Atazanavir STADA 300 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

03-04-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

08-10-2020

Aktiva substanser:
atazanavirsulfat
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
J05AE08
INN (International namn):
atazanavir sulphate
Dos:
300 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
atazanavirsulfat 342 mg Aktiv substans; propylenglykol Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 kapslar; Blister, 90 (3 x 30) kapslar; Blister, 30 x 1 kapslar; Blister, 90 x 1 (3 x (30 x 1)) kapslar; Burk, 30 kapslar
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56659
Tillstånd datum:
2018-11-15

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Atazanavir STADA 150 mg hårda kapslar

Atazanavir STADA 200 mg hårda kapslar

Atazanavir STADA 300 mg hårda kapslar

atazanavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Atazanavir Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Atazanavir Stada

Hur du tar Atazanavir Stada

Eventuella biverkningar

Hur Atazanavir Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Atazanavir Stada är och vad det används för

Atazanavir Stada är ett antiviralt (eller antiretroviralt) läkemedel.

Den tillhör en grupp som kallas

proteashämmare

, som kontrollerar humant immunbristvirus (hiv)-infektionen genom att blockera ett

protein som hiv-viruset behöver för att föröka sig. De verkar genom att minska antalet hiv-virus i

blodet och detta i sin tur stärker ditt immunsystem. På detta sätt minskar Atazanavir Stada risken för

att sjukdomar, som är förknippade med hiv, ska utvecklas.

Atazanavir Stada kapslar kan användas av vuxna och barn från 6 år och äldre. Din läkare har ordinerat

Atazanavir Stada åt dig eftersom du infekterats av hiv som kan orsaka förvärvat immunbristsyndrom

(AIDS). Den ordineras vanligtvis tillsammans med andra anti-hiv-läkemedel. Din läkare kommer att

diskutera med dig vilka kombinationer av dessa läkemedel som tillsammans med Atazanavir Stada är

bäst för dig.

Atazanavir som finns i Atazanavir Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Atazanavir Stada

Ta inte Atazanavir Stada:

om du är allergisk

mot atazanavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du har måttliga till svåra leverproblem.

Din läkare kommer att bedömma hur allvarlig din

leversjukdom är innan beslut tas om du kan ta Atazanavir Stada.

om du tar några av dessa läkemedel:

se även

Användning av andra läkemedel med Atazanavir

Stada

rifampicin, (ett antibiotikum som används för att behandla tuberkulos)

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergiska symtom, dessa läkemedel

kan vara receptfria); cisaprid (används för att behandla sura uppstötningar (halsbränna));

pimozid (används för att behandla schizofreni); kinidin eller bepridil (används för att korrigera

hjärtrytmen); ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin (används för att

behandla huvudvärk) och alfuzosin (används för att behandla prostataförstoring)

quetiapin (används för att behandla schizofreni, bipolär sjukdom och svår depression);

lurasidon (används för att behandla schizofreni)

traditionella växtbaserade läkemedel som innehåller Johannesört

(Hypericum perforatum

triazolam och oralt midazolam (tas via munnen) (används som sömnmedel och/eller för att

minska oro).

simvastatin och lovastatin (används för att sänka kolesterolnivån i blodet)

grazoprevirinnehållande produkter, inklusive fasta doskombinationer av elbasvir och

grazoprevir, samt fast doskombination av glekaprevir och pibrentasvir (används för att

behandla kronisk hepatit C-infektion).

Ta inte sildenafil med Atazanavir Stada när sildenafil används för att behandla pulmonell arteriell

hypertension. Sildenafil används också för att behandla erektil dysfunktion. Tala om för din läkare om

du använder sildenafil för behandling av erektil dysfunktion.

Tala genast om för din läkare om detta gäller dig.

Varningar och försiktighet

Atazanavir Stada är inte något botemedel mot hiv-infektion.

Du kan fortsätta att utveckla

infektioner eller sjukdomar som är förknippade med hiv. Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du

tar detta läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

För vissa människor kan speciell hänsyn behöva tas innan eller när man tar Atazanavir Stada. Tala

med läkare eller apotekspersonal innan du tar Atazanavir Stada och se till att din läkare känner till

följande:

om du har hepatit B eller C

om du utvecklar tecken eller symtom på gallsten (smärta på höger sida av din mage)

om du har blödarsjuka A eller B

om du behöver hemodialys.

Atazanavir Stada kan påverka hur väl dina njurar fungerar.

Njursten har rapporterats hos patienter som tar Atazanavir Stada. Informera din läkare omedelbart om

du utvecklar tecken och symtom på njursten (smärta i sidan, blod i urinen, smärta när du kissar).

Hos vissa patienter med framskriden hiv-infektion (AIDS) och som tidigare haft opportunistiska

infektioner (infektioner som uppträder på grund av att immunförsvaret är nedsatt), kan tecken och

symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid efter att behandlingen mot hiv

påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring i kroppens immunsvar, vilken gör det

möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske har funnits utan några tydliga symtom.

Informera din läkare omedelbart om du märker några symtom på infektion. Förutom opportunistiska

infektioner kan autoimmuna störningar (tillstånd där immunsystemet attackerar frisk kroppsvävnad)

också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att behandla din hiv-infektion. Autoimmuna

störningar kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjades. Om du märker något symtom

på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet, svaghet som startar i händer eller fötter och som

flyttar sig mot bålen, hjärtklappning, darrhänthet eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart

för att få nödvändig behandling.

Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter

osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många

riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling,

användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre

kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och

axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Ökad mängd av gallfärgämne i blodet (hyperbilirubinemi) har inträffat hos patienter som får

Atazanavir Stada. Tecken på detta kan vara en mild gulfärgning av hud eller ögon. Tala om för din

läkare om du upplever några av dessa symtom.

Allvarliga hudutslag inklusive Stevens-Johnson syndrom har rapporterats hos patienter som tar

Atazanavir Stada. Informera din läkare omedelbart om du utvecklar hudutslag.

Om du upplever att ditt hjärta slår annorlunda (förändringar i hjärtrytmen), tala om det för din läkare.

Barn som får Atazanavir Stada kan behöva få sitt hjärta övervakat. Detta bestäms av ditt barns läkare.

Barn

Ge inte detta läkemedel till barn

som är yngre än 3 månader och som väger mindre än 5 kg.

Användning av atazanavir hos barn yngre än 3 månader och som väger mindre än 5 kg har inte

studerats på grund av risken för allvarliga komplikationer.

Andra läkemedel och Atazanavir Stada

Du får inte ta Atazanavir Stada tillsammans med vissa läkemedel.

Dessa står listade under Ta inte

Atazanavir Stada, vid början av avsnitt 2.

Det finns andra läkemedel som kanske inte bör tas tillsammans med Atazanavir Stada. Tala om för din

läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Det är

speciellt viktigt att nämna dessa:

andra läkemedel för att behandla hiv-infektion (t.ex indinavir, nevirapin och efavirenz).

boceprevir och sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (används för att behandla hepatit C)

silfenadil, vardenafil eller tadalafil (används av män för att behandla impotens (erektil

dysfunktion)

om du tar preventivmedel (

p-piller

) med Atazanavir Stada för att förhindra graviditet ska du ta det

exakt enligt de instruktioner du får av din läkare och inte missa någon dos

läkemedel som används för behandling av sjukdomar som har samband med syran i magsäcken

(t.ex. syraneutraliserande medel som ska tas 1 timme innan eller två timmar efter administrering

av Atazanavir Stada, H2-blockerare som t.ex famotidin och protonpumpshämmare som t.ex

omeprazol)

läkemedel som sänker blodtrycket, minskar hjärtfrekvensen eller påverkar hjärtrytmen

(amiodaron, diltiazem, systemiskt lidokain, verapamil)

atorvastatin, pravastatin och fluvastatin (används för att sänka kolesterolnivån i blodet)

salmeterol (används för att behandla astma)

cyklosporin, takrolimus, och sirolimus (läkemedel som minskar effekter av kroppens

immunsystem)

vissa antibiotika (rifabutin, klaritromycin)

ketokonazol, itrakonazol och vorikonazol (svampmedel)

warfarin (antikoagulantia, används för att förhindra uppkomsten av blodproppar)

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, lamotrigin (används för att behandla epilepsi)

irinotekan (används för att behandla cancer)

lugnande medel (t.ex. midazolam givet som injektion)

buprenorfin (används för att behandla opioidmissbruk och smärta).

Vissa läkemedel kan påverkas av ritonavir, ett läkemedel som tas tillsammans med Atazanavir Stada.

Det är viktigt att tala om för din läkare om du tar flutikason eller budesonid (ges via näsan eller

inhaleras för att behandla allergiska symtom eller astma).

Atazanavir Stada med mat och dryck

Det är viktigt att du tar Atazanavir Stada med mat (en måltid eller ett rejält mellanmål) då detta hjälper

kroppen att ta upp läkemedlet.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.

Atazanavir, den aktiva substansen i Atazanavir Stada, utsöndras i bröstmjölk. Patienter ska inte amma

när de tar Atazanavir Stada. Kvinnor som infekterats av hiv rekommenderas att inte amma eftersom

viruset kan överföras genom bröstmjölken.

Körförmåga och användning av maskiner

Framför ej fordon och använd ej maskiner om du känner dig yr eller svimfärdig och kontakta din

läkare omedelbart.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Atazanavir Stada innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Atazanavir Stada

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare om du är osäker. På så sätt kan

du vara säker på att du får full effekt av ditt läkemedel och minskar risken för att viruset utvecklar

resistens mot behandlingen.

Rekommenderad dos för vuxna av Atazanavir Stada är 300 mg en gång dagligen tillsammans

med 100 mg ritonavir och tillsammans med föda

och i kombination med andra anti-hiv-läkemedel.

Läkaren kan justera dosen av Atazanavir Stada beroende på den anti-hiv-behandling du har.

För barn (från 6 till mindre än 18 år) avgör ditt barns läkare dosen baserat på ditt barns vikt.

Dosen Atazanavir Stada kapslar för barn beräknas utifrån kroppsvikten och tas en gång per dag

tillsammans med föda och 100 mg ritonavir som visas nedan:

Kroppsvikt

(kg)

Atazanavir Stada dos en gång

per dag

(mg)

Ritonavir dos* en gång per

dag

(mg)

15 – mindre än 35

Minst 35

* Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning kan användas.

Andra läkemedelsformer som innehåller atazanavir finns tillgängligt för användning hos barn som är

minst 3 månader gamla och väger minst 5 kg. Byte till kapslar från andra läkemedelsformer

uppmuntras så fort patienten är benägen att svälja kapslar.

En dosändring kan vara nödvändig vid byte mellan andra läkemedelsformer och kapslar. Din läkare

avgör den rätta dosen baserat på ditt barns vikt.

Det finns inga dosrekommendationer för Atazanavir Stada hos barn som är yngre än 3 månader.

Ta Atazanavir Stada kapslar med mat

(en måltid eller ett rejält mellanmål). Svälj kapslarna hela.

Öppna inte kapslarna.

Om du har tagit för stor mängd av Atazanavir Stada

Gulfärgning av huden och/eller ögonen (gulsot) och oregelbunden hjärtrytm (QTc-förlängning) kan

inträffa om du eller ditt barn tar för mycket Atazanavir Stada.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta genast läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Atazanavir Stada

Om du glömmer att ta en dos skall du ta den så snart som möjligt tillsammans med mat och sedan ta

nästa dos på vanlig tid. Om det nästan är dags för din nästa dos, ta inte den glömda dosen. Vänta och

tag nästa dos på vanlig tid.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Atazanavir Stada

Sluta ej att ta Atazanavir Stada innan du talat med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Vid behandling av hiv-infektion är det svårt att veta vilka biverkningar som orsakas av Atazanavir

Stada, av de andra läkemedel du tar eller av själva hiv-infektionen. Tala om för din läkare om du

märker någonting ovanligt med din hälsa.

Under hiv behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana

förändringar.

Tala omedelbart med din läkare om du utvecklar någon av följande allvarliga biverkningar:

Hudutslag, klåda som ibland kan vara svår har rapporterats. Utslagen försvinner oftast inom 2

veckor utan någon ändring i din Atazanavir Stada behandling. Svåra utslag kan utvecklas

tillsammans med andra symtom som kan vara allvarliga. Sluta ta Atazanavir Stada och tala med

din läkare omedelbart om du får svåra utslag eller utslag med influensaliknande

sjukdomssymptom, blåsor, feber, munsår, muskel- eller ledvärk, svullnad i ansiktet, inflammation

i ögat som orsakar rodnad (konjunktivit), smärtsamma, varma, eller röda knölar (noduli).

Gulfärgning av huden eller den vita delen av dina ögon som orsakas av höga nivåer av bilirubin i

blodet har rapporterats som vanligt förekommande. Denna biverkning är oftast inte farlig hos

vuxna och barn äldre än 3 månader; men skulle kunna vara ett symptom på ett allvarligt problem.

Om din hud eller den vita delen av dina ögon blir gul, tala med din läkare omedelbart.

Förändringar i hur ditt hjärta slår (förändringar i hjärtrytm) kan ibland ske. Tala med din läkare

omedelbart om du blir yr, eller om du plötsligt svimmar. Dessa kan vara symtom på ett allvarligt

hjärtproblem.

Leverproblem är mindre vanligt. Din läkare bör göra blodtester innan du börjar Atazanavir Stada

och under behandlingen. Om du har leverproblem inklusive hepatit B- eller C-infektion, kan du

uppleva en försämring av dina leverbesvär. Tala med din läkare omedelbart om du får mörk

(tefärgad) urin, klåda, gulfärgning av huden eller den vita delen av dina ögon, smärta runt magen,

blekfärgad avföring eller illamående.

Problem med gallblåsan är mindre vanligt hos personer som tar atazanavir. Symtom på problem

med gallblåsan kan omfatta smärta i högra eller i mitten av övre delen av magen, illamående,

kräkningar, feber eller gulfärgning av huden eller den vita delen av ögonen.

Atazanavir Stada kan påverka hur väl dina njurar fungerar.

Njursten är mindre vanligt hos personer som tar atazanavir. Tala med din läkare omedelbart om du

får symtom på njursten som kan omfatta smärta i nedre delen av ryggen eller nedre delen av

magen, blod i urinen eller smärta när du kissar.

Övriga rapporterade biverkningar hos patienter behandlade med Atazanavir Stada:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

huvudvärk

kräkningar, diarré, magont, illamående, dyspepsi (dålig matsmältning)

extrem trötthet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

perifer neuropati (domningar, kraftlöshet, stickningar eller värk i armar och ben)

överkänslighet (allergisk reaktion)

asteni (ovanlig trötthet eller kraftlöshet)

viktminskning, viktökning, anorexi (aptitlöshet), aptitökning

depression, oro, sömnstörningar

desorientering, minnesförlust, yrsel, sömnighet, onormala drömmar

synkope (svimning), hypertension (högt blodtryck)

dyspné (andnöd)

pankreatit (bukspottkörtelinflammation), gastrit (magkatarr), aftös stomatit (munsår och

förkylningsutslag), dysgeusi (förändring av smakkänsla), flatulens (väderspänningar), muntorrhet,

utspänd buk

angioödem (allvarlig svullnad av huden och andra vävnader oftast läpparna eller ögonen)

alopeci (håravfall), klåda

muskelatrofi (muskelförtvining), artralgi (ledvärk), myalgi (muskelsmärta)

interstitiell nefrit (njurinflammation), hematuri (blod i urinen), proteinuri (ökad proteinmängd i

urinen), pollakisuri (ökad urinering)

gynekomasti (bröstförstoring hos män)

bröstkorgssmärtor, sjukdomskänsla, feber

sömnlöshet.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

onormal gång

ödem (svullnad)

hepatosplenomegali (förstoring av levern och mjälten)

myopati (muskelsmärtor, muskelsvaghet, icke orsakat av motion)

njursmärtor.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Atazanavir Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen, burken, etiketten eller blistret efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30

För burkar:

För 150, 200 mg:

Används inom 4 månader efter första öppnandet.

För 300 mg:

Används inom 2 månader efter första öppnandet.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är atazanavir.

Atazanavir Stada 150 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 150 mg atazanavir (som sulfat).

Atazanavir Stada 200 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som sulfat).

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som sulfat).

Övriga innehållsämnen är:

Atazanavir Stada 150 mg, 200 mg hårda kapslar

Laktosmonohydrat, krospovidon (typ A) (E1202), kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551),

magnesiumstearat (E470b). Kapselhölje och tryckfärg innehåller: gelatin, titandioxid (E171),

indigokarmin (E132), shellack, propylenglykol (E1520)

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Laktosmonohydrat, krospovidon (typ A) (E1202), kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551),

magnesiumstearat (E470b). Kapselhölje och tryckfärg innehåller: gelatin, titandioxid (E171),

indigokarmin (E132), röd järnoxid (E172), shellack, propylenglykol (E1520).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Atazanavir Stada 150 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, blå och ljusblå kapsel av storlek 1 märkt med vit tryckfärg, med "150 mg" på locket.

Atazanavir Stada 200 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, blå kapsel av storlek 0 märkt med vit tryckfärg, med "200 mg" på locket.

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig röd och blå kapsel av storlek 00 märkt med vit tryckfärg, med "300 mg" på locket.

Atazanavir Stada 150 mg och 200 mg hårda kapslar:

Varje kartong innehåller 60 x 1 hårda kapslar; 10 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC endosblister.

Varje kartong innehåller 60 hårda kapslar; 10 blisterkartor med 6 kapslar var i Aluminium-OPA/ Alu/

PVC blister.

Burkar av hög densitetspolyeten (HDPE) med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller

60 hårda kapslar.

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar:

Varje kartong innehåller 30 x 1 hårda kapslar; 5 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC endosblister.

Varje kartong innehåller 30 hårda kapslar; 5 blisterkartor med 6 kapslar var i Aluminium-OPA/ Alu/

PVC blister.

Multipack innehållande 90 x 1 (3 förpackningar med 30 x 1) hårda kapslar i perforerade Aluminium-

OPA/Alu/PVC endosblister.

Multipack innehållande 90 (3 förpackningar med 30) hårda kapslar i Aluminium-OPA/Alu/PVC-

blister.

Burkar av hög densitetspolyeten (HDPE) med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller

30 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

Remedica Ltd

Aharnon Street

Limassol Industrial Estate

CY-3056 Limassol

Cypern

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-04-03

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Atazanavir STADA 150 mg hårda kapslar

Atazanavir STADA 200 mg hårda kapslar

Atazanavir STADA 300 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Atazanavir Stada 150 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 150 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt:

69,00 mg laktosmonohydrat per kapsel

Atazanavir Stada 200 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt:

92,00 mg laktosmonohydrat per kapsel

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt:

138,00 mg laktosmonohydrat per kapsel

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Atazanavir Stada 150 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, blå och ljusblå kapsel av storlek 1 märkt med vit tryckfärg, med "150 mg" på locket.

Atazanavir Stada 200 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, blå kapsel av storlek 0 märkt med vit tryckfärg, med "200 mg" på locket.

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig röd och blå kapsel av storlek 00 märkt med vit tryckfärg, med "300 mg" på locket.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Atazanavir Stada kapslar tillsammans med låg dos ritonavir används för behandling av hiv-1

infekterade vuxna och pediatriska patienter från 6 år och äldre i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel (se avsnitt 4.2).

Baserat på tillgängliga virologiska och kliniska data från vuxna patienter förväntas ingen nytta av

behandlingen hos patienter med virusstammar som är resistenta mot flera proteashämmare (≥4 PI

mutationer).

Valet av Atazanavir Stada för behandlingserfarna vuxna och pediatriska patienter skall baseras på

resistenstestning och behandlinghistorik (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av Atazanavir Stada kapslar är 300 mg en gång per dag som tas

tillsammans med ritonavir 100 mg en gång per dag och tillsammans med föda. Ritonavir används som

förstärkning (booster) av atazanavirs farmakokinetik (se avsnitt 4.5 och 5.1). (Se även avsnitt 4.4

Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Pediatriska patienter (från 6 år till <18 år och som väger minst 15 kg)

Dosen atazanavir kapslar för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt som visas i tabell 1 och ska

inte överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. Atazanavir Stada kapslar måste tas tillsammans

med ritonavir, och intaget skall ske i anslutning till föda (ej fastande).

Tabell 1.

Doser för Atazanavir Stada kapslar med ritonavir för pediatriska patienter (från 6 år

till <18 år och som väger minst 15 kg)

Kroppsvikt (kg)

Atazanavir Stada dos, en gång dagligen

Ritonavir dos, en gång dagligen

a

15 till <35

200 mg

100 mg

≥35

300 mg

100 mg

Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning.

Pediatriska patienter (minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg):

Andra formuleringar

innehållande atazanavir kan finnas tillgängligt för pediatriska patienter som är minst 3 månader gamla

och som väger minst 5 kg (se relevant produktresumé). Byte till kapslar från andra former uppmuntras

så fort patienter är benägna att svälja kapslar.

Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen för den

specifika beredningsformen (se relevant produktresumé).

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs. Atazanavir Stada med ritonavir rekommenderas inte till patienter som får

hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Atazanavir med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. Atazanavir Stada

med ritonavir skall användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.

Atazanavir Stada med ritonavir får inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Om ritonavir sätts ut från den initialt rekommenderade ritonavir-boostrade behandlingsregimen

(se avsnitt 4.4), kan oboostrat Atazanavir Stada ges till patienter med lätt nedsatt leverfunktion vid en

dos på 400 mg och till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion med en reducerad dos på 300 mg

en gång dagligen tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Oboostrat Atazanavir Stada får inte användas

av patienter med med svårt nedsatt njurfunktion.

Graviditet och postpartum.

Under andra och tredje trimestern av graviditeten:

Atazanavir Stada 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir, särskilt

när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av läkemedelsresistens. Eftersom

det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter under graviditeten kan terapeutisk

läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att säkerställa tillräcklig exponering.

Risken för ytterliggare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges tillsammans

med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t.ex. tenofovirdisoproxil eller H2-

receptor antagonister).

Om tenofovirdisoproxil eller en H2-receptor antagonist behövs, bör en dosökning till Atazanavir

Stada 400 mg med ritonavir 100 mg med terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas (se avsnitt

4.6 och 5.2).

Användning av Atazanavir Stada med ritonavir rekommenderas ej hos gravida patienter som får

både tenofovirdisoproxil och en H2-receptor antagonist.

(Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Under postpartum:

Efter en möjlig minskning av atazanavir exponeringen under andra och tredje trimestern, kan

atazanavir exponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför ska

postpartum patienter noga övervakas för biverkningar.

Under denna tid ska postpartum patienter följa samma dosrekommendation som för icke-gravida

patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av läkemedel som är kända

att påverka atazanavir exponeringen (se avsnitt 4.5).

Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)

Atazanavir Stada ska inte användas av barn yngre än 3 månader på grund av säkerhetsskäl framförallt

med tanke på den potentiella risken för kärnikterus.

Administreringssätt

För oral användning. Kapslarna skall sväljas hela.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Atazanavir är kontraindicerad hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Atazanavir med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med måttlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2,

4.4 och 5.2).

Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av enbart

pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av sildenafil för

behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.

Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av cytokrom P450

och som har liten terapevtisk bredd (t.ex. quetiapin, lurasidon, afluzosin, astemizol, terfenadin,

cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral administrering (försiktighet

gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5) och mjöldrygealkaloider, särskilt

ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med grazoprevirinnehållande produkter, inklusive fasta doskombinationer av

elbasvir och grazoprevir (används för att behandla kronisk hepatit C-infektion) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning med

fast doskombination av glekaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.5)

Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (

Hypericum perforatum

) (se avsnitt

4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Samtidig administrering av atazanavir med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag har inte

utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra säkerhetsprofilen för atazanavir

(effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast när atazanavir med

ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen

övervägas. I detta fall är noggrann klinisk uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra

läkemedel nedan).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion: Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade

plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande

leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral

kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande

leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta

produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral

kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt

gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man

överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Atazanavir

Stada rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

QT-prolongering: Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i

kliniska studier med atazanavir. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera

PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre

atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Stada användas med försiktighet och

endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när Atazanavir

Stada förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos

patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se

avsnitt 4.8 och 5.3).

Hemofilipatienter: Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar

och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till

vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes

behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett

orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör

därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbeägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på

ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har atazanavir (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens dyslipidemi än de

läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av

UDPglukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får atazanavir (se avsnitt 4.8).

Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får

Atazanavir Stada bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till

Atazanavir Stada kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten.

Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan resultera i förlust av terapeutisk

effekt och utveckling av resistens.

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av

UGT. Kombinationer med atazanaviroch indinavir har inte studerats och samtidig administrering av

dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor

Den rekommenderade standardbehandlingen är Atazanavir Stada boostrad med ritonavir, vilket

garanterar optimala farmakokinetiska parametrar och graden av virologisk suppression.

Utsättandet av ritonavir från den boostrade behandlingsregimen av Atazanavir Stada rekommenderas

inte, men kan övervägas hos vuxna patienter med en dos på 400 mg en gång dagligen med föda endast

under följande kombinerade restriktiva villkor:

frånvaro av tidigare virologisk svikt

omätbar virusmängd under de senaste 6 månaderna enligt gällande regim

virusstammar som inte innehåller hiv-resistensassocierade mutationer (RAM) mot nuvarande

regim.

Atazanavir Stada som ges utan ritonavir ska inte övervägas hos patienter som behandlats med en

ryggradsregim innehållande tenofovirdisoproxil och med annan samtidig medicinering som minskar

atazanavirs biotillgänglighet (se avsnitt 4.5 Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir

boostrade behandlingsregimen) eller i händelse av märkbart utmanande följsamhet.

Atazanavir Stada som ges utan ritonavir ska inte användas av gravida patienter med tanke på att det

kan leda till suboptimal exponering, av särskild risk för infektion hos modern och vertikal överföring.

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde

sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller

symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan

ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv

observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och

kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med

en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för

tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under

hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.8).

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde

sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har

nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på

nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella

infektioner och

Pneumocystis jirovecii

pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och

behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit)

har också rapporterats förkomma i miljöer med immunreaktivering; men den rapporterade tiden till

debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandling satts in.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för

antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk,

stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första

veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom

(läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får

atazanavir. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas

noggrannt för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med

Atazanavir Stada avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av

dessa reaktioner. Atazanavir skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i

samband med Atazanavir Stada-behandling.

Interaktioner med andra läkemedel

Kombination av atazanavir och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av atazanavir och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt

4.5). Om samtidig användning av atazanavir och en NNRTI är nödvändig kan dosökning övervägas

för både Atazanavir Stada och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i kombination med efavirenz

tillsammans med noggrann klinisk övervakning.

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av Atazanavir Stada

och läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid

förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil

dysfunktion hos patienter som får atazanavir. Samtidig administrering av Atazanavir Stada med dessa

läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade

biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir med ritonavir rekommenderas inte såvida inte

en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.

Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och atazanavir.

Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant ökad

vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av atazanavir/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som

metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna

försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se

avsnitt 4.5).

Samtidig användning av salmeterol och atazanavir kan resultera i en ökning av kardiovaskulära

biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och Atazanavir Stada

rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Absorptionen av atazanavir kan minskas i situationer där pH i magsäcken ökas, oavsett orsak.

Samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Om kombinationen av atazanavir och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig, rekommenderas

noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av atazanavir till 400 mg med 100 mg

ritonavir; doser av protonpumpshämmare jämförbara med 20 mg ompeprazol ska inte överskridas.

Samtidig administrering av atazanavir med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel

innehållande progestogener förutom norgestimat eller noretisteron har inte studerats och bör därför

undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Säkerhet

Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos vuxna.

Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos pediatriska patienter (se

avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar.

Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt

eller komplext grenblock), bör Atazanavir Stada användas med försiktighet och endast om fördelarna

överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t.ex.

bradykardi).

Effekt

Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla resistensmutationer.

Hjälpämnen

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid samtidig administrering av atazanavir och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för ritonavir

dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare än atazanavir.

Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med Atazanavir Stada och ritonavir inleds.

Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. Atazanavir är därför

kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt

terapeutiskt index: quetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin,

bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam och ergotalkaloider, särskilt ergotamin och

dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av atazanavir med grazoprevirinnehållande produkter, inklusive fasta

doskombinationer av elbasvir och grazoprevir (används för att behandla kronisk hepatit C-infektion) är

kontraindicerat på grund av ökning av plasmakoncentrationer av grazoprevir och elbasvir samt

potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med ökning av grazoprevirkoncentrationer (se

avsnitt 4.3). Samtidig administrering av Atazanavir Stada med fast doskombination av glekaprevir och

pibrentasvir är kontraindicerad på grund av en potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med

signifikant ökade plasmakoncentrationer av glekaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning indikeras som

”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90% konfidensintervall (CI)

inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska frivilliga om inget annat anges.

Viktigt att betona är att många studier genomfördes med oboostrat atazanavir som inte är den

rekommenderade behandlingsregimen för atazanavir (se avsnitt 4.4). Om utsättande av ritonavir är

medicinskt motiverat under restriktiva villkor (se avsnitt 4.4), bör särskild uppmärksamhet ägnas åt

atazanavir interaktioner som kan skilja sig i frånvaro av ritonavir (se information nedan i tabell 2).

Tabell 2: Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

MEDEL MOT HEPATIT C

Grazoprevir 200 mg QD

(atazanavir 300 mg /

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%)

Atazanavir C

↑12% (↑1% ↑24%)

Atazanavir C

↑23% (↑13% ↑134%)

Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%

↑1339%)

Grazoprevir C

: ↑524% (↑342%

↑781%)

Grazoprevir C

: ↑1064% (↑696%

↑1602%)

Grazoprevirkoncentrationerna ökade

kraftigt vid samtidig administrering

med atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg

Atazanavir

(atazanavir 300 mg /

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%)

Atazanavir C

↑2% (↓4% ↑8%)

Atazanavir C

↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir AUC: ↑376% (↑307%

↑456%)

Elbasvir C

: ↑315% (↑246% ↑397%)

Elbasvir C

: ↑545% (↑451% ↑654%)

Elbasvirkoncentrationerna ökade vid

samtidig administrering med

atazanavir/ritonavir.

Samtidig administrering av

atazanavir och

elbasvir/grazoprevir är

kontraindicerat på grund av

den signifikanta ökningen av

plasmakoncentrationerna av

grazoprevir och den potentiellt

associerade riskökningen för

ALAT-stegringar (se avsnitt

4.3).

Sofosbuvir 400 mg /

velpatasvir 100 mg/

voxilaprevir 100 mg

endos

(atazanavir 300 mg/

ritonavir 100 mg QD)

Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)

Sofosbuvir C

: ↑29% (↑9% ↑52%)

Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58%

↑136%)

Velpatasvir C

: ↑29% (↑7% ↑56%)

Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276%

↑393%)

Voxilaprevir C

: ↑342% (↑265%

↑435%)

Samtidig administrering av

atazanavir med produkter som

innehåller voxilaprevir

förväntas öka koncentrationen

av voxilaprevir. Samtidig

administrering av atazanavir

med regimer som innehåller

voxilaprevir rekommenderas

inte.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

*Ingen farmakokinetisk interaktion i

intervallet 70-143%

Effekten av atazanavir och ritonavir

exponering har inte studerats.

Förväntat:

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir /ritonavir och

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir är

hämning av OATP1B, P-gp, och

CYP3A.

Glekaprevir 300 mg /

pibrentasvir 120 mg QD

(atazanavir 300 mg/

ritonavir 100 mg QD)

Glekaprevir AUC: ↑553% (↑424%

↑714%)

Glekaprevir C

: ↑306% (↑215%

↑423%)

Glekaprevir C

: ↑1330% (↑885%

↑1970%)

Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48%

↑82%)

Pibrentasvir C

: ↑29% (↑15%

↑45%)

Pibrentasvir C

: ↑129% (↑95%

↑168%)

* Effekter på atazanavir och ritonavir

efter första dosen av glekaprevir och

pibrentasvir har rapporterats.

Samtidig administrering av

atazanavir med fast

doskombination av

glekaprevir och pibrentasvir är

kontraindicerad på grund av

en potentiellt ökad risk för

ALATstegring i samband med

signifikant ökade

plasmakoncentrationer av

glekaprevir och pibrentasvir

(se avsnitt 4.3).

ANTIRETROVIRALA MEDEL

Proteashämmare:

Samtidig administrering av atazanavir/ritonavir och andra proteashämmare har inte

studerats, men kan förväntas öka exponeringen för andra proteashämmare. Sådan

kombinationsbehandling rekommenderas därför inte.

Ritonavir 100 mg QD

(atazanavir 300 mg QD)

Studier genomförda på

hiv-infekterade patienter

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%

↑403%)*

Atazanavir C

: ↑120% (↑56%

↑211%)*

Atazanavir C

: ↑713% (↑359%

↑1339%)*

* I en kombinerad analys jämfördes

atazanavir 300 mg och ritonavir 100

mg (n=33) med atazanavir 400 mg utan

ritonavir (n=28).

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir och ritonavir är CYP3A4

hämning

Ritonavir 100 mg en gång per

dag används som booster av

atazanavirs farmakokinetik.

Indinavir

Indinavir är associerat med indirekt

okonjugerad hyperbilirubinemi på

grund av hämning av UGT.

Samtidig administrering av

atazanavir och indinavir

rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

Nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTI:er)

Lamivudin 150 mg BID

+ zidovudin 300 mg BID

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på lamivudin

och zidovudinkoncentrationen

observerades.

Baserat på dessa data och

eftersom ritonavir inte

förväntas ha en signifikant

påverkan på NRTI:ernas

farmakokinetik, förväntas

samtidig administrering av

dessa läkemedel och

atazanavir inte signifikant

ändra exponeringen av de

samtidigt administrerade

läkemedlen.

Abacavir

Samtidig administrering av abakavir

och atazanavir förväntas inte att

signifikant ändra exponeringen av

abakavir.

Didanosin (buffrade

tabletter) 200

mg/stavudin 40 mg,

båda endos

(atazanavir 400 mg

endos)

Atazanavir, samtidig administrering

med ddI+d4T (fastande)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

Atazanavir C

↓89% (↓94% ↓82%)

Atazanavir C

↓84% (↓90% ↓73%)

Atazanavir, doserat 1 h efter ddI+d4T

(fastande)

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

Atazanavir C

↑12% (↓33% ↑18%)

Atazanavir C

↔3% (↓39% ↑73%)

Atazanavirkoncentrationen minskade

kraftigt vid samtidig administrering

med didanosin (buffrade tabletter) och

stavudin. Interaktionsmekanismen är

reducerad löslighet av atazanavir med

ökat pH som beror på närvaron av

antisyramedel hos didanosin buffrade

tabletter.

Ingen signifikant effekt på

didanosinoch stavudinkoncentrationen

observerades.

Didanosin

(enterokapslar) 400 mg

endos

(atazanavir 300 mg

QD med ritonavir 100 mg

Didanosine (med föda)

Didanosine AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

Didanosine C

↓38% (↓48% ↓26%)

Didanosine C

↑25% (↓8% ↑69%)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades vid samtidig

administrering med didanosin

enterokapslar, men administrering med

föda minskade

didanosinkoncentrationen.

Didanosin bör tas på fastande

mage 2 timmar efter

atazanavir taget med föda.

Den samtidiga

administreringen av stavudin

med atazanavir förväntas inte

att signifikant ändra

exponeringen av stavudin.

Tenofovirdisoproxil

245

mg QD

(atazanavir 300 mg QD

med ritonavir 100 mg

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *

Atazanavir C

↓16% (↓30% ↔0%) *

Atazanavir C

↓23% (↓43% ↑2%) *

Vid samtidig administrering

med tenofovirdisoproxil,

rekommenderas att atazanavir

300 mg ges tillsammans med

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

Studier genomförda på

hiv-infekterade

patienter

* I en kombinerad analys från ett flertal

kliniska studier jämfördes

atazanavir/ritonavir 300/100 mg,

administrerat tillsammans med

tenofovirdisoproxil 300 mg (n=39),

med atazanavir/ritonavir 300/100 mg

(n=33).

Effekten av atazanavir/ritonavir i

kombination med tenofovirdisoproxil

till behandlingserfarna patienter har

visats i klinisk studie 045 och för

behandlingsnaiva patienter i studie 138

(se avsnitt 4.8 och 5.1).

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir och tenofovirdisoproxil är

okänd.

ritonavir 100 mg och

tenofovirdisoproxil 300 mg

(alla som engångsdos

tillsammans med föda).

Tenofovirdisoproxil 245

mg QD

(atazanavir 300 mg QD

med ritonavir 100 mg

Tenofovirdisoproxil AUC ↑37% (↑30%

↑45%)

Tenofovirdisoproxil C

↑34% (↑20%

↑51%)

Tenofovirdisoproxil C

↑29% (↑21%

↑36%)

Patienter bör övervakas

noggrant för

tenofovirdisoproxilassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI:er)

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD

med ritonavir 100 mg

Atazanavir (eftermiddag): alla

administrerade med föda

Atazanavir AUC ↔0% (↓9% ↑10%)*

Atazanavir C

↑17% (↑8% ↑27%)*

Atazanavir C

↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD

med ritonavir 200 mg

Atazanavir (eftermiddag): alla

administrerade med föda

Atazanavir AUC ↔6% (↓10%

↑26%)*/**

Atazanavir C

↔9% (↓5% ↑26%)*/**

Atazanavir C

↔12% (↓16%

↑49%)*/**

* Vid jämförelse med atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg en gång per dag

till kvällen utan efavirenz. Denna

minskning av atazanavir C

påverka effekten av atazanavir negativt.

Interaktionsmekanismen mellan

efavirenz/atazanavir är CYP3A4

induktion.

** baserat på historisk jämförelse.

Samtidig administrering

av efavirenz och

atazanavir rekommenderas

inte (se avsnitt 4.4)

Nevirapin 200 mg BID

(atazanavir 400 mg QD

med ritonavir 100 mg

Studie genomförd på hiv-

infekterade patienter

Nevirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Nevirapin C

↑21% (↑11% ↑32%)

Nevirapin C

↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

Atazanavir C

↔2% (↓15% ↑24%) *

Atazanavir C

↓59% (↓73% ↓40%) *

* Vid jämförelse med atazanavir 300

mg och ritonavir 100 mg utan

Samtidig administrering av

nevirapin och atazanavir

rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4)

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

nevirapin. Denna minskning av

atazanavir C

kan påverka effekten av

atazanavir negativt.

Interaktionsmekanismen av

nevirapin/atazanavir är CYP3A4

induktion.

Integrashämmare

Raltegravir 400 mg BID

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41%

Raltegravir C

↑24%

Raltegravir C

12hr

↑77%

Mekanismen är hämning av UGT1A1.

Ingen dosjustering krävs för

raltegravir.

HCV Protease Inhibitors

Boceprevir 800 mg TID

(atazanavir 300

mg/ritonavir

100 mg QD)

boceprevir AUC ↔5%

boceprevir C

↔7%

boceprevir C

↔18%

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanavir C

↓ 25%

atazanavir C

↓ 49%

ritonavir AUC ↓ 36%

ritonavir C

↓ 27%

ritonavir C

↓ 45%

Samtidig administrering av

atazanavir/ritonavir med

boceprevir resulterade i

minskad exponering av

atazanavir vilket kan vara

förenad med minskad effekt

och försämrad hiv-kontroll.

Samtidig administrering kan

övervägas från fall till fall om

det bedöms som nödvändigt

hos patienter med nedtryckt

hiv-virusmängd och med hiv-

virusstammar utan någon

misstänkt resistens mot hiv-

behandlingen. Ökad klinisk

och laboratoriemässig

övervakning av nedtryckt hiv

är berättigad.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin 500 mg

BID

(atazanavir 400 mg QD)

Klaritromycin AUC ↑94% (↑75%

↑116%)

Klaritromycin C

↑50% (↑32%

↑71%)

Klaritromycin C

↑160% (↑135%

↑188%)

14-OH klaritromycin

14-OH klaritromycin AUC ↓70%

(↓74% ↓66%)

14-OH klaritromycin C

↓72% (↓76%

↓67%)

14-OH klaritromycin C

↓62% (↓66%

↓58%)

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

Atazanavir C

↔6% (↓7% ↑20%)

Atazanavir C

↑91% (↑66% ↑121%)

En dosreduktion av klaritromycin kan

resultera i subterapeutiska

koncentrationer av 14-OH

klaritromycin.

Ingen rekommendation

beträffande dosreduktion kan

ges; försiktighet bör därför

iakttas om atazanavir

kombineras med

klaritromycin.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

Interaktionsmekanismen mellan

klaritromycin/atazanavir är CYP3A4

hämning.

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol 200 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades.

Itrakonazol

Itrakonazol är liksom ketokonazol både

en potent hämmare och ett substrat av

CYP3A4.

Baserat på data från andra boostrade

proteashämmare och ketokonazol, där

ketokonazol AUC visade 3-faldig

ökning, förväntas atazanavir/ritonavir

öka ketokonazol- eller

itrakonazolkoncentrationen.

Ketokonazol och itrakonazol

ska användas med försiktighet

med atazanavir/ ritonavir,

höga doser av ketokonazol

och itrakonazol (>200

mg/dag) rekommenderas inte.

Vorikonazol 200 mg BID

(atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg QD)

Personer med minst en

funktionell CYP2C19-

allel.

Vorikonazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%)

Vorikonazol C

↓10% (↓22% ↓4%)

Vorikonazol C

↓39% (↓49% ↓28%)

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Atazanavir C

↓13% (↓20% ↓4%)

Atazanavir C

↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

Ritonavir C

↓9% (↓17% ↔0%)

Ritonavir C

↓25% (↓35% ↓14%)

Hos majoriteten av patienterna med

minst en funktionell CYP2C19-allel,

förväntas en minskad exponering av

både vorikonazol och atazanavir.

Vorikonazol 50 mg BID

(atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg QD)

Personer utan funktionell

CYP2C19-allel.

Vorikonazol AUC ↑561% (↑451%

↑699%)

Vorikonazol C

↑438% (↑355%

↑539%)

Vorikonazol C

↑765% (↑571%

↑1,020%)

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

Atazanavir C

↓19% (↓34% ↔0.2%)

Atazanavir C

↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

Ritonavir C

↓11% (↓24% ↑4%)

Ritonavir C

↓19% (↓35% ↑1%)

Hos en liten andel patienter utan

funktionell CYP2C19-allel,

förväntas signifikant ökad

vorikonazolexponering.

Samtidig administrering av

vorikonazol och atazanavir

med ritonavir rekommenderas

inte, såvida inte en bedömning

av patientens nytta/risk

motiverar användandet av

vorikonazol (se avsnitt 4.4).

När vorikonazolbehandling är

nödvändig bör, om möjligt,

patientens CYP2C19- genotyp

bestämmas.

Därför, om kombinationen är

oundviklig, rekommenderas

följande baserat på CYP2C19

status:

- hos patienter med minst en

funktionell CYP2C19-allel

rekommenderas noggrann

klinisk övervakning av

minskad effekt både för

vorikonazol (kliniska tecken)

och atazanavir (virologiskt

svar).

- hos patienter utan en

funktionell CYP2C19 -allel

rekommenderas noggrann

klinisk och laboratorisk

övervakning av

vorikonazolassocierade

biverkningar.

Om genotypning inte är

möjlig bör komplett

övervakning av säkerhet och

effekt utföras.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

Flukonazol 200 mg QD

(atazanavir 300 mg och

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir- och

flukonazolkoncentrationerna ändrades

inte signifikant när atazanavir /ritonavir

administrerades samtidigt som

flukonazol.

Ingen dosjustering är

nödvändig för flukonazol och

atazanavir.

ANTIMYCOBAKTERIELLA MEDEL

Rifabutin 150 mg två

gånger per vecka

(atazanavir 300 mg och

ritonavir 100 mg QD)

Rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **

Rifabutin C

↑149% (↑103% ↑206%)

Rifabutin C

↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑990%

(↑714% ↑1361%) **

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑677%

(↑513% ↑883%) **

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑1045%

(↑715% ↑1510%) **

** I jämförelse med enbart rifabutin

150 mg QD. Total rifabutin och 25-

Odesacetyl-rifabutin

AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

I tidigare studier påverkades inte

atazanavirs farmakokinetik av rifabutin.

Vid samtidig administrering

med atazanavir är den

rekommenderade dosen

rifabutin 150 mg 3 gånger per

vecka på bestämda dagar

(exempelvis måndag-onsdag-

fredag). Ökad uppföljning av

rifabutin-associerade

biverkningar, inklusive

neutropeni och uveit är

berättigat på grund av en

förväntad ökning av

exponeringen för rifabutin.

Ytterligare dosreduktion av

rifabutin till 150 mg två

gånger i veckan på bestämda

dagar rekommenderas för

patienter där 150 mg 3 gånger

per vecka inte tolereras. Man

bör ha i åtanke att doseringen

150 mg två gånger i veckan

eventuellt inte ger en optimal

exponering för rifabutin vilket

föranleder risk för

rifamycinresistens och

behandlingssvikt. Ingen

dosjustering är nödvändig för

atazanavir.

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-

inducerare och har visats orsaka en

minskning av AUC för atazanavir med

72 % vilket kan leda till virologisk

svikt och resistensutveckling. Vid

försök att kompensera den minskade

exponeringen, genom att öka dosen av

atazanavir eller andra proteashämmare

med ritonavir, har en hög frekvens av

leverpåverkan observerats.

Kombinationen rifampicin och

atazanavir är kontraindicerad

(se avsnitt 4.3).

ANTIPSYKOTIKA

Quetiapin

På grund av CYP3A4 hämning av

atazanavir förväntas

quetiapinkoncentrationer öka.

Samtidig administrering av

quetiapin med atazanavir är

kontraindicerat då atazanavir

kan öka quetiapinrelaterad

toxicitet. Ökade

plasmakoncentrationer av

quetiapin kan leda till koma

(se avsnitt 4.3).

Lurasidon

Atazanavir förväntas öka

plasmakoncentrationen av lurasidon på

Samtidig administrering av

lurasidon med atazanavir är

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

grund av CYP3A4-hämning

kontraindicerad eftersom det

kan öka lurasidon-relaterad

toxicitet (se avsnitt 4.3)

SYRAREDUCERANDE MEDEL

H

2

-Receptorantagonister

Utan Tenofovir

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

atazanavir/ritonavir i

den rekommenderade dosen på 300/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

Atazanavir C

↓20% (↓32% ↓7%)

Atazanavir C

↔1% (↓16% ↑18%)

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

Atazanavir C

↓23% (↓33% ↓12%)

Atazanavir C

↓20% (↓31% ↓8%)

Hos friska frivilliga som behandlas med atazanavir/ritonavir i en

ökad dos på 400/100 mg QD

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

Atazanavir C

↔2% (↓13% ↑8%)

Atazanavir C

↓14% (↓32% ↑8%)

För patienter som inte

behandlas med tenofovir,

om atazanavir 300 mg med

ritonavir 100 mg

administreras i kombination

med H

-receptorantagonister,

bör dosen av H

receptorantagonister inte

överskrida en dos jämförbar

med famotidin 20 mg BID.

Om en högre dos av H

receptorantagonist krävs (t.ex.

famotidin 40 mg BID eller

motsvarande), kan en ökning

av en dos från 300/100 mg till

400/100 mg av

atazanavir/ritonavir

övervägas.

Med tenofovirdisoproxil 245 mg QD

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

atazanavir/ritonavir i den rekommenderade dosen på 300/100 mg

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

Atazanavir C

↓21% (↓36% ↓4%) *

Atazanavir C

↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)*

Atazanavir C

↓23% (↓36% ↓8%) *

Atazanavir C

↓25% (↓47% ↑7%) *

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

atazanavir/ritonavir i den förhöjda dosen på 400/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↑18% (↑6.5% ↑30%)*

Atazanavir C

↑18% (↑6.7% ↑31%)*

Atazanavir C

↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔2.3% (↓13%

↑10%)*

Atazanavir C

↔5% (↓17% ↑8.4%)*

Atazanavir C

↔1.3% (↓10% ↑15)*

* I jämförelse med atazanavir 300 mg

QD med ritonavir 100 mg QD och

tenofovirdisoproxil 300 mg, allt givet

som en engångsdos med föda. I

jämförelse med atazanavir 300 mg med

ritonavir 100 mg

utan

tenofovirdisoproxil

, förväntas

koncentrationerna av atazanavir att

minska ytterligare med 20%.

Interaktionsmekanismen är minskad

För patienter som behandlas

med tenofovirdisoproxil,

om atazanavir/ ritonavir

administreras samtidigt som

både tenofovirdisoproxil och

en H

-receptorantagonist,

rekommenderas ökning av

dosen av atazanavir till 400

mg med 100 mg ritonavir.

Dosering motsvarande

famotidin 40 mg BID bör inte

överskridas.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

löslighet av atazanavir eftersom

magsäckens pH ökar med H

blockerare.

Protonpumpshämmare

Omeprazole 40 mg QD

(atazanavir 400 mg QD

med ritonavir 100 mg

Atazanavir (förmiddag): 2 timmar efter

omeprazol

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

Atazanavir C

↓66% (↓62% ↓49%)

Atazanavir C

↓65% (↓71% ↓59%)

Omeprazole 20 mg QD

(atazanavir 400 mg QD

med ritonavir 100 mg

Atazanavir (eftermiddag): 1 timme efter

omeprazole

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

Atazanavir C

↓31% (↓42% ↓17%) *

Atazanavir C

↓31% (↓46% ↓12%) *

* Vid jämförelse med atazanavir 300

mg QD med ritonavir 100 mg QD.

Sänkningen av AUC, C

, och C

minskade inte när en ökad dos av

atazanavir /ritonavir (400/100 mg en

gång dagligen) tillfälligt gavs skilt från

omeprazol med 12 timmars intervall.

Även om det inte studerats, är liknande

resultat att förvänta med andra

protonpumpshämmare. Denna säkning

av atazanavirexponering kan ha en

negativ påverkan på atazanvirs effekt.

Interaktionsmekanismen är minskad

löslighet av atazanavir eftersom

magsäckens pH ökar med

protonpumpshämmare.

Samtidig administrering

atazanavir med ritonavir och

protonpumphämmare

rekommenderas inte. Om

kombinationen bedöms

oundviklig, rekommenderas

noggrann övervakning i

kombination med en ökad dos

av atazanavir till 400 mg med

100 mg ritonavir; doser av

protonpumpshämmare

jämförbara med 20 mg

ompeprazol ska inte

överskridas (se avsnitt 4.4).

Antacida

Antacida och läkemedel

som innehåller buffert

Minskad plasmakoncentration av

atazanavir kan bli följden av ökat pH i

magsäcken om antacida, inklusive

buffrade läkemedel, administreras

tillsammans med atazanavir.

Atazanavir bör administreras

2 timmar före eller 1 timme

efter buffrade läkemedel.

ALFA 1- ADRENORECEPTORANTAGONIST

Alfuzosin

Potentiell risk för förhöjda

koncentrationer av alfuzosin som kan

resultera i hypotension.

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

hämning av atazanavir och/eller

ritonavir.

Samtidig administrering av

alfuzosin med atazanavir är

kontraindicerat (se avsnitt

4.3).

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Samtidig administrering med

atazanavir kan tänkas öka eller minska

koncentrationerna av warfarin.

Det rekommenderas att

International Normalised

Ratio (INR) övervakas

noggrant under behandling

med atazanavir, särskilt vid

behandlingens början.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

Atazanavir kan öka plasmanivåerna av

karbamazepin på grund av CYP3A4-

Karbamazepin ska användas

med försiktighet i

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

hämning.

På grund av karbamazepin inducerande

effekt, kan en minskning av atazanavir

exponering inte uteslutas.

kombination med atazanavir.

Om nödvändigt, övervaka

serumkoncentrationerna av

karbamazepin och justera

dosen därefter. Noggrann

övervakning av patientens

virologiska svar bör iakttas.

Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir kan minska plasmanivåerna

av fenytoin och/eller fenobarbital på

grund av CYP2C9- och CYP2C19-

induktion.

På grund av fenytoin/fenobarbital

inducerande effekt, kan en minskning

av atazanavir exponering inte uteslutas

Fenobarbital och fenytoin bör

användas med försiktighet i

kombination med atazanavir

/ritonavir.

När atazanavir /ritonavir ges

samtidigt med antingen

fenytoin eller fenobarbital,

kan en dosjustering av

fenytoin eller fenobarbital

krävas.

Noggrann övervakning av

patientens virologiska svar bör

iakttas.

Lamotrigin

Samtidig administrering av lamotrigin

och atazanavir /ritonavir kan minska

plasmakoncentrationer av lamotrigin på

grund av UGT1A4-induktion.

Lamotrigin bör användas med

försiktighet i kombination

med atazanavir /ritonavir.

Om nödvändigt, övervaka

lamotriginkoncentrationerna

och justera dosen därefter.

ANTINEOPLASTIKUM OCH IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Antineoplastikum

Irinotekan

Atazanavir hämmar UGT och kan störa

metabolismen av irinotekan, vilket kan

resultera i ökad irinotekantoxicitet.

Om atazanavir administreras

samtidigt med irinotekan bör

patienterna noggrannt

övervakas för biverkningar

relaterade till irinotekan.

Immunsuppressiva medel

Cyklosporin

Takrolimus

Sirolimus

Koncentrationer av dessa

immunsuppressiva läkemedel kan ökas

vid samtidig administrering med

atazanavir på grund av CYP3A4

hämning.

Mer frekvent bestämning av

läkemedels-koncentrationer av

dessa läkemedel

rekommenderas tills

plasmanivåerna har

stabiliserats.

HJÄRT-OCH KÄRLMEDEL

Anti-arytmiska medel

Amiodaron,

systemisk lidokain,

kinidin

Koncentrationerna av dessa

antiarytmiska medel kan öka när de

administreras samtidigt med atazanavir.

Interaktionsmekanismen hos amiodaron

eller systemisk lidokain/atazanavir är

CYP3A hämning. Kinidin har ett smalt

terapeutiskt fönster och är

kontraindicerat på grund av potiential

CYP3A hämning av atazanavir.

Försiktighet bör iakttas och

terapeutisk bestämning av

koncentrationen

rekommenderas vid

tillgänglighet. Samtidig

användning av kinidin är

kontraindicerat (se avsnitt

4.3).

Kalciumkanalblockerare

Bepridil

Atazanavir bör inte användas i

kombination med läkemedel som är

CYP3A4 substrat och har ett smalt

Samtidig administrering med

bepridil är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3).

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

terapeutiskt index.

Diltiazem 180 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

↑141%)

Diltiazem C

↑98% (↑78% ↑119%)

Diltiazem C

↑142% (↑114% ↑173%)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

(↑145% ↑187%)

Desacetyl-diltiazem C

↑172%

(↑144% ↑203%)

Desacetyl-diltiazem C

↑121%

(↑102% ↑142%)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades. En ökning av det

maximala PR-intervallet sågs jämfört

med enbart atazanavir. Samtidig

administrering av diltiazem och

atazanavir/ritonavir har inte studerats.

Interaktionsmekanismen mellan

diltiazem/atazanavir är CYP3A4

hämning.

En initial dosminskning av

diltiazem med 50%

rekommenderas, med

efterföljande titrering vid

behov och EKG-övervakning.

Verapamil

Verapamils serumkoncentration kan

ökas av atazanavir på grund av

CYP3A4 hämning.

Försiktighet bör iakttas när

verapamil kombineras med

atazanavir.

KORTIKOSTEROIDER

Flutikasonpropionat

intranasalt 50 μg 4

gånger dagligen under 7

dagar

(ritonavir 100 mg

kapslar BID)

Plasmanivåerna för flutikasonpropionat

ökade signifikant, medan nivåerna på

det egna kortisolet sänktes med ungefär

86% (90% konfidens intervall 82 −

89%). Större effekter kan förväntas då

flutikason-propionat inhaleras.

Systemeffekter av kortikosteroider,

inklusive Cushing's syndrom och

binjurebarksuppression har rapporterats

hos patienter som fått ritonavir

samtidigt med inhalerat eller intranasalt

administrerat flutikasonpropionat; detta

kan också inträffa med andra

kortikosteroider som metaboliseras via

cytokrom P450 3A t.ex. budesonid. Hur

plasmanivån av ritonavir påverkas av

en hög systemisk flutikasonexponering

är ännu inte känt.

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

hämning.

Samtidig administrering av

atazanavir/ ritonavir och dessa

glukokortikoider

rekommenderas inte såvida

inte nyttan överväger riskerna

för systemeffekter av

kortikosteroiderna (se avsnitt

4.4). En dosreducering av

glukokortikoiden skall

övervägas med noggrann

övervakning av lokal- och

systemeffekter eller byte till

en glukokortikoid, vilken inte

är ett substrat för CYP3A4

(t.ex. beklometason).

Dessutom, om utsättning av

glukokortikoider skall ske,

kan det behöva ske successivt

under en längre period.

EREKTIL DYSFUNKTION

PDE-hämmare

Sildenafil, tadalafil,

Vardenafil

Sildenafil, tadalafil och vardenafil

metaboliseras av CYP3A4. Samtidig

administrering med atazanavir kan

resultera i ökade koncentrationer av

PDE5-hämmaren och en ökning av

PDE5-associerade biverkningar,

Patienter bör varnas för dessa

möjliga biverkningar vid

användning av PDE5-

hämmare för erektil

dysfunktion med atazanavir

(se avsnitt 4.4).

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

inklusive hypotension, synförändringar

och priapism. Interaktionsmekanismen

är CYP3A4-hämning.

Se även PULMONELL

ARTERIELL

HYPERTENSION i denna

tabell för ytterligare

information om samtidig

administrering av atazanavir

med sildenafil.

ÖRTPREPARAT

Johannesört (hypericum

perforatum)

Samtidig administrering av johannesört

med atazanavir kan förväntas resultera i

en signifikant minskning av

plasmanivåerna för atazanavir. Denna

effekt kan bero på induktion av

CYP3A4. Det föreligger risk för förlust

av behandlingseffekt och utveckling av

resistens (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

atazanavir med produkter som

innehåller johannesört är

kontraindicerat.

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol 25 μg +

Norgestimat

(atazanavir

300 mg QD med

ritonavir

100 mg QD)

Etinyloestradiol AUC ↓19% (↓25%

↓13%)

Etinyloestradiol C

↓16% (↓26%

↓5%)

Etinyloestradiol C

↓37% (↓45%

↓29%)

Norgestimat AUC ↑85% (↑67%

↑105%)

Norgestimat C

↑68% (↑51% ↑88%)

Norgestimat C

↑102% (↑77%

↑131%)

Medan koncentrationen av

etinylestradiol ökade med samtidig

administrering av enbart atazanavir, på

grund av att både UGT och CYP3A4

hämmas av atazanavir, blir

nettoeffekten av atazanavir/ritonavir en

minskning av

etinylestradiolkoncentrationen på grund

av den inducerande effekten av

ritonavir.

Ökningen av progestin-exponeringen

kan leda till relaterade biverkningar

(t.ex. insulinresistens, dyslipidemi,

akne och spotting), vilket eventuellt

kan påverka följsamheten till

behandlingen.

Etinyloestradiol 35 µg +

noretindron

(atazanavir 400 mg QD)

Etinyloestradiol AUC ↑48% (↑31%

↑68%)

Etinyloestradiol C

↑15% (↓1%

↑32%)

Etinyloestradiol C

↑91% (↑57%

↑133%)

Noretindron AUC ↑110% (↑68%

Om perorala preventivmedel

administreras samtidigt med

atazanavir/ritonavir,

rekommenderas att

preventivmedlet innehåller

minst 30 μg av etinylestradiol

och att patienten blir

uppmanad att iaktta strikt

följsamhet med detta

preventivmedels dosering.

Samtidig administrering av

atazanavir/ritonavir med andra

hormonella preventivmedel

eller preventivmedel

innehållande progestogener

förutom norgestimat har inte

studerats och bör därför

undvikas. En alternativ säker

preventivmetod

rekommenderas.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

↑162%)

Noretindron C

↑67% (↑42% ↑196%)

Noretindron C

↑262% (↑157%

↑409%)

Ökningen av progestin-exponeringen

kan leda till relaterade biverkningar

(t.ex. insulinresistens, dyslipidemi,

akne och spotting), vilket eventuellt

kan påverka följsamheten till

behandlingen.

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

HMG-CoA reduktashämmare

Simvastatin

Lovastatin

Simvastatin och lovastatin är

synnerligen beroende av CYP3A4 för

sin metabolism och samtidig

administrering med atazanavir kan

resultera i ökade koncentrationer.

Samtidig administrering av

simvastatin eller lovastatin

med atazanavir är

kontraindicerad på grund av

en ökad risk för myopati

inklusive rabdomyolys (se

avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Risken för myopati inklusive

rabdomyolys kan också öka med

atorvastatin som också metaboliseras

av CYP3A4.

Samtidig administrering av

atorvastatin och atazanavir

rekommenderas inte. Om

användning av atorvastatin

bedöms absolut nödvändig ska

lägsta möjliga dos av

atorvastatin användas under

noggrann

säkerhetsövervakning (se

avsnitt 4.4).

Pravastatin

Fluvastatin

Även om inte studerat så föreligger en

potentiell risk för ökad exponering av

pravastatin eller fluvastatin vid

samtidig administrering med

proteashämmare. Pravastatin

metaboliseras inte av CYP3A4.

Fluvastatin metaboliseras delvis av

CYP2C9.

Försiktighet bör iakttas.

INHALERADE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Samtidig administrering med

atazanavir kan resultera i förhöjda

koncentrationer av salmeterol och en

ökning av salmeterol-associerade

biverkningar.

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

hämning av atazanavir och/eller

ritonavir.

Samtidig administrering av

salmeterol med atazanavir

rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

OPIOIDER

Buprenorfin, QD, stabil

underhållsdos

(atazanavir 300 mg QD

med ritonavir 100 mg

Buprenorfin AUC ↑67%

Buprenorfin C

↑37%

Buprenorfin C

↑69%

Norbuprenorfin AUC ↑105%

Norbuprenorfin C

↑61%

Samtidig administrering med

atazanavir tillsammans med

ritonavir kräver klinisk

övervakning av sedation och

kognitiva effekter. En

dosreduktion av buprenorfin

kan övervägas.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörende

samtidig administrering

Norbuprenorfin C

↑101%

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

och UGT1A1 hämning.

Atazanavirkoncentrationen (när det ges

tillsammans med ritonavir) blev inte

signifikant påverkad.

Metadon, stabil

underhållsdos

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på

metadonkoncentrationen observerades.

Med tanke på att låg dos av ritonavir

(100 mg två gånger dagligen) inte har

haft någon signifikant effekt på

metadonkoncentrationen förväntas

ingen interaktion om metadon

administreras samtidigt med atazanavir.

Ingen dosjustering är

nödvändig om metadon

administreras samtidigt med

atazanavir.

PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION

PDE5-hämmare

Sildenafil

Samtidig administrering med

atazanavir kan resultera i förhöjda

koncentrationer av PDE5-hämmaren

och en ökning av biverkningar

associerade med PDE5-hämmare.

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

hämning av atazanavir och/eller

ritonavir.

En säker och effektiv dos för

sildenafil i kombination med

atazanavir har inte fastställts

vid behandling av pulmonell

arteriell hyptertension.

Sildenafil är kontraindicerat

för behandling av pulmonell

arteriell hypertension (se

avsnitt 4.3).

LUGNANDE MEDEL

Benzodiazepiner

Midazolam

Triazolam

Midazolam och triazolam

metaboliseras huvudsakligen via

CYP3A4. Samtidig administrering med

atazanavir kan orsaka en stor

koncentrationsökning av dessa

bensodiazepiner. Ingen

interaktionsstudie has genomförts av

samtidig administrering av atazanavir

med bensodiazepiner. Baserat på data

från andra CYP3A4- hämmare

förväntas plasmakoncentrationen av

midazolam bli signifikant högre när

midazolam administreras oralt. Data

från samtidig användning av andra

proteashämmare tyder på en möjlig 3-4

faldig ökning av midazolams

plasmanivårer.

Samtidig administrering av

atazanavir med triazolam eller

midazolam som ges oralt är

kontraindicerad (se avsnitt

4.3), medan försiktighet bör

iakttas vid samtidig

administrering av atazanavir

och midazolam givet

parenteralt. Om atazanavir

administreras samtidigt med

parenteralt midazolam bör det

ske på en

intensivvårdsavdelning (IVA)

eller en liknande miljö som

garanterar noggrann klinisk

övervakning och lämplig

medicinsk behandling vid

eventuell andningsdepression

och/ eller förlängd sedering.

Dosjustering för midazolam

bör övervägas, speciellt om

mer än en engångsdos av

midazolam ges.

Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen (se

avsnitt 4.4)

Samma rekommendationer kring läkemedelsinteraktioner gäller förutom att:

samtidig administrering rekommenderas inte med tenofovir, boceprevir, karbamazepin, fenytoin,

fenobarbital, protonpumpshämmare och buprenorfin.

samtidig administrering med famotidin rekommenderas inte, men om så krävs, bör atazanavir utan

ritonavir administreras antingen 2 timmar efter famotidin eller 12 timmar före. Ingen enskild dos

av famotidin bör överstiga 20 mg, och den totala dagliga dosen av famotidin bör inte överstiga 40

behovet av att överväga att:

samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir utan ritonavir kan påverka

atazanavirkoncentrationen

samtidig administrering av flutikason och atazanavir utan ritonavir kan öka

flutikasonkoncentrationerna i förhållande till om flutikason ges ensamt

om ett oralt p-piller administreras med atazanavir utan ritonavir, rekommenderas det att det

orala p-pillret innehåller högst 30 mikrogram av etinylestradiol

ingen dosjustering av lamotrigin krävs

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300- 1000 graviditeter) tyder inte på någon

missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se

avsnitt 5.3). Användning av Atazanavir Stada med ritonavir kan övervägas under graviditet om de

potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.

I kliniska studien AI424-182 administrerades atazanavir/ritonavir (300/100 mg eller 400/100 mg) i

kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller tredje trimestern. Sex av 20

(30%) kvinnor som fick atazanavir/ritonavir 300/100 mg och 13 av 21 (62%) som fick

atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3- 4. Det observerades inga fall av

laktacidos i kliniska studien AI424-182.

Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte inkluderade

atazanavir) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller under de första 6

månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15%) födda av kvinnor som behandlats med

atazanavir/ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20%) födda av kvinnor som behandlats med

atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3- 4). Det sågs inga tecken på patologisk gulsot

och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av

kärnikterus hos spädbarn.

För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.

Det är inte känt om atazanavir med ritonavir administrerat till modern under graviditeten kommer att

förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och spädbarn. Under

perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.

Amning

Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. Som allmän regel rekommenderas att hiv-infekterade mödrar inte

ammar sina barn, för att undvika överföring av hiv.

Fertilitet

I en preklinisk fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie i råtta, förändrades brunstcykeln utan

någon effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som innehåller

Atazanavir Stada (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Atazanavir har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra

antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1806 vuxna patienter som fick atazanavir 400 mg

en gång per dag (1151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en maximalduration av 152

veckor) eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag (655 patienter med en

medianduration av 96 veckor och en maximalduration av 108 veckor).

Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag och

patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från att gulsot

och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med atazanavir plus ritonavir.

Bland patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100

mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med åtminstone ett möjligt

samband med kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er illamående (20%),

diarré (10%) och gulsot (13%). Bland patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg var

gulsotsfrekvensen 19%. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom ett par dagar till några

månader efter initiering av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller utan

ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor prospektiv

observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk njursjukdom och

kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos hiv-infekterade patienter med

en initialt normal eGFR. Detta samband observerades oberoende av exponering för

tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter bör bibehållas under

hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.4).

Tabulerad lista med biverkningar

Bedömningen av biverkningar för atazanavir är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier och

erfarenheter efter marknadsföring. Frekvensen definieras med följande grupperingar: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000),

mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

mindre vanliga: överkänslighet

Metabolism och nutrition:

mindre vanliga: viktminskning, viktökning, anorexi, aptitökning

Psykiska stärningar:

mindre vanliga: depression, desorientering, oro, sömnlöshet,

sömnstörningar, onormala drömmar

Centrala och perifera

nervsystemet:

vanliga: huvudvärk;

mindre vanliga: perifer neuropati, synkope, minnesförlust, yrsel,

sömnighet, dysgeusi

Ögon:

vanliga: okulär gulsot

Hjärtat:

mindre vanliga: torsades de pointes

sällsynta: QTc förlängning

, ödem, palpitation

Blodkärl:

mindre vanliga: hypertension

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum:

mindre vanliga: dyspné

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, magont, illamående, dyspepsi;

mindre vanliga: pankreatit, gastrit, abdominal utspändhet aftös

stomatit, flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar:

vanliga: gulsot;

mindre vanliga: hepatit, kolelitiasis

, kolestas

sällsynta: hepatosplenomegali, kolecystit

Hud- och subkutan vävnad:

vanliga: hudutslag;

mindre vanliga: erythema multiforme

, toxiska hudutslag

läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom (DRESS

syndrom)

, angioödem

, nässelutslag, alopeci, klåda;

sällsynta: Stevens-Johnson syndrom

, vesikubullösa utslag, eksem,

kärlutvidgning

Muskuloskeletala systemet

och bindväv:

mindre vanliga: muskelatrofi, artralgi, myalgi;

sällsynta: myopati

Njurar och urinvägar:

mindre vanliga: nefrolitiasis

, hematuri, proteinuri, pollakisuri,

interstitiell nefrit, kronisk njursjukdom

sällsynta: njursmärtor

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

mindre vanliga: gynekomasti

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

vanliga: trötthet;

mindre vanliga: bröstkorgssmärtor, sjukdomskänsla, pyrexi, asteni;

sällsynta: gångrubbning

Dessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock

har frekvenserna uppskattats från

en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir

i kontrollerade, randomiserade och

andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2321).

Se beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART kan en

inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå.

Autoimmuna tillstånd (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den

rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att

behandling satts in (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden

hivsjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART).

Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första

veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom

(läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av

atazanavir (se avsnitt 4.4).

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer

innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade

som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av

grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med

atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av

95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade

med atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en

medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥2% av

de patienter som fick kombinationer innehållande atazanavir och en eller flera NRTI:er inkluderade:

förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och

förhöjt lipas (3%).

Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av

grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4 .

Pediatrisk population

I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till <18 års ålder som fick

antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av atazanavir så var den genomsnittliga

behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett jämförbar med vad som

setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra graden

(1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i

laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått atazanavir var förhöjda värden total bilirubin (≥2,6

gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.

I kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader och <11

års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med atazanavir oralt pulver 80 veckor. Inga dödsfall

rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget jämförbar med tidigare pediatriska

och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska

patienter som behandlades med atazanavir oralt pulver var förhöjda värden total bilirubin (≥2,6 gånger

övre normalgränsen, grad 3-4 ; 16%) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33%), generellt inte

pankreasproducerat. I de här kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos

pediatriska patienter än hos vuxna.

Andra speciella populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus

Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig

kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per

dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion.

Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala

levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av

bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit

som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig

infektion var jämförbar mellan atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med atazanavir hos människa är begränsad. Enstaka doser på upp till

1200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som leder till hög

läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi (utan

förändrade värden i leverfunktionstest) eller PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4 och

4.8).

Behandling av överdos med atazanavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive

övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer av patientens

kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås med emes eller

magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa till att avlägsna

oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av atazanavir. Eftersom

atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att

dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta läkemedel.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE08

Verkningsmekanism

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den

virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed

bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Virushämmande aktivitet in vitro:

atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla

testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Resistens

Antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med

ickeboostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den

kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig

utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). I kliniska prövningar med

antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med boostrat atazanavir förekom inga

I50L-substitutioner hos någon av de patienter som saknade PI-substitutioner vid studiestart. I sällsynta

fall har N88S-substitutionen observerats hos atazanavirbehandlade patienter med virologisk svikt (med

eller utan ritonavir). Medan detta kan bidra till minskad känslighet för atazanavir när det inträffar med

andra proteassubstitutioner, har N88S i sig själv inte alltid lett till fenotypisk resistens mot atazanavir

eller haft någon bestående inverkan på klinisk effekt i kliniska studier.

Tabell 3. Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på atazanavir +

ritonavir (Studie 138, 96 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=26)

a

>20 %

inga

10-20 %

inga

Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).

M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 atazanavir /ritonavir respektive 7/26 lopinavir/ritonavir

patienter med virologisk svikt.

Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna pateinter

100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studier 009, 043, och 045, som bedömdes

ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller atazanavir +

saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från patienter som fick

atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30%) fenotypen I50L, som tidigare beskrivits hos

behandlingsnaiva patienter.

Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på atazanavir +

ritonavir (Studie 045, 48 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=35)

a

>20 %

M36, M46, I54, A71, V82

10-20 %

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA

≥400 kopior/ml).

Tio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart

(foldchange [FC]>5.2-faldig). FCkänslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens

analyserades med PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien,

USA)

Inga av de nya substitutionerna (se Tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen

avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna

patientpopulationen i Studie 045.

Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom ackumulering

av de större och mindre substitutioner som är involverade i proteashämmarresistens enligt tidigare

beskrivningar.

Kliniska resultat

Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

Studie 138

är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med

behandlingsnaiva patienter, där atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag) jämförs med

lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda kombinationerna

administrerades med en fast dos av tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (300 mg/200 mg tabletter

en gång per dag). Atazanavir /ritonavirgruppen visade liknande (inte sämre än) antiviral effekt jämfört

med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter med hiv RNA <50 kopior/ ml vid vecka

48 (Tabell 5). Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (Tabell

Tabell 5: Effektresultat i studie 138

a

Parameter

Atazanavir/ritonavir

b

(300

mg/ 100 mg en gång per dag)

n=440

Lopinavir/ritonavir

c

(400 mg/100 mg två gånger

dagligen)

n=443

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

hiv RNA <50 kopior/ml, %

Alla patienter

Uppskattad differens

Vecka 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

[95% KI]

Vecka 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Per protocol-analys

(n=392

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Uppskattad differens

Vecka 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

[95% KI]

Vecka 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

hiv RNA <50 kopior/ml, % enligt utgångskarakteristika

hiv RNA

<100 000 kopior/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopior/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 tal

<50 celler/mm

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 till<100 celler/mm

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 till <200

celler/mm

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

≥200 celler/ mm

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

hiv RNA medelförändring från utgångsvärdet, log

10

kopior/ml

Alla patienter

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm

3

Alla patienter

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm

3

enligt utgångskarateristika

hiv RNA

<100 000 kopior/ml

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

≥100 000 kopior/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

Utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm

(intervall 2 - 810

celler/mm

) och utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log

kopior /ml

(intervall 2,6 - 5,88 log

kopior/ml).

Atazanavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg

tabletter en gång dagligen).

Lopinavir/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg

tabletter en gång dagligen).

"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

”Per protocol” -analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt

patienter med större protokolavvikelser.

Antal utvärderingsbara patienter.

Data kring utsättande av ritonavir från atazanavir boostrad behandlingsregim (se även avsnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

I en öppen, randomiserad, jämförande studie efter en 26- till 30-veckors induktionsfas med atazanavir

300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen och två NRTI, hade oboostrat atazanavir 400 mg en gång

dagligen och två NRTI som administrerades under en 48-veckors underhållsfas (n=87) en liknande

antiviral effekt jämfört med atazanavir + ritonavir och två NRTI (n=85) hos hivinfekterade patienter

med fullt undertryckt hiv-replikation, enligt bedömning av andelen patienter med hiv-RNA <50

kopior/ml: 78% av patienterna på oboostrat atazanavir och två NRTI jämfört med 75% på atazanavir +

ritonavir och två NRTI.

Elva patienter (13%) i den oboostrade atazanavir -gruppen och 6 (7%) i atazanavir + ritonavirgruppen

fick virologiskt återfall. Fyra patienter i den oboostrade atazanavir -gruppen och två i atazanavir +

ritonavir-gruppen hade hiv-RNA >500 kopior/ml under underhållsfasen. Ingen patient i någon av

grupperna visade framträdande resistensutveckling mot proteashämmare. M184V substitutionen i

omvänt transkriptas, som ger resistens mot lamivudin och emtricitabin, upptäcktes hos 2 patienter i

den oboostrade atazanavir - och 1 patient i atazanavir + ritonavir-gruppen.

Det var färre behandlingsavbrott i den oboostrade atazanavir gruppen (1 vs 4 patienter i atazanavir +

ritonavir-gruppen). Det var mindre hyperbilirubinemi och gulsot i den oboostrade atazanavir gruppen

jämfört med atazanavir + ritonavir-gruppen (18 respektive 28 patienter).

Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter

Studie 045

är en randomiserad, multicenterprövning där atazanavir /ritonavir (300 mg/100mg en gång

dagligen) och atazanavir /saquinavir (400 mg/1200 mg en gång dagligen) jämförs med lopinavir +

ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de tre

kombinationerna administreras med tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt 4.5 och 4.8) och en NRTI

hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en PI, NRTI och

NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare antiretroviral exponering 138

veckor för PI, 281 veckor för NRTI och 85 veckor för NNRTI. Vid studiestarten behandlades 34% av

patienterna redan med en PI och 60% med en NNRTI. Femton av 120 patienter (13%) i

behandlingsgruppen som fick atazanavir + ritonavir och 17 av 123 patienter (14%) i gruppen som fick

lopinavir + ritonavir hade fyra eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90.

Trettiotvå procent av patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.

Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i hiv RNA från utgångsvärdet

under 48 veckor (tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48a och vid vecka 96 (Studie 045)

Parameter

ATV/RTV

b

(300 mg/

100 mg en gång

dagligen)

n=120

LPV/RTV

c

(400 mg/

100 mg två gånger

dagligen)

n=123

Medelskillnad med tiden

(“time-averaged

difference”)

ATV/RTV-

LPV/RTV

[97,5% KI

d

]

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

hiv RNA medelförändring från utgångsvärdet, log

10

kopior/ml

Alla patienter

-1,93

(n=90

-2,29

(n=64)

-1,87

(n=99)

-2,08

(n=65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

hiv RNA <50 kopior/ml, %

f

(svarande/utvärderbara)

Alla patienter

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

hiv RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,

f,g

%

(svarande/utvärderbara)

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm

3

Alla patienter

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

Genomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm

(intervall: 14 -

1543 celler/mm

) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log

kopior/ml (intervall: 2,6 - 5,88 log

kopior/ml).

ATV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg

tabletter en gång dagligen).

LPV/RTV med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg

tabletter en gång dagligen).

Konfidensintervall.

Antal utvärderingsbara patienter.

"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande

patienter som stod på LPV/RTV som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från

vecka 96 analysen. Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53% respektive 43%

för ATV/RTV och 54% respektive 46% för LPV/RTV vid vecka 48 respektive vecka 96.

Utvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32,

L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid

studiestart.

NA = icke tillämplig.

Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för

atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande resultat

erhölls med metoden "last observation carried forward" ("time-averaged difference" (medelskillnad

med tiden) på 0,11, 97,5% konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as treated”-analysen där saknade

värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA <400 kopior/ml (<50 kopior/ml) 55% (40%)

för atazanavir + ritonavir och 56% (46%) för lopinavir + ritonavir.

Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för

atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för "non-inferiority" (inte sämre) baserat på

observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden "last observation carried

forward". Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv

RNA <400 kopior/ml (<50 kopior/ml) 84% (72%) för atazanavir + ritonavir och 82% (72%) för

lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att notera att totalt 48% av patienterna var kvar i studien vid

tidpunkten för 96-veckors analysen. Kombinationen atazanavir + saquinavir visade sig vara

underlägsen lopinavir + ritonavir.

Pediatrisk population

Bedömningen av atazanavir farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt baseras på data från den

öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan 3 månader och

21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav 81 antiretroviralnaiva och 101

antiretroviralerfarna) atazanavir (som kapsel eller oral formulering) en gång per dag, med eller utan

ritonavir, i kombination med två NRTI.

Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av atazanavir

(med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.

Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till <18 år som gavs atazanavir kapslar med

ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för

antalet CD4-celler 344 celler/mm

(intervall 2-800 celler/mm

) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1

RNA i plasma var 4,67 log10 kopior/ml (intervall 3,70-5,00 log

kopior/ml). För behandlingserfarna

pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 522 celler/mm

(intervall 100-

1157 celler/mm

) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log

kopior/ml

(intervall 3,28-5,00 log

kopior/ml).

Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till <18 år) vid vecka 48 (studie

AI424-020)

Parameter

Behandlingsnaiva

atazanavir

Kapsel/ritonavir

(300 mg/100 mg en

gång dagligen) n=16

Behandlingserfarna

atazanavir

Kapslar/ritonavir

(300 mg/100 mg en

gång dagligen) n=25

hiv RNA <50 kopior/ml, %

a

Alla patienter

81 (13/16)

24 (6/25)

hiv RNA <400 kopior/ml, %

a

Alla patienter

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 medelf

ö

r

ä

ndring fr

å

n utg

å

ngsv

ä

rdet, celler/mm

3

Alla patienter

293 (n=14

229 (n=14

hiv RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,

c

%

(svarande/utv

ä

rderbara

d

)

27 (4/15)

≥ 4

0 (0/3)

"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

Antal utvärderingsbara patienter.

PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V.

Inkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade patienter;

signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för atazanavir

uppvisar en icke-linjär disposition.

Absorption

Hos hiv-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser av atazanavir 300

mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett geometriskt genomsnittligt

värde (CV%) av atazanavir C

på 4466 (42%) ng/ml, tid till C

cirka 2,5 timmar. Det geometriskt

genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir C

och AUC var 654 (76%) ng/ml respektive 44 185

(51%) ng/ml. Hos hiv-infekterade patienter (n =13), gav upprepad dosering av atazanavir 400 mg

(utan ritonavir) en gång dagligen med föda ett geometriskt medelvärde (CV%) för atazanavir C

2298 (71) ng/ml, med tid till Cmax på cirka 2,0 timmar. Det geometriska medelvärdet (CV%) för

atazanavir C

och AUC var 120 (109) ng/ml och 14874 (91) ng h/ml, respektive.

Effekt av föda: samtidig administrering av atazanavir och ritonavir med föda optimerar

biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av atazanavir 300 mg och ritonavir 100 mg

som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33% AUC ökning och en 40% ökning av både

och 24-timmars koncentrationen av atazanavir jämfört med fastande tillstånd. Samtidig

administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs AUC jämfört med fastande

tillstånd och C

var inom 11% av fastevärdena. 24-timmars koncentrationen efter en måltid med hög

fetthalt ökade med ungefär 33% på grund av fördröjd absorption; medianen för T

ökade från 2,0 till

5,0 timmar. Administreringen av atazanavir med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid med

hög fetthalt minskade variabiliteten hos AUC och C

med ungefär 25% jämfört med fastande

tillstånd. För att höja biotillgängligheten och minimera variabiliteten skall atazanavir tas med föda.

Distribution

Atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100

till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande

omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-

infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor,

kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.

Metabolism

Studier på människa och

in vitro

studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir

huvudsaklingen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna

utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre

metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats

i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade

in vitro

antiviral

aktivitet.

Eliminering

Efter en engångsdos på 400 mg av

C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala

radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7%

av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat

läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hivinfekterade vuxna

patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom

doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag

med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka

7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för atazanavir med

ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir (utan ritonavir) har studerats hos vuxna

patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid

multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex.

har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs

farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i

jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. atazanavir (utan

ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med måttlig till svår nedsatt leverfunktion (14 Child-Pugh

klass B och 2 Child-Pugh klass C-patienter) efter en engångsdos på 400 mg. Den genomsnittliga

(0-∞)

var 42% högre hos patienter med nedsatt leverfunktion än hos friska försökspersoner. Den

genomsnittliga halveringstiden för atazanavir hos patienter med nedsatt leverfunktion var 12,1 timmar

jämfört med 6,4 timmar hos friska försökspersoner. Effekterna av nedsatt leverfunktion på

farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir har inte studerats.

Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos patienter med måttlig eller

allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Ålder/kön:

en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och kvinnor (29

unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader baserat på ålder eller

kön.

Ras:

en populationsfarmakokinetisk analys från Fas II tydde inte på någon skillnad i farmakokinetiken

för atazanavir mellan olika raser.

Graviditet

Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får atazanavir kapslar med ritonavir

presenteras i Tabell 8.

Tabell 8: Steady-state farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade gravida

kvinnor efter födointag

atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg

Farmakokinetisk parameter

2a trimestern

(n=9)

3e trimestern

(n=20)

Efter förlossning

a

(n=36)

ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geometriskt medelvärde (CV%)

(39)

(48)

(31)

AUC ngh/mL

34399,1

34251,5

60532,7

Geometriskt medelvärde (CV%)

(37)

(43)

(33)

ng/ml

663,78

668,48

1420,64

Geometriskt medelvärde (CV%)

(36)

(50)

(47)

Toppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40% högre i perioden efter förlosssning

(4-12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter.

Dalkoncentrationen i plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter förlossning jämfört med

det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter.

Cmin är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.

Pediatrisk population

Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta medför att

högre "peak to trough"-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den observerade

geometriska genomsnittliga exponeringen (C

och AUC) hos pediatriska patienter liknande de

som observerats hos vuxna patienter.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade

fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i

serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus

(honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta

och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade

hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid

den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång

per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller

hund.

Under

in vitro

studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15 % vid en

atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid C

i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med

13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi,

förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet)

observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande

9 månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska

förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat

hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning

bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir

östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos

råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga

skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till 4

gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid

bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos

avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser

som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som

observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser

in

vitro

både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I

in vivo

studier på råttor inducerade

atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller

”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var

klastogena

in vitro

I långtids carcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av

benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos

mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som

singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering.

Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av hankön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en

in vitro

okulär irritationsstudie, vilket kan

tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Atazanavir Stada 150 mg, 200 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat

Krospovidon (typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhölje:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Vit tryckfärg:

Shellack

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat

Krospovidon (typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhölje:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Röd järnoxid (E172)

Vit tryckfärg:

Shellack

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

För burkar:

Efter första öppnande:

För 150 mg, 200 mg: 4 månader.

För 300 mg: 2 månader.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Atazanavir Stada 150 mg och 200 mg hårda kapslar:

Varje kartong innehåller 60 x 1 kapslar; 10 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i

perforeradeAluminium-OPA/ Alu/ PVC endosblister.

Varje kartong innehåller 60 kapslar; 10 blisterkartor med 6 kapslar var i Aluminium-OPA/ Al/ PVC

blister.

Burkar av hög densitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenförslutning. Varje burk

innehåller 60 hårda kapslar.

Atazanavir Stada 300 mg hårda kapslar:

Varje kartong innehåller 30 x 1 kapslar; 5 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforeradeAluminium-

OPA/ Alu/ PVC endosblister.

Varje kartong innehåller 30 kapslar; 5 blisterkartor med 6 kapslar var i Aluminium-OPA/ Al/ PVC

blister.

Multipack innehållande 90 x 1 (3 förpackningar med 30 x 1) hårda kapslar i aluminium-

OPA/Alu/PVC i perforerade endosblister.

Multipack innehållande 90 (3 förpackningar med 30) hårda kapslar i aluminium-OPA/Alu/PVC-

blister.

Burkar av hög densitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenförslutning. Varje burk

innehåller 30 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

150 mg: 56657

200 mg: 56658

300 mg: 56659

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-11-15

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-10-08

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen