Atransipar 200 mg/25 mg Kapsel med modifierad frisättning, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-05-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

24-05-2018

Aktiva substanser:
acetylsalicylsyra; dipyridamol
Tillgänglig från:
Endo Ventures Limited
ATC-kod:
B01AC30
INN (International namn):
acetylsalicylic acid; dipyridamole
Dos:
200 mg/25 mg
Läkemedelsform:
Kapsel med modifierad frisättning, hård
Sammansättning:
dipyridamol 200 mg Aktiv substans; acetylsalicylsyra 25 mg Aktiv substans; natriumlaurilsulfat Hjälpämne; allurarött AC Hjälpämne; para-orange Hjälpämne; propylenglykol Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne; sojalecitin Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
52919
Tillstånd datum:
2017-09-22

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Atransipar 200 mg/25 mg hårda kapslar med modifierad frisättning

Dipyridamol/acetylsalicylsyra

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Atransipar är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Atransipar

Hur du tar Atransipar

Eventuella biverkningar

Hur Atransipar ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Atransipar är och vad det används för

Atransipar innehåller dipyridamol och acetylsalicylsyra och tillhör en grupp läkemedel som kallas

”trombocytaggregationshämmande medel”. Dessa används för att förhindra bildning av blodproppar.

Acetylsalicylsyra tillhör gruppen NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel).

Atransipar används

för att förebygga återfall av stroke och förebygga tillfälliga störningar av

blodcirkulationen till hjärnan (TIA attacker).

Dipyridamol och acetylsalicylsyra som finns i Atransipar kan också vara godkända för att behandla

andra sjukdomar som inte nämns i denna bipacksedel. Fråga läkare, apotekspersonal eller annan hälso-

och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Atransipar

Ta inte Atransipar:

om du är allergisk mot dipyridamol, acetylsalicylsyra eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6).

om du har besvär av blödningar

om du någon gång har haft magsår eller sår i tarmen (tunntarmen)

om du har svåra njur- eller leverbesvär

om du tar metotrexat i högre doser än 15 mg/vecka

om du har något som kallas ”glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist”, ett problem med röda

blodkroppar som kan orsaka anemi

om du någon gång har haft en onormal blödning i hjärnan

om du har drabbats av buksmärta när du har tagit detta läkemedel tidigare

om du är gravid i tredje trimestern

om din läkare har informerat dig om att du inte tål vissa sockerarter

om du är allergisk mot jordnötter eller soja.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Atransipar:

om du har ökad risk för blödningar, eftersom du kan behöva noggrann uppföljning av din läkare

om du har kärlkramp eller andra hjärtbesvär (inklusive besvär med hjärtklaffar eller

cirkulationen)

om du har myasthenia gravis (en sällsynt muskelsjukdom)

om du har astma, hösnuva eller näspolyper (en sorts utväxt i näsan)

om du har njur- eller leverbesvär. Om dessa är svåra ska du inte ta detta läkemedel.

om du behöver behandling som sänker ditt blodsocker

om du har långvariga eller återkommande mag- eller tarmbesvär som gör avföringen mörk

om du ska genomgå en operation, till exempel utdragning av en tand. Din läkare kan komma att

be dig göra ett uppehåll med detta läkemedel upp till 7 dagar innan.

om du regelbundet dricker alkohol.

Tala med läkare om du drabbas av kraftig migränliknande huvudvärk i början av behandlingen. Du ska

inte ta några smärtstillande läkemedel som innehåller acetylsalicylsyra för behandling av

huvudvärken.

Barn

Atransipar ska inte ges till barn under 16 år om det inte har ordinerats särskilt av läkaren, till exempel

för Kawasakis sjukdom.

Andra läkemedel och Atransipar

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Detta innefattar örtmediciner. Anledningen till detta är att Atransipar kan påverka hur vissa

andra läkemedel verkar. Dessutom kan vissa andra läkemedel påverka hur Atransipar verkar.

Tala särskilt om för läkare eller apotekspersonal om du tar något av följande läkemedel:

acetylsalicylsyra eller läkemedel som innehåller acetylsalicylsyra (eller planerar att ta sådana

för något besvär)

läkemedel mot högt blodtryck

läkemedel mot gikt

blodförtunnande läkemedel, till exempel warfarin, heparin, kumarin, klopidogrel och tiklopidin.

Om du går vid en antikoagulationsmottagning ska du informera om detta vid ditt nästa besök.

läkemedel mot depression som kallas ”selektiva serotoninåterupptagshämmare”, till exempel

fluoxetin, paroxetin eller sertralin

andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (till exempel ibuprofen) för något annat

tillstånd

steroider, till exempel prednisolon

metotrexat, som används för ledbesvär eller cancer

adenosininjektioner, som används för hjärtbesvär eller vid hjärtundersökningar

spironolakton, ett vätskedrivande läkemedel

valproinsyra, som används mot den överentusiastiska och ”höga” känsla (manisk episod) som

personer med bipolär sjukdom upplever

fenytoin, som används för behandling av epilepsi (krampanfall)

läkemedel som sänker blodsockret

kolinesterashämmare. Effekten av dessa läkemedel kan minska, vilket kan leda till att

myasthenia gravis förvärras.

Om du ska genomgå hjärtundersökningar

Atransipar innehåller dipyridamol. Dipyridamol ges ibland även som injektion vid undersökningar

som utförs för att se om hjärtat fungerar ordentligt (kallas även ”hjärtavbildning”). Detta innebär att

undersökningsläkemedlet och ditt läkemedel kan innehålla samma substans. Om du ska få en injektion

med dipyridamol ska du tala om för läkaren att du behandlas med Atransipar.

Atransipar med alkohol

Ta inte Atransipar tillsammans med alkoholhaltiga drycker. Undvik att dricka stora mängder alkohol

eftersom risken för biverkningar i magen och tarmarna kan öka.

Graviditet och amning

Ta inte Atransipar under de tre sista graviditetsmånaderna.

Om du är i graviditetens första sex månader eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att

skaffa barn, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Under behandling med Atransipar kan du uppleva yrsel eller förvirring. Om detta inträffar ska du inte

framföra fordon eller använda verktyg eller maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Atransipar innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Atransipar innehåller para-orange (E110) och allurarött AC (E129) som kan orsaka allergiska

reaktioner.

3.

Hur du tar Atransipar

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen, vanligtvis en på morgonen och en på kvällen.

Kapseln ska sväljas hel med ett glas vatten. Kapseln får inte krossas eller tuggas.

Tala med läkare om du drabbas av kraftig migränliknande huvudvärk i början av behandlingen,

eftersom din dos tillfälligt kan behöva ändras. Du ska INTE ta några smärtstillande läkemedel som

innehåller acetylsalicylsyra för behandling av huvudvärken.

Användning för barn

Detta läkemedel ska inte ges till barn under 16 år.

Detta beror på att det finns ett möjligt samband

mellan acetylsalicylsyra och Reyes syndrom vid behandling till barn. Reyes syndrom är en mycket

sällsynt sjukdom som kan vara livshotande. Av denna anledning ska barn under 16 år inte behandlas

med acetylsalicylsyra såvida inte läkaren ordinerat detta.

Om du har tagit för stor mängd av Atransipar

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Du kan uppleva symtom som yrsel, förvirring, tinnitus (ringningar i öronen), snabb

andning, illamående, kräkningar, nedsatt hörsel, värmekänsla, rodnad i ansiktet, svettningar, rastlöshet,

svaghet eller hjärtbesvär. Ta med dig läkemedelsförpackningen, även om kapslarna är slut.

Om du har glömt att ta Atransipar

Om du glömmer att ta en dos ska du ta den så snart du kommer ihåg. Om det är dags för nästa dos ska

du dock hoppa över den glömda dosen. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan Atransipar orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Följande biverkningar kan förekomma med detta läkemedel.

Blödning

Blödningar, som i vissa fall kan vara allvarliga, kan förekomma på olika ställen i kroppen. Följande

har observerats med Atransipar.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

hjärnblödning

blödning i magen eller tarmar

näsblödningar.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

blödning i ögat.

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

långvarig blödning från sår, inklusive under eller efter operation eller andra medicinska ingrepp

blåmärken eller svullnader där blod har ansamlats (hematom).

Allergiska reaktioner

Allergiska reaktioner är vanliga. Om du drabbas av en allergisk reaktion ska du sluta att ta ditt

läkemedel och omedelbart uppsöka läkare. Symtomen kan innefatta andningssvårigheter, utslag som

kan vara svåra med klåda samt svullnad i halsen eller ansiktet.

Övriga biverkningar som har rapporterats för Atransipar är:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

huvudvärk, i vissa fall migrän. Detta är vanligare i början av behandlingen och försvinner

vanligtvis vid fortsatt behandling.

yrsel

illamående

buksmärta

matsmältningsbesvär eller diarré.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

anemi (blodbrist), som i vissa fall kan orsakas av en inre blödning i magen

förvärring av symtom på hjärtsjukdom, till exempel bröstsmärta och andfåddhet

kräkningar

muskelsmärta

svimning.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

ökad puls

blodtrycksfall

blodvallningar

magsår.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

en rubbning i blodet som kallas ”trombocytopeni”och som kan orsaka blåmärken eller långvarig

blödning

inflammation i magen.

Dessutom förekommer andra biverkningar som är kända för de aktiva innehållsämnena dipyridamol

och acetylsalicylsyra när de tas separat. Dessa finns angivna i nedanstående lista och gäller även

Atransipar.

Dipyridamol

Hos personer som har gallstenar kan dipyridamol tas upp i gallstenarna.

Acetylsalicylsyra

besvär med blodproppar och blödande tandkött

svåra allergiska reaktioner, särskilt hos patienter med astma

höga eller låga blodsockernivåer

ökad mängd urinsyra i blodet, vilket kan orsaka gikt eller andra förändringar i blodets

sammansättning

törst eller uttorkning

förvirring eller rastlöshet

trötthet, krampanfall eller svullnad i hjärnan

dövhet eller ringningar i öronen

oregelbunden puls

andningssvårigheter eller snabb eller ytlig andning

svullnad i halsen eller överskott av vätska i lungorna

brustet magsår

blodig avföring eller blodiga kräkningar

bukspottkörtelinflammation

leverinflammation (hepatit)

Reyes syndrom – en sällsynt sjukdom som kan vara livshotande, särskilt om acetylsalicylsyra

ges till barn

utslag med blåsor

muskelnedbrytning

njursvikt och andra njurbesvär

möjlig påverkan på leverprover

överburen graviditet eller långvarig förlossning, blödning före eller efter förlossning, låg

födelsevikt eller dödfödsel

feber eller låg kroppstemperatur (hypotermi).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se. Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Atransipar ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och burkens etikett. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Öppna inte burken förrän du ska börja ta kapslarna. Om det finns några kapslar kvar efter 30 dagar ska

du inte ta dessa.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är dipyridamol och acetylsalicylsyra . En kapsel innehåller 25 mg

acetylsalicylsyra i beredning med standardfrisättning och 200 mg dipyridamol med fördröjd

frisättning.

Övriga innehållsämnen är:

Dipyridamol pellets (Fördröjd

frisättningsbeläggning)

: vinsyra, hypromellos, talk,

akaciagummi, stearinsyra, povidon, etylcellulosa, hypromellosftalat, triacetin, vattenfri kolloidal

kiseldioxid

Acetylsalicylsyra tablett:

Tablettkärna

: laktos, alginsyra, pregelatiniserad stärkelse, stearinsyra

Filmdragering

: polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad [E1203], titandioxid [E171], talk

[E553b], lecitin [E322], xantangummi [E415]

Kapselns skal:

Kapselns lock:

gelatin, titandioxid (E171), allurarött AC [E129], para-orange FCF [E110],

natriumlaurilsulfat

Kapselns underdel

: gelatin, gul och röd järnoxid [E172].

Den färg som är tryckt på kapselns skal innehåller shellack, propylenglykol, stark

ammoniaklösning, svart järnoxid [E172] och kaliumhydroxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Röda och benvita kapslar med företagets namn ”PAR” tryckt på locket och ”730” tryckt på

underdelen. Atransipar finns i förpackningar innehållande 60 kapslar.

Innehavare av godkännande för försäljning

Endo Ventures Limited, First Floor, Minerva House, Simmonscourt Road, Ballsbridge, Dublin 4,

Irland

Tillverkare

Par Laboratories Europe, Ltd.

69-71 Meridien House, Clarendon Road, Watford, WD17 1DS Storbritannien och Nordirland

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Storbritannien:

Atransipar 200 mg/25 mg modified–release capsules, hard

Nederländerna:

Atransipar 200 mg/25 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Sverige:

Atransipar

Danmark:

Atransipar

Norge:

Atransipar 200 mg/25 mg depotkapsler, harde

Denna bipacksedel ändrades senast

2018-05-24

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Atransipar 200 mg/25 mg hårda kapslar med modifierad frisättning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller 200 mg dipyridamol och 25 mg acetylsalicylsyra .

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje kapsel innehåller 32,03 mg laktos samt para-orange (E110) och allurarött (E129).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar med modifierad frisättning

Kapsel innehållande acetylsalicylsyra med snabb frisättning samt dipyridamol med fördröjd

frisättning.

Hård gelatinkapsel med rött lock och benvit underdel med ”PAR” tryckt med svart färg på locket och

”730” på underdelen. En hård kapsel innehåller en vit till benvit, filmdragerad, rund, bikonvex tablett

med acetylsalicylsyra med snabb frisättning och gula pellets med dipyridamol med fördröjd

frisättning. Kapseln är cirka 23,50 mm i storlek.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Sekundärprevention av ischemisk stroke och transitoriska ischemiska attacker.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna inklusive äldre

Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen, vanligtvis en på morgonen och en på kvällen,

helst i samband med måltid (för förbättrad gastrointestinal tolerabilitet). Kapslarna får inte tuggas utan

ska sväljas hela med ett glas vatten.

Pediatrisk population

Atransipar ska inte användas av barn och ungdomar under 16 år av då det inte finns tillräckliga data

gällande säkerhet, effekt och dosering.

Nedsatt njurfunktion

På grund av acetylsalicylsyrakomponenten är Atransipar kontraindicerat för patienter med gravt

nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas för patienter med lätt eller måttligt nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

På grund av acetylsalicylsyrakomponenten är Atransipar kontraindicerat för patienter med gravt

nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas för patienter med lätt eller måttligt

nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Alternativ regim vid intolerabel huvudvärk

Vid förekomst av intolerabel huvudvärk under initiering av behandlingen rekommenderas dosändring

till en kapsel på kvällen samt acetylsalicylsyra i låg dos på morgonen.

Då det inte finns några data gällande resultat av denna regim och huvudvärken klingar av vartefter

behandlingen fortgår, bör patienten så snart som möjligt återgå till den sedvanliga regimen, vanligtvis

inom en vecka.

Alkohol

Atransipar ska inte tas tillsammans med alkoholhaltiga drycker (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

För oral administrering.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot någon läkemedelskomponent eller mot salicylater.

Patienter med aktivt ventrikel- eller duodenalsår eller blödningsrubbningar.

Symtom från magtarmkanalen eller patienter som har upplevt buksmärta vid tidigare behandling

med detta läkemedel.

Cerebrovaskulär blödning i anamnesen.

Svår lever- eller njurinsufficiens.

Hemorragisk diates eller koagulationsrubbningar såsom hemofili och hypoprotrombinemi.

Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist (G6Pd-brist).

Behandling med metotrexat vid doser > 15 mg/vecka (se avsnitt 4.5).

Patienter i graviditetens tredje trimester.

Läkemedlet är kontraindicerat vid ärftliga tillstånd som kan vara inkompatibla med ett

hjälpämne i läkemedlet (se avsnitt 4.4).

Allergi mot jordnötter eller soja.

4.4

Varningar och försiktighet

Liksom med andra trombocytaggregationshämmande medel finns det en risk för blödning och

Atransipar ska därför användas med försiktighet till patienter som löper ökad risk för blödning och

patienten ska följas upp noggrant med avseende på tecken på blödning, inklusive ockult blödning.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som kan öka risken för

blödning, såsom trombocytaggregationshämmande medel (t.ex. klopidogrel och tiklopidin) eller

selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat), se avsnitt 4.5.

Huvudvärk eller migränliknande huvudvärk som kan förekomma i synnerhet i början av behandlingen

med Atransipar ska inte behandlas med smärtstillande doser av acetylsalicylsyra .

En av dipyridamols egenskaper är att det verkar som en vasodilatator. Det ska användas med

försiktighet till patienter med svår hjärtkärlsjukdom, inklusive instabil angina och/eller nyligen

genomgången hjärtinfarkt, ventrikulärt utflödeshinder i vänster kammare eller hemodynamisk

instabilitet (t.ex. dekompenserad hjärtsvikt).

Patienter som står på regelbunden oral behandling med Atransipar ska inte ges ytterligare dipyridamol

intravenöst. Klinisk erfarenhet tyder på att patienter som behandlas med oralt dipyridamol och som

behöver genomgå farmakologiskt stresstest med intravenöst dipyridamol ska avbryta behandlingen

med läkemedel innehållande oralt dipyridamol ett dygn före stresstestet.

Hos patienter med myasthenia gravis kan det bli nödvändigt med återanpassning till behandlingen

efter ändringar i dipyridamoldosen (se Interaktioner).

Det har förekommit rapporter om ett fåtal fall som påvisat absorption av okonjugerat dipyridamol i

gallstenar i varierande omfattning (upp till 70 % enligt stenens torrvikt). Alla dessa patienter var äldre,

uppvisade tecken på uppåtstigande kolangit och hade behandlats med oralt dipyridamol i flera år. Det

finns ingen evidens för att dipyridamol var den initierande faktorn som ledde till att gallstenar bildades

hos dessa patienter. Det är möjligt att bakteriell deglukuronidering av konjugerat dipyridamol i gallan

kan vara den mekanism som är ansvarig för förekomsten av dipyridamol i gallstenar.

Med hänsyn till acetylsalicylsyrakomponenten ska Atransipar användas med försiktighet till patienter

med astma, allergisk rinit, näspolyper, kroniska eller återkommande gastriska besvär eller

duodenalbesvär, nedsatt njur- (ska undvikas vid svår sådan) eller leverfunktion eller glukos-6-

fosfatdehydrogenasbrist.

Dessutom rekommenderas försiktighet hos patienter med överkänslighet mot andra icke-steroida

antiinflammatoriska läkemedel.

Atransipar är kontraindicerat för barn och ungdomar. Det finns ett möjligt samband mellan

acetylsalicylsyra och Reyes syndrom vid behandling till barn. Reyes syndrom är en mycket sällsynt

sjukdom som påverkar hjärnan samt levern och som kan vara fatal. Av denna anledning ska barn

under 16 år inte behandlas med acetylsalicylsyra såvida inte särskild indikation föreligger (t.ex. för

Kawasakis sjukdom).

Den dos acetylsalicylsyra som finns i Atransipar har inte studerats för sekundärprevention av

hjärtinfarkt.

Utsättande av behandling med Atransipar bör övervägas före kirurgiska ingrepp, t.ex. tandextraktion,

där risken för blödning är förhöjd. Behandlingen bör vanligtvis avbrytas 7 dagar före det kirurgiska

ingreppet.

Patienter med sällsynta ärftliga besvär av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption ska inte behandlas med detta läkemedel.

Atransipar kapslar innehåller färgämnena para-orange (E110) och allurarött AC (E129) som kan

orsaka allergiska reaktioner.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid behandling med dipyridamol i kombination med andra substanser som påverkar koagulationen,

såsom antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande medel, måste säkerhetsprofilen för dessa

läkemedel uppmärksammas.

Acetylsalicylsyra har påvisats förstärka effekten av antikoagulantia (t.ex. kumarinderivat och

heparin), trombocytaggregationshämmande medel (t.ex. klopidogrel och tiklopidin) samt selektiva

serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat) och kan öka risken för blödning.

Acetylsalicylsyra kan förstärka effekten av valproinsyra och fenytoin vilket möjligen kan öka risken

för biverkningar.

Gastrointestinala biverkningar kan öka då acetylsalicylsyra administreras i kombination med NSAID-

preparat, kortikosteroider eller kroniskt alkoholmissbruk. Tillägget av dipyridamol till

acetylsalicylsyra ökar inte incidensen av blödningar. Vid kombinationsbehandling med dipyridamol

och warfarin sågs ingen ökad frekvens eller svårighetsgrad av blödningar jämfört med den som

observerats med warfarin som monoterapi.

Dipyridamol ökar plasmanivåerna och de kardiovaskulära effekterna av adenosin. Justering av

adenosindosen bör därför övervägas om behandling med dipyridamol inte kan undvikas.

Dipyridamol kan öka den hypotensiva effekten av blodtryckssänkande läkemedel och kan motverka

antikolinesteraseffekten av kolinesterashämmare, vilket potentiellt kan förvärra myasthenia gravis.

Effekten av hypoglykemiska läkemedel och metotrexats toxicitet kan öka vid samtidig administrering

av acetylsalicylsyra . Samtidig behandling med metotrexat > 15 mg/vecka är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3). Vid lägre doser bör tester av blodkroppsantal utföras varje vecka under de första veckorna

av behandlingen. Utökad övervakning rekommenderas vid förekomst av nedsatt njurfunktion samt hos

äldre.

Acetylsalicylsyra kan minska den natriuretiska effekten av spironolakton och hämma effekten av

medel som ökar utsöndringen av urinsyra (t.ex. probenecid och sulfinpyrazon).

Atransipar ska inte tas tillsammans med alkohol, eftersom alkohol kan öka hastigheten av frisättning

av dipyridamol från depotberedningen.

Det finns viss evidens från experiment som visar att ibuprofen påverkar acetylsalicylsyrainducerad

hämning av trombocyternas cyklooxygenas. Denna interaktion kan eventuellt minska

acetylsalicylsyrans fördelaktiga kardiovaskulära effekter, men evidensen för detta är inte entydig.

Med hänsyn till den kända ökade risken för gastrointestinal toxicitet associerad med

kombinationsbehandling med NSAID-preparat och acetylsalicylsyra bör denna kombination undvikas

när så är möjligt. När en sådan kombination är nödvändig ska balansen mellan gastrointestinala och

kardiovaskulära risker övervägas.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med evidens för säkerheten vid graviditet hos människa gällande dipyridamol

och acetylsalicylsyra i låg dos.

Djurstudier som utförts med denna läkemedelskombination påvisade ingen ökad teratogen risk jämfört

med de enskilda komponenterna som monoterapi. Inga studier har utförts under den peripostnatala

perioden med denna kombination (se avsnitt 5.3).

Atransipar ska endast användas med försiktighet under första och andra trimestern om läkaren anser

att det är nödvändigt vad gäller nytta och risk.

Atransipar bör undvikas helt under den tredje trimestern.

Amning

Dipyridamol och salicylater utsöndras i bröstmjölk. Atransipar ska därför endast administreras till

ammande mödrar om absolut nödvändigt.

Fertilitet

Inga studier har utförts på effekter på fertilitet hos människa. Fertilitetsstudier har endast utförts med

de enskilda komponenterna. Ingen nedsättning av fertiliteten har observerats med dipyridamol.

Acetylsalicylsyra kan hämma ägglossningen hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten

bör dock informeras om att det förekommit rapporter om symtom såsom yrsel och förvirring under

kliniska prövningar. Om patienten upplever sådana symtom ska potentiellt farliga handlingar

undvikas, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Två storskaliga prövningar (ESPS-2 och PRoFESS) omfattande totalt 26 934 patienter, varav 11 831

patienter behandlades med dipyridamol/acetylsalicylsyra , utfördes för att definiera

biverkningsprofilen för dipyridamol/acetylsalicylsyra . Dessutom har även händelser från spontana

rapporter som genom fakta och evidens kvalificerats som biverkningar inkluderats.

På grund av kodningssystemets granularitet är blödningsincidenter fördelade över flera

systemorganklasser (SOC) och med anledning av detta ges en sammanfattad beskrivning av

blödningar

i tabell 1 nedan.

Tabell 1: Blödningsincidenter indelade i blödning, större blödning, intrakraniell blödning och

gastrointestinal blödning

ESPS-2

PRoFESS

Dipyridamol/

acetylsalicylsyra

Placebo

Dipyridamol/

acetylsalicylsyra

Behandlade patienter

(N (%))

1 650 (100)

1 649 (100)

10 055 (100)

Genomsnittlig exponering

(år)

Blödning (%)

Större blödning (%)

Intrakraniell blödning (%)

1,2*

Gastrointestinal

blödning (%)

* PRoFESS: intrakraniell blödning (1,0 %) och intraokulär blödning (0,2 %)

Biverkningar av dipyridamol/acetylsalicylsyra indelat efter klassificering av organsystem:

Frekvens: Mycket vanliga (

1/10), Vanliga (

1/100, <1/10), Mindre vanliga (

1/1 000, <1/100),

Sällsynta (

1/10 000, <1/1 000) och Mycket sällsynta (<1/10 000) inklusive enstaka rapporter.

Klassificering av organsystem:

MedDRA-term

Frekvens

Blodet och lymfsystemet:

Anemi

Trombocytopeni (reducerat antal trombocyter)

Järnbristanemi orsakad av ockult gastrointestinal blödning

Vanliga

Sällsynta

Sällsynta

Immunsystemet:

Överkänslighetsreaktioner

utslag

urtikaria

svår bronkospasm

angioödem

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet:

Intrakraniell blödning

Huvudvärk

Migränliknande huvudvärk

Yrsel

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Ögon:

Ögonblödning (intraokulär blödning)

Mindre vanliga

MedDRA-term

Frekvens

Hjärtat:

Takykardi

Förvärrade symtom vid kranskärlssjukdom (koronarartärsjukdom)

Synkopé

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Blodkärl:

Hypotoni

Blodvallningar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Näsblödning

Vanliga

Magtarmkanalen:

Dyspepsi (epigastriska besvär)

Kräkningar

Diarré

Illamående

Erosiv gastrit

Magsår, duodenalsår

(Svår) gastrointestinal blödning

Buksmärta

Mycket vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Sällsynta

Mindre vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad:

Hudblödning

utgjutning

ekkymos

hematom

Ingen känd frekvens*

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Myalgi

Vanliga

Undersökningar:

Förlängd blödningstid

Ingen känd frekvens*

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer:

Blödning efter ingrepp

Blödning under operation

Ingen känd frekvens*

Ingen känd frekvens*

*Dessa biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar och därför har ingen frekvens kunnat

beräknas.

Ytterligare fastställda biverkningar för de relevanta enskilda substanserna är följande och betraktas

även som noterade för dipyridamol/acetylsalicylsyra .

Dipyridamol:

Följande är ytterligare biverkningar som rapporterats med dipyridamol som monoterapi:

Dipyridamol har påvisats absorberas i gallstenar (se ”Varningar och försiktighet”).

Acetylsalicylsyra :

Följande är ytterligare biverkningar som rapporterats med acetylsalicylsyra som monoterapi:

Blodet och lymfsystemet

Disseminerad intravasal koagulation, koagulopati

Immunsystemet

Anafylaktiska reaktioner (särskilt hos patienter med astma)

Metabolism och nutrition

Hypoglykemi (barn), hyperglykemi, törst, dehydrering, hyperkalemi, metabolisk acidos, respiratorisk

alkalos

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet

Agitation, hjärnödem, letargi, krampanfall

Öron och balansorgan

Tinnitus, dövhet

Hjärtat

Arytmi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, blödningar i tandköttet, larynxödem, hyperventilering, lungödem, takypné

Magtarmkanalen

Perforation av magsår, perforation av duodenalsår, melena, hematemes, pankreatit

Lever och gallvägar

Hepatit, Reyes syndrom

Hud och subkutan vävnad

Erythema exsudativum multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Njursvikt, interstitiell nefrit, nekrotiserande pyelonefrit, proteinuri

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Överburen graviditet, långvarig förlossning, låg födelsevikt, dödfödsel, blödning antepartum, blödning

postpartum

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Pyrexi, hypotermi

Undersökningar

Avvikande leverfunktionstester, förhöjd urinsyra i blodet (kan leda till giktanfall), förlängd

protrombintid

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats:

www.lakemedelsverket.se.

4.9

Överdosering

Symtom

Med avseende på dosförhållandet mellan dipyridamol och acetylsalicylsyra domineras överdosering

sannolikt av tecken och symtom på överdosering av dipyridamol.

Erfarenhet från överdosering av dipyridamol är begränsad då antalet observationer är få.

Förväntade symtom är värmekänsla, blodvallningar, svettningar, ökad puls, rastlöshet, svaghetskänsla,

yrsel och kärlkrampsbesvär. Blodtryckssänkning och takykardi kan förekomma.

Salicylatintoxikation är vanligtvis associerad med plasmakoncentrationer > 350 mg/liter

(2,5 mmol/liter). De flesta dödsfall hos vuxna inträffar hos patienter vars koncentrationer överstiger

700 mg/liter (5,1 mmol/liter). Engångsdoser under 100 mg/kg orsakar sannolikt ingen allvarlig

intoxikation.

Vanliga symtom på överdosering av salicylat är kräkningar, dehydrering, tinnitus, yrsel, dövhet,

svettningar, värmekänsla i extremiteter med bultande pulsationer, ökad andningsfrekvens och

hyperventilering. I de flesta fall förekommer en viss grad av syra-basrubbning.

En blandning av respiratorisk alkalos och metabolisk acidos med normalt eller högt arteriellt pH

(normal eller reducerad vätejonkoncentration) är vanligt förekommande hos vuxna och barn över fyra

års ålder. En dominant metabolisk acidos med lågt arteriellt pH (förhöjd vätejonkoncentration) är

vanligt förekommande hos barn under fyra år. Acidos kan öka passagen av salicylat genom

blodhjärnbarriären.

Ovanliga symtom vid salicylatintoxikation inkluderar hematemes, hyperpyrexi, hypoglykemi,

hypokalemi, trombocytopeni, förhöjt INR/PT, intravasal koagulation, njursvikt och icke-kardiogent

lungödem. Symtom från centrala nervsystemet inklusive förvirring, desorientering, koma och

krampanfall förekommer oftare hos barn jämfört med vuxna.

Yrsel och tinnitus kan, i synnerhet hos äldre patienter, vara symtom på överdosering.

Behandling

Administrering av xantinderivat (t.ex. aminofyllin) kan reversera de hemodynamiska effekterna av

dipyridamolöverdosering. Eftersom dipyridamol distribueras till vävnader i stor utsträckning och i

huvudsak elimineras via levern är det sannolikt inte mottagligt för förstärkta elimineringsprocedurer.

Aktivt kol ska administreras vid salicylatintoxikation hos vuxna som inkommer inom en timme efter

förtärande av mer än 250 mg/kg. Plasmakoncentrationen av salicylat ska mätas, även om

intoxikationens allvarlighetsgrad inte kan fastställas enbart utifrån denna och kliniska samt biokemiska

symtom måste tas i beaktande. Elimineringen ökar genom alkalinisering av urinen, vilket uppnås

genom administrering av 1,26 % natriumbikarbonat. Urinens pH ska följas. Metabolisk acidos

korrigeras med 8,4 % intravenöst natriumbikarbonat (efter kontroll av serumkalium). Forcerad diures

bör inte användas eftersom det inte förstärker utsöndringen av salicylat och kan orsaka lungödem.

Hemodialys är första behandlingsval vid svår intoxikation och bör övervägas till patienter med

plasmakoncentrationer av salicylat > 700 mg/liter (5,1 mmol/liter) eller lägre koncentrationer

associerade med svåra kliniska eller metabola symtom. Patienter under tio år och över 70 år löper ökad

risk för salicylattoxicitet och kan kräva dialys i ett tidigare skede.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antikoagulantia, trombocytaggregationshämmande medel, exkl heparin,

kombinationer, ATC-kod: B01AC30.

Den antitrombotiska effekten av kombinationen acetylsalicylsyra /dipyridamol är baserad på de olika

biokemiska mekanismer som är involverade. Acetylsalicylsyra inaktiverar irreversibelt enzymet

cyklooxygenas i trombocyter och hämmar på så sätt bildning av tromboxan A2, en stark inducerare av

trombocytaggregation och vasokonstriktion.

Dipyridamol hämmar upptaget av adenosin i erytrocyter, trombocyter och endotelceller

in vitro

in

vivo

med en maximal hämning som uppgår till cirka 80 % och som uppstår vid terapeutiska

koncentrationer (0,5–2 mikrogram/ml). Följaktligen är den lokala koncentrationen av adenosin förhöjd

för att verka på trombocytens A

-receptor, vilket stimulerar trombocytens adenylatcyklas och

därigenom ökar trombocytens cAMP-nivåer.

Således hämmas trombocytaggregationen som svar på olika stimuli såsom trombocytaktiveringsfaktor

(PAF), kollagen och adenosindifosfat (ADP). Reducerad trombocytaggregation sänker

trombocytförbrukningen till normala nivåer. Dessutom har adenosin en vasodilaterande effekt och

detta är en av de mekanismer genom vilken dipyridamol ger vasodilatation.

Hos strokepatienter har dipyridamol även visat sig minska densiteten av protrombotiska ytproteiner

(PAR-1: trombinreceptor) på trombocyter samt minska nivåerna av C-reaktivt protein (CRP) och von

Willebrands faktor (vWF). Undersökningar

in vitro

har påvisat att dipyridamol selektivt hämmar

inflammatoriska cytokiner (MCP-1 och MMP-9) som uppkommer vid trombocyt-monocytinteraktion.

Dipyridamol hämmar fosfodiesteras (PDE) i olika vävnader.

Även om hämningen av cAMP-PDE är svag hämmar dipyridamol vid terapeutiska nivåer cGMP-PDE

och förstärker därigenom den ökning av cGMP som produceras av EDRF (endotelderiverad

relaxerande faktor, känt som kväveoxid (NO)).

Dipyridamol ökar frisättningen av t-PA från mikrovaskulära endotelceller och har påvisats att på ett

dosberoende sätt förstärka endotelcellernas antitrombotiska egenskaper på trombosbildning i

närliggande subendotelial matrix. Dipyridamol är en potent renhållare av radikaler för oxy- och

peroxyradikaler.

Dipyridamol stimulerar även prostacyklins biosyntes och frisättning genom endotel och minskar

subendoteliala strukturers trombogenicitet genom att öka koncentrationen av den skyddande mediatorn

13-HODE (13-hydroxyoktadekansyra).

Medan acetylsalicylsyra endast hämmar trombocytaggregationen, hämmar dipyridamol dessutom

trombocyternas aktivering och adhesion. Således kan ytterligare nytta förväntas med en kombination

av de båda läkemedlen.

Kliniska prövningar:

Dipyridamol/acetylsalicylsyra har studerats i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på

24 månader (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) i vilken 6 602 patienter hade genomgått en

ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) under de senaste tre månaderna före

inskrivning. Patienterna randomiserades till en av fyra behandlingsgrupper: ASA/dipyridamol

25 mg/200 mg i depotform, dipyridamol 200 mg i depotform (ER-DP) som monoterapi, ASA 25 mg

som monoterapi eller placebo. Patienterna behandlades med en kapsel två gånger dagligen (morgon

och kväll). Utvärderingar av effekt innefattade analyser av stroke (fatal eller icke-fatal) och dödsfall

(av alla orsaker) som bekräftades genom en blindad utvärderingsgrupp för morbiditet och mortalitet. I

ESPS-2 minskade dipyridamol/acetylsalicylsyra risken för stroke med 22,1 % jämfört med ASA

50 mg/dag som monoterapi (p = 0,008) och minskade risken för stroke med 24,4 % jämfört med

dipyridamol 400 mg/dag i depotform som monoterapi (p = 0,002). Dipyridamol/acetylsalicylsyra

minskade risken för stroke med 36,8 % jämfört med placebo (p <0,001).

Resultaten från ESPS-2-studien stöds av studien

E

uropean/Australasian

S

troke

P

revention in

R

eversible

I

schaemia

T

rial (

ESPRIT

) [112] där man studerade en kombinationsbehandling med

dipyridamol 400 mg dagligen (83 % av patienterna behandlades med dipyridamol som

depotberedning) och ASA 30–325 mg dagligen. Totalt 2 739 patienter som haft ischemisk stroke av

arteriellt ursprung var inskrivna i armen med ASA som monoterapi (n = 1 376) respektive armen med

kombinationen ASA plus dipyridamol (n = 1 363). Primärt utfallsmått var sammansättningen av

dödsfall av alla vaskulära orsaker, icke-fatal stroke, icke-fatal hjärtinfarkt (MI) eller större

blödningskomplikationer. Patienterna i gruppen som fick ASA plus dipyridamol uppvisade en 20 %

riskreduktion (p <0,05) i sammansatt primärt effektmått jämfört med patienterna i gruppen som fick

ASA som monoterapi (12,7 % jämfört med 15,7 %; riskkvot [HR] 0,80; 95 % KI 0,66–0,98).

Studien PRoFESS (

PR

evention Regimen

F

E

ffectively avoiding

S

econd

S

trokes) var en

internationell randomiserad, dubbelblind, dubbelplacebo, aktiv och placebokontrollerad

parallellgruppsstudie med 2x2 faktoriell design som jämförde dipyridamol/acetylsalicylsyra med

klopidogrel samt telmisartan med matchande placebo vid strokeprevention hos patienter som tidigare

drabbats av ischemisk stroke av icke-kardioemboliskt ursprung. Totalt 20 332 patienter

randomiserades till att få dipyridamol/acetylsalicylsyra (n = 10 181) eller klopidogrel (n = 10 151),

båda givna som tillägg till standardbehandling. Det primära effektmåttet var tid till första recidiv av

stroke av alla typer.

Incidensen av det primära effektmåttet var jämförbar i de båda behandlingsgrupperna (9,0 % för

dipyridamol/acetylsalicylsyra jämfört med 8,8 % för klopidogrel; HR 1,01; 95 % KI 0,92-1,11). Ingen

signifikant skillnad detekterades mellan behandlingsgrupperna dipyridamol/acetylsalicylsyra och

klopidogrel med avseende på flera andra viktiga fördefinierade effektmått, inklusive

sammansättningen av recidiverande stroke, hjärtinfarkt eller dödsfall av vaskulära orsaker (13,1 % i

båda behandlingsgrupperna; HR 0,99; 95 % KI 0,92-1,07) samt sammansättningen av recidiverande

stroke eller större blödning (11,7 % för dipyridamol/acetylsalicylsyra jämfört med 11,4 % för

klopidogrel; HR 1,03; 95 % KI 0,95-1,11). Effektmåttet för neurologisk funktion tre månader efter

recidiverande stroke bedömdes med hjälp av den modifierade Rankinskalan (MRS) och ingen

signifikant skillnad kunde observeras i spridningen av MRS mellan dipyridamol/acetylsalicylsyra och

klopidogrel (p = 0,3073 enligt Cochran-Armitages test för linjär trend).

Fler patienter som randomiserats till ASA + ER-DP (4,1 %) drabbades av en större blödning jämfört

med gruppen som fick klopidogrel (3,6 %) (HR = 1,15; 95 % KI 1,00-1,32; p = 0,0571). Orsaken till

skillnaden mellan behandlingsgrupperna var i huvudsak den högre incidensen av icke-livshotande

större blödningar i gruppen som fick ASA + ER-DP (2,9 %) jämfört med gruppen som fick

klopidogrel (2,5 %), medan incidensen av livshotande blödningar var jämförbar i de båda grupperna

(128 patienter jämfört med 116 patienter). Den totala incidensen av intrakraniell blödning var högre i

gruppen som fick ASA + ER-DP (1,4 %) jämfört med gruppen som fick klopidogrel (1,0 %) vilket gav

ett HR på 1,42 (95 % KI 1,11-1,83) med ett p-värde på 0,0062. Skillnaden mellan

behandlingsgrupperna var i huvudsak ett resultat av den högre incidensen av hemorragisk stroke i

gruppen som fick ASA + ER-DP (0,9 % jämfört med 0,5 % för klopidogrel).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Det föreligger ingen anmärkningsvärd farmakokinetisk interaktion mellan dipyridamol som

depotpellets och acetylsalicylsyra . Atransipars farmakokinetik återspeglar således de enskilda

komponenternas farmakokinetik.

Dipyridamol

(De flesta data gällande farmakokinetik avser friska frivilliga försökspersoner.)

Dipyridamol uppvisar doslinjäritet för samtliga doser som används vid behandling.

Dipyridamol depotkapslar i pelletsberedning har utvecklats för långtidsbehandling. Dipyridamols pH-

beroende löslighet som förhindrar upplösning i magtarmkanalens nedre delar (där depotberedningar

måste fortsätta frisättningen av den aktiva substansen) löstes genom en kombination med vinsyra.

Fördröjningen uppnås genom ett diffusionsmembran som sprejas på pelletsen.

Flera kinetiska studier vid steady state påvisade att samtliga farmakokinetiska parametrar som kan

karakteriseras som farmakokinetiska egenskaper hos beredningar med modifierad frisättning antingen

är jämförbara med eller något förbättrade med dipyridamol depotkapslar administrerat två gånger

dagligen jämfört med dipyridamol tabletter administrerade tre gånger dagligen eller fyra gånger

dagligen. Biotillgängligheten är något högre, de maximala koncentrationerna är jämförbara,

dalvärdeskoncentrationerna är avsevärt högre och fluktuationen mellan toppvärde och dalvärde är

reducerad.

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten är cirka 70 %. Eftersom första passage-metabolismen avlägsnar cirka

1/3 av den administrerade dosen kan man anta att dipyridamol absorberas så gott som fullständigt efter

administrering av acetylsalicylsyra depotkapslar.

Maximal plasmakoncentration av dipyridamol efter en daglig dos med 400 mg acetylsalicylsyra (givet

som 200 mg två gånger dagligen) uppnås cirka 2-3 timmar efter administrering. Det finns ingen

relevant effekt av föda på farmakokinetiken hos dipyridamol i acetylsalicylsyra depotkapslar.

Distribution

På grund av dess höga lipofilicitet, log P 3,92 (n-oktanol/0,1 N, NaOH) distribueras dipyridamol till

många organ.

Hos djur distribueras dipyridamol företrädesvis till levern och därefter till lungor, njurar, mjälte och

hjärta. Dipyridamols första distribution hos människa har inte fastställts, men det har i stor

utsträckning rapporterats om dess betydande förekomst i lever, njurar och hjärta hos människa efter

oral administrering.

Den skenbara distributionsvolymen i det centrala kompartmentet (Vc) är cirka 5 liter (jämförbar med

plasmavolymen). Den skenbara distributionsvolymen vid steady state är cirka 100 liter, vilket

reflekterar distribution till olika kompartment.

Läkemedlet passerar inte genom blodhjärnbarriären i någon signifikant utsträckning.

Dipyridamols proteinbindning är cirka 97–99 % och det binds främst till alfa-1-syraglykoprotein och

albumin.

På grund av förekomsten av BCPR, en aktiv transportör vid läkemedelsupptag i placenta hos

människa, kan dipyridamol överföras till fostret.

Metabolism

Metabolismen av dipyridamol sker i levern. Dipyridamol metaboliseras främst genom konjugation

med glukuronsyra för att i huvudsak bilda en monoglukuronid och endast små mängder diglukuronid.

I plasma återfinns cirka 80 % av den totala mängden som modersubstans och 20 % av den totala

mängden som monoglukuronid. Den farmakodynamiska aktiviteten hos dipyridamolglukuronider är

avsevärt lägre än den som ses hos dipyridamol.

Eliminering

Den dominerande halveringstiden vid oral administrering är cirka 40 minuter, vilken är densamma

som vid intravenös administrering.

Utsöndringen av modersubstansen via njurarna är försumbar (< 0,5 %). Utsöndringen av

glukuronidmetaboliten via urinen är låg (5 %), metaboliterna utsöndras till största del (cirka 95 %) via

gallan till faeces med viss evidens för enterohepatisk recirkulation.

Total clearance är cirka 250 ml/min och den genomsnittliga elimineringstiden är cirka 11 timmar

(resultatet av en verklig MRT på cirka 6,4 timmar och en genomsnittlig absorptionstid på 4,6 timmar).

Liksom vid intravenös administrering har en förlängd slutlig elimineringshalveringstid på cirka

13 timmar observerats.

Denna slutliga elimineringsfas är av relativt liten betydelse på så sätt att den representerar en liten

andel av total AUC, påvisat genom det faktum att steady state uppnås inom 2 dagar vid regimer med

depotkapslar två gånger dagligen. Det förekommer ingen signifikant ackumulering av läkemedlet vid

upprepad dosering.

Kinetik hos äldre

Plasmakoncentrationerna av dipyridamol (fastställt som AUC) hos äldre försökspersoner (> 65 år) var

cirka 50 % högre vid tablettbehandling och cirka 30 % högre med intag av

dipyridamol/acetylsalicylsyra depotkapslar än hos yngre (< 55 år) försökspersoner. Orsaken till

skillnaden är i huvudsak minskad clearance; absorptionen tycks vara jämförbar.

Liknande ökningar i plasmakoncentrationer hos äldre patienter observerades i studien ESPS2 med

dipyridamol depotkapslar samt dipyridamol/acetylsalicylsyra .

Kinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom utsöndringen via njurarna är mycket låg (5 %) förväntas ingen förändring i farmakokinetik i

fall med njurinsufficiens. I studien ESPS2, som utfördes på patienter med kreatininclearance mellan

cirka 15 ml/min och > 100 ml/min, observerades inga förändringar i farmakokinetik för dipyridamol

eller dess glukuronidmetabolit vid korrigering av data för åldersskillnader.

Kinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med leverinsufficiens uppvisade ingen förändring i plasmakoncentrationerna av dipyridamol,

men en ökning av (farmakodynamiskt lågaktiva) glukuronider. Det rekommenderas att dipyridamol

doseras utan restriktioner så länge det inte finns någon klinisk evidens på leversvikt.

Acetylsalicylsyra

Absorption

Efter oral administrering absorberas acetylsalicylsyra snabbt och fullständigt i magsäcken och

tarmarna. Ungefär 30 % av acetylsalicylsyradosen hydrolyseras presystemiskt till salicylsyra. Efter en

daglig dos med 50 mg acetylsalicylsyra från dipyridamol/acetylsalicylsyra (administrerat som 25 mg

två gånger dagligen) uppnås maximala plasmakoncentrationer 30 minuter efter varje dos och maximal

plasmakoncentration vid steady state uppgick till cirka 360 ng/ml för acetylsalicylsyra . Maximala

plasmakoncentrationer av salicylsyra uppnås efter 60-90 minuter och uppgår till cirka 1 100 ng/ml.

Det föreligger ingen relevant effekt av föda på farmakodynamiken för acetylsalicylsyra i

dipyridamol/acetylsalicylsyra .

Distribution

Acetylsalicylsyra omvandlas snabbt till salicylat, men är den dominerande formen av läkemedlet i

plasma under de första 20 minuterna efter oral administrering.

Plasmakoncentrationerna av acetylsalicylsyra avtar snabbt med en halveringstid på cirka 15 minuter.

Dess huvudsakliga metabolit, salicylsyra, binds i hög grad till plasmaproteiner och dess bindning är

koncentrationsberoende (icke-linjär). Vid låga koncentrationer (<100 μg/ml) binds cirka 90 % av

salicylsyran till albumin. Salicylater distribueras i stor utsträckning till alla kroppens vävnader och

vätskor, inklusive det centrala nervsystemet, bröstmjölk och fostervävnad.

Metabolism

Acetylsalicylsyra metaboliseras snabbt till salicylsyra genom icke-specifika esteraser. Salicylsyra

metaboliseras till salicylurinsyra, salicylfenolglukuronid, salicylacylglukuronid och i mindre

utsträckning till gentisinsyra och gentisurinsyra. Bildningen av de huvudsakliga metaboliterna

salicylurinsyra och salicylfenolglukuronid mättas lätt och följer Michaelis-Menten-kinetik; övriga

metaboliska vägar är första passage-processer.

Eliminering

Acetylsalicylsyra har en elimineringshalveringstid på 15-20 minuter i plasma och den huvudsakliga

metaboliten salicylsyra har en elimineringshalveringstid på 2-3 timmar vid låga doser (t.ex. 325 mg),

vilken kan öka till 30 timmar vid högre doser på grund av icke-linjäritet i metabolism och bindning till

plasmaproteiner.

Mer än 90 % av acetylsalicylsyra utsöndras via njurarna som metaboliter. Den fraktion av salicylsyra

som utsöndras i oförändrad form i urinen ökar med ökade doser och renal clearance av totalt salicylat

ökar även vid ökat pH i urinen.

Kinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion: Acetylsalicylsyra ska undvikas till patienter med svår njursvikt (glomerulär

filtrationshastighet under 10 ml/min). Det har förekommit rapporter om en ökning i totala

plasmakoncentrationer och av den obundna fraktionen av salicylsyra.

Kinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion: Acetylsalicylsyra ska undvikas till patienter med svår leverinsufficiens. Det

har förekommit rapporter om en ökning av den obundna fraktionen av salicylsyra.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dipyridamol och acetylsalicylsyra enskilt har i stor utsträckning studerats på djurmodeller och inga

kliniskt signifikanta fynd har observerats vid doser motsvarande de terapeutiska doserna hos

människa. Inga toxikokinetiska utvärderingar har inkluderats i dessa studier.

Studier med läkemedelskombinationen dipyridamol/acetylsalicylsyra vid förhållandet 1:4 påvisade

additiva effekter men inga potentierande toxiska effekter. En endosstudie på råtta med

dipyridamol/aspirin i förhållandet 1:0,125 gav resultat som var jämförbara med resultat från studier

med kombinationen 1:4.

Fertilitetsstudier har endast utförts med de enskilda komponenterna. Ingen nedsättning av fertiliteten

har observerats med dipyridamol. Acetylsalicylsyra kan hämma ägglossningen hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Dipyridamol pellets med

fördröjd frisättning

:

Fördröjd

frisättningsbeläggning:

Vinsyra

Hypromellos

Talk

Akaciagummi

Stearinsyra

Povidon

Etylcellulosa

Hypromellosftalat

Triacetin

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Acetylsalicylsyra tablett:

Tablettkärna:

Laktos

Alginsyra

Stärkelse, pregelatiniserad

Stearinsyra

Filmdragering:

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad [E1203]

Titandioxid [E171]

Talk [E553b]

Lecitin [E322]

Xantangummi [E415]

Kapselns skal:

Kapselns lock:

Gelatin

Allurarött AC [E129]

Titandioxid [E171]

Para-orange FCF [E110]

Natriumlaurilsulfat

Kapselns underdel:

Gelatin

Röd järnoxid [E172]

Gul järnoxid [E172]

Titandioxid [E171]

Natriumlaurilsulfat

Tryckfärg:

Shellack

Propylenglykol

Svart järnoxid [E172]

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad: 2 år

Efter öppnande: Eventuella kvarblivna kapslar ska kasseras 30 dagar efter burkens öppnande.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av HDPE med barnskyddande skruvlock av polyeten och ett torkmedel av kiseldioxidgel.

Förpackningsstorlekar om 60 kapslar.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Endo Ventures Limited,

First Floor, Minerva House,

Simmonscourt Road,

Ballsbridge, Dublin 4,

Irland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52919

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2017-09-22

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-05-24

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen