv behandling (323/2 227) (HR 0,99, CI 0,85–1,16)

observerades, vilket uppfyller det fördefinierade ”non-inferiority” kriteriet på 1,20 (non-inferiority

p=0,02). HR och KI för de viktigaste sekundära effektmåtten var: död oavsett orsak (HR 0.86, CI

0.68-1.08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulär död, akut hjärtinfarkt, stroke) (

HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulär död (HR 0.84, KI 0,59-1,18), akut hjärtinfarkt (HR 1,14, KI

0,80-1,63) och stroke (HR 0.72, KI 0,49-1,06). En sub-studie vid 18 månader visade att rosiglitazon i

kombination med metformin eller en sulfonureid inte gav sämre resultat än kombinationen av

sulfonureid plus metformin vad gäller sänkning av HbA1c. I den slutliga analysen vid 5 år

observerades en justerad medelsänkning med 0,14 % från baslinjen av HbA1c för patienter med tillägg

av rosiglitazon till metformin jämfört med en ökning på 0,17 % för patienter med tillägg av

sulfonureid till metformin under behandling med randomiserade kombinationsterapier (p<0,0001 för

behandlingsskillnaden). En justerad medelsänkning med 0,24 % av HbA1c sågs för patienter som fick

tillägg av rosiglitazon till sulfonureid jämfört med en sänkning av HbA1c på 0,10 % för patienter som

fick tillägg av metformin till sulfonureid, (p<0,0083 för behandlingsskillnaden). Det fanns en

signifikant ökning av hjärtsvikt (dödlig och icke dödlig) (HR 2,10, KI 1,35–3,27) och benfrakturer

(Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) i rosiglitazoninnehållande behandlingarna jämfört med kontrollgrupp

med aktiv behandling (Se avsnitt 4.4 och 4.8). Totalt 564 patienter uteblev från kardiovaskulär

uppföljning vilket motsvarades av 12,3% av rosiglitazonpatienterna och 13% av patienterna i

kontrollpatienterna; motsvarande 7,2% av förlorade patientår för uppföljning av kardiovaskulära

händelser och 2,0% av förlorade patientår för uppföljning av död oavsett orsak.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och

postprandiala nivån av plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte

hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och

glykogenolysen.

Genom måttlig ökning av insulinkänsligheten, förbättrat perifert glukosupptag och

glukosutnyttjande i muskulaturen.

Fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin

ökar transportkapaciteten av specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins verkan på

blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska studier av medellängd

till långtidsbehandling: metformin reducerar totalt kolesterol, LDLc och triglyceridnivåerna.

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva långtidseffekten av

intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som

behandlades med metformin efter att diet visat sig vara otillräckligt som enda behandling visade

följande:

En signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation

i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000

patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som

monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5

fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000

patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade

grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021).

En signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000

patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

AVANDAMET

Absorption

Inga statistiskt signifikanta skillnader sågs mellan absorptionskarakteristika för rosiglitazon och

metformin från AVANDAMET-tabletten och data från rosiglitazonmaleat- respektive

metforminhydrokloridtabletter.

Föda hade ingen effekt på AUC för rosiglitazon eller metformin när AVANDAMET gavs till

friska försökspersoner. Efter födointag var C

lägre (22% för rosiglitazon och 15% för metformin)

och t

fördröjt (med cirka 1,5 timmar för rosiglitazon och 0,5 timmar för metformin). Denna effekt

av föda anses inte vara kliniskt signifikant.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i

AVANDAMET.

Rosiglitazon

Absorption

Efter en oral dos av 4 mg eller 8 mg rosiglitazon är den absoluta biotillgängligheten cirka 99%.

Maximal plasmakoncentration föreligger cirka 1 timme efter intag. Plasmakoncentrationen är i stort

sett proportionell mot dosen i det terapeutiska dosintervallet.

Födointag förändrar inte den totala expositionen av rosiglitazon (AUC). Däremot ses en mindre

reduktion av C

(cirka 20-28%) och ett fördröjt t

(cirka 1 timme och 45 min.) jämfört med om

dosen ges vid fasta. Dessa små skillnader är inte kliniskt signifikanta och det är därför inte nödvändigt

att administrera rosiglitazon vid någon särskild tidpunkt i förhållande till måltid. Absorptionen av

rosiglitazon påverkas inte av ökning i magsaftens pH.

Distribution

Distributionsvolymen för rosiglitazon är cirka 14 liter hos friska försökspersoner. Rosiglitazon binds i

hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8%). Bindningsgraden påverkas inte av koncentration eller

ålder. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) proteinbindning är mycket hög (>99,99%).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Rosiglitazon genomgår en betydande metabolism, varför inget av den oförändrade modersubstansen

utsöndras. Metabolismen sker huvudsakligen genom N-demetylering och hydroxylering följt av

konjugering med sulfat och glukuronsyra. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) betydelse för den

antidiabetiska effekten av rosiglitazon är inte helt klarlagd hos människa, och det kan inte uteslutas att

metaboliten kan bidra till effekten. Detta innebär emellertid inga risker för den patientgrupp, inklusive

subpopulationer, för vilken behandlingen är avsedd, eftersom nedsatt leverfunktion är en

kontraindikation och fas III-studierna omfattade ett betydande antal äldre patienter och patienter med

milt till måttligt nedsatt njurfunktion.

In vitro

-studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av CYP 2C8 och endast till en liten

del av CYP 2C9.

Eftersom det inte sker någon signifikant hämning av CYP 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A av

rosiglitazon

in vitro

är sannolikheten låg för betydelsefulla metabola interaktioner med substanser som

metaboliseras av de nämnda P450-enzymerna. Rosiglitazon uppvisade en måttlig hämning av

CYP 2C8 (IC

M) och en låg hämning av CYP 2C9 (IC

in vitro

(se avsnitt 4.5). En

interaktionsstudie med warfarin

in vivo

indikerade att rosiglitazon inte interagerar med CYP 2C9

substrat

in vivo

Elimination

Totalt plasmaclearance för rosiglitazon är ungefär 3 l/timme och dess terminala halveringstid är cirka

3-4 timmar. Det finns inget som tyder på en oväntad ackumulering av rosiglitazon vid dosering en

eller två gånger dagligen. Utsöndringen sker huvudsakligen via urinen och cirka 2/3 av dosen

elimineras denna väg medan eliminering via feces står för cirka 25% av dosen. Inget oförändrat

läkemedel utsöndras med urin eller feces. Den terminala halveringstiden mätt med radioaktivitet är

cirka 130 timmar vilket indikerar att elimineringen av metaboliter är mycket långsam. Efter upprepad

dosering kan ackumulering av metaboliter i plasma förväntas, särskilt av huvudmetaboliten

(parahydroxysulfat) för vilken en åttafaldig ackumulering förväntas.

Särskilda patientgrupper

Kön: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade inga uppenbara skillnader i

rosiglitazons farmakokinetik mellan kvinnor och män.

Äldre: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade att ålder inte påverkar

rosiglitazons farmakokinetik i någon signifikant utsträckning.

Barn och ungdomar: En farmakokinetisk populationsanalys hos 96 patienter mellan 10 och 18 år, vilka

vägde 35-178 kg, tyder på att medelvärde för CL/F hos barn och hos vuxna är jämförbart. Individuella

CL/F hos barn var i samma intervall som individuella CL/F hos vuxna. CL/F föreföll vara oberoende

av ålder men ökade med vikten hos barn i den studerade populationen.

Nedsatt leverfunktion: Hos cirrotiska patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var

obundet C

och AUC 2 till 3 gånger högre än hos friska personer. Den interindividuella variationen

var stor med en sjufaldig skillnad i obundet AUC mellan patienter.

Nedsatt njurfunktion: Det finns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i rosiglitazons farmakokinetik

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos kroniskt dialysbehandlade patienter med njursvikt.

Metformin

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås t

inom 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg

metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-

absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att

metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär. Vid vanliga metformindoser och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

doseringsintervall nås steady state avseende plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa

ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte maximala

metforminplasmanivåer (C

) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter

administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre maximala plasmakoncentrationer, en 25%-ig

minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den

kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. C

i blod är

lägre än C

i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en

sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V

låg mellan 63 – 276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Elimination

Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom

glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala

elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskas renalt

clearance i förhållande till clearance för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till

ökade metforminnivåer i plasma.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten AVANDAMET. Följande data har

framkommit under studier utförda på rosiglitazon och metformin var för sig.

Rosiglitazon

Följande biverkningar av möjlig klinisk relevans observerades i djurstudier: en ökad plasmavolym

med åtföljande minskning av antalet röda blodkroppar och en ökning av hjärtvikten. En ökning av

levervikten, plasma ALT (endast hund) och fettvävnad observerades också. Liknande effekter har setts

med andra tiazolidindioner.

I reproduktionstoxikologiska studier var administrering av rosiglitazon till råttor under andra halvan av

dräktighetsperioden förenad med fosterdöd och försenad fosterutveckling. Dessutom hämmade

rosiglitazon östradiol- och progesteronsyntesen i ovarierna och sänkte plasmanivåerna för dessa

hormoner. Detta hade en inverkan på både estrus/menstruationscykeln och fertiliteten (se avsnitt 4.4).

Behandling med rosiglitazon vid 200 gånger den farmakologiskt aktiva dosen, i en djurmodell för

familjär adenomatös polypos (FAP), ökade mångfalden av tumörer i kolon. Relevansen av detta fynd

är inte känd. Rosiglitazon främjade dock differentiering och normalisering av mutagena förändringar i

humana koloncancerceller

in vitro

. Dessutom var rosiglitazon inte genotoxiskt i en serie av

in vivo

-och

in vitro

-genotoxicitetsstudier. Det sågs heller inga tecken på kolontumörer i livslånga studier med

rosiglitazon på två arter av gnagare.

Metformin

Icke-kliniska data för metformin uppvisar inte några särskilda risker för människa baserat på

konventionella studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering,

genotoxicitet, carcinogenicitet, reproduktionstoxicitet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Natriumstärkelseglykolat

Hypromellos (E 464)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Laktosmonohydrat

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat.

Filmöverdrag:

Hypromellos (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Röd järnoxid (E 172).

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig blisterförpackning (PVC/PVdC/aluminium). Förpackningar med 28, 56, 112, 336

(3x112) och 360 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/258/004-006

EU/1/03/258/016

EU/1/03/258/020

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Datum för första godkännande: 20 oktober 2003

Datum för förnyat godkännande: 20 oktober 2008

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMAs hemsida http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

AVANDAMET 2 mg/1000 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 2 mg rosiglitazon (som rosiglitazonmaleat) och 1000 mg

metforminhydroklorid (motsvarande 780 mg metformin som fri bas).

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller laktos (cirka 11 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gula filmdragerade tabletter märkta ”gsk” på ena sidan och ”2/1000” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

AVANDAMET är indicerat för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2, speciellt

överviktiga patienter:

som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i

monoterapi.

i kombination med en sulfonureid, d v s trippelterapi, hos patienter med otillräcklig glykemisk

kontroll trots kombinationsbehandling med metformin och en sulfonureid i maximalt tolererbara

doser (se avsnitt 4.4).

4.2

Dosering och administreringssätt

För de olika doseringsrekommendationerna finns AVANDAMET tillgängligt i lämpliga styrkor.

Den vanliga startdosen av AVANDAMET är 4 mg rosiglitazon per dag plus 2000 mg metformin-

hydroklorid per dag.

Rosiglitazondosen kan ökas till 8 mg/dag efter 8 veckor om bättre glykemisk kontroll eftersträvas.

Den maximala rekommenderade dygnsdosen av AVANDAMET är 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg

metforminhydroklorid.

Den totala dygnsdosen AVANDAMET bör delas upp på två doseringstillfällen.

Dostitrering med rosiglitazon (i tillägg till den optimala dosen av metformin) kan övervägas innan

behandlingen ändras till AVANDAMET.

När så är kliniskt motiverat kan direkt övergång från metformin i monoterapi till AVANDAMET

övervägas.

Intag av AVANDAMET tillsammans med eller strax efter födointag kan minska förekomsten av

gastrointestinala symtom förknippade med metformin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Peroral trippelterapi d v s rosiglitazon, metformin och en sulfonureid (se avsnitt 4.4):

Hos patienter som behandlas med metformin och en sulfonureid kan behandling med

AVANDAMET påbörjas med rosiglitazon 4 mg/dag och den dos metformin som ersätter den

dos patienten redan tar. En doshöjning av rosiglitazon till 8 mg/dag bör ske med försiktighet

efter lämplig klinisk bedömning av patientens risk att utveckla biverkningar relaterade till

vätskeretention (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos patienter som behandlas med peroral trippelterapi kan AVANDAMET ersätta de doser av

rosiglitazon och metformin som patienten redan tar.

När det bedöms lämpligt kan AVANDAMET ersätta behandling med rosiglitazon och metformin i

pågående dubbel- eller trippelterapi för att förenkla behandlingen.

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har en tendens till minskad

njurfunktion, bör äldre patienter som tar AVANDAMET få sin njurfunktion regelbundet kontrollerad

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

AVANDAMET ska inte användas vid behandling av patienter med njursvikt eller nedsatt njurfunktion

d v s, serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor och/eller

kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Barn och ungdomar

AVANDAMET rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom data angående

säkerhet och effekt saknas i denna åldersgrupp (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

AVANDAMET är kontraindicerat för patienter med:

överkänslighet mot rosiglitazon, metforminhydroklorid eller mot något av de ingående

hjälpämnena

hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA)

stadium I till IV)

akut koronart syndrom (instabil angina, non-STEMI och STEMI) (se avsnitt 4.4)

akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom:

hjärt- eller respirationssvikt

nyligen genomgången myokardinfarkt

chock

nedsatt leverfunktion

akut alkoholintoxikation, alkoholism (se avsnitt 4.4)

diabetisk ketoacidos eller diabetisk pre-koma

njursvikt eller nedsatt njurfunktion, såsom serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och

>110 mikromol/l hos kvinnor och/eller kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.4)

akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, till exempel:

dehydrering

allvarlig infektion

chock

intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4)

amning.

4.4

Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig, metabolisk komplikation som kan uppträda på

grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med

metformin har främst uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till

exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens

och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma.

Diagnostiska laboratorieresultat är sänkt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat

anjongap och ökad laktat/pyruvatkvot. Om metabolisk acidos misstänks ska behandlingen avbrytas

och patienten omedelbart läggas in på sjukhus (se avsnitt 4.9).

Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska serumkreatininnivåerna bestämmas regelbundet:

minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion

minst två till fyra gånger om året hos patienter med serumkreatininnivåer vid den övre gränsen

av det normala och hos äldre patienter.

Asymtomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där

njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller när behandling

med diuretika eller ett NSAID-läkemedel påbörjas.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Tiazolidindioner kan orsaka vätskeretention, vilket skulle kunna förvärra eller utlösa tecken eller

symtom på hjärtsvikt. Rosiglitazon kan orsaka dosberoende vätskeretention. Vätskeretention som

möjlig bidragande orsak till viktökning ska bedömas individuellt eftersom snabb och uttalad

viktökning mycket sällsynta fall har rapporterats som ett tecken på vätskeretention. Alla patienter ska

monitoreras med avseende på biverkningar som kan sättas i samband med vätskeretention inklusive

viktökning och hjärtsvikt, särskilt de som samtidigt behandlas med insulin, men även de som

behandlas med en sulfonureid, de som löper risk för hjärtsvikt eller har en minskad hjärtkapacitet.

AVANDAMET-behandlingen ska avbrytas vid tecken på försämring av hjärtstatus.

Användning av AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin kan vara associerat

med en ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt (se avsnitt 4.8). Beslutet att påbörja behandling

med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid bör inkludera övervägande av andra

behandlingsalternativ. Ökad monitorering av patienten rekommenderas, särskilt om AVANDAMET

används i kombination med insulin, men även vid kombination med en sulfonureid.

Hjärtsvikt rapporterades mer frekvent hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt. Ödem och hjärtsvikt

rapporterades också mer frekvent hos äldre patienter och hos patienter med lätt till måttlig njursvikt.

Försiktighet bör iakttas hos patienter över 75 år på grund av begränsad erfarenhet hos denna

patientgrupp. Eftersom NSAID-läkemedel, insulin och rosiglitazon kan ge vätskeretention, kan

samtidig behandling med dessa läkemedel öka risken för ödem.

Kombination med insulin

En ökad incidens av hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar när rosiglitazon använts i

kombination med insulin. Eftersom insulin och rosiglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig

tillförsel öka risken för ödem och ischemisk hjärtsjukdom. Insulin bör endast i undantagsfall läggas till

pågående rosiglitazonbehandling och patienten bör då följas upp noggrant.

Myokardischemi

En retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier tyder på att behandling

med rosiglitazon kan vara associerat med en ökad risk för myokardiella ischemiska händelser. Men i

sin helhet är tillgängliga data beträffande risken för kardiell ischemi inte konklusiva (se avsnitt 4.8).

Det finns begränsade kliniska studiedata på patienter med ischemisk hjärtsjukdom och/eller perifer

arteriell sjukdom. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas därför inte rosiglitazon till dessa patienter,

särskilt inte till dem med symtom på myokardischemi.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Akut koronart syndrom (ACS)

Patienter med akut koronart syndrom har inte studerats i kontrollerade kliniska studier med

rosiglitazon. Med tanke på den eventuella risken att utveckla hjärtsvikt hos dessa patienter ska

rosiglitazonbehandling inte påbörjas hos patienter med akut koronarsjukdom och behandling bör

avbrytas under den akuta fasen (se avsnitt 4.3).

Monitorering av leverfunktionen

Under den uppföljning som skett sedan introduktion på marknaden av rosiglitazon har enstaka fall av

hepatocellulär dysfunktion rapporterats (se avsnitt 4.8). Erfarenheten av rosiglitazon till patienter med

förhöjda leverenzymer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) är begränsad. Därför ska leverenzymer

kontrolleras hos alla patienter innan behandling med AVANDAMET inleds och därefter regelbundet

följas utifrån klinisk bedömning. Behandling med AVANDAMET ska inte påbörjas hos patienter med

förhöjda leverenzymnivåer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) eller om några andra tecken på

leversjukdom föreligger. Om ALAT-nivåerna ökar till >3 gånger det övre normalvärdet vid

AVANDAMET-behandling ska en förnyad mätning av leverenzymnivåerna göras så snart som

möjligt. Om ALAT-nivåerna fortfarande är >3 gånger det övre normalvärdet ska behandlingen

avbrytas. Om någon patient utvecklar symtom som antyder nedsatt leverfunktion, exempelvis

oförklarligt illamående, kräkning, buksmärtor, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, ska

leverenzymerna kontrolleras. Beslut om patienten ska fortsätta behandlingen med AVANDAMET

avgörs av den kliniska bedömningen i avvaktan på laboratoriesvar. Om ikterus observeras ska

läkemedelsbehandlingen avbrytas.

Ögon

Fall av nydebuterat eller förvärrat makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats efter

godkännandet för försäljning av tiazolidindioner inklusive rosiglitazon. Många av dessa patienter

rapporterade samtidig förekomst av perifera ödem. Det är oklart om det finns ett direkt samband

mellan rosiglitazon och makulaödem, men om patienten rapporterar försämrad synskärpa ska

förskrivaren vara uppmärksam på risken för makulaödem och lämplig remiss till ögonläkare

övervägas.

Viktökning

I kliniska prövningar med rosiglitazon har dosrelaterad viktökning observerats. Viktökningen var

större när rosiglitazon användes i kombination med insulin. Viktutvecklingen ska därför följas

noggrant eftersom den kan bero på vätskeretention, vilket kan associeras med hjärtsvikt.

Anemi

En dosrelaterad minskning av hemoglobinnivåerna kan förekomma vid behandling med rosiglitazon.

Vid behandling med AVANDAMET av patienter med låga hemoglobinnivåer före behandlingsstart

finns en ökad risk för anemi.

Hypoglykemi

Patienter som behandlas med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin, kan löpa

risk för dosrelaterad hypoglykemi. Ökad monitorering av patienten och en dosreduktion av

sulfonureiden eller insulinet kan vara nödvändig.

Operation

Eftersom AVANDAMET innehåller metforminhydroklorid bör behandlingen avbrytas 48 timmar före

elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till

njursvikt. På grund av metformininnehållet, bör därför AVANDAMET-behandling avbrytas före eller

vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att

njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Benfrakturer

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon (se avsnitt 4.8). En majoritet av frakturerna har inträffat på de övre

extremiteterna och distala nedre extremiteterna. Hos kvinnor noterades denna ökade incidens efter

första behandlingsåret och kvarstod under långtidsbehandling. Risken för frakturer ska beaktas vid

omhändertagande av patienter, särskilt kvinnor, som behandlas med rosiglitazon.

Övrigt

Premenopausala kvinnor har behandlats med rosiglitazon i kliniska studier. Trots att hormonell

obalans har konstaterats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) har inga betydelsefulla biverkningar

förknippade med menstruella störningar observerats. Till följd av förbättrad insulinkänslighet kan

ägglossningen återkomma hos patienter som är anovulatoriska p g a insulinresistens. Patienterna ska

därför informeras om risken för graviditet (se avsnitt 4.6).

AVANDAMET ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP 2C8-hämmare

(t ex gemfibrocil) eller -inducerare (t ex rifampicin) p g a deras effekt på farmakokinetiken av

rosiglitazon (se avsnitt 4.5). AVANDAMET ska även användas med försiktighet vid samtidig

behandling med katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin)

p g a deras effekt på farmakokinetiken av metformin (se avsnitt 4.5). Glykemisk kontroll ska noggrant

monitoreras. Ändrad dosering av AVANDAMET inom det rekommenderade dosintervallet eller

ändring i diabetesbehandlingen bör övervägas.

Alla patienter bör fortsätta sin diet med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen.

Överviktiga patienter bör fortsätta sin energisnåla diet. Sedvanliga laboratorietester för övervakning av

diabetes bör göras regelbundet.

AVANDAMET tabletter innehåller laktos och ska därför inte ges till patienter med sällsynta ärftliga

problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte gjorts några formella interaktionsstudier med AVANDAMET. Samtidig administrering av

de aktiva substanserna till patienter i kliniska studier och i utbredd klinisk användning har dock inte

resulterat i några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för

de individuella aktiva substanserna (rosiglitazon och metformin).

Det finns en ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning (speciellt i samband med fasta,

undernäring eller leverinsufficiens) på grund av den aktiva substansen metformin i AVANDAMET (se

avsnitt 4.4). Undvik intag av alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin) kan interagera

med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportvägar i njurarna. En studie

på sju friska frivilliga visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade den systemiska

exponeringen (AUC) för metformin med 50% och C

med 81%. När katjoniska läkemedel som

elimineras renalt genom tubulär sekretion ges samtidigt, bör därför noggrann monitorering av

glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade doseringsintervallet och ändring i

diabetesbehandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

In vitro-

studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras via CYP 2C8 och endast till en

mindre del via CYP 2C9.

Samtidig administrering av rosiglitazon och gemfibrocil (en hämmare av CYP 2C8) resulterade i en

tvåfaldig ökning av plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för

dosrelaterade oönskade reaktioner kan en minskning av rosiglitazondosen vara nödvändig. Noggrann

monitorering av den glykemiska kontrollen ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Samtidig administrering av rosiglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP 2C8) resulterade i en

66%-ig minskning i plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Det kan inte uteslutas att andra inducerare

(t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) också kan påverka rosiglitazonexponeringen.

Rosiglitazondosen kan behöva ökas. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen ska

övervägas (se avsnitt 4.4).

Kliniskt signifikanta interaktioner med CYP 2C9-substrat eller -hämmare antas inte föreligga.

Samtidigt intag av rosiglitazon och de perorala diabetesmedlen glibenklamid och akarbos resulterade

inte i några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner.

Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats med digoxin, CYP 2C9-substratet warfarin,

CYP 3A4-substraten nifedipin, etinylöstradiol eller noretisteron vid samtidigt intag av rosiglitazon.

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt, vilket leder till

ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid

tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast efter 48 timmar och endast

efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal.

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende

hyperglykemisk verkan. Patienten bör informeras och blodglukosnivån övervakas oftare, speciellt i

början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling

med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling.

ACE-hämmare kan sänka blodglukosnivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet

justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

4.6

Graviditet och amning

Det finns inga tillgängliga prekliniska eller kliniska data över gravida eller ammande som exponerats

för AVANDAMET.

Rosiglitazon har rapporterats passera placenta hos människa och har påvisats i fostervävnad.

Adekvata

data från behandling av gravida kvinnor med rosiglitazon saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

AVANDAMET ska därför inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid, eller om

graviditet inträffar, ska behandlingen med AVANDAMET avbrytas om inte de förväntade fördelarna

för modern överväger riskerna för fostret.

Både rosiglitazon och metformin har påvisats i mjölken hos försöksdjur. Det är inte känt om amning

leder till att barnet exponeras för läkemedlet. AVANDAMET ska därför inte användas av kvinnor som

ammar (se avsnitt 4.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

AVANDAMET har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Nedan presenteras biverkningarna för var och en av substanserna i AVANDAMET. En biverkning för

den fasta kombinationen nämns bara om den inte har setts för endera av substanserna i

AVANDAMET eller om den har förekommit i en högre frekvens än vad som är angivet för en enskild

substans.

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart. Frekvensklassificeringen baserad på erfarenhet

från kliniska prövningar överensstämmer inte nödvändigtvis med biverkningsfrekvensen i normal

klinisk praxis. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 och <1/10),

mindre vanlig (≥1/1 000 och <1/100), sällsynt (≥1/10 000 och <1/1 000) och mycket sällsynt

(<1/10 000 inklusive enskilda rapporter).

AVANDAMET

Data från dubbelblinda studier bekräftar att säkerhetsprofilen vid samtidig behandling med

rosiglitazon och metformin är jämförbar med de kombinerade biverkningsprofilerna för de båda

läkemedlen. Även begränsade data för AVANDAMET överensstämmer med denna kombinerade

biverkningsprofil.

Data från kliniska prövningar (tillägg av insulin till pågående AVANDAMET- behandling)

I en studie (n=322) där insulin gavs som tillägg till pågående behandling med AVANDAMET

observerades inga nya biverkningar utöver de som redan har fastställts för AVANDAMET eller

kombinationsbehandlingar som innefattar rosiglitazon.

En ökad risk för biverkningar relaterade till både vätskeretention och hypoglykemi föreligger

emellertid då AVANDAMET används i kombination med insulin.

Rosiglitazon

Data från kliniska prövningar

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart.

Tabell 1 anger biverkningar som rapporterats från en sammanställning av kliniska studier på över 5

000 rosiglitazonbehandlade patienter. Inom varje organsystem anges biverkningarna i tabellen i

fallande frekvens för rosiglitazon som monoterapi. Inom varje frekvensklass anges biverkningarna

efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Biverkningsfrekvenser rapporterade från kliniska prövningar med rosiglitazon

Biverkning

Biverkningsfrekvens per behandlingsregim

Rosiglitazon

monoterapi

Rosiglitazon med

metformin

Rosiglitazon med

metformin och en

sulfonureid

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Granulocytopeni

Vanlig

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Hypertriglyceridemi

Vanlig

Hyperlipidemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Viktökning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Ökad aptit

Vanlig

Hypoglykemi

Vanlig

Mycket vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel*

Vanlig

Huvudvärk*

Vanlig

Hjärtat

Hjärtsvikt

Vanlig

Vanlig

Kardiell ischemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Magtarmkanalen

Förstoppning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Benfrakturer

Vanlig

Vanlig

Myalgi*

Vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem

Vanlig

Vanlig

Mycket vanlig

*Frekvensen för bakgrundsincidensen av dessa händelser är ”vanliga”, baserat på data från

placebogrupperna i kliniska prövningar.

Hyperkolesterolemi rapporterades hos upp till 5,3% av patienterna som behandlades med rosiglitazon

(peroral mono-, dubbel- eller trippelterapi). De förhöjda totalkolesterolnivåerna var förenade med

ökning av både LDLc och HDLc, men förhållandet mellan totalkolesterolvärdet och HDLc var

oförändrat eller förbättrat i långtidsstudier. Generellt var dessa förändringar lätta till måttliga och

krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

En ökad incidens av hjärtsvikt observerades när rosiglitazon gavs som tillägg till behandlingsregimer

innefattande en sulfonureid (antingen som dubbel- eller trippelterapi) och föreföll vara högre vid 8 mg

rosiglitazon jämfört med 4 mg (sammanlagd daglig dos). Incidensen av hjärtsvikt var 1,4% vid peroral

trippelterapi i den största dubbelblinda studien jämfört med 0,4% vid dubbelterapi med metformin och

en sulfonureid. Incidensen av hjärtsvikt var 2,4% vid kombinationsbehandling med insulin

(rosiglitazon som tillägg till pågående insulinbehandling) jämfört med 1,1% med enbart insulin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En försämring eller möjlig försämring av hjärtsvikten rapporterades hos 6,4% av patienterna som

behandlades med rosiglitazon jämfört med 3,5% av patienterna i placebogruppen i en

placebokontrollerad ettårsstudie hos patienter med hjärtsvikt, NYHA klass I till II.

Vid en retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier var den totala

incidensen händelser som kan ha samband med kardiell ischemi högre för behandlingsregimer med

rosiglitazon jämfört med placebo och aktiv kontroll i kombination (2,00% jämfört med 1,53% [hazard

ratio (HR) 1,30 (95% konfidensintervall (KI) 1,004-1,69)]. Denna risk ökade när rosiglitazon gavs

som tillägg till pågående insulinbehandling och hos patienter som behandlades med nitrater för känd

ischemisk hjärtsjukdom. I en uppdatering till denna retrospektiva analys som inkluderade ytterligare

10 studier som uppfyllde inklusionskriterierna, men som inte var tillgängliga vid tidpunkten för den

ursprungliga analysen, framkom att den sammanlagda incidensen för typiska händelser associerade

med kardiell ischemi inte skilde sig statistiskt mellan rosiglitazoninnehållande behandlingsregimer,

2,21%, och en kombination av aktiva och placebo behandlingar, 2,08 % [HR 1,098 (95% KI 0,809 –

1,354)]

I en prospektiv kardiovaskulär outcome-studie (medeluppföljningstid 5,5 år) var de primära

effektmåtten död eller sjukhusvård på grund av kardiovaskulära händelser likvärdiga mellan

rosiglitazon och annan aktiv behandling [HR 0,99 (95% KI 0,85 – 1,16)]. Två andra prospektiva,

randomiserade, kontrollerade långtidsstudier (9,620 patienter, studietid >3 år i varje studie) som

jämför rosiglitazon med några andra godkända perorala diabetesmedel eller placebo har inte kunnat

bekräfta eller utesluta den potentiella risken för kardiell ischemi. Tillgängliga data vad gäller risk för

kardiell ischemi är ej konklusiva.

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon. I en monoterapistudie var incidensen hos kvinnor som fått rosaglitazon

9,3% (2,7 patienter per 100 patientår) mot 5,1% (1,5 patienter per 100 patientår) för metformin eller

3,5% (1,3 patienter per 100 patientår) för glibenklamid. I en annan långtidsstudie var det en ökad

incidens av benfrakturer hos patienter i den kombinerade rosaglitazongruppen jämfört med

kontrollgruppen som fick aktiv behandling [8,3% mot 5,3%, risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 - 1,97)].

Risken för frakturer verkade vara högre för kvinnor jämfört med kontrollgruppen [11,5% mot 6,3%,

Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 - 2,41), än för män jämfört med kontrollgruppen [5,3% vs 4,3%, Risk

ratio 1,23 (95% KI 0,85 - 1,77)]. Ytterligare data krävs för att avgöra om det finns en förhöjd risk för

frakturer hos män efter en längre uppföljningsperiod. Majoriteten av frakturerna inträffade i övre

extremiteterna och de distala nedre extremiteterna (se avsnitt 4.4).

I dubbelblinda kliniska prövningar var incidensen av ALAT-stegringar, överstigande tre gånger den

övre normalgränsen, densamma för rosiglitazon och placebo (0,2%) och lägre än den för aktiva

kontroller (0,5% metformin/sulfonureid). Incidensen av alla biverkningar relaterade till lever och

gallvägar var <1,5% i samtliga behandlingsgrupper och jämförbar med placebo.

Data insamlad efter godkännandet för försäljning

Förutom de biverkningar som identifierats från kliniska prövningar har de biverkningar som anges i

tabell 2 rapporterats från användning av rosiglitazon efter marknadsföringsgodkännandet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2.

Biverkningsfrekvenser rapporterade efter godkännandet för försäljning av rosiglitazon

Biverkning

Frekvens

Metabolism och nutrition

Snabb och uttalad viktökning

Mycket sällsynt

Immunsystemet

(se Hud och subkutan vävnad)

Anafylaktisk reaktion

Mycket sällsynt

Ögon

Makulaödem

Sällsynt

Hjärtat

Hjärtsvikt/lungödem

Sällsynt

Lever och gallvägar

Leverdysfunktion, främst manifesterat genom förhöjda leverenzymer

Sällsynt

Hud och subkutan vävnad

(se Immunsystemet)

Angioödem

Mycket sällsynt

Hudreaktion (t ex urtikaria, klåda utslag)

Mycket sällsynt

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion har rapporterats. I mycket

sällsynta fall har dödsfall rapporterats.

Metformin

Data från kliniska prövningar och data insamlad efter godkännandet för försäljning

Tabell 3 anger biverkningar utifrån organsystem och frekvens. Frekvensklassificeringen för metformin

baseras på informationen från produktresuméerna inom EU.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 3. Biverkningsfrekvenser för metformin rapporterade från kliniska prövningar och efter

godkännandet för försäljning.

Biverkning

Frekvens

Magtarmkanalen

Gastrointestinala symtom

Mycket vanlig

Metabolism och nutrition

Laktatacidos

Mycket sällsynt

Vitamin B

-brist

Mycket sällsynt

Centrala och perifera nervsystemet

Metallsmak

Vanlig

Lever och gallvägar

Leverfunktionsnedsättning

Mycket sällsynt

Hepatit

Mycket sällsynt

Hud och subkutan vävnad

Urtikaria

Mycket sällsynt

Erytem

Mycket sällsynt

Pruritus

Mycket sällsynt

Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet uppträder

oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall.

Långtidsbehandling med metformin har lett till minskad vitamin B

-absorption, som i mycket

sällsynta fall kan orsaka kliniskt signifikant vitamin B

-brist (t ex megaloblastisk anemi).

4.9

Överdosering

Inga data beträffande överdosering av AVANDAMET finns tillgängliga.

Data beträffande överdosering av rosiglitazon hos människa är begränsade. I kliniska studier har

rosiglitazon givits till frivilliga försökspersoner i perorala engångsdoser på upp till 20 mg och

tolererades då väl.

En stor överdos av metformin (eller samtidigt föreliggande risker för laktatacidos) kan leda till

laktatacidos, vilket är ett medicinskt akuttillstånd som måste behandlas på sjukhus.

I händelse av överdosering rekommenderas adekvat understödjande behandling beroende på patientens

kliniska status. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys, dock

är rosiglitazon starkt proteinbundet och elimineras inte vid hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kombinationer av orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod

A10BD03

AVANDAMET består av en kombination av två antidiabetika med komplementära

verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes:

rosiglitazonmaleat tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metforminhydroklorid är en biguanid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera

insulinresistensen och biguanider genom att minska den endogena glukosproduktionen i levern.

Rosiglitazon

Rosiglitazon är en selektiv agonist som binds till PPAR

(peroxisomal proliferator activated gamma)

nukleärreceptorn och tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner. Rosiglitazon

sänker glukosnivåerna genom att minska insulinresistensen i fettvävnad, skelettmuskel och lever.

Rosiglitazons antihyperglykemiska effekt har visats i ett flertal djurmodeller för typ 2-diabetes.

Dessutom bevarade rosiglitazon

-cellsfunktionen, vilket visats genom en ökning av pankreas

öcellsmassa samt insulininnehåll, och förhindrade utvecklingen av hyperglykemi i djurmodeller för

typ 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerade inte pankreas insulinsekretion och framkallade inte heller

hypoglykemi hos råttor och möss. Huvudmetaboliten (parahydroxysulfat), med hög affinitet till den

lösliga humana PPAR

-receptorn, var relativt potent i ett glukostoleranstest på obesa möss. Den

kliniska betydelsen av denna observation är inte helt klarlagd.

Kliniska prövningar har visat att den glukossänkande effekten av rosiglitazon inträder gradvis med en i

det närmaste maximal reduktion av fastevärdet för plasmaglukos (FPG) efter cirka 8 veckors

behandling. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med reduktion av både fastevärden- och

postprandiell glukosnivå.

Rosiglitazonbehandling var förenad med viktökning. I mekanismstudier har viktökningen visat sig

bero främst på ökat subkutant fett med minskat visceralt och intrahepatiskt fett.

I överensstämmelse med verkningsmekanismen ger rosiglitazon i kombination med metformin

minskad insulinresistens och förbättring av bukspottkörtelns

-cellfunktion. Den förbättrade

glykemiska kontrollen var också förenad med signifikant minskning av fria fettsyror. Till följd av

skilda men komplementära verkningsmekanismer resulterade kombinationsbehandling med

rosiglitazon och metformin i additiva effekter avseende glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes.

I studier på upp till tre år resulterade behandling med rosiglitazon givet en eller två gånger dagligen i

kombination med metformin i en kvarstående förbättring av den glykemiska kontrollen (FPG och

HbA1c). En mer uttalad glukossänkande effekt sågs hos överviktiga patienter. Någon

morbiditets/mortalitetsstudie har inte slutförts med rosiglitazon, varför de långsiktiga fördelar som

förknippas med förbättrad glykemisk kontroll med rosiglitazon inte har visats.

En kontrollerad jämförande klinisk studie (rosiglitazon upp till 8 mg/dag eller metformin upp till 2000

mg/dag) genomfördes hos 197 barn (10 till 17 år) med typ 2-diabetes under 24 veckor. Förbättring av

HbA1c jämfört med utgångsvärdet uppvisade endast statistisk signifikans i metformingruppen.

Rosiglitazon kunde inte påvisas ha jämförbar effekt med metformin. Efter rosiglitazonbehandling

noterades inget som gav anledning att misstänka något nytt avseende säkerhet hos barn jämfört med

hos vuxna med diabetes mellitus typ 2. Det finns inga långtidsdata avseende effekt och säkerhet hos

barn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) är en dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie

med en behandlingstid på 4-6 år (medianvärde 4 år) där rosiglitazondoser på 4-8 mg/dag jämfördes

med metformin (500-2000 mg/dag) och glibenklamid (2,5-15 mg/dag) hos 4351 läkemedelsnaiva

försökspersoner nyligen diagnostiserade (≤3 år) med typ 2 diabetes. I studien (upp till 72 månaders

behandling) minskade behandling med rosiglitazon signifikant risken för monoterapisvikt

(FPG

>

10,0 mmol/L) med 63% jämfört med glibenklamid (HR 0,37, KI 0,30-0,45) och med 32%

jämfört med metformin (HR 0,68, KI 0,55-0,85). Detta ger en kumulativ incidens avseende

behandlingssvikt på 10,3% för rosiglitazon, 14,8% för metformin och 23,3% för glibenklamid. Totalt

avbröt 43%, 47% och 42% av försökspersonerna studien i respektive rosiglitazon-, glibenklamid- och

metformingrupp av annan anledning än monoterapisvikt. Effekten av dessa fynd på

sjukdomsutveckling, mikrovaskulära- eller makrovaskulära förändringar har inte fastställts (se avsnitt

4.8). De i studien observerade biverkningarna var jämförbara med den kända biverkningsprofilen för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

varje enskild behandling, inkluderande kontinuerlig viktuppgång med rosiglitazon. En förhöjd

incidens benfrakturer sågs dessutom hos kvinnor med rosiglitazon (se avsnitt 4.4 och 4.8).

RECORD-studien (Rosaglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) var en stor (4 447 patienter), öppen, prospektiv, kontrollerad studie (medeluppföljningstid

5,5 år) där patienter med typ-2 diabetes med bristande behandlingskontroll med metformin eller

sulfonureid blev randomiserade till tillägg av rosiglitazon till metformin eller sulfonureid. Medelvärdet

för tiden dessa patienter hade haft diabetes var ca 7 år. Det primära effektmåttet bedömdes oberoende

och var sjukhusvård på grund av kardiovaskulär händelse (vilket inkluderade sjukhusvård för

hjärtsvikt) eller kardiovaskulär död. Genomsnittliga slutdoser efter randomiserad terapi visas i följande

tabell.

Randomiserad terapi†

Genomsnittlig (SD) dos efter randomiserad

terapi

Rosiglitazon (antigen SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonureid (tidigare metformin)

Glimepirid*

3,6 (1,8) mg

Metformin (tidigare sulfonureid)

1 995,5 (682,6) mg

*Liknande relativ effektiv dos (d.v.s. ungefär halva maximala dosen) för en annan sulfonureid

(glibenklamid och glicazid).

†Patienter som tog bestämd behandling som randomiserats i kombination med korrekt tidigare terapi

och med värderbara data.

Ingen skillnad i antalet händelser för rosiglitazon enligt det oberoende bedömda primära effektmåttet

(321/2 220) jämfört med kontrollgrupp med aktiv behandling (323/2 227) (HR 0,99, CI 0,85–1,16)

observerades, vilket uppfyller det fördefinierade ”non-inferiority” kriteriet på 1,20 (non-inferiority

p=0,02). HR och KI för de viktigaste sekundära effektmåtten var: död oavsett orsak (HR 0.86, CI

0.68-1.08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulär död, akut hjärtinfarkt, stroke) (

HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulär död (HR 0.84, KI 0,59-1,18), akut hjärtinfarkt (HR 1,14, KI

0,80-1,63) och stroke (HR 0.72, KI 0,49-1,06). En sub-studie vid 18 månader visade att rosiglitazon i

kombination med metformin eller en sulfonureid inte gav sämre resultat än kombinationen av

sulfonureid plus metformin vad gäller sänkning av HbA1c. I den slutliga analysen vid 5 år

observerades en justerad medelsänkning med 0,14 % från baslinjen av HbA1c för patienter med tillägg

av rosiglitazon till metformin jämfört med en ökning på 0,17 % för patienter med tillägg av

sulfonureid till metformin under behandling med randomiserade kombinationsterapier (p<0,0001 för

behandlingsskillnaden). En justerad medelsänkning med 0,24 % av HbA1c sågs för patienter som fick

tillägg av rosiglitazon till sulfonureid jämfört med en sänkning av HbA1c på 0,10 % för patienter som

fick tillägg av metformin till sulfonureid, (p<0,0083 för behandlingsskillnaden). Det fanns en

signifikant ökning av hjärtsvikt (dödlig och icke dödlig) (HR 2,10, KI 1,35–3,27) och benfrakturer

(Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) i rosiglitazoninnehållande behandlingarna jämfört med kontrollgrupp

med aktiv behandling (Se avsnitt 4.4 och 4.8). Totalt 564 patienter uteblev från kardiovaskulär

uppföljning vilket motsvarades av 12,3% av rosiglitazonpatienterna och 13% av patienterna i

kontrollpatienterna; motsvarande 7,2% av förlorade patientår för uppföljning av kardiovaskulära

händelser och 2,0% av förlorade patientår för uppföljning av död oavsett orsak.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och

postprandiala nivån av plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte

hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och

glykogenolysen.

Genom måttlig ökning av insulinkänsligheten, förbättrat perifert glukosupptag och

glukosutnyttjande i muskulaturen.

Fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin

ökar transportkapaciteten av specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins verkan på

blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska studier av medellängd

till långtidsbehandling: metformin reducerar totalt kolesterol, LDLc och triglyceridnivåerna.

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva långtidseffekten av

intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som

behandlades med metformin efter att diet visat sig vara otillräckligt som enda behandling visade

följande:

En signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation

i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000

patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som

monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5

fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000

patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade

grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021).

En signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000

patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

AVANDAMET

Absorption

Inga statistiskt signifikanta skillnader sågs mellan absorptionskarakteristika för rosiglitazon och

metformin från AVANDAMET-tabletten och data från rosiglitazonmaleat- respektive

metforminhydrokloridtabletter.

Föda hade ingen effekt på AUC för rosiglitazon eller metformin när AVANDAMET gavs till

friska försökspersoner. Efter födointag var C

lägre (22% för rosiglitazon och 15% för metformin)

och t

fördröjt (med cirka 1,5 timmar för rosiglitazon och 0,5 timmar för metformin). Denna effekt

av föda anses inte vara kliniskt signifikant.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i

AVANDAMET.

Rosiglitazon

Absorption

Efter en oral dos av 4 mg eller 8 mg rosiglitazon är den absoluta biotillgängligheten cirka 99%.

Maximal plasmakoncentration föreligger cirka 1 timme efter intag. Plasmakoncentrationen är i stort

sett proportionell mot dosen i det terapeutiska dosintervallet.

Födointag förändrar inte den totala expositionen av rosiglitazon (AUC). Däremot ses en mindre

reduktion av C

(cirka 20-28%) och ett fördröjt t

(cirka 1 timme och 45 min.) jämfört med om

dosen ges vid fasta. Dessa små skillnader är inte kliniskt signifikanta och det är därför inte nödvändigt

att administrera rosiglitazon vid någon särskild tidpunkt i förhållande till måltid. Absorptionen av

rosiglitazon påverkas inte av ökning i magsaftens pH.

Distribution

Distributionsvolymen för rosiglitazon är cirka 14 liter hos friska försökspersoner. Rosiglitazon binds i

hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8%). Bindningsgraden påverkas inte av koncentration eller

ålder. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) proteinbindning är mycket hög (>99,99%).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Rosiglitazon genomgår en betydande metabolism, varför inget av den oförändrade modersubstansen

utsöndras. Metabolismen sker huvudsakligen genom N-demetylering och hydroxylering följt av

konjugering med sulfat och glukuronsyra. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) betydelse för den

antidiabetiska effekten av rosiglitazon är inte helt klarlagd hos människa, och det kan inte uteslutas att

metaboliten kan bidra till effekten. Detta innebär emellertid inga risker för den patientgrupp, inklusive

subpopulationer, för vilken behandlingen är avsedd, eftersom nedsatt leverfunktion är en

kontraindikation och fas III-studierna omfattade ett betydande antal äldre patienter och patienter med

milt till måttligt nedsatt njurfunktion.

In vitro

-studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av CYP 2C8 och endast till en liten

del av CYP 2C9.

Eftersom det inte sker någon signifikant hämning av CYP 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A av

rosiglitazon

in vitro

är sannolikheten låg för betydelsefulla metabola interaktioner med substanser som

metaboliseras av de nämnda P450-enzymerna. Rosiglitazon uppvisade en måttlig hämning av

CYP 2C8 (IC

M) och en låg hämning av CYP 2C9 (IC

in vitro

(se avsnitt 4.5). En

interaktionsstudie med warfarin

in vivo

indikerade att rosiglitazon inte interagerar med CYP 2C9

substrat

in vivo

Elimination

Totalt plasmaclearance för rosiglitazon är ungefär 3 l/timme och dess terminala halveringstid är cirka

3-4 timmar. Det finns inget som tyder på en oväntad ackumulering av rosiglitazon vid dosering en

eller två gånger dagligen. Utsöndringen sker huvudsakligen via urinen och cirka 2/3 av dosen

elimineras denna väg medan eliminering via feces står för cirka 25% av dosen. Inget oförändrat

läkemedel utsöndras med urin eller feces. Den terminala halveringstiden mätt med radioaktivitet är

cirka 130 timmar vilket indikerar att elimineringen av metaboliter är mycket långsam. Efter upprepad

dosering kan ackumulering av metaboliter i plasma förväntas, särskilt av huvudmetaboliten

(parahydroxysulfat) för vilken en åttafaldig ackumulering förväntas.

Särskilda patientgrupper

Kön: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade inga uppenbara skillnader i

rosiglitazons farmakokinetik mellan kvinnor och män.

Äldre: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade att ålder inte påverkar

rosiglitazons farmakokinetik i någon signifikant utsträckning.

Barn och ungdomar: En farmakokinetisk populationsanalys hos 96 patienter mellan 10 och 18 år, vilka

vägde 35-178 kg, tyder på att medelvärde för CL/F hos barn och hos vuxna är jämförbart. Individuella

CL/F hos barn var i samma intervall som individuella CL/F hos vuxna. CL/F föreföll vara oberoende

av ålder men ökade med vikten hos barn i den studerade populationen.

Nedsatt leverfunktion: Hos cirrotiska patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var

obundet C

och AUC 2 till 3 gånger högre än hos friska personer. Den interindividuella variationen

var stor med en sjufaldig skillnad i obundet AUC mellan patienter.

Nedsatt njurfunktion: Det finns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i rosiglitazons farmakokinetik

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos kroniskt dialysbehandlade patienter med njursvikt.

Metformin

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås t

inom 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg

metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-

absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att

metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär. Vid vanliga metformindoser och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

doseringsintervall nås steady state avseende plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa

ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte maximala

metforminplasmanivåer (C

) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter

administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre maximala plasmakoncentrationer, en 25%-ig

minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den

kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. C

i blod är

lägre än C

i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en

sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V

låg mellan 63 - 276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Elimination

Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom

glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala

elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskas renalt

clearance i förhållande till clearance för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till

ökade metforminnivåer i plasma.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten AVANDAMET. Följande data har

framkommit under studier utförda på rosiglitazon och metformin var för sig.

Rosiglitazon

Följande biverkningar av möjlig klinisk relevans observerades i djurstudier: en ökad plasmavolym

med åtföljande minskning av antalet röda blodkroppar och en ökning av hjärtvikten. En ökning av

levervikten, plasma ALT (endast hund) och fettvävnad observerades också. Liknande effekter har setts

med andra tiazolidindioner.

I reproduktionstoxikologiska studier var administrering av rosiglitazon till råttor under andra halvan av

dräktighetsperioden förenad med fosterdöd och försenad fosterutveckling. Dessutom hämmade

rosiglitazon östradiol- och progesteronsyntesen i ovarierna och sänkte plasmanivåerna för dessa

hormoner. Detta hade en inverkan på både estrus/menstruationscykeln och fertiliteten (se avsnitt 4.4).

Behandling med rosiglitazon vid 200 gånger den farmakologiskt aktiva dosen, i en djurmodell för

familjär adenomatös polypos (FAP), ökade mångfalden av tumörer i kolon. Relevansen av detta fynd

är inte känd. Rosiglitazon främjade dock differentiering och normalisering av mutagena förändringar i

humana koloncancerceller

in vitro

. Dessutom var rosiglitazon inte genotoxiskt i en serie av

in vivo

-och

in vitro

-genotoxicitetsstudier. Det sågs heller inga tecken på kolontumörer i livslånga studier med

rosiglitazon på två arter av gnagare.

Metformin

Icke-kliniska data för metformin uppvisar inte några särskilda risker för människa baserat på

konventionella studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering,

genotoxicitet, carcinogenicitet, reproduktionstoxicitet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Natriumstärkelseglykolat

Hypromellos (E 464)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Laktosmonohydrat

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat.

Filmöverdrag:

Hypromellos (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Gul järnoxid (E 172).

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig blisterförpackning (PVC/PVdC/aluminium). Förpackningar med 14, 28, 56, 112

(2x56), 168 (3x56) och 180 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att

marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/258/007-009

EU/1/03/258/013

EU/1/03/258/017

EU/1/03/258/021

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2003

Datum för förnyat godkännande: 20 oktober 2008

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMAs hemsida http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

AVANDAMET 4 mg/1000 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 4 mg rosiglitazon (som rosiglitazonmaleat) och 1000 mg

metforminhydroklorid (motsvarande 780 mg metformin som fri bas).

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller laktos (cirka 23 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa filmdragerade tabletter märkta ”gsk” på ena sidan och ”4/1000” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

AVANDAMET är indicerat för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2, speciellt

överviktiga patienter:

som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i

monoterapi.

i kombination med en sulfonureid, d v s trippelterapi, hos patienter med otillräcklig glykemisk

kontroll trots kombinationsbehandling med metformin och en sulfonureid i maximalt tolererbara

doser (se avsnitt 4.4).

4.2

Dosering och administreringssätt

För de olika doseringsrekommendationerna finns AVANDAMET tillgängligt i lämpliga styrkor.

Den vanliga startdosen av AVANDAMET är 4 mg rosiglitazon per dag plus 2000 mg metformin-

hydroklorid per dag.

Rosiglitazondosen kan ökas till 8 mg/dag efter 8 veckor om bättre glykemisk kontroll eftersträvas.

Den maximala rekommenderade dygnsdosen av AVANDAMET är 8 mg rosiglitazon plus 2000 mg

metforminhydroklorid.

Den totala dygnsdosen AVANDAMET bör delas upp på två doseringstillfällen.

Dostitrering med rosiglitazon (i tillägg till den optimala dosen av metformin) kan övervägas innan

behandlingen ändras till AVANDAMET.

När så är kliniskt motiverat kan direkt övergång från metformin i monoterapi till AVANDAMET

övervägas.

Intag av AVANDAMET tillsammans med eller strax efter födointag kan minska förekomsten av

gastrointestinala symtom förknippade med metformin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Peroral trippelterapi d v s rosiglitazon, metformin och en sulfonureid (se avsnitt 4.4):

Hos patienter som behandlas med metformin och en sulfonureid kan behandling med

AVANDAMET påbörjas med rosiglitazon 4 mg/dag och den dos metformin som ersätter den

dos patienten redan tar. En doshöjning av rosiglitazon till 8 mg/dag bör ske med försiktighet

efter lämplig klinisk bedömning av patientens risk att utveckla biverkningar relaterade till

vätskeretention (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos patienter som behandlas med peroral trippelterapi kan AVANDAMET ersätta de doser av

rosiglitazon och metformin som patienten redan tar.

När det bedöms lämpligt kan AVANDAMET ersätta behandling med rosiglitazon och metformin i

pågående dubbel- eller trippelterapi för att förenkla behandlingen.

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har en tendens till minskad

njurfunktion, bör äldre patienter som tar AVANDAMET få sin njurfunktion regelbundet kontrollerad

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

AVANDAMET ska inte användas vid behandling av patienter med njursvikt eller nedsatt njurfunktion

d v s, serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och >110 mikromol/l hos kvinnor och/eller

kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Barn och ungdomar

AVANDAMET rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom data angående

säkerhet och effekt saknas i denna åldersgrupp (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

AVANDAMET är kontraindicerat för patienter med:

överkänslighet mot rosiglitazon, metforminhydroklorid eller mot något av de ingående

hjälpämnena

hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA)

stadium I till IV)

akut koronart syndrom (instabil angina, non-STEMI och STEMI) (se avsnitt 4.4)

akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom:

hjärt- eller respirationssvikt

nyligen genomgången myokardinfarkt

chock

nedsatt leverfunktion

akut alkoholintoxikation, alkoholism (se avsnitt 4.4)

diabetisk ketoacidos eller diabetisk pre-koma

njursvikt eller nedsatt njurfunktion, såsom serumkreatininnivåer >135 mikromol/l hos män och

>110 mikromol/l hos kvinnor och/eller kreatininclearance <70 ml/min (se avsnitt 4.4)

akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, till exempel:

dehydrering

allvarlig infektion

chock

intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4)

amning.

4.4

Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig, metabolisk komplikation som kan uppträda på

grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med

metformin har främst uppträtt hos diabetespatienter med signifikant njursvikt. Förekomst av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

laktatacidos kan och bör reduceras genom att utvärdera även andra associerade riskfaktorer som till

exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens

och alla tillstånd associerade med hypoxi.

Diagnos:

Laktatacidos karakteriseras som acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma.

Diagnostiska laboratorieresultat är sänkt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l och ett ökat

anjongap och ökad laktat/pyruvatkvot. Om metabolisk acidos misstänks ska behandlingen avbrytas

och patienten omedelbart läggas in på sjukhus (se avsnitt 4.9).

Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska serumkreatininnivåerna bestämmas regelbundet:

minst en gång om året hos patienter med normal njurfunktion

minst två till fyra gånger om året hos patienter med serumkreatininnivåer vid den övre gränsen

av det normala och hos äldre patienter.

Asymtomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där

njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller när behandling

med diuretika eller ett NSAID-läkemedel påbörjas.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Tiazolidindioner kan orsaka vätskeretention, vilket skulle kunna förvärra eller utlösa tecken eller

symtom på hjärtsvikt. Rosiglitazon kan orsaka dosberoende vätskeretention. Vätskeretention som

möjlig bidragande orsak till viktökning ska bedömas individuellt eftersom snabb och uttalad

viktökning i mycket sällsynta fall har rapporterats som ett tecken på vätskeretention. Alla patienter ska

monitoreras med avseende på biverkningar som kan sättas i samband med vätskeretention inklusive

viktökning och på hjärtsvikt, särskilt de som samtidigt behandlas med insulin, men även de som

behandlas med en sulfonureid, de som löper risk för hjärtsvikt eller har en minskad hjärtkapacitet.

AVANDAMET-behandlingen ska avbrytas vid tecken på försämring av hjärtstatus.

Användning av AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin kan vara associerat

med en ökad risk för vätskeretention och hjärtsvikt (se avsnitt 4.8). Beslutet att påbörja behandling

med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid bör inkludera övervägande av andra

behandlingsalternativ. Ökad monitorering av patienten rekommenderas, särskilt om AVANDAMET

används i kombination med insulin, men även vid kombination med en sulfonureid.

Hjärtsvikt rapporterades mer frekvent hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt. Ödem och hjärtsvikt

rapporterades också mer frekvent hos äldre patienter och hos patienter med lätt till måttlig njursvikt.

Försiktighet bör iakttas hos patienter över 75 år på grund av begränsad erfarenhet hos denna

patientgrupp. Eftersom NSAID-läkemedel, insulin och rosiglitazon kan ge vätskeretention, kan

samtidig behandling med dessa läkemedel öka risken för ödem.

Kombination med insulin

En ökad incidens av hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar när rosiglitazon använts i

kombination med insulin. Eftersom insulin och rosiglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig

tillförsel öka risken för ödem och ischemisk hjärtsjukdom. Insulin bör endast i undantagsfall läggas till

pågående rosiglitazonbehandling och patienten bör då följas upp noggrant.

Myokardischemi

En retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier tyder på att behandling

med rosiglitazon kan vara associerat med en ökad risk för myokardiella ischemiska händelser. Men i

sin helhet är tillgängliga data beträffande risken för kardiell ischemi inte konklusiva (se avsnitt 4.8).

Det finns begränsade kliniska studiedata på patienter med ischemisk hjärtsjukdom och/eller perifer

arteriell sjukdom. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas därför inte rosiglitazon till dessa patienter,

särskilt inte till dem med symtom på myokardischemi.

Akut koronart syndrom (ACS)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter med akut koronart syndrom har inte studerats i kontrollerade kliniska studier med

rosiglitazon. Med tanke på den eventuella risken att utveckla hjärtsvikt hos dessa patienter ska

rosiglitazonbehandling inte påbörjas hos patienter med akut koronarsjukdom och behandling bör

avbrytas under den akuta fasen (se avsnitt 4.3).

Monitorering av leverfunktionen

Under den uppföljning som skett sedan introduktion på marknaden av rosiglitazon har enstaka fall av

hepatocellulär dysfunktion rapporterats (se avsnitt 4.8). Erfarenheten av rosiglitazon till patienter med

förhöjda leverenzymer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) är begränsad. Därför ska leverenzymer

kontrolleras hos alla patienter innan behandling med AVANDAMET inleds och därefter regelbundet

följas utifrån klinisk bedömning. Behandling med AVANDAMET ska inte påbörjas hos patienter med

förhöjda leverenzymnivåer (ALAT >2,5X det övre normalvärdet) eller om några andra tecken på

leversjukdom föreligger. Om ALAT-nivåerna ökar till >3 gånger det övre normalvärdet vid

AVANDAMET-behandling ska en förnyad mätning av leverenzymnivåerna göras så snart som

möjligt. Om ALAT-nivåerna fortfarande är >3 gånger det övre normalvärdet ska behandlingen

avbrytas. Om någon patient utvecklar symtom som antyder nedsatt leverfunktion, exempelvis

oförklarligt illamående, kräkning, buksmärtor, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, ska

leverenzymerna kontrolleras. Beslut om patienten ska fortsätta behandlingen med AVANDAMET

avgörs av den kliniska bedömningen i avvaktan på laboratoriesvar. Om ikterus observeras ska

läkemedelsbehandlingen avbrytas.

Ögon

Fall av nydebuterat eller förvärrat makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats efter

godkännandet för försäljning av tiazolidindioner inklusive rosiglitazon. Många av dessa patienter

rapporterade samtidig förekomst av perifera ödem. Det är oklart om det finns ett direkt samband

mellan rosiglitazon och makulaödem, men om patienten rapporterar försämrad synskärpa ska

förskrivaren vara uppmärksam på risken för makulaödem och lämplig remiss till ögonläkare

övervägas.

Viktökning

I kliniska prövningar med rosiglitazon har dosrelaterad viktökning observerats. Viktökningen var

större när rosiglitazon användes i kombination med insulin. Viktutvecklingen ska därför följas

noggrant eftersom den kan bero på vätskeretention, vilket kan associeras med hjärtsvikt.

Anemi

En dosrelaterad minskning av hemoglobinnivåerna kan förekomma vid behandling med rosiglitazon.

Vid behandling med AVANDAMET av patienter med låga hemoglobinnivåer före behandlingsstart

finns en ökad risk för anemi.

Hypoglykemi

Patienter som behandlas med AVANDAMET i kombination med en sulfonureid eller insulin, kan löpa

risk för dosrelaterad hypoglykemi. Ökad monitorering av patienten och en dosreduktion av

sulfonureiden eller insulinet kan vara nödvändig.

Operation

Eftersom AVANDAMET innehåller metforminhydroklorid bör behandlingen avbrytas 48 timmar före

elektiv kirurgi med allmän narkos och bör vanligtvis inte återupptas förrän 48 timmar efter.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till

njursvikt. På grund av metformininnehållet bör därför AVANDAMET-behandling avbrytas före eller

vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att

njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.5).

Benfrakturer

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon (se avsnitt 4.8). En majoritet av frakturerna har inträffat på de övre

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

extremiteterna och distala nedre extremiteterna. Hos kvinnor noterades denna ökade incidens efter

första behandlingsåret och kvarstod under långtidsbehandling. Risken för frakturer ska beaktas vid

omhändertagande av patienter, särskilt kvinnor, som behandlas med rosiglitazon.

Övrigt

Premenopausala kvinnor har behandlats med rosiglitazon i kliniska studier. Trots att hormonell

obalans har konstaterats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) har inga betydelsefulla biverkningar

förknippade med menstruella störningar observerats. Till följd av förbättrad insulinkänslighet kan

ägglossningen återkomma hos patienter som är anovulatoriska p g a insulinresistens. Patienterna ska

därför informeras om risken för graviditet (se avsnitt 4.6).

AVANDAMET ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP 2C8-hämmare

(t ex gemfibrocil) eller -inducerare (t ex rifampicin) p g a deras effekt på farmakokinetiken av

rosiglitazon (se avsnitt 4.5). AVANDAMET ska även användas med försiktighet vid samtidig

behandling med katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin)

p g a deras effekt på farmakokinetiken av metformin (se avsnitt 4.5). Glykemisk kontroll ska noggrant

monitoreras. Ändrad dosering av AVANDAMET inom det rekommenderade dosintervallet eller

ändring i diabetesbehandlingen bör övervägas.

Alla patienter bör fortsätta sin diet med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen.

Överviktiga patienter bör fortsätta sin energisnåla diet. Sedvanliga laboratorietester för övervakning av

diabetes bör göras regelbundet.

AVANDAMET tabletter innehåller laktos och ska därför inte ges till patienter med sällsynta ärftliga

problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte gjorts några formella interaktionsstudier med AVANDAMET. Samtidig administrering av

de aktiva substanserna till patienter i kliniska studier och i utbredd klinisk användning har dock inte

resulterat i några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för

de individuella aktiva substanserna (rosiglitazon och metformin).

Det finns en ökad risk för laktatacidos vid akut alkoholförgiftning (speciellt i samband med fasta,

undernäring eller leverinsufficiens) på grund av den aktiva substansen metformin i AVANDAMET (se

avsnitt 4.4). Undvik intag av alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.

Katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion (t ex cimetidin) kan interagera

med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportvägar i njurarna. En studie

på sju friska frivilliga visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade den systemiska

exponeringen (AUC) för metformin med 50% och C

med 81%. När katjoniska läkemedel som

elimineras renalt genom tubulär sekretion ges samtidigt, bör därför noggrann monitorering av

glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade doseringsintervallet och ändring i

diabetesbehandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

In vitro-

studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras via CYP 2C8 och endast till en

mindre del via CYP 2C9.

Samtidig administrering av rosiglitazon och gemfibrocil (en hämmare av CYP 2C8) resulterade i en

tvåfaldig ökning av plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för

dosrelaterade oönskade reaktioner kan en minskning av rosiglitazondosen vara nödvändig. Noggrann

monitorering av den glykemiska kontrollen ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av rosiglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP 2C8) resulterade i 66%

minskning i plasmakoncentrationen av rosiglitazon. Det kan inte uteslutas att andra inducerare (t ex

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesört) också kan påverka rosiglitazonexponeringen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rosiglitazondosen kan behöva ökas. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen ska

övervägas (se avsnitt 4.4).

Kliniskt signifikanta interaktioner med CYP 2C9-substrat eller -hämmare antas inte föreligga.

Samtidigt intag av rosiglitazon och de perorala diabetesmedlen glibenklamid och akarbos resulterade

inte i några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner.

Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats med digoxin, CYP 2C9-substratet warfarin,

CYP 3A4-substraten nifedipin, etinylöstradiol eller noretisteron vid samtidigt intag av rosiglitazon.

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt, vilket leder till

ackumulation av metformin och risk för laktatacidos. Metforminbehandling bör avbrytas före eller vid

tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast efter 48 timmar och endast

efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal.

Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende

hyperglykemisk verkan. Patienten bör informeras och blodglukosnivån övervakas oftare, speciellt i

början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling

med något av de andra läkemedlen och vid avbrytande av sådan behandling.

ACE-hämmare kan sänka blodglukosnivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet

justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

4.6

Graviditet och amning

Det finns inga tillgängliga prekliniska eller kliniska data över gravida eller ammande som exponerats

för AVANDAMET.

Rosiglitazon har rapporterats passera placenta hos människa och har påvisats i fostervävnad.

Adekvata

data från behandling av gravida kvinnor med rosiglitazon saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

AVANDAMET ska därför inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid, eller om

graviditet inträffar, ska behandlingen med AVANDAMET avbrytas om inte de förväntade fördelarna

för modern överväger riskerna för fostret.

Både rosiglitazon och metformin har påvisats i mjölken hos försöksdjur. Det är inte känt om amning

leder till att barnet exponeras för läkemedlet. AVANDAMET ska därför inte användas av kvinnor som

ammar (se avsnitt 4.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

AVANDAMET har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Nedan presenteras biverkningarna för var och en av substanserna i AVANDAMET. En biverkning för

den fasta kombinationen nämns bara om den inte har setts för endera av substanserna i

AVANDAMET eller om den har förekommit i en högre frekvens än vad som är angivet för en enskild

substans.

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart. Frekvensklassificeringen baserad på erfarenhet

från kliniska prövningar överensstämmer inte nödvändigtvis med biverkningsfrekvensen i normal

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

klinisk praxis. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 och <1/10),

mindre vanlig (≥1/1 000 och <1/100), sällsynt (≥1/10 000 och <1/1 000) och mycket sällsynt

(<1/10 000 inklusive enskilda rapporter).

AVANDAMET

Data från dubbelblinda studier bekräftar att säkerhetsprofilen vid samtidig behandling med

rosiglitazon och metformin är jämförbar med de kombinerade biverkningsprofilerna för de båda

läkemedlen. Även begränsade data för AVANDAMET överensstämmer med denna kombinerade

biverkningsprofil.

Data från kliniska prövningar (tillägg av insulin till pågående AVANDAMET- behandling)

I en studie (n=322) där insulin gavs som tillägg till pågående behandling med AVANDAMET

observerades inga nya biverkningar utöver de som redan har fastställts för AVANDAMET eller

kombinationsbehandlingar som innefattar rosiglitazon.

En ökad risk för biverkningar relaterade till både vätskeretention och hypoglykemi föreligger

emellertid då AVANDAMET används i kombination med insulin.

Rosiglitazon

Data från kliniska prövningar

Nedan presenteras biverkningar för varje behandling, indelade efter organsystem och absolut frekvens.

För dosberoende biverkningar anges frekvensen för den högre rosiglitazondosen.

Frekvensklassificeringen tar inte hänsyn till andra faktorer såsom varierande studielängd, tidigare

sjukdomar eller patientkarakteristika vid studiestart.

Tabell 1 anger biverkningar som rapporterats från en sammanställning av kliniska studier på över 5

000 rosiglitazonbehandlade patienter. Inom varje organsystem anges biverkningarna i tabellen i

fallande frekvens för rosiglitazon som monoterapi. Inom varje frekvensklass anges biverkningarna

efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Biverkningsfrekvenser rapporterade från kliniska prövningar med rosiglitazon

Biverkning

Biverkningsfrekvens per behandlingsregim

Rosiglitazon

monoterapi

Rosiglitazon med

metformin

Rosiglitazon med

metformin och en

sulfonureid

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Granulocytopeni

Vanlig

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Hypertriglyceridemi

Vanlig

Hyperlipidemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Viktökning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Ökad aptit

Vanlig

Hypoglykemi

Vanlig

Mycket vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel*

Vanlig

Huvudvärk*

Vanlig

Hjärtat

Hjärtsvikt

Vanlig

Vanlig

Kardiell ischemi

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Magtarmkanalen

Förstoppning

Vanlig

Vanlig

Vanlig

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Benfrakturer

Vanlig

Vanlig

Myalgi*

Vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem

Vanlig

Vanlig

Mycket vanlig

*Frekvensen för bakgrundsincidensen av dessa händelser är ”vanliga”, baserat på data från

placebogrupperna i kliniska prövningar.

Hyperkolesterolemi rapporterades hos upp till 5,3% av patienterna som behandlades med rosiglitazon

(peroral mono-, dubbel- eller trippelterapi). De förhöjda totalkolesterolnivåerna var förenade med

ökning av både LDLc och HDLc, men förhållandet mellan totalkolesterolvärdet och HDLc var

oförändrat eller förbättrat i långtidsstudier. Generellt var dessa förändringar lätta till måttliga och

krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

En ökad incidens av hjärtsvikt observerades när rosiglitazon gavs som tillägg till behandlingsregimer

innefattande en sulfonureid (antingen som dubbel- eller trippelterapi) och föreföll vara högre vid 8 mg

rosiglitazon jämfört med 4 mg (sammanlagd daglig dos). Incidensen av hjärtsvikt var 1,4% vid peroral

trippelterapi i den största dubbelblinda studien jämfört med 0,4% vid dubbelterapi med metformin och

en sulfonureid. Incidensen av hjärtsvikt var 2,4% vid kombinationsbehandling med insulin

(rosiglitazon som tillägg till pågående insulinbehandling) jämfört med 1,1% med enbart insulin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En försämring eller möjlig försämring av hjärtsvikten rapporterades hos 6,4% av patienterna som

behandlades med rosiglitazon jämfört med 3,5% av patienterna i placebogruppen i en

placebokontrollerad ettårsstudie hos patienter med hjärtsvikt, NYHA klass I till II.

Vid en retrospektiv analys av data från 42 sammanslagna kliniska korttidsstudier var den totala

incidensen händelser som kan ha samband med kardiell ischemi högre för behandlingsregimer med

rosiglitazon jämfört med placebo och aktiv kontroll i kombination (2,00% jämfört med 1,53% [hazard

ratio (HR) 1,30 (95% konfidensintervall (KI) 1,004-1,69)]. Denna risk ökade när rosiglitazon gavs

som tillägg till pågående insulinbehandling och hos patienter som behandlades med nitrater för känd

ischemisk hjärtsjukdom. I en uppdatering till denna retrospektiva analys som inkluderade ytterligare

10 studier som uppfyllde inklusionskriterierna, men som inte var tillgängliga vid tidpunkten för den

ursprungliga analysen, framkom att den sammanlagda incidensen för typiska händelser associerade

med kardiell ischemi inte skilde sig statistiskt mellan rosiglitazoninnehållande behandlingsregimer,

2,21%, och en kombination av aktiva och placebo behandlingar, 2,08 % [HR 1,098 (95% KI 0,809 –

1,354)]

I en prospektiv kardiovaskulär outcome-studie (medeluppföljningstid 5,5 år) var de primära

effektmåtten död eller sjukhusvård på grund av kardiovaskulära händelser likvärdiga mellan

rosiglitazon och annan aktiv behandling [HR 0,99 (95% KI 0,85 – 1,16)]. Två andra prospektiva,

randomiserade, kontrollerade långtidsstudier (9,620 patienter, studietid >3 år i varje studie) som

jämför rosiglitazon med några andra godkända perorala diabetesmedel eller placebo har inte kunnat

bekräfta eller utesluta den potentiella risken för kardiell ischemi. Tillgängliga data vad gäller risk för

kardiell ischemi är ej konklusiva.

Långtidsstudier visar en ökad incidens av benfrakturer hos patienter, framförallt hos kvinnliga

patienter, som fått rosiglitazon. I en monoterapistudie var incidensen hos kvinnor som fått rosaglitazon

9,3% (2,7 patienter per 100 patientår) mot 5,1% (1,5 patienter per 100 patientår) för metformin eller

3,5% (1,3 patienter per 100 patientår) för glibenklamid. I en annan långtidsstudie var det en ökad

incidens av benfrakturer hos patienter i den kombinerade rosaglitazongruppen jämfört med

kontrollgruppen som fick aktiv behandling [8,3% mot 5,3%, risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 - 1,97)].

Risken för frakturer verkade vara högre för kvinnor jämfört med kontrollgruppen [11,5% mot 6,3%,

Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 - 2,41), än för män jämfört med kontrollgruppen [5,3% vs 4,3%, Risk

ratio 1,23 (95% KI 0,85 - 1,77)]. Ytterligare data krävs för att avgöra om det finns en förhöjd risk för

frakturer hos män efter en längre uppföljningsperiod. Majoriteten av frakturerna inträffade i

extremiteterna och de distala nedre extremiteterna (se avsnitt 4.4).

I dubbelblinda kliniska prövningar var incidensen av ALAT-stegringar, överstigande tre gånger den

övre normalgränsen, densamma för rosiglitazon och placebo (0,2%) och lägre än den för aktiva

kontroller (0,5% metformin/sulfonureid). Incidensen av alla biverkningar relaterade till lever och

gallvägar var <1,5% i samtliga behandlingsgrupper och jämförbar med placebo.

Data insamlad efter godkännandet för försäljning

Förutom de biverkningar som identifierats från kliniska prövningar har de biverkningar som anges i

tabell 2 rapporterats från användning av rosiglitazon efter marknadsföringsgodkännandet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2.

Biverkningsfrekvenser rapporterade efter godkännandet för försäljning av rosiglitazon

Biverkning

Frekvens

Metabolism och nutrition

Snabb och uttalad viktökning

Mycket sällsynt

Immunsystemet

(se Hud och subkutan vävnad)

Anafylaktisk reaktion

Mycket sällsynt

Ögon

Makulaödem

Sällsynt

Hjärtat

Hjärtsvikt/lungödem

Sällsynt

Lever och gallvägar

Leverdysfunktion, främst manifesterat genom förhöjda leverenzymer

Sällsynt

Hud och subkutan vävnad

(se Immunsystemet)

Angioödem

Mycket sällsynt

Hudreaktion (t ex urtikaria, klåda, utslag)

Mycket sällsynt

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion har rapporterats. I mycket

sällsynta fall har dödsfall rapporterats.

Metformin

Data från kliniska prövningar och data insamlad efter godkännandet för försäljning

Tabell 3 anger biverkningar utifrån organsystem och frekvens. Frekvensklassificeringen för metformin

baseras på informationen från produktresuméerna inom EU.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 3. Biverkningsfrekvenser för metformin rapporterade från kliniska prövningar och efter

godkännandet för försäljning.

Biverkning

Frekvens

Magtarmkanalen

Gastrointestinala symtom

Mycket vanlig

Metabolism och nutrition

Laktatacidos

Mycket sällsynt

Vitamin B

-brist

Mycket sällsynt

Centrala och perifera nervsystemet

Metallsmak

Vanlig

Lever och gallvägar

Leverfunktionsnedsättning

Mycket sällsynt

Hepatit

Mycket sällsynt

Hud och subkutan vävnad

Urtikaria

Mycket sällsynt

Erytem

Mycket sällsynt

Pruritus

Mycket sällsynt

Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet uppträder

oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fall.

Långtidsbehandling med metformin har lett till minskad vitamin B

-absorption, som i mycket

sällsynta fall kan orsaka kliniskt signifikant vitamin B

-brist (t ex megaloblastisk anemi).

4.9

Överdosering

Inga data beträffande överdosering av AVANDAMET finns tillgängliga.

Data beträffande överdosering av rosiglitazon hos människa är begränsade. I kliniska studier har

rosiglitazon givits till frivilliga försökspersoner i perorala engångsdoser på upp till 20 mg och

tolererades då väl.

En stor överdos av metformin (eller samtidigt föreliggande risker för laktatacidos) kan leda till

laktatacidos, vilket är ett medicinskt akuttillstånd som måste behandlas på sjukhus.

I händelse av överdosering rekommenderas adekvat understödjande behandling beroende på patientens

kliniska status. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys, dock

är rosiglitazon starkt proteinbundet och elimineras inte vid hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kombinationer av orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod

A10BD03

AVANDAMET består av en kombination av två antidiabetika med komplementära

verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes:

rosiglitazonmaleat tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metforminhydroklorid är en biguanid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera

insulinresistensen och biguanider genom att minska den endogena glukosproduktionen i levern.

Rosiglitazon

Rosiglitazon är en selektiv agonist som binds till PPAR

(peroxisomal proliferator activated gamma)

nukleärreceptorn och tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner. Rosiglitazon

sänker glukosnivåerna genom att minska insulinresistensen i fettvävnad, skelettmuskel och lever.

Rosiglitazons antihyperglykemiska effekt har visats i ett flertal djurmodeller för typ 2-diabetes.

Dessutom bevarade rosiglitazon

-cellsfunktionen, vilket visats genom en ökning av pankreas

öcellsmassa samt insulininnehåll, och förhindrade utvecklingen av hyperglykemi i djurmodeller för

typ 2-diabetes. Rosiglitazon stimulerade inte pankreas insulinsekretion och framkallade inte heller

hypoglykemi hos råttor och möss. Huvudmetaboliten (parahydroxysulfat), med hög affinitet till den

lösliga humana PPAR

-receptorn, var relativt potent i ett glukostoleranstest på obesa möss. Den

kliniska betydelsen av denna observation är inte helt klarlagd.

Kliniska prövningar har visat att den glukossänkande effekten av rosiglitazon inträder gradvis med en i

det närmaste maximal reduktion av fastevärdet för plasmaglukos (FPG) efter cirka 8 veckors

behandling. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med reduktion av både fastevärden- och

postprandiell glukosnivå.

Rosiglitazonbehandling var förenad med viktökning. I mekanismstudier har viktökningen visat sig

bero främst på ökat subkutant fett med minskat visceralt och intrahepatiskt fett.

I överensstämmelse med verkningsmekanismen ger rosiglitazon i kombination med metformin

minskad insulinresistens och förbättring av bukspottkörtelns

-cellfunktion. Den förbättrade

glykemiska kontrollen var också förenad med signifikant minskning av fria fettsyror. Till följd av

skilda men komplementära verkningsmekanismer resulterade kombinationsbehandling med

rosiglitazon och metformin i additiva effekter avseende glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes.

I studier på upp till tre år resulterade behandling med rosiglitazon givet en eller två gånger dagligen i

kombination med metformin i en kvarstående förbättring av den glykemiska kontrollen (FPG och

HbA1c). En mer uttalad glukossänkande effekt sågs hos överviktiga patienter. Någon

morbiditets/mortalitetsstudie har inte slutförts med rosiglitazon, varför de långsiktiga fördelar som

förknippas med förbättrad glykemisk kontroll med rosiglitazon inte har visats.

En kontrollerad jämförande klinisk studie (rosiglitazon upp till 8 mg/dag eller metformin upp till 2000

mg/dag) genomfördes hos 197 barn (10 till 17 år) med typ 2-diabetes under 24 veckor. Förbättring av

HbA1c jämfört med utgångsvärdet uppvisade endast statistisk signifikans i metformingruppen.

Rosiglitazon kunde inte påvisas ha jämförbar effekt med metformin. Efter rosiglitazonbehandling

noterades inget som gav anledning att misstänka något nytt avseende säkerhet hos barn jämfört med

hos vuxna med diabetes mellitus typ 2. Det finns inga långtidsdata avseende effekt och säkerhet hos

barn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) är en dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie

med en behandlingstid på 4-6 år (medianvärde 4 år) där rosiglitazondoser på 4-8 mg/dag jämfördes

med metformin (500-2000 mg/dag) och glibenklamid (2,5-15 mg/dag) hos 4351 läkemedelsnaiva

försökspersoner nyligen diagnostiserade (≤3 år) med typ 2 diabetes. I studien (upp till 72 månaders

behandling) minskade behandling med rosiglitazon signifikant risken för monoterapisvikt

(FPG

>

10,0 mmol/L) med 63% jämfört med glibenklamid (HR 0,37, KI 0,30-0,45) och med 32%

jämfört med metformin (HR 0,68, KI 0,55-0,85). Detta ger en kumulativ incidens avseende

behandlingssvikt på 10,3% för rosiglitazon, 14,8% för metformin och 23,3% för glibenklamid. Totalt

avbröt 43%, 47% och 42% av försökspersonerna studien i respektive rosiglitazon-, glibenklamid- och

metformingrupp av annan anledning än monoterapisvikt. Effekten av dessa fynd på

sjukdomsutveckling, mikrovaskulära- eller makrovaskulära förändringar har inte fastställts (se avsnitt

4.8). De i studien observerade biverkningarna var jämförbara med den kända biverkningsprofilen för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

varje enskild behandling, inkluderande kontinuerlig viktuppgång med rosiglitazon. En förhöjd

incidens benfrakturer sågs dessutom hos kvinnor med rosiglitazon (se avsnitt 4.4 och 4.8).

RECORD-studien (Rosaglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in

Diabetes) var en stor (4 447 patienter), öppen, prospektiv, kontrollerad studie (medeluppföljningstid

5,5 år) där patienter med typ-2 diabetes med bristande behandlingskontroll med metformin eller

sulfonureid blev randomiserade till tillägg av rosiglitazon till metformin eller sulfonureid. Medelvärdet

för tiden dessa patienter hade haft diabetes var ca 7 år. Det primära effektmåttet bedömdes oberoende

och var sjukhusvård på grund av kardiovaskulär händelse (vilket inkluderade sjukhusvård för

hjärtsvikt) eller kardiovaskulär död. Genomsnittliga slutdoser efter randomiserad terapi visas i följande

tabell.

Randomiserad terapi†

Genomsnittlig (SD) dos efter randomiserad

terapi

Rosiglitazon (antigen SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

Sulfonureid (tidigare metformin)

Glimepirid*

3,6 (1,8) mg

Metformin (tidigare sulfonureid)

1 995,5 (682,6) mg

*Liknande relativ effektiv dos (d.v.s. ungefär halva maximala dosen) för en annan sulfonureid

(glibenklamid och glicazid).

†Patienter som tog bestämd behandling som randomiserats i kombination med korrekt tidigare terapi

och med värderbara data.

Ingen skillnad i antalet händelser för rosiglitazon enligt det oberoende bedömda primära effektmåttet

(321/2 220) jämfört med kontrollgrupp med aktiv behandling (323/2 227) (HR 0,99, CI 0,85–1,16)

observerades, vilket uppfyller det fördefinierade ”non-inferiority” kriteriet på 1,20 (non-inferiority

p=0,02). HR och KI för de viktigaste sekundära effektmåtten var: död oavsett orsak (HR 0.86, CI

0.68-1.08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulär död, akut hjärtinfarkt, stroke) (

HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulär död (HR 0.84, KI 0,59-1,18), akut hjärtinfarkt (HR 1,14, KI

0,80-1,63) och stroke (HR 0.72, KI 0,49-1,06). En sub-studie vid 18 månader visade att rosiglitazon i

kombination med metformin eller en sulfonureid inte gav sämre resultat än kombinationen av

sulfonureid plus metformin vad gäller sänkning av HbA1c. I den slutliga analysen vid 5 år

observerades en justerad medelsänkning med 0,14 % från baslinjen av HbA1c för patienter med tillägg

av rosiglitazon till metformin jämfört med en ökning på 0,17 % för patienter med tillägg av

sulfonureid till metformin under behandling med randomiserade kombinationsterapier (p<0,0001 för

behandlingsskillnaden). En justerad medelsänkning med 0,24 % av HbA1c sågs för patienter som fick

tillägg av rosiglitazon till sulfonureid jämfört med en sänkning av HbA1c på 0,10 % för patienter som

fick tillägg av metformin till sulfonureid, (p<0,0083 för behandlingsskillnaden). Det fanns en

signifikant ökning av hjärtsvikt (dödlig och icke dödlig) (HR 2,10, KI 1,35–3,27) och benfrakturer

(Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) i rosiglitazoninnehållande behandlingarna jämfört med kontrollgrupp

med aktiv behandling (Se avsnitt 4.4 och 4.8). Totalt 564 patienter uteblev från kardiovaskulär

uppföljning vilket motsvarades av 12,3% av rosiglitazonpatienterna och 13% av patienterna i

kontrollpatienterna; motsvarande 7,2% av förlorade patientår för uppföljning av kardiovaskulära

händelser och 2,0% av förlorade patientår för uppföljning av död oavsett orsak.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och

postprandiala nivån av plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte

hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och

glykogenolysen.

Genom måttlig ökning av insulinkänsligheten, förbättrat perifert glukosupptag och

glukosutnyttjande i muskulaturen.

Fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin

ökar transportkapaciteten av specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins verkan på

blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska studier av medellängd

till långtidsbehandling: metformin reducerar totalt kolesterol, LDLc och triglyceridnivåerna.

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva långtidseffekten av

intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som

behandlades med metformin efter att diet visat sig vara otillräckligt som enda behandling visade

följande:

En signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation

i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000

patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som

monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5

fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017.

En signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000

patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade

grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021).

En signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000

patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

AVANDAMET

Absorption

Inga statistiskt signifikanta skillnader sågs mellan absorptionskarakteristika för rosiglitazon och

metformin från AVANDAMET-tabletten och data från rosiglitazonmaleat- respektive

metforminhydrokloridtabletter.

Föda hade ingen effekt på AUC för rosiglitazon eller metformin när AVANDAMET gavs till

friska försökspersoner. Efter födointag var C

lägre (22% för rosiglitazon och 15% för metformin)

och t

fördröjt (med cirka 1,5 timmar för rosiglitazon och 0,5 timmar för metformin). Denna effekt

av föda anses inte vara kliniskt signifikant.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i

AVANDAMET.

Rosiglitazon

Absorption

Efter en oral dos av 4 mg eller 8 mg rosiglitazon är den absoluta biotillgängligheten cirka 99%.

Maximal plasmakoncentration föreligger cirka 1 timme efter intag. Plasmakoncentrationen är i stort

sett proportionell mot dosen i det terapeutiska dosintervallet.

Födointag förändrar inte den totala expositionen av rosiglitazon (AUC). Däremot ses en mindre

reduktion av C

(cirka 20-28%) och ett fördröjt t

(cirka 1 timme och 45 min.) jämfört med om

dosen ges vid fasta. Dessa små skillnader är inte kliniskt signifikanta och det är därför inte nödvändigt

att administrera rosiglitazon vid någon särskild tidpunkt i förhållande till måltid. Absorptionen av

rosiglitazon påverkas inte av ökning i magsaftens pH.

Distribution

Distributionsvolymen för rosiglitazon är cirka 14 liter hos friska försökspersoner. Rosiglitazon binds i

hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8%). Bindningsgraden påverkas inte av koncentration eller

ålder. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) proteinbindning är mycket hög (>99,99%).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Rosiglitazon genomgår en betydande metabolism, varför inget av den oförändrade modersubstansen

utsöndras. Metabolismen sker huvudsakligen genom N-demetylering och hydroxylering följt av

konjugering med sulfat och glukuronsyra. Huvudmetabolitens (parahydroxysulfat) betydelse för den

antidiabetiska effekten av rosiglitazon är inte helt klarlagd hos människa, och det kan inte uteslutas att

metaboliten kan bidra till effekten. Detta innebär emellertid inga risker för den patientgrupp, inklusive

subpopulationer, för vilken behandlingen är avsedd, eftersom nedsatt leverfunktion är en

kontraindikation och fas III-studierna omfattade ett betydande antal äldre patienter och patienter med

milt till måttligt nedsatt njurfunktion.

In vitro

-studier visar att rosiglitazon huvudsakligen metaboliseras av CYP 2C8 och endast till en liten

del av CYP 2C9.

Eftersom det inte sker någon signifikant hämning av CYP 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A av

rosiglitazon

in vitro

är sannolikheten låg för betydelsefulla metabola interaktioner med substanser som

metaboliseras av de nämnda P450-enzymerna. Rosiglitazon uppvisade en måttlig hämning av

CYP 2C8 (IC

M) och en låg hämning av CYP 2C9 (IC

in vitro

(se avsnitt 4.5). En

interaktionsstudie med warfarin

in vivo

indikerade att rosiglitazon inte interagerar med CYP 2C9

substrat

in vivo

Elimination

Totalt plasmaclearance för rosiglitazon är ungefär 3 l/timme och dess terminala halveringstid är cirka

3-4 timmar. Det finns inget som tyder på en oväntad ackumulering av rosiglitazon vid dosering en

eller två gånger dagligen. Utsöndringen sker huvudsakligen via urinen och cirka 2/3 av dosen

elimineras denna väg medan eliminering via feces står för cirka 25% av dosen. Inget oförändrat

läkemedel utsöndras med urin eller feces. Den terminala halveringstiden mätt med radioaktivitet är

cirka 130 timmar vilket indikerar att elimineringen av metaboliter är mycket långsam. Efter upprepad

dosering kan ackumulering av metaboliter i plasma förväntas, särskilt av huvudmetaboliten

(parahydroxysulfat) för vilken en åttafaldig ackumulering förväntas.

Särskilda patientgrupper:

Kön: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade inga uppenbara skillnader i

rosiglitazons farmakokinetik mellan kvinnor och män.

Äldre: En farmakokinetisk analys av integrerade populationsdata visade att ålder inte påverkar

rosiglitazons farmakokinetik i någon signifikant utsträckning.

Barn och ungdomar: En farmakokinetisk populationsanalys hos 96 patienter mellan 10 och 18 år, vilka

vägde 35-178 kg, tyder på att medelvärde för CL/F hos barn och hos vuxna är jämförbart. Individuella

CL/F hos barn var i samma intervall som individuella CL/F hos vuxna. CL/F föreföll vara oberoende

av ålder men ökade med vikten hos barn i den studerade populationen.

Nedsatt leverfunktion: Hos cirrotiska patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var

obundet C

och AUC 2 till 3 gånger högre än hos friska personer. Den interindividuella variationen

var stor med en sjufaldig skillnad i obundet AUC mellan patienter.

Nedsatt njurfunktion: Det finns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i rosiglitazons farmakokinetik

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos kroniskt dialysbehandlade patienter med njursvikt.

Metformin

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås t

inom 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg

metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-

absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att

metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär. Vid vanliga metformindoser och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

doseringsintervall nås steady state avseende plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa

ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte maximala

metforminplasmanivåer (C

) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter

administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre maximala plasmakoncentrationer, en 25%-ig

minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den

kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. C

i blod är

lägre än C

i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en

sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V

låg mellan 63 – 276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Elimination

Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom

glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala

elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskas renalt

clearance i förhållande till clearance för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till

ökade metforminnivåer i plasma.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten AVANDAMET. Följande data har

framkommit under studier utförda på rosiglitazon och metformin var för sig.

Rosiglitazon

Följande biverkningar av möjlig klinisk relevans observerades i djurstudier: en ökad plasmavolym

med åtföljande minskning av antalet röda blodkroppar och en ökning av hjärtvikten. En ökning av

levervikten, plasma ALT (endast hund) och fettvävnad observerades också. Liknande effekter har setts

med andra tiazolidindioner.

I reproduktionstoxikologiska studier var administrering av rosiglitazon till råttor under andra halvan av

dräktighetsperioden förenad med fosterdöd och försenad fosterutveckling. Dessutom hämmade

rosiglitazon östradiol- och progesteronsyntesen i ovarierna och sänkte plasmanivåerna för dessa

hormoner. Detta hade en inverkan på både estrus/menstruationscykeln och fertiliteten (se avsnitt 4.4).

Behandling med rosiglitazon vid 200 gånger den farmakologiskt aktiva dosen, i en djurmodell för

familjär adenomatös polypos (FAP), ökade mångfalden av tumörer i kolon. Relevansen av detta fynd

är inte känd. Rosiglitazon främjade dock differentiering och normalisering av mutagena förändringar i

humana koloncancerceller

in vitro

. Dessutom var rosiglitazon inte genotoxiskt i en serie av

in vivo

-och

in vitro

-genotoxicitetsstudier. Det sågs heller inga tecken på kolontumörer i livslånga studier med

rosiglitazon på två arter av gnagare.

Metformin

Icke-kliniska data för metformin uppvisar inte några särskilda risker för människa baserat på

konventionella studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering,

genotoxicitet, carcinogenicitet, reproduktionstoxicitet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Natriumstärkelseglykolat

Hypromellos (E 464)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Laktosmonohydrat

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat.

Filmöverdrag:

Hypromellos (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Röd järnoxid (E 172).

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig blisterförpackning (PVC/PVdC/aluminium). Förpackningar med 14, 28, 56, 112

(2x56), 168 (3x56) och 180 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att

marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/258/010-012

EU/1/03/258/014

EU/1/03/258/018

EU/1/03/258/022

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2003

Datum för förnyat godkännande: 20 oktober 2008

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMAs hemsida http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/122219/2010

EMEA/H/C/522

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Avandamet

rosiglitazon and metforminhydroklorid

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Avandamet.

Det förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit

fram till sitt yttrande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer om hur

läkemedlet ska användas.

Vad är Avandamet?

Avandamet är ett läkemedel som innehåller två aktiva substanser, rosiglitazon och

metforminhydroklorid. Det finns som tabletter (gula: 1 mg rosiglitazon plus 500 mg

metforminhydroklorid respektive 2 mg rosiglitazon plus 1 000 mg metforminhydroklorid, svagt rosa:

2 mg rosiglitazon plus 500 mg metforminhydroklorid, samt rosa: 4 mg rosiglitazon plus 1 000 mg

metforminhydroklorid).

Vad används Avandamet för?

Avandamet ges till patienter som har typ 2-diabetes, särskilt till dem som är överviktiga.

Avandamet ges till patienter som inte uppnår tillfredsställande kontroll av blodsockret med enbart

metformin (ett diabetesläkemedel) i högsta möjliga dos (dubbelbehandling).

Avandamet kan också ges tillsammans med en sulfonureid (ett annat diabetesläkemedel) till patienter

som inte uppnår tillfredsställande kontroll med metformin och en sulfonureid i högsta möjliga dos

(trippelbehandling).

Läkemedlet är receptbelagt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hur används Avandamet?

Den rekommenderade startdosen är 4 mg rosiglitazon plus 2 000 mg metforminhydroklorid dagligen.

Den ges uppdelat på två doser, antingen som två tabletter om vardera 1 mg/500 mg eller 1 tablett om

2 mg/1 000 mg. Dosen av rosiglitazon kan behöva ökas till 8 mg dagligen efter åtta veckor, om

patienten behöver uppnå bättre blodsockerkontroll. Detta ska dock göras med försiktighet om

patienten även behandlas med en sulfonureid, på grund av risken för vätskeansamling. Den högsta

rekommenderade dagliga dosen är 8 mg/2 000 mg. Dosen av rosiglitazon kan läggas till behandlingen

med metformin och justeras innan patienten byter till Avandamet.

När trippelbehandling inleds på patienter som redan behandlas med metformin och en sulfonureid, ges

Avandamet så att patienten får 4 mg rosiglitazon dagligen och samma metformindos som tidigare. Om

patienten redan använder en trippelbehandling, ges Avandamet så att patienten får samma doser av

rosiglitazon och metformin som tidigare.

Intag av Avandamet vid eller precis efter måltid kan minska eventuella magproblem orsakade av

metformin.

Hur verkar Avandamet?

Typ 2-diabetes är en sjukdom där bukspottkörteln inte producerar tillräckligt med insulin för att

kontrollera blodsockret eller när kroppen inte klarar av att använda insulin effektivt. Avandamet

innehåller två aktiva innehållsämnen med olika verkningsmekanismer:

Rosiglitazon gör cellerna (fett-, muskel- och leverceller) känsligare för insulin, vilket innebär att

kroppen bättre använder det insulin som den producerar.

Metformin verkar främst genom att hämma produktionen av blodsocker och minska upptaget av

blodsocker i tarmen.

Till följd av de båda aktiva substansernas verkan sänks blodsockret och detta bidrar till att kontrollera

typ 2-diabetes.

Rosiglitazon har varit godkänt i EU under namnet Avandia sedan år 2000, för att ges tillsammans med

metformin till typ 2-diabetespatienter som inte uppnår tillfredsställande kontroll med enbart

metformin.

Hur har Avandamets effekt undersökts?

Studierna av Avandia taget tillsammans med metformin som separata tabletter användes som stöd för

behandlingen med Avandamet. I en annan studie som också genomfördes jämfördes effekterna av att

lägga till antingen rosiglitazon eller placebo (overksam behandling) till metformin.

Vid trippelbehandling undersöktes i en studie effekten av att lägga till rosiglitazon till en sulfonureid

(glibenklamid) och metformin vid behandlingen av 1 202 patienter som inte uppnådde tillfredsställande

blodsockerkontroll.

Vid studierna mättes nivån i blodet av en substans som kallas glykosylerat hemoglobin (HbA1c), vilket

ger en indikation på hur väl blodsockernivån kontrolleras.

Avandamet

EMA/122219/2010

Sida 2/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Avandamet

EMA/122219/2010

Sida 3/3

Vilken nytta har Avandamet visat vid studierna?

Avandamet var effektivare än metformin som enda behandling och effektivare än placebo när det

gällde att minska HbA1c. Att lägga till rosiglitazon till behandlingen med metformin och en sulfonureid

ger en liten men signifikant extra minskning av HbAlc-nivån.

Vilka är riskerna med Avandamet?

De vanligaste biverkningarna (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är mag-tarmsymtom (t.ex.

illamående, kräkningar, diarré, buksmärta och aptitförlust). Förteckningen över samtliga biverkningar

som rapporterats för Avandamet finns i bipacksedeln.

Avandamet ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot rosiglitazon,

metformin eller något annat innehållsämne. Det får inte ges till patienter som har hjärtsvikt (när

hjärtat inte kan pumpa runt tillräckligt med blod i kroppen), akut koronarsyndrom, som t.ex. instabil

angina (en allvarlig typ av bröstsmärtor som varierar i intensitet) eller viss typ av hjärtinfarkt, sjukdom

som kan påverka syretillförseln till vävnaderna (t.ex. lung- eller hjärtproblem, eller en nyligen inträffad

hjärtinfarkt eller chock), problem med levern eller njurarna, akut alkoholförgiftning (överdrivet intag

av alkohol), alkoholism eller komplikationer av diabetes (diabetesketoacidos eller diabeteskoma).

Doserna av Avandamet kan behöva justeras när Avandamet ges tillsammans med vissa andra

läkemedel, som t.ex. gemfibrozil eller rifampicin. En fullständig förteckning finns i bipacksedeln.

Varför har Avandamet godkänts?

CHMP fann att fördelarna med Avandamet är större än riskerna och rekommenderade att Avandamet

skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Avandamet:

Den 20 oktober 2003 beviljade Europeiska kommissionen SmithKline Beecham Ltd. ett godkännande

för försäljning av Avandamet som gäller i hela Europeiska unionen. Godkännandet för försäljning

förlängdes i ytterligare fem år.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet här

. Mer information om

behandling med Avandamet finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR).

Denna sammanfattning aktualiserades senast 03-2010.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen