Atazanavir Accord 300 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

03-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

03-06-2021

Aktiva substanser:
atazanavirsulfat
Tillgänglig från:
Accord Healthcare B.V. ,
ATC-kod:
J05AE08
INN (International namn):
atazanavir sulphate
Dos:
300 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
atazanavirsulfat 341,708 mg Aktiv substans; para-orange Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; propylenglykol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 kapslar; Blister, 60 kapslar; Blister, 90 kapslar; Burk, 30 kapslar
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57279
Tillstånd datum:
2019-07-09

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

atazanavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem,

även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Atazanavir Accord är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Atazanavir Accord

Hur du tar Atazanavir Accord

Eventuella biverkningar

Hur Atazanavir Accord ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Atazanavir Accord är och vad det används för

Atazanavir Accord är en antiviral (eller antiretroviral) medicin.

Den tillhör en grupp som

kallas proteashämmare, som kontrollerar humant immunbristvirus (hiv)-infektionen genom att

blockera ett protein som hiv-viruset behöver för att föröka sig. De verkar genom att minska

antalet hiv-virus i blodet och detta i sin tur stärker ditt immunsystem. På detta sätt minskar

Atazanavir Accord risken för att sjukdomar, som är förknippade med hiv, ska utvecklas.

Atazanavir Accord kapslar kan användas av vuxna och barn från 6 år och äldre. Din läkare

har ordinerat Atazanavir Accord åt dig eftersom du infekterats av hiv som kan orsaka

förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Det ordineras vanligtvis tillsammans med andra

anti-hiv-mediciner. Din läkare kommer att diskutera med dig vilka kombinationer av dessa

mediciner som tillsammans med Atazanavir Accord är bäst för dig.

Atazanavir som finns i Atazanavir Accord kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan

hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Atazanavir Accord

Ta inte Atazanavir Accord

om du är allergisk (överkänslig)

mot atazanavir eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6).

om du har måttliga till svåra leverproblem.

Din läkare kommer att bedöma hur

allvarlig din leversjukdom är innan beslut tas om du kan ta Atazanavir Accord.

om du tar några av dessa mediciner:

se även

Andra läkemedel och Atazanavir Accord

rifampicin, (ett antibiotikum som används för att behandla tuberkulos)

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergiska symtom, dessa

mediciner kan vara receptfria); cisaprid (används för att behandla sura uppstötningar

[halsbränna]); pimozid (används för att behandla schizofreni); kinidin eller bepridil

(används för att korrigera hjärtrytmen); ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin,

metylergonovin (används för att behandla huvudvärk) och alfuzosin (används för att

behandla prostataförstoring)

quetiapin (används för att behandla schizofreni, bipolär sjukdom och svår

depression); lurasidon (används för att behandla schizofreni)

mediciner som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum

, ett naturläkemedel)

triazolam och oralt (tas via munnen) midazolam (används som sömnmedel och/eller

för att minska oro).

lomitapid, simvastatin och lovastatin (används för att sänka kolesterolnivån i blodet)

produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination av elbasvir och

grazoprevir,

samt fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir

(används för att

behandla kronisk hepatit C-infektion)

Ta inte sildenafil med Atazanavir Accord när sildenafil används för att behandla pulmonell

arteriell hypertension. Sildenafil används också för att behandla erektil dysfunktion. Tala om

för din läkare om du använder sildenafil för behandling av erektil dysfunktion.

Tala genast om för din läkare om detta gäller dig.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar

Atazanavir Accord.

Atazanavir Accord är inte något botemedel mot hiv-infektion.

Du kan fortsätta att utveckla

infektioner eller andra sjukdomar som är förknippade med hiv. Du kan fortfarande överföra

hiv-smitta då du tar detta läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling.

Diskutera med din läkare nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

För vissa människor kan speciell hänsyn behöva tas innan eller när man tar Atazanavir Accord.

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Atazanavir Accord och se till att din läkare

känner till följande:

om du har hepatit B eller C

om du utvecklar tecken eller symtom på gallsten (smärta på höger sida av din mage)

om du har blödarsjuka A eller B

om du behöver hemodialys.

Atazanavir Accord kan påverka hur väl dina njurar fungerar.

Njursten har rapporterats hos patienter som tar atazanavir. Informera din läkare omedelbart om

du utvecklar tecken och symtom på njursten (smärta i sidan, blod i urinen, smärta när du

kissar).

Hos vissa patienter med framskriden hiv-infektion (AIDS) och som tidigare haft

opportunistiska infektioner (infektioner som uppkommer på grund av att immunförsvaret är

nedsatt), kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid

efter att behandlingen mot hiv påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring av

kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske

har funnits utan några tydliga symtom. Informera din läkare omedelbart om du märker några

symtom på infektion. Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar

(tillstånd där immunsystemet attackerar frisk kroppsvävnad) också uppkomma efter att du

börjar ta läkemedel för att behandla din hiv-infektion. Autoimmuna sjukdomar kan inträffa

flera månader efter att behandlingen påbörjats. Om du märker några symtom på infektion eller

andra symtom som muskelsvaghet, svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig

mot bålen, hjärtklappning, darrhänthet eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för

att få nödvändig behandling.

Vissa patienter som tar antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom

som heter osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av

de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral

kombinationsbehandling, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår

nedsättning av immunförsvaret och högre kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är

stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och axlar) och svårighet att röra sig. Tala om

för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Ökad mängd av gallfärgämne i blodet (hyperbilirubinemi) har inträffat hos patienter som får

atazanavir. Tecken på detta kan vara en mild gulfärgning av hud eller ögon. Tala om för din

läkare om du upplever några av dessa symtom.

Allvarliga hudutslag inklusive Stevens-Johnson syndrom har rapporterats hos patienter som tar

atazanavir. Informera din läkare omedelbart om du utvecklar hudutslag.

Om du upplever att ditt hjärta slår annorlunda (förändringar i hjärtrytmen), tala om det för din

läkare. Barn som får atazanavir kan behöva få sitt hjärta övervakat. Detta bestäms av ditt barns

läkare.

Barn

Ge inte detta läkemedel till barn som är yngre än 3 månader och som väger mindre än 5 kg.

Användning av atazanavir hos barn yngre än 3 månader och som väger mindre än 5 kg har inte

studerats på grund av risken för allvarliga komplikationer.

Andra läkemedel och Atazanavir Accord

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel

Du får inte ta Atazanavir Accord tillsammans med vissa mediciner.

Dessa står listade

under Ta inte Atazanavir Accord, i början av avsnitt 2.

Det finns andra mediciner som kanske inte bör tas tillsammans med Atazanavir Accord. Det

är speciellt viktigt att nämna dessa:

andra mediciner för att behandla hiv-infektion (t.ex. indinavir, nevirapin och efavirenz).

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(används för att behandla hepatit C)

silfenadil, vardenafil eller tadalafil (används av män för att behandla impotens [erektil

dysfunktion])

om du tar preventivmedel (

p-piller

) med Atazanavir Accord för att förhindra graviditet

ska du ta det exakt enligt de instruktioner du får av din läkare och inte missa någon dos

mediciner som används för behandling av sjukdomar som har samband med syran i

magsäcken (t.ex. syraneutraliserande medel som ska tas 1 timme innan eller 2 timmar

efter administrering

av Atazanavir Accord, H

-blockerare som t.ex. famotidin och

protonpumpshämmare som t.ex. omeprazol)

mediciner som sänker blodtrycket, minskar hjärtfrekvensen eller påverkar hjärtrytmen

(amiodaron, diltiazem, systemiskt lidokain, verapamil)

atorvastatin, pravastatin och fluvastatin (används för att sänka kolesterolnivån i blodet)

salmeterol (används för att behandla astma)

cyklosporin, takrolimus, och sirolimus (mediciner som minskar effekter av kroppens

immunsystem)

vissa antibiotika (rifabutin, klaritromycin)

ketokonazol, itrakonazol och vorikonazol (svampmedel)

apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban och

warfarin (antikoagulantia, används för

att förhindra uppkomsten av blodproppar)

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, lamotrigin (används för att behandla epilepsi)

irinotekan (används för att behandla cancer)

lugnande medel (t.ex. midazolam givet som injektion)

buprenorfin (används för att behandla opioidmissbruk och smärta).

Vissa mediciner kan påverkas av ritonavir, en medicin som tas tillsammans med Atazanavir

Accord. Det är viktigt att tala om för din läkare om du tar flutikason eller budesonid (ges via

näsan eller inhaleras för att behandla allergiska symtom eller astma).

Atazanavir Accord med mat och dryck

Det är viktigt att du tar Atazanavir Accord med mat (en måltid eller ett rejält mellanmål) då

detta hjälper kroppen att ta upp medicinen.

Graviditet och amning

Om du är gravid, ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du använder detta läkemedel. Atazanavir, den aktiva substansen i Atazanavir

Accord, utsöndras i bröstmjölk. Patienter ska inte amma när de tar Atazanavir Accord.

Kvinnor som infekterats av hiv rekommenderas att inte amma eftersom viruset kan överföras

genom bröstmjölken.

Körförmåga och användning av maskiner

Framför ej fordon och använd ej maskiner om du känner dig yr eller svimfärdig och kontakta

din läkare omedelbart.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra

arbeten som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i

dessa avseenden är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller

biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför

all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Atazanavir Accord innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter (t.ex. laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna

medicin.

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar och Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar:

innehåller para-orange FCF (E110)

Kan ge allergiska reaktioner.

3.

Hur du tar Atazanavir Accord

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker. På så sätt kan du vara säker på att du får full effekt av din medicin och minskar

risken för att viruset utvecklar resistens mot behandlingen.

Rekommenderad dos av Atazanavir Accord för vuxna är 300 mg en gång dagligen

tillsammans med 100 mg ritonavir och tillsammans med föda

och i kombination med

andra anti-hiv-mediciner. Läkaren kan justera dosen av Atazanavir Accord beroende på den

anti-hiv-behandling du tar.

För barn (från 6 till mindre än 18 år) avgör ditt barns läkare dosen baserat på ditt

barns vikt.

Dosen Atazanavir Accord kapslar för barn beräknas utifrån kroppsvikten och tas

en gång per dag tillsammans med föda och 100 mg ritonavir som visas nedan:

Kroppsvikt

(kg)

Atazanavir Accord dos en

gång per dag

(mg)

Ritonavir dos* en gång per

dag

(mg)

15 till mindre än 35

minst 35

*Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning kan användas.

Andra former av detta läkemedel kan finnas tillgängliga för användning hos barn som är minst

3 månader gamla och väger minst 5 kg. Byte till kapslar från

andra beredningsformer

uppmuntras så fort patienten är benägen att svälja kapslar.

En dosändring kan vara nödvändig vid byte mellan oralt pulver och kapslar. Din läkare avgör

den rätta dosen baserat på ditt barns vikt.

Det finns inga dosrekommendationer för atazanavir hos barn som är yngre än 3 månader.

Ta Atazanavir Accord kapslar med mat

(en måltid eller ett rejält mellanmål). Svälj

kapslarna hela.

Öppna inte kapslarna.

Om du har tagit för stor mängd av Atazanavir Accord

Gulfärgning av huden och/eller ögonen (gulsot) och oregelbunden hjärtrytm (QTc-förlängning)

kan inträffa om du eller ditt barn tar för mycket Atazanavir Accord.

Om du av misstag råkar ta fler Atazanavir Accord kapslar än rekommenderat, kontakta

omedelbart din hiv-läkare eller kontakta närmaste sjukhus för råd.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av

misstag, kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Atazanavir Accord

Om du glömmer att ta en dos ska du ta den så snart som möjligt tillsammans med mat och sedan

ta nästa dos på vanlig tid. Om det nästan är dags för din nästa dos, ta inte den glömda dosen.

Vänta och tag nästa dos på vanlig tid.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Atazanavir Accord

Sluta ej att ta Atazanavir Accord innan du talat med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan Atazanavir Accord orsaka biverkningar men alla användare

behöver inte få dem. Vid behandling av hiv-infektion är det svårt att veta vilka biverkningar

som orsakas av Atazanavir Accord, av de andra mediciner du tar eller av själva

hiv-infektionen. Tala om för din läkare om du märker någonting ovanligt med din hälsa.

Under hiv behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet

förekomma. Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller

blodlipider kan det ibland finnas ett samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att göra

tester för att hitta sådana förändringar.

Tala omedelbart med din läkare om du utvecklar någon av följande allvarliga biverkningar:

Hudutslag, klåda som ibland kan vara svår har rapporterats. Utslagen försvinner oftast

inom 2 veckor utan någon ändring i din Atazanavir Accord-behandling. Svåra utslag

kan utvecklas tillsammans med andra symtom som kan vara allvarliga. Sluta ta

Atazanavir Accord och tala med din läkare omedelbart om du får svåra utslag eller

utslag med influensaliknande sjukdomssymtom, blåsor, feber, munsår, muskel- eller

ledvärk, svullnad i ansiktet, inflammation i ögat som orsakar rodnad (konjunktivit),

smärtsamma, varma, eller röda knölar (noduli).

Gulfärgning av huden eller den vita delen av dina ögon som orsakas av höga nivåer av

bilirubin i blodet har rapporterats som vanligt förekommande. Denna biverkning är

oftast inte farlig hos vuxna och barn äldre än 3 månader; men skulle kunna vara ett

symptom på ett allvarligt problem. Om din hud eller den vita delen av dina ögon blir gul,

tala med din läkare omedelbart.

Förändringar i hur ditt hjärta slår (förändringar i hjärtrytm) kan ibland ske. Tala med

din läkare omedelbart om du blir yr, eller om du plötsligt svimmar. Dessa kan vara

symtom på ett allvarligt hjärtproblem.

Leverproblem är mindre vanligt. Din läkare bör göra blodtester innan du börjar ta

Atazanavir Accord och under behandlingen. Om du har leverproblem inklusive

hepatit B eller C-infektion, kan du uppleva en försämring av dina leverbesvär. Tala med

din läkare omedelbart om du får mörk (tefärgad) urin, klåda, gulfärgning av huden eller

den vita delen av dina ögon, smärta runt magen, blekfärgad avföring eller illamående.

Problem med gallblåsan är mindre vanligt hos personer som tar atazanavir. Symtom på

problem med gallblåsan kan omfatta smärta i högra eller i mitten av övre delen av

magen, illamående, kräkningar, feber eller gulfärgning av huden eller den vita delen av

ögonen.

Atazanavir Accord kan påverka hur väl dina njurar fungerar.

Njursten är mindre vanligt hos personer som tar atazanavir. Tala med din läkare

omedelbart om du får symtom på njursten som kan omfatta smärta i nedre delen av

ryggen eller nedre delen av magen, blod i urinen eller smärta när du kissar.

Övriga rapporterade biverkningar hos patienter behandlade med Atazanavir Accord:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

huvudvärk

kräkningar, diarré, magont, illamående, dyspepsi (dålig matsmältning)

extrem trötthet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

perifer neuropati (domningar, kraftlöshet, stickningar eller värk i armar och ben)

överkänslighet (allergisk reaktion)

asteni (ovanlig trötthet eller kraftlöshet)

viktminskning, viktökning, anorexi (aptitlöshet), aptitökning

depression, oro, sömnstörningar

desorientering, minnesförlust, yrsel, sömnighet, onormala drömmar

synkope (svimning), hypertension (högt blodtryck)

dyspné (andnöd)

pankreatit (bukspottkörtelinflammation), gastrit (magkatarr), aftös stomatit (munsår och

förkylningsutslag), dysgeusi (förändring av smakkänsla), flatulens (väderspänningar),

muntorrhet, utspänd buk

angioödem (allvarlig svullnad av huden och andra vävnader oftast läpparna eller

ögonen)

alopeci (håravfall), klåda

muskelatrofi (muskelförtvining), artralgi (ledvärk), myalgi (muskelsmärta)

interstitiell nefrit (njurinflammation), hematuri (blod i urinen), proteinuri (ökad

proteinmängd i urinen), pollakisuri (ökad urinering)

gynekomasti (bröstförstoring hos män)

bröstkorgssmärtor, sjukdomskänsla, feber

sömnlöshet.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

onormal gång

ödem (svullnad)

hepatosplenomegali (förstoring av levern och mjälten)

myopati (muskelsmärtor, muskelsvaghet, icke orsakat av motion)

njursmärtor.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller sjuksköterska.

Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Atazanavir Accord ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten, kartongen eller blistret efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur

man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Den aktiva substansen är atazanavir. Varje kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som

sulfat).

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll:

laktosmonohydrat, krospovidon (E1202), magnesiumstearat (E441)

Kapselhölje: g

elatin, b

riljantblått FCF (E133), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171),

para-orange FCF (E110)

Svart bläck:

shellack (E904), svart järnoxid (E172), kaliumhydroxid (E525)

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

Den aktiva substansen är atazanavir. Varje kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som

sulfat).

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll:

laktosmonohydrat, krospovidon (E1202), magnesiumstearat (E441)

Kapselhölje: g

elatin, b

riljantblått FCF (E133), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171),

erytrocin (E127), para-orange FCF (E110)

Svart bläck:

shellack (E904), svart järnoxid (E172), kaliumhydroxid (E525)

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar är ett b

envitt till ljusgult granulärt pulver fyllt i hårda

gelatinkapslar med en längd på cirka 21,40 mm och med grön opak överdel präglad med ”H” i

svart färg och ljusgrön opak underdel präglad med ”A7”i svart färg.

Det finns OPA/aluminium/PVC-aluminiumblister innehållande 30, 60 och 90 hårda kapslar.

Det finns även i en behållare av HDPE (högdensitetspolyeten) med ett barnskyddande lock av

polypropylen med mellanlägg (”pulp liner”), innehållande 60 kapslar.

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar är ett b

envitt till ljusgult granulärt pulver fyllt i hårda

gelatinkapslar med en längd på cirka 23,50 mm och med orange opak överdel präglad med ”H” i

svart färg och grön opak underdel präglad med ”A8”i svart färg.

Det finns OPA/aluminium/PVC-aluminiumblister innehållande 30, 60 och 90 hårda kapslar.

Det finns även en behållare av HDPE (högdensitetspolyeten) med ett barnskyddande lock av

polypropylen med mellanlägg (”pulp liner”), innehållande 30 hårda kapslar.

Innehavare av godkännande för försäljning

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

Tillverkare

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.

ul. Lutomierska 50

95-200 Pabianice,

Polen

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-06-02

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

109 mg laktos per kapsel

0,0007 mg para-orange FCF (E110) per kapsel

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

163 mg laktos per kapsel

0,41 mg para-orange FCF (E110) per kapsel

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Benvitt till ljusgult granulärt pulver fyllt i hårda gelatinkapslar med en längd på cirka 21,4 mm och

med grön opak överdel präglad med ”H” i svart färg och ljusgrön opak underdel präglad med

”A7” i svart färg.

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

Benvitt till ljusgult granulärt pulver fyllt i hårda gelatinkapslar med en längd på cirka 23,5 mm och

med orange opak överdel präglad med ”H” i svart färg och grön opak underdel präglad med ”A8”

i svart färg.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Atazanavir Accord kapslar tillsammans med låg dos ritonavir används för behandling av

-1-infekterade vuxna och pediatriska patienter från 6 år och äldre i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).

Baserat på tillgängliga virologiska och kliniska data från vuxna patienter förväntas ingen nytta

av behandlingen hos patienter med virusstammar som är resistenta mot flera proteashämmare

(≥ 4 PI-mutationer).

Valet av Atazanavir Accord för behandlingserfarna vuxna och pediatriska patienter ska baseras

på resistenstestning och behandlingshistorik (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras av läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av Atazanavir Accord kapslar är 300 mg en gång per dag som

tas tillsammans med ritonavir 100 mg en gång per dag och tillsammans med föda. Ritonavir

används som förstärkning (booster) av atazanavirs farmakokinetik (se avsnitt 4.5 och 5.1). (Se

även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)

Dosen atazanavir kapslar för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt som visas i tabell 1

och ska inte överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. Atazanavir Accord kapslar måste

tas tillsammans med ritonavir och med föda.

Tabell 1: Doser av Atazanavir Accord kapslar med ritonavir för pediatriska patienter

(från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)

Kroppsvikt (kg)

Atazanavir en gång dagligen

Ritonavir en gång dagligen

a

15 till under 35

200 mg

100 mg

minst 35

300 mg

100 mg

Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning.

Pediatriska patienter

(minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg):

Andra formuleringar

av detta läkemedel kan finnas tillgängligt för pediatriska patienter som är minst 3 månader

gamla och som väger minst 5 kg. (Se produktresumé för atazanavir oralt pulver). Byte till

kapslar från andra beredningsformer uppmuntras så fort patienter är benägna att svälja

kapslar.

Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen

för den specifika beredningsformen (se produktresumé för atazanavir oralt pulver).

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs. Atazanavir Accord med ritonavir rekommenderas inte till patienter

som får hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Atazanavir med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. Atazanavir

Accord med ritonavir ska användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt

leverfunktion. Atazanavir Accord med ritonavir får inte användas till patienter med måttligt

till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Om ritonavir sätts ut från den initialt rekommenderade ritonavir-boostade

behandlingsregimen (se avsnitt 4.4), kan oboostat

Atazanavir Accord

ges till patienter med lätt

nedsatt leverfunktion vid en dos på 400 mg och till patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion med en reducerad dos på 300 mg en gång dagligen tillsammans med föda (se

avsnitt 5.2). Oboostat Atazanavir Accord får inte användas av patienter med gravt nedsatt

njurfunktion.

Graviditet och förlossning

Under andra och tredje trimestern av graviditeten:

Atazanavir Accord 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir,

särskilt när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av

läkemedelsresistens. Eftersom det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter

under graviditeten kan terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att

säkerställa tillräcklig exponering.

Risken för ytterligare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges

tillsammans med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t.ex.

tenofovirdisoproxil eller H

-receptorantagonister).

Om tenofovirdisoproxil eller en H

-receptorantagonist behövs, bör en dosökning till

400 mg Atazanavir Accord med ritonavir 100 mg med terapeutisk

läkemedelsövervakning

övervägas (se avsnitt 4.6 och 5.2).

Användning av Atazanavir Accord med ritonavir rekommenderas inte till gravida patienter

som får både tenofovirdisoproxil och en H

-receptorantagonist.

(Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Under förlossning:

Efter en möjlig minskning av atazanavirexponeringen under andra och tredje trimestern, kan

atazanavirexponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför

ska förlossningspatienter noga övervakas för biverkningar.

Under denna tid ska förlossningspatienter följa samma dosrekommendation som för

icke-gravida patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av

läkemedel som är kända att påverka atazanavirexponeringen (se avsnitt 4.5).

Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)

Atazanavir Accord ska inte användas av barn yngre än 3 månader på grund av säkerhetsskäl

framförallt med tanke på den potentiella risken för kärnikterus.

Administreringssätt

För oral användning. Kapslarna ska sväljas hela.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Atazanavir Accord är kontraindicerad hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2,

4.4 och 5.2). Atazanavir Accord med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med måttlig

leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av

enbart pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av

sildenafil för behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.

Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av

cytokrom P450 och som har liten terapeutisk bredd (t.ex. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin,

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral

administrering (försiktighet gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5)

lomitapid och mjöldrygealkaloider, särskilt ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin,

metylergonovin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive fast doskombination

av elbasvir och grazoprevir (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med fast doskombination av glecaprevir och pibrentasvir (se

avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (

Hypericum perforatum

) (se

avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för

sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas.

Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella

riktlinjer.

Samtidig administrering av atazanavir med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag

har inte utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra

säkerhetsprofilen för atazanavir (effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas

därför inte. Endast när atazanavir med ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad

dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk

uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra läkemedel nedan).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion: Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade

plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och

4.3). Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande

underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med

antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt

livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se

även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral

kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas

enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter

måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Atazanavir rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och

5.2).

QT-förlängning: Dosrelaterade asymtomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i

kliniska studier med atazanavir. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att

inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra graden eller

högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör Atazanavir Accord användas med

försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet

bör iakttas när atazanavir förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka

QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi,

medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Hemofilipatienter: Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana

hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med

proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de

rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om

behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om

verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk

för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under

antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll

och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det

inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling.

Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för

hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har atazanavir (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens av dyslipidemi än

de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av

UDP-glukuronosyltransferas (UGT) har uppkommit hos patienter som får atazanavir (se

avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som uppkommer tillsammans med förhöjt bilirubin hos

patienter som får Atazanavir Accord bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ

antiretroviral behandling till atazanavir kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är

oacceptabelt för patienten. Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan

resultera i förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av

hämning av UGT. Kombinationer med atazanavir och indinavir har inte studerats och samtidig

administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor

Den rekommenderade standardbehandlingen är atazanavir boostad med ritonavir, vilket

garanterar optimala farmakokinetiska parametrar och graden av virologisk suppression.

Utsättandet av ritonavir från den boostade behandlingsregimen av atazanavir rekommenderas

inte, men kan övervägas hos vuxna patienter med en dos på 400 mg en gång dagligen med

föda endast under följande kombinerade restriktiva villkor:

frånvaro av tidigare virologisk svikt

omätbar virusmängd under de senaste 6 månaderna enligt gällande regim

virusstammar som inte innehåller hiv-resistensassocierade mutationer (RAM) mot

nuvarande regim.

Atazanavir som ges utan ritonavir ska inte övervägas hos patienter som behandlats med en

ryggradsregim innehållande tenofovirdisoproxil och med annan samtidig medicinering som

minskar atazanavirs biotillgänglighet (se avsnitt 4.5 Om ritonavir sätts ut från den

rekommenderade atazanavir boostade behandlingsregimen) eller i händelse av märkbart

utmanande följsamhet.

Atazanavir som ges utan ritonavir ska inte användas av gravida patienter med tanke på att det

kan leda till suboptimal exponering av särskild risk för infektion hos modern och vertikal

överföring.

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter

behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om

tecken eller symtom på kolelitiasis

uppkommer

bör det övervägas om behandlingen tillfälligt

eller helt ska avbrytas.

Kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller

utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor

prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk

njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos

hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades

oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen

hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.8).

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter

behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa

fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller

symtom på nefrolitiasis

uppkommer

bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska

avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av

antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska

eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd

eller förvärrande symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första

veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta

exempel är cytomegalovirusretinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och

Pneumocystis jirovecii-

pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling

påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har

också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa

händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av

osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller

långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas

att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de

3 första veckorna efter att behandling med atazanavir.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och

DRESS-syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom) har rapporterats

hos patienter som får atazanavir. Patienterna ska uppmärksammas på tecken eller symtom på

hudreaktioner och följas noggrant för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag

utvecklas ska behandlingen med Atazanavir Accord avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid

hanteringen av dessa reaktioner. Atazanavir Accord ska inte återinsättas om patienten har

utvecklat SJS eller DRESS i samband med atazanavirbehandling.

Interaktioner med andra läkemedel

Kombination av Atazanavir Accord och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av atazanavir och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se

avsnitt 4.5). Om samtidig användning av Atazanavir Accord och en NNRTI är nödvändig kan

dosökning övervägas för både atazanavir och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i

kombination med efavirenz tillsammans med noggrann klinisk övervakning.

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av atazanavir

läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid

förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil

dysfunktion hos patienter som får atazanavir. Samtidig administrering av atazanavir med dessa

läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade

biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir med ritonavir rekommenderas inte

såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.

Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och

atazanavir. Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant

ökad vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av atazanavir/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som

metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger

riskerna försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom och

binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5)

Samtidig användning av salmeterol och atazanavir kan resultera i en ökning av kardiovaskulära

biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och atazanavir

rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Absorptionen av atazanavir kan minska i situationer då pH i magsäcken ökar, oavsett orsak.

Samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se

avsnitt 4.5). Om kombinationen av atazanavir och en protonpumpshämmare bedöms

oundviklig, rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av

Atazanavir Accord till 400 mg med 100 mg ritonavir; doser av protonpumpshämmare

jämförbara med 20 mg omeprazol ska inte överskridas.

Samtidig administrering av atazanavir med andra hormonella preventivmedel eller

preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat eller noretisteron har inte

studerats och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Säkerhet

Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos

vuxna. Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos

pediatriska patienter (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för

att inducera PR-förlängningar. Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra

gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör atazanavir användas med

försiktighet och endast om fördelarna överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat

rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t.ex. bradykardi).

Effekt

Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla

resistensmutationer.

Hjälpämnen

Laktos

Patienter med sällsynt ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, total laktasbrist, eller

glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid samtidig administrering av

atazanavir

och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för

ritonavir dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare

än atazanavir. Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med atazanavir och

ritonavir inleds.

Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. Atazanavir är därför

kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt

terapeutiskt index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid,

kinidin, bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam och ergotalkaloider, särskilt

ergotamin och dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av atazanavir med produkter som innehåller grazoprevir, inklusive

fast doskombination av elbasvir och grazoprevir är kontraindicerat på grund av ökade

plasmakoncentrationer av grazoprevir och elbasvir samt potentiellt ökad risk för

ALAT-stegringar i samband med ökade grazoprevirkoncentrationer (se avsnitt 4.3). Samtidig

administrering av Atazanavir Accord med fast doskomination av glecaprevir och pibrentasvir

är kontraindicerad på grund av en potentiellt ökad risk för ALAT-stegring i samband med

signifikant ökade plasmakoncentrationer av glecaprevir och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning

indikeras som ”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90 %

konfidensintervall (KI) inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska

frivilliga om inget annat anges. Viktigt att betona är att många studier genomfördes med

oboostat atazanavir som inte är den rekommenderade behandlingsregimen för atazanavir (se

avsnitt 4.4).

Om utsättande av ritonavir är medicinskt motiverat under restriktiva villkor (se avsnitt 4.4),

bör särskild uppmärksamhet ägnas åt atazanavir interaktioner som kan skilja sig i frånvaro av

ritonavir (se information nedan i tabell 2).

Tabell 2: Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

MEDEL MOT HEPTATIT C

Grazoprevir 200 mg QD

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 %

↑57 %)

Atazanavir C

↑12 % (↑1 %

↑24 %)

Atazanavir C

↑23 % (↑13 %

↑134 %)

Grazoprevir AUC ↑958 %

(↑678 % ↑1 339 %)

Grazoprevir C

↑524 % (↑342 %

↑781 %)

Grazoprevir C

↑1 064 %

(↑696 % ↑1 602 %)

Grazoprevirkoncentrationerna

ökade

kraftigt vid samtidig

administrering med

atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg QD

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 %

↑17 %)

Atazanavir C

↑2 % (↓4 %

↑8 %)

Atazanavir C

↑15 % (↑2 %

↑29 %)

Elbasvir AUC ↑376 % (↑307 %

↑456 %)

Elbasvir C

↑315 % (↑246 %

↑397 %)

Elbasvir C

↑545 % (↑451 %

↑654 %)

Elbasvirkoncentrationerna ökade

vid samtidig administrering med

atazanavir/ritonavir.

Samtidig administrering av

atazanavir och elbasvir/grazoprevir

är kontraindicerat på grund av den

signifikanta ökningen av

plasmakoncentrationerna av

grazoprevir och den potentiellt

associerade riskökningen för

ALAT-stegringar (se avsnitt 4.3).

Sofosbuvir 400 mg/

velpatasvir 100 mg/

voxilaprevir 100 mg endos

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 %

↑57 %)

Sofosbuvir C

max ↑

29 % (↑9 %

↑52 %)

Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 %

Samtidig administrering av atazanavir

med produkter som innehåller

voxilaprevir förväntas öka

koncentrationen av voxilaprevir.

Samtidig administrering av atazanavir

↑136 %)

Velpatasvir C

↑29 % (↑7 %

↑56 %)

Voxilaprevir AUC: ↑331 %

(↑276 % ↑393 %)

Voxilaprevir C

↑342 %

(↑265 % ↑435 %)

*Ingen farmakokinetisk

interaktion i intervallet 70-143 %

Effekten av atazanavir och

ritonavirexponering har inte

studerats.

Förväntat:

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir/ritonavir och

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

är hämning av OATP1B, P-gp,

och CYP3A.

med regimer som innehåller

voxilaprevir rekommenderas inte.

Glecaprevir 300 mg/

pibrentasvir 120 mg QD

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Glecaprevir AUC: ↑553 %

(↑424 % ↑714 %)

Glecaprevir C

↑306 % (↑215 %

↑423 %)

Glecaprevir C

↑1330 %

(↑885 % ↑1 970 %)

Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 %

↑82 %)

Pibrentasvir C

↑29 % (↑15 %

↑45 %)

Pibrentasvir C

↑129 % (↑95 %

↑168 %)

* Effekter på atazanavir och

ritonavir efter första dosen av

glecaprevir och pibrentasvir har

rapporterats.

Samtidig administrering av atazanavir

med fast doskombination av

glecaprevir och pibrentasvir är

kontraindicerad på grund av en

potentiellt ökad risk för

ALAT-stegring i samband med

signifikant ökade

plasmakoncentrationer av glecaprevir

och pibrentasvir (se avsnitt 4.3).

ANTIRETROVIRALA MEDEL

Proteashämmare:

Samtidig administrering av atazanavir/ritonavir och andra proteashämmare har inte

studerats, men kan förväntas öka exponeringen för andra proteashämmare. Sådan

kombinationsbehandling rekommenderas därför inte

Ritonavir 100 mg QD

(atazanavir 300 mg QD)

Studier genomförda på

hiv-infekterade patienter.

Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 %

↑403 %)*

Atazanavir C

↑120 % (↑56 %

↑211 %)*

Atazanavir C

↑713 % (↑359 %

↑1 339 %)*

Ritonavir 100 mg en gång per dag

används som booster av atazanavirs

farmakokinetik.

*I en kombinerad analys

jämfördes atazanavir 300 mg och

ritonavir 100 mg (n=33) med

atazanavir 400 mg utan ritonavir

(n=28).

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir och ritonavir är

CYP3A4-hämning

Indinavir

Indinavir är associerat med

indirekt okonjugerad

hyperbilirubinemi på grund av

hämning av UGT

Samtidig administrering av

atazanavir och indinavir

rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTI:er)

Lamivudin 150 mg BID +

zidovudin 300 mg BID

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på

lamivudin- och

zidovudinkoncentrationen

observerades.

Baserat på dessa data och eftersom

ritonavir inte förväntas ha en

signifikant påverkan på NRTI:ernas

farmakokinetik, förväntas samtidig

administrering av dessa läkemedel

och atazanavir inte signifikant ändra

exponeringen av de samtidigt

administrerade läkemedlen.

Abakavir

Samtidig administrering av

abakavir och atazanavir

förväntas inte att signifikant

ändra exponeringen av abakavir.

Didanosin (buffrade

tabletter) 200 mg/stavudin

40 mg, båda endos

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir, samtidig

administrering med ddI+d4T

(fastande)

Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 %

↓79%)

Atazanavir C

↓89 % (↓94 %

↓82 %)

Atazanavir C

↓84 % (↓90 %

↓73 %)

Atazanavir, doserat 1 timme efter

ddI+d4T (fastande)

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 %

↑67 %)

Atazanavir C

↑12 % (↓33 %

↑18 %)

Atazanavir C

↔3 % (↓39 %

↑73 %)

Atazanavirkoncentrationen

minskade kraftigt vid samtidig

administrering med didanosin

(buffrade tabletter) och stavudin.

Interaktionsmekanismen är

reducerad löslighet av atazanavir

med ökat pH som beror på

närvaron av antisyramedel hos

Didanosin bör tas på fastande mage

2 timmar efter atazanavir taget med

föda. Den samtidiga

administreringen av stavudin med

atazanavir förväntas inte att

signifikant ändra exponeringen av

stavudin.

didanosin buffrade tabletter.

Ingen signifikant effekt på

didanosin- och

stavudinkoncentrationen

observerades.

Didanosin (enterokapslar)

400 mg endos

(atazanavir 300 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Didanosin (med föda)

Didanosin AUC ↓34 % (↓41 %

↓27 %)

Didanosin C

↓38 % (↓48 %

↓26 %)

Didanosin C

↑25 % (↓8 %

↑69 %)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades vid samtidig

administrering med didanosin

enterokapslar, men administrering

med föda minskade

didanosinkoncentrationen.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg QD

(atazanavir 300 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

300 mg

tenofovirdisoproxilfumarat

motsvarar 245 mg

tenofovirdisoproxil.

Studier genomförda på

hiv-infekterade patienter.

Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 %

↓6 %) *

Atazanavir C

↓16 % (↓30 %

↔0 %) *

Atazanavir C

↓23 % (↓43 %

↑2 %) *

I en kombinerad analys från ett

flertal kliniska studier jämfördes

atazanavir/ritonavir 300/100 mg,

administrerat tillsammans med

tenofovirdisoproxilfumarat 300

mg (n=39), med

atazanavir/ritonavir 300/100 mg

(n=33).

Effekten av atazanavir/ritonavir i

kombination med

tenofovirdisoproxilfumarat till

behandlingserfarna patienter har

visats i klinisk studie 045 och

hos behandlingsnaiva patienter i

studie 138 (se avsnitt 4.8 och

5.1).

Interaktionsmekanismen mellan

atazanavir och

tenofovirdisoproxilfumarat är

okänd.

Vid samtidig administrering

tenofovirdisoproxilfumarat,

rekommenderas att atazanavir

300 mg ges tillsammans med

ritonavir 100 mg och

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg

(alla som engångsdos tillsammans

med föda).

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg QD

(atazanavir 300 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Tenofovirdisoproxilfumarat AUC

↑37 % (↑30 % ↑45 %)

Tenofovirdisoproxilfumarat C

↑34 % (↑20 % ↑51 %)

Tenofovirdisoproxilfumarat C

Patienter bör övervakas noggrant för

tenofovirdisoproxilfumarat

associerad

e biverkningar, inklusive störningar i

njurfunktionen

300 mg

tenofovirdisoproxilfumarat

motsvarar 245 mg

tenofovirdisoproxil.

↑29 % (↑21 % ↑36 %)

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI:er)

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (eftermiddag): alla

administrerade med föda

Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 %

↑10 %)*

Atazanavir C

↑17 % (↑8 %

↑27 %)*

Atazanavir C

↓42 % (↓51 %

↓31 %)*

Efavirenz 600 mg QD

(atazanavir 400 mg QD med

ritonavir 200 mg QD)

Atazanavir (eftermiddag): alla

administrerade med föda

Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 %

↑26 %) */**

Atazanavir C

↔9 % (↓5 %

↑26 %) */**

Atazanavir C

↔12 % (↓16 %

↑49 %) */**

* Vid jämförelse med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg en gång

per dag till kvällen utan efavirenz.

Denna minskning av atazanavir

, kan påverka effekten av

atazanavir negativt.

Interaktionsmekanismen mellan

efavirenz/atazanavir är

CYP3A4-induktion.

** Baserat på historisk jämförelse.

Samtidig administrering av efavirenz

och atazanavir rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4)

Nevirapin 200 mg BID

(atazanavir 400 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Studie genomförd på

hiv-infekterade patienter

Nevirapin AUC ↑26 % (↑17 %

↑36 %)

Nevirapin C

↑21 % (↑11 %

↑32 %)

Nevirapin C

↑35 % (↑25 %

↑47 %)

Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 %

↑2 %) *

Atazanavir C

↔2 % (↓15 %

↑24 %) *

Atazanavir C

↓59 % (↓73 %

↓40 %) *

Vid jämförelse med atazanavir

300 mg och ritonavir 100 mg

utan nevirapin. Denna minskning

atazanavir C

kan påverka

effekten

av atazanavir negativt.

Samtidig administrering av nevirapin

och atazanavir rekommenderas inte

(se avsnitt 4.4)

Interaktionsmekanismen av

nevirapin/atazanavir är

CYP3A4-induktion.

Integrashämmare

Raltegravir 400 mg BID

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41 %

Raltegravir C

↑24 %

Raltegravir C

12hr

↑77 %

Mekanismen är hämning av

UGT1A1.

Ingen dosjustering krävs för

raltegravir.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin 500 mg BID

(atazanavir 400 mg QD)

Klaritromycin AUC ↑94 % (↑75 %

↑116 %)

Klaritromycin C

↑50 % (↑32 %

↑71 %)

Klaritromycin C

↑160 %

(↑135 % ↑188 %)

14-OH klaritromycin

14-OH klaritromycin AUC ↓70 %

(↓74 % ↓66 %)

14-OH klaritromycin C

↓72 %

(↓76 % ↓67 %)

14-OH klaritromycin C

↓62 %

(↓66 % ↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 %

↑43 %)

Atazanavir C

↔6 % (↓7 %

↑20 %)

Atazanavir C

↑91 % (↑66 %

↑121 %)

En dosreduktion av klaritromycin

kan resultera i subterapeutiska

koncentrationer av 14-OH

klaritromycin.

Interaktionsmekanismen mellan

klaritromycin/atazanavir är

CYP3A4-hämning.

Ingen rekommendation beträffande

dosreduktion kan ges; försiktighet bör

därför iakttas om atazanavir

kombineras med klaritromycin.

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol 200 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades.

Itrakonazol

Itrakonazol är liksom

ketokonazol både en potent

hämmare och ett substrat av

CYP3A4

Baserat på data från andra

Ketokonazol och itrakonazol ska

användas med försiktighet med

atazanavir/ritonavir, höga doser av

ketokonazol och itrakonazol

(>200 mg/dag) rekommenderas inte

boostade proteashämmare och

ketokonazol, där ketokonazol

AUC visade 3-faldig ökning,

förväntas atazanavir/ritonavir

öka ketokonazol- eller

itrakonazolkoncentrationen

Vorikonazol 200 mg BID

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Personer med minst en

funktionell CYP2C19-allel

Vorikonazol AUC ↓33 % (↓42 %

↓22 %)

Vorikonazol C

↓10 % (↓22 %

↓4 %)

Vorikonazol C

↓39 % (↓49 %

↓28 %)

Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 %

↓5 %)

Atazanavir C

↓13 % (↓20 %

↓4 %)

Atazanavir C

↓ 20 % (↓28 %

↓10 %)

Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 %

↓7 %)

Ritonavir C

↓9 % (↓17 %

↔0 %)

Ritonavir C

↓25 % (↓35 %

↓14 %)

Hos majoriteten av patienterna

med minst en funktionell

CYP2C19-allel, förväntas en

minskad exponering av både

vorikonazol och atazanavir.

Vorikonazol 50 mg BID

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg QD)

Personer utan funktionell

CYP2C19-allel.

Vorikonazol AUC ↑561 %

(↑451 % ↑699 %)

Vorikonazol C

↑438 % (↑355 %

↑539 %)

Vorikonazol C

↑765 % (↑571 %

↑1 020 %)

Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 %

↓3 %)

Atazanavir C

↓19 % (↓34 %

↔0,2 %)

Atazanavir C

↓ 31 % (↓46 %

↓13 %)

Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 %

↓1 %)

Ritonavir C

↓11 % (↓24 %

↑4 %)

Ritonavir C

↓19 % (↓35 %

↑1 %)

Samtidig administrering av

vorikonazol och atazanavir med

ritonavir rekommenderas inte, såvida

inte en bedömning av patientens

nytta/risk motiverar användandet av

vorikonazol (se avsnitt 4.4).

När vorikonazolbehandling är

nödvändig bör, om möjligt,

patientens CYP2C19-genotyp

bestämmas.

Därför, om kombinationen är

oundviklig, rekommenderas följande

baserat på CYP2C19-status:

hos patienter med minst en

funktionell CYP2C19-allel

rekommenderas noggrann klinisk

övervakning av minskad effekt både

för vorikonazol (kliniska tecken) och

atazanavir (virologiskt svar).

hos patienter utan en funktionell

CYP2C19-allel rekommenderas

noggrann klinisk och laboratorisk

övervakning av

vorikonazolassocierade

biverkningar.

Om genotypning inte är möjlig bör

komplett övervakning av säkerhet

och effekt utföras.

Hos en liten andel patienter utan

funktionell CYP2C19-allel,

förväntas signifikant ökad

vorikonazolexponering

Flukonazol 200 mg QD

(atazanavir 300 mg och

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir och

flukonazolkoncentrationer

ändrades inte signifikant när

atazanavir/ritonavir

administrerades samtidigt som

flukonazol.

Ingen dosjustering är nödvändig för

flukonazol och atazanavir.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifabutin 150 mg två

gånger per vecka

(atazanavir 300 mg och

ritonavir 100 mg QD)

Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 %

↑84 %) **

Rifabutin C

↑149 % (↑103 %

↑206 %) **

Rifabutin C

↑40 % (↑5 %

↑87 %) **

25-O-desacetyl-rifabutin AUC

↑990 % (↑714 % ↑1 361 %) **

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑677 % (↑513 % ↑883 %) **

25-O-desacetyl-rifabutin C

↑1 045 % (↑715 % ↑1 510 %) **

** I jämförelse med enbart

rifabutin 150 mg QD. Total

rifabutin och

25-O-desacetyl-rifabutin

AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

I tidigare studier påverkades inte

atazanavirs farmakokinetik av

rifabutin.

Vid samtidig administrering med

atazanavir rekommenderade dosen

rifabutin 150 mg 3 gånger per vecka

på bestämda dagar (exempelvis

måndag-onsdag-fredag). Ökad

uppföljning av rifabutinassocierade

biverkningar, inklusive neutropeni och

uveit är berättigat på grund av en

förväntad ökning av exponeringen för

rifabutin. Ytterligare dosreduktion av

rifabutin till 150 mg två gånger i

veckan på bestämda dagar

rekommenderas för patienter där

150 mg 3 gånger per vecka inte

tolereras. Man bör ha i åtanke att

doseringen 150 mg två gånger i

veckan eventuellt inte ger en optimal

exponering för rifabutin vilket

föranleder risk för rifamycinresistens

och behandlingssvikt. Ingen

dosjustering är nödvändig för

atazanavir.

Rifampicin

Rifampicin är en stark

CYP3A4-inducerare och har

visats orsaka en minskning av

AUC för atazanavir med 72 %

vilket kan leda till virologisk

svikt och resistensutveckling.

Vid försök att kompensera den

minskade exponeringen, genom

att öka dosen av atazanavir eller

andra proteashämmare med

ritonavir, har en hög frekvens av

leverpåverkan observerats.

Kombinationen rifampicin och

atazanavir är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3)

ANTIPSYKOTIKA

Kvetiapin

På grund av CYP3A4-hämning

av atazanavir förväntas

kvetiapinkoncentrationer öka.

Samtidig administrering av kvetiapin

med atazanavir är kontraindicerat då

atazanavir kan öka

kvetiapinrelaterad toxicitet. Ökade

plasmakoncentrationer av kvetiapin

kan leda till koma (se avsnitt 4.3).

Lurasidon

Atazanavir förväntas öka

plasmanivåerna av lurasidon på

grund av CYP3A4-hämning.

Samtidig administrering av lurasidon

med atazanavir är kontraindicerat då

det kan öka lurasidonrelaterad

toxicitet (se avsnitt 4.3).

SYRAREDUCERANDE MEDEL

H

2-

receptorantagonister

Utan tenofovir

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

atazanavir/ritonavir i den rekommenderade dosen på

300/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25%

↑1 %)

Atazanavir C

↓20 % (↓32 %

↓7 %)

Atazanavir C

↔1 % (↓16 %

↑18 %)

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 %

↓14%)

Atazanavir C

↓23 % (↓33 %

↓12 %)

Atazanavir C

↓20 % (↓31 %

↓8 %)

Hos friska frivilliga som behandlas med atazanavir/ritonavir i

en ökad dos på 400/100 mg QD

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 %

↑22 %)

Atazanavir C

↔2 % (↓13 %

↑8 %)

Atazanavir C

↓14 % (↓32 %

↑8 %)

För patienter som inte behandlas

med tenofovir

, om Atazanavir

300 mg med ritonavir 100 mg

administreras i

kombination med

-receptorantagonister

, bör dosen

av H

-receptorantagonister inte

överskrida en dos jämförbar med

famotidin 20 mg BID. Om

en högre

dos av H

-receptorantagonist

krävs

(t.ex. famotidin 40 mg BID eller

motsvarande), kan en ökning av en

dos från 300/100 mg till 400/100 mg

av atazanavir/ritonavir övervägas.

Med Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg QD (motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil)

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

atazanavir/ritonavir i den rekommenderade dosen på

300/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 %

↓4 %) *

Atazanavir C

↓21 % (↓36 %

↓4 %) *

Atazanavir C

↓19 % (↓37 %

↑5 %) *

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 %

↓11 %)*

Atazanavir C

↓23 % (↓36 %

↓8 %) *

Atazanavir C

↓25 % (↓47 %

↑7 %) *

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med

För patienter som behandlas med

tenofovirdisoproxilfumarat

atazanavir/ritonavir administreras

samtidigt som både

tenofovirdisoproxilfumarat

och en

-receptorantagonist,

rekommenderas ökning av dosen av

atazanavir till 400 mg med 100 mg

ritonavir. Dosering motsvarande

famotidin 40 mg BID bör inte

överskridas.

atazanavir/ritonavir i den förhöjda dosen på 400/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 %

↑30 %)*

Atazanavir C

↑18 % (↑6,7 %

↑31 %)*

Atazanavir C

↑24 % (↑10 %

↑39 %)*

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 %

↑10 %)*

Atazanavir C

↔5 % (↓17 %

↑8,4 %)*

Atazanavir C

↔1,3 % (↓10 %

↑15 %)*

* I jämförelse med atazanavir

300 mg QD med ritonavir 100 mg

QD och

tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg, allt givet som en

engångsdos med föda. I jämförelse

med atazanavir 300 mg med

ritonavir 100 mg utan

tenofovirdisoproxilfumarat,

förväntas koncentrationerna av

atazanavir att minska ytterligare

med 20 %.

Interaktionsmekanismen är

minskad löslighet av atazanavir

eftersom magsäckens pH ökar med

-blockerare.

Protonpumpshämmare

Omeprazol 40 mg QD

(atazanavir 400 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (förmiddag): 2 timmar

efter omeprazol

Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 %

↓55 %)

Atazanavir C

↓66 % (↓62 %

↓49 %)

Atazanavir C

↓65 % (↓71 %

↓59 %)

Omeprazol 20 mg QD

(atazanavir 400 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir (förmiddag): 1 timme

efter omeprazol

Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 %

↓14 %) *

Atazanavir C

↓31 % (↓42 %

↓17 %) *

Atazanavir C

↓31 % (↓46 %

↓12 %) *

Vid jämförelse med atazanavir

300 mg QD med ritonavir

100 mg QD.

Sänkningen av

Samtidig administrering atazanavir

med ritonavir och

protonpumphämmare

rekommenderas inte. Om

kombinationen bedöms oundviklig,

rekommenderas noggrann

övervakning i kombination med en

ökad dos av atazanavir till 400 mg

med 100 mg ritonavir; doser av

protonpumpshämmare jämförbara

med 20 mg omeprazol ska inte

överskridas (se avsnitt 4.4).

AUC, C

, och C

minskade

inte när en ökad dos av

atazanavir/ritonavir (400/100 mg

en gång dagligen) tillfälligt gavs

skilt från omeprazol med

12 timmars intervall. Även om

det inte studerats, är liknande

resultat att förvänta med andra

protonpumpshämmare. Denna

sänkning av

atazanavirexponering kan ha en

negativ påverkan på atazanvirs

effekt. Interaktionsmekanismen

är minskad löslighet av

atazanavir eftersom magsäckens

pH ökar med

protonpumpshämmare.

Antacida

Antacida och läkemedel

som innehåller buffert

Minskad plasmakoncentration av

atazanavir kan bli följden av ökat

pH i magsäcken om antacida,

inklusive buffrade läkemedel,

administreras tillsammans med

atazanavir.

Atazanavir bör administreras

2 timmar före eller 1 timme efter

buffrade läkemedel.

ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST

Alfuzosin

Potentiell risk för förhöjda

koncentrationer av alfuzosin som

kan resultera i hypotension.

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4-hämning av atazanavir

och/eller ritonavir.

Samtidig administrering av alfuzosin

med atazanavir är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3)

ANTIKOAGULANTIA

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK)

Apixaban

Rivaroxaban

Potentiell risk för förhöjda

koncentrationer av apixaban och

rivaroxaban som kan resultera i en

ökad blödningsrisk.

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4/P-gp-hämning av

atazanavir/ritonavir.

Ritonavir är en stark hämmare av

både CYP3A4 och P-gp.

Atazanavir är en hämmare av

CYP3A4. Atazanavir potentiella

hämning av P-gp är inte känd och

kan inte uteslutas.

Samtidig administrering av apixaban

eller rivaroxaban och atazanavir med

ritonavir rekommenderas inte.

Dabigatran

Potentiell risk för förhöjda

Samtidig administrering av dabigatran

koncentrationer av dabigatran som

kan resultera i en ökad

blödningsrisk.

Interaktionsmekanismen är P-gp-

hämning.

Ritonavir är en stark hämmare av

Atazanavir potentiella hämning av

P-gp är inte känd och kan inte

uteslutas.

och atazanavir med ritonavir

rekommenderas inte.

Edoxaban

Potentiell risk för förhöjda

koncentrationer av edoxaban som

kan resultera i en ökad

blödningsrisk.

Interaktionsmekanismen är P-gp-

hämning av atazanavir/ritonavir.

Ritonavir är en stark hämmare av

P-gp.

Atazanavir potentiella hämning av

P-gp är inte känd och kan inte

uteslutas.

Försiktighet bör vidtas då edoxaban

används tillsammans med atazanavir.

Se avsnitt 4.2 och 4.5 i edoxabans

SmPC för lämpliga

doseringsanvisningar vid samtidig

administrering av P-gp-hämmare.

Vitamin K-antagonister

Warfarin

Samtidig administrering med

atazanavir kan tänkas öka eller

minska koncentrationerna av

warfarin.

Det rekommenderas att International

Normalised Ratio (INR) övervakas

noggrant under behandling med

atazanavir, särskilt vid

behandlingens början.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

Atazanavir kan öka

plasmanivåerna av karbamazepin

på grund av CYP3A4-hämning.

På grund av karbamazepins

inducerande effekt, kan en

minskning av

atazanavirexponering inte

uteslutas.

Karbamazepin ska användas med

försiktighet i kombination med

atazanavir. Om nödvändigt,

övervaka serumkoncentrationerna av

karbamazepin och justera dosen

därefter. Noggrann övervakning av

patientens virologiska svar bör ske.

Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir kan minska

plasmanivåerna av fenytoin

och/eller fenobarbital på grund

av CYP2C9- och

CYP2C19-induktion. På grund

av fenytoins/fenobarbitals

inducerande effekt, kan en

minskning av

atazanavirexponering inte

uteslutas

Fenobarbital och fenytoin bör

användas med försiktighet i

kombination med

atazanavir/ritonavir.

När atazanavir/ritonavir ges

samtidigt med antingen fenytoin

eller fenobarbital, kan en

dosjustering av fenytoin eller

fenobarbital krävas.

Noggrann övervakning av patientens

virologiska svar bör ske.

Lamotrigin

Samtidig administrering av

lamotrigin och

atazanavir/ritonavir kan minska

plasmakoncentrationer av

lamotrigin på grund av

UGT1A4-induktion.

Lamotrigin bör användas med

försiktighet i kombination med

atazanavir/ritonavir.

Om nödvändigt, övervaka

lamotriginkoncentrationerna och

justera dosen därefter.

ANTINEOPLASTISKA OCH IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Antineoplastiska medel

Irinotekan

Atazanavir hämmar UGT och

kan störa metabolismen av

irinotekan, vilket kan resultera i

ökad irinotekantoxicitet

Om atazanavir administreras

samtidigt med irinotekan bör

patienterna noggrant övervakas för

biverkningar relaterade till

irinotekan.

Immunosuppressiva medel

Ciklosporin

Tarolimus

Sirolimus

Koncentrationer av dessa

immunsuppressiva läkemedel

kan öka vid samtidig

administrering med atazanavir

på grund av

CYP3A4-hämning.

Mer frekvent bestämning av

läkemedelskoncentrationer av dessa

läkemedel rekommenderas tills

plasmanivåerna har stabiliserats.

HJÄRT-OCH KÄRLMEDEL

Antiarytmiska medel

Amiodaron, systemisk

lidokain, kinidin

Koncentrationerna av dessa

antiarytmiska medel kan öka när

de administreras samtidigt med

atazanavir.

Interaktionsmekanismen

amiodaron eller systemisk

lidokain/atazanavir är

CYP3A-hämning. Kinidin har ett

smalt terapeutiskt fönster och är

kontraindicerat på grund av

potientiell CYP3A-hämning av

atazanavir.

Försiktighet bör iakttas och

terapeutisk bestämning av

koncentrationen rekommenderas

tillgänglighet. Samtidig användning

av kinidin är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3).

Kalciumkanalblockerare

Bepridil

Atazanavir bör inte användas i

kombination med läkemedel som

är CYP3A4-substrat och har ett

smalt terapeutiskt index.

Samtidig administrering med

bepridil är kontraindicerat (se

avsnitt 4.3).

Diltiazem 180 mg QD

(atazanavir 400 mg QD)

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 %

↑141 %)

Diltiazem C

↑98 % (↑78 %

↑119 %)

Diltiazem C

↑142 % (↑114 %

En initial dosminskning av diltiazem

med 50 % rekommenderas, med

efterföljande titrering vid behov och

EKG-övervakning

↑173 %)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165 %

(↑145 % ↑187 %)

Desacetyl-diltiazem C

↑172 %

(↑144 % ↑203 %)

Desacetyl-diltiazem C

↑121 %

(↑102 % ↑142 %)

Ingen signifikant effekt på

atazanavirkoncentrationen

observerades. En ökning av det

maximala PR-intervallet sågs

jämfört med enbart atazanavir.

Samtidig administrering av

diltiazem och

atazanavir/ritonavir har inte

studerats.

Interaktionsmekanismen mellan

diltiazem/atazanavir är

CYP3A4-hämning.

Verapamil

Verapamils serumkoncentration

kan ökas av atazanavir på grund

av CYP3A4-hämning.

Försiktighet bör iakttas när verapamil

kombineras med atazanavir.

KORTIKOSTEROIDER

Flutikasonpropionat

intranasalt 50 μg 4 gånger

dagligen under 7 dagar

(ritonavir 100 mg kapslar

BID)

Plasmanivåerna för

flutikasonpropionat ökade

signifikant, medan nivåerna på

det egna kortisolet sänktes med

ungefär 86 % (90 %

konfidensintervall 82-89 %).

Större effekter kan förväntas då

flutikasonpropionat inhaleras.

Systemeffekter av

kortikosteroider, inklusive

Cushings syndrom och

binjurebarksuppression har

rapporterats hos patienter som

fått ritonavir samtidigt med

inhalerat eller intranasalt

administrerat

flutikasonpropionat; detta kan

också inträffa med andra

kortikosteroider som

metaboliseras via cytokrom

P450 3A t.ex. budesonid. Hur

plasmanivån av ritonavir

påverkas av en hög systemisk

flutikasonexponering är ännu inte

känt. Interaktionsmekanismen är

CYP3A4-hämning

Samtidig administrering av

atazanavir/ritonavir och dessa

glukokortikoider rekommenderas

inte såvida inte nyttan överväger

riskerna för systemeffekter av

kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4).

En dosreducering av

glukokortikoiden ska övervägas med

noggrann övervakning av lokala och

systemeffekter eller byte till en

glukokortikoid, vilken inte är ett

substrat för CYP3A4 (t.ex.

beklometason). Dessutom, om

utsättning av glukokortikoider ska

ske, kan det behöva ske successivt

under en längre period.

EREKTIL DYSFUNKTION

PDE5-hämmare

Sildenafil, tadalafil,

vardenafil

Sildenafil, tadalafil och

vardenafil metaboliseras av

CYP3A4. Samtidig

administrering med atazanavir

kan resultera i ökade

koncentrationer av

PDE5-hämmaren och en ökning

av PDE5-associerade

biverkningar, inklusive

hypotension, synförändringar

och priapism.

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4-hämning.

Patienter bör varnas för dessa

möjliga biverkningar vid användning

av PDE5-hämmare för erektil

dysfunktion med atazanavir (se

avsnitt 4.4). Se även PULMONELL

ARTERIELL HYPERTENSION i

denna tabell för ytterligare

information om samtidig

administrering av atazanavir med

sildenafil.

ÖRTPREPARAT

Johannesört (Hypericum

perforatum)

Samtidig administrering av

johannesört med atazanavir kan

förväntas resultera i en

signifikant minskning av

plasmanivåerna för atazanavir.

Denna effekt kan bero på

induktion av CYP3A4. Det

föreligger risk för förlust av

behandlingseffekt och utveckling

av resistens (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

atazanavir med produkter som

innehåller johannesört är

kontraindicerat.

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol 25 μg +

norgestimat

(atazanavir 300 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Etinylestradiol AUC ↓19 %

(↓25 % ↓13 %)

Etinylestradiol C

↓16 % (↓26 %

↓5 %)

Etinylestradiol C

↓37 % (↓45 %

↓29 %)

Norgestimat AUC ↑85 % (↑67 %

↑105 %)

Norgestimat C

↑68 % (↑51 %

↑88 %)

Norgestimat C

↑102 % (↑77 %

↑131 %)

Medan koncentrationen av

etinylestradiol ökade med samtidig

administrering av enbart

atazanavir på grund av både UGT-

och CYP3A4-hämning av

atazanavir blir nettoeffekten av

atazanavir/ritonavir en minskning

av etinylestradiolkoncentrationen

Om perorala preventivmedel

administreras samtidigt med

atazanvir/ritonavir, rekommenderas att

preventivmedlet innehåller minst

30 μg av etinylestradiol och att

patienten blir uppmanad att iaktta

strikt följsamhet med detta

preventivmedels dosering.

Samtidig administrering av

atazanvir/ritonavir med andra

hormonella preventivmedel eller

preventivmedel innehållande

progestogener förutom norgestimat har

inte studerats och bör därför undvikas.

En alternativ säker preventivmetod

rekommenderas.

på grund av den inducerande

effekten av ritonavir.

Ökningen av

progestinexponeringen kan leda

till relaterade biverkningar (t.ex.

insulinresistens, dyslipidemi, akne

och spotting), vilket eventuellt kan

påverka följsamheten till

behandlingen.

Etinylestradiol 35 μg +

noretisteron

(atazanavir 400 mg QD)

Etinylestradiol AUC ↑48 %

(↑31 % ↑68 %)

Etinylestradiol C

↑15 % (↓1 %

↑32 %)

Etinylestradiol C

↑91 % (↑57 %

↑133 %)

Noretisteron AUC ↑110 % (↑68 %

↑162 %)

Noretisteron C

↑67 % (↑42 %

↑196 %)

Noretisteron C

↑262 % (↑157 %

↑409 %)

Ökningen av

progestinexponeringen kan leda

till relaterade biverkningar (t.ex.

insulinresistens, dyslipidemi, akne

och spotting), vilket eventuellt kan

påverka följsamheten till

behandlingen.

LIPIDMODIFIERANDE MEDEL

HMG-CoA-reduktashämmare

Simvastatin

Lovastatin

Simvastatin och lovastatin är

synnerligen beroende av

CYP3A4 för sin metabolism och

samtidig administrering med

atazanavir kan resultera i ökade

koncentrationer.

Samtidig administrering av

simvastatin eller lovastatin med

atazanavir är kontraindicerat på

grund av en ökad risk för myopati

inklusive rabdomyolys (se

avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Risken för myopati inklusive

rabdomyolys kan också öka med

atorvastatin som också

metaboliseras av CYP3A4.

Samtidig administrering av

atorvastatin och atazanavir

rekommenderas inte. Om

användning av atorvastatin bedöms

absolut nödvändig ska lägsta möjliga

dos av atorvastatin användas under

noggrann säkerhetsövervakning

avsnitt 4.4).

Pravastatin

Fluvastatin

Även om inte studerat så

föreligger en potentiell risk för

Försiktighet bör iakttas.

ökad exponering av pravastatin

eller fluvastatin vid samtidig

administrering med

proteashämmare. Pravastatin

metaboliseras inte av CYP3A4.

Fluvastatin metaboliseras delvis

av CYP2C9.

Andra lipidmodifierande medel

Lomitapid

Lomitapid är synnerligen beroende

av CYP3A4 för sin metabolism

och samtidig administrering av

atazanavir med ritonavir kan

resultera i ökade koncentrationer.

Samtidig administrering av lomitapid

och atazanavir med ritonavir är

kontraindicerad på grund av en

potentiell risk för markant ökade

transaminasnivåer och hepatotoxicitet

(se avsnitt 4.3).

INHALERADE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Samtidig administrering med

atazanavir kan resultera i

förhöjda koncentrationer av

salmeterol och en ökning av

salmeterolassocierade

biverkningar.

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4-hämning av atazanavir

och/eller ritonavir.

Samtidig administrering av

salmeterol med atazanavir

rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

OPIOIDER

Buprenorfin, QD, stabil

underhållsdos

(atazanavir 300 mg QD med

ritonavir 100 mg QD)

Buprenorfin AUC ↑67 %

Buprenorfin C

↑37 %

Buprenorfin C

↑69 %

Norbuprenorfin AUC ↑105 %

Norbuprenorfin C

↑61 %

Norbuprenorfin C

↑101 %

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4 och

UGT1A1-hämning.

Atazanavirkoncentrationen (när

det ges tillsammans med

ritonavir) blev inte signifikant

påverkad

Samtidig administrering med

atazanavir tillsammans med ritonavir

kräver klinisk övervakning av

sedering och kognitiva effekter. En

dosreduktion av buprenorfin kan

övervägas.

Metadon, stabil

underhållsdos

(atazanavir 400 mg QD)

Ingen signifikant effekt på

metadonkoncentrationen

observerades.

Med tanke på att

låg dos av ritonavir (100 mg två

gånger dagligen) inte har haft

någon signifikant effekt på

metadonkoncentrationen

förväntas ingen interaktion om

metadon administreras samtidigt

Ingen dosjustering är nödvändig om

metadon administreras samtidigt

med atazanavir.

med atazanavir, baserat på dessa

data.

PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION

PDE5-hämmare

Sildenafil

Samtidig administrering med

atazanavir kan resultera i

förhöjda koncentrationer av

PDE5-hämmaren och en ökning

av biverkningar associerade med

PDE5-hämmare.

Interaktionsmekanismen är

CYP3A4-hämning av atazanavir

och/eller ritonavir.

En säker och effektiv dos för

sildenafil i kombination med

atazanavir har inte fastställts vid

behandling av pulmonell arteriell

hyptertension. Sildenafil är

kontraindicerat för behandling av

pulmonell arteriell hypertension (se

avsnitt 4.3).

LUGNANDE MEDEL

Bensodiazepiner

Midazolam

Triazolam

Midazolam och triazolam

metaboliseras huvudsakligen via

CYP3A4. Samtidig

administrering med atazanavir

kan orsaka en stor

koncentrationsökning av dessa

bensodiazepiner. Ingen

interaktionsstudie has

genomförts av samtidig

administrering av atazanavir med

bensodiazepiner. Baserat på data

från andra CYP3A4-hämmare

förväntas plasmakoncentrationen

av midazolam bli signifikant

högre när midazolam

administreras oralt. Data från

samtidig användning av

midazolam givet parenteralt med

andra proteashämmare tyder på

en möjlig 3-4-faldig ökning av

midazolams plasmanivårer.

Samtidig administrering av

atazanavir med triazolam eller

midazolam som ges oralt är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3),

medan försiktighet bör iakttas vid

samtidig administrering av

atazanavir och midazolam givet

parenteralt. Om atazanavir

administreras samtidigt med

parenteralt midazolam bör det ske på

en intensivvårdsavdelning (IVA)

eller en liknande miljö som

garanterar noggrann klinisk

övervakning och lämplig medicinsk

behandling vid eventuell

andningsdepression och/ eller

förlängd sedering. Dosjustering för

midazolam bör övervägas, speciellt

om mer än en engångsdos av

midazolam ges.

Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostade behandlingsregimen (se

avsnitt 4.4)

Samma rekommendationer kring läkemedelsinteraktioner gäller förutom att:

samtidig administrering rekommenderas inte med tenofovir, karbamazepin, fenytoin,

fenobarbital, protonpumpshämmare och buprenorfin.

samtidig administrering med famotidin rekommenderas inte, men om så krävs, bör

atazanavir utan ritonavir administreras antingen 2 timmar efter famotidin eller

12 timmar före. Ingen enskild dos av famotidin bör överstiga 20 mg, och den totala

dagliga dosen av famotidin bör inte överstiga 40 mg.

behovet av att överväga att

samtidig administrering av apixaban, dabigatran eller rivaroxaban tillsammans

med atazanavir utan ritonavir kan påverka koncentration av apixaban, dabigatran

eller rivaroxaban

samtidig administrering av vorikonazol och atazanavir utan ritonavir kan påverka

atazanavirkoncentrationen

samtidig administrering av flutikason och atazanavir utan ritonavir kan öka

flutikason- koncentrationerna i förhållande till om flutikason ges ensamt

om ett p-piller administreras med atazanavir utan ritonavir, rekommenderas att

p-pillret innehåller högst 30 mikrogram av etinylestradiol

ingen dosjustering av lamotrigin krävs.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på

någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av atazanavir med ritonavir

kan övervägas under graviditet om de potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.

I kliniska studien AI424-182 administrerades atazanavir/ritonavir (300/100 mg eller

400/100 mg) i kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller

tredje trimestern. Sex av 20 (30 %) kvinnor som fick atazanavir/ritonavir 300/100 mg och 13

av 21 (62 %) som fick atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3-4.

Det observerades inga fall av laktacidos i kliniska studien AI424-182.

Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte

inkluderade atazanavir) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller

under de första 6 månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15 %) födda av kvinnor

som behandlats med atazanavir/ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20 %) födda av kvinnor

som behandlats med atazanavir/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3-4). Det sågs

inga tecken på patologisk gulsot och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i

maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av kärnikterus hos spädbarn.

För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.

Det är inte känt om atazanavir med ritonavir administrerat till modern under graviditeten

kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och

spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.

Amning

Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. Som allmän regel rekommenderas att hiv-infekterade

mödrar inte ammar sina barn, för att undvika överföring av hiv.

Fertilitet

I en preklinisk studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på råtta, förändrades

brunstcykeln utan några effekter på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som

innehåller atazanavir (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Atazanavir har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra

antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1 806 vuxna patienter som fick atazanavir

400 mg en gång per dag (1 151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en

maximalduration av 152 veckor) eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per

dag (655 patienter med en medianduration av 96 veckor och en maximalduration av

108 veckor).

Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag

och patienter som fick atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från

att gulsot och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med atazanavir plus ritonavir.

Bland patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag eller atazanavir 300 mg med

ritonavir 100 mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med

åtminstone ett möjligt samband med kombinationer innehållande Atazanavir och en eller fler

NRTI:er illamående (20 %), diarré (10 %) och gulsot (13 %). Bland patienter som fick

atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg var gulsotsfrekvensen 19 %. I majoriteten av fallen

rapporterades gulsot inom ett par dagar till några månader efter initiering av behandlingen (se

avsnitt 4.4).

Kronisk njursjukdom hos hiv-infekterade patienter som behandlats med atazanavir, med eller

utan ritonavir, har rapporterats efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden. En stor

prospektiv observationsstudie har visat ett samband mellan en ökad förekomst av kronisk

njursjukdom och kumulativ exponering för atazanavir/ritonavir-innehållande regimer hos

hiv-infekterade patienter med en initialt normal eGFR. Detta samband observerades

oberoende av exponering för tenofovirdisoproxil. Regelbunden övervakning av njurfunktionen

hos patienter bör bibehållas under hela behandlingsperioden (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Bedömningen av biverkningar för atazanavir är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier

och erfarenheter efter godkännande för försäljning. Frekvensen definieras med följande

grupperingar: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ /1 000,

< 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna

presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

mindre vanliga: överkänslighet

Metabolism och nutrition:

mindre vanliga: viktminskning, viktökning,

anorexi, aptitökning

Psykiska störningar:

mindre vanliga: depression, desorientering,

oro, sömnlöshet, sömnstörningar, onormala

drömmar

Centrala och perifera nervsystemet:

vanliga: huvudvärk

mindre vanliga: perifer neuropati, synkope,

minnesförlust, yrsel, sömnighet, dysgeusi

Ögon:

vanliga: okulär gulsot

Hjärtat:

mindre vanliga: torsades de pointes

sällsynta: QTc-förlängning, ödem, palpitation

Blodkärl:

mindre vanliga: hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

mindre vanliga: dyspné

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, magont,

illamående, dyspepsi

mindre vanliga:

pankreatit, gastrit,

abdominal utspändhet aftös stomatit,

flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar:

vanliga: gulsot

mindre vanliga: hepatit,

kolelitiasis

kolestas

; sällsynta: hepatosplenomegali,

kolecystit

Hud och subkutan vävnad:

vanliga: hudutslag

mindre vanliga: erythema multiforme

toxiska hudutslag

, DRESS syndrom

(läkemedelsutslag med eosinofili och

systemiska symtom)

, angioödem

nässelutslag, alopeci, klåda

sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom

vesikubullösa utslag, eksem, kärlutvidgning

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

mindre vanliga: muskelatrofi, artralgi,

myalgi; sällsynta: myopati

Njurar och urinvägar:

mindre vanliga: nefrolitiasis

, hematuri,

proteinuri, pollakisuri, interstitiell nefrit,

kronisk njursjukdom

sällsynta: njursmärtor

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

mindre vanliga: gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället:

vanliga: trötthet

mindre vanliga: bröstkorgssmärtor,

sjukdomskänsla, pyrexi, asteni

sällsynta: gångrubbnning

Dessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna

uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir i

kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2 321).

Se beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av

antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller

kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom

och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa

händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer,

framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling

(CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de

3 första veckorna efter att behandling med atazanavir.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och

DRESS-syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom) har rapporterats

vid användning av atazanavir (se avsnitt 4.4).

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs

kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin

huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87 %, grad 1, 2, 3

eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37 % (6 % grad 4). Bland

behandlingserfarna patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg

ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53 %

totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med

atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en

medianduration av 96 veckor, hade 48 % totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för

≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande Atazanavir Accord och en eller

flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7 %), förhöjt ALAT (5 %), lågt antal

neutrofiler (5 %), förhöjt ASAT (3 %) och förhöjt lipas (3 %).

Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig

ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4.

Pediatrisk population

I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till < 18 års ålder som

fick antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av atazanavir så var den

genomsnittliga behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett

jämförbar med vad som setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både

första (23 %) och andra graden (1 %) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest

frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått

atazanavir var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns

hos 45 % av patienterna.

I de kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader

och < 11 års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med atazanavir oralt pulver

80 veckor. Inga dödsfall rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget

jämförbar med tidigare pediatriska studier och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade

avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska patienter som behandlades med atazanavir

oralt pulver var förhöjda värden av total bilirubin (≥ 2,6 gånger övre normalgränsen, grad 3-4 ;

16 %) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33 %), generellt inte pankreasproducerat. I de här

kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos pediatriska patienter än hos

vuxna.

Andra speciella populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C-virus

Bland 1 151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också

samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir

300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk

hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att

få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga

skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de

utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller

transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan

atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med atazanavir hos människa är begränsad. Enstaka doser på

upp till 1 200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som

leder till hög läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad)

hyperbilirubinemi (utan förändrade värden i leverfunktionstest) eller

PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Behandling av överdos med atazanavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder,

inklusive övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer

av patientens kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås

med emes eller magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa

till att avlägsna oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av

atazanavir. Eftersom atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt

proteinbundet är det inte troligt att dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta

läkemedel.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmand medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-

kod: J05AE08

Verkningsmekanism

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1-proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den

virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar

därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Virushämmande aktivitet

in vitro:

atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1

(inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Resistens

Antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med

icke-boostat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V,

den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5-

till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). I kliniska

prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med boostat

atazanavir förekom inga I50L-substitutioner hos någon av de patienter som saknade

PI-substitutioner vid studiestart. I sällsynta fall har N88S-substitutionen observerats hos

atazanavirbehandlade patienter med virologisk svikt (med eller utan ritonavir). Medan detta

kan bidra till minskad känslighet för atazanavir när

det uppkommer

med andra

proteassubstitutioner, har N88S i sig själv inte alltid lett till fenotypisk resistens mot

atazanavir eller haft någon bestående inverkan på klinisk effekt i kliniska studier.

Tabell 3: Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på

atazanavir + ritonavir (studie 138, 96 veckor)

Frekvens

Ny PI-substitution (n=26)

a

>20 %

Ingen

10-20 %

Ingen

Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA

≥ 400 kopior/ml).

M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 atazanavir/ritonavir- respektive

7/26 lopinavir/ritonavir-patienter med virologisk svikt.

Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter

100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studie 009, 043, och 045, som

bedömdes ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller

atazanavir + saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från

patienter som fick atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30 %) fenotypen I50L,

som tidigare beskrivits hos behandlingsnaiva patienter.

Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på

atazanavir + ritonavir (studie 045, 48 veckor)

Frekvens

Ny PI-substitution (n=35)

a,b

>20 %

M36, M46, I54, A71, V82

10-20 %

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73,

I84, L90

Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv-RNA

≥ 400 kopior/ml).

Tio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart (foldchange

[FC]>5,2-faldig). FC-känslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens analyserades med

PhenoSense

(Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA)

Inga av de nya substitutionerna (se tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen

avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna

patientpopulationen i studie 045.

Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom

ackumulering av de större och mindre substitutioner som är involverade i

proteashämmarresistens enligt tidigare beskrivningar.

Kliniska resultat

Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

Studie 138

är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med

behandlingsnaiva patienter, där atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag)

jämförs med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda

kombinationerna administrerades med en fast dos av tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin

(300 mg/200 mg tabletter en gång per dag). Atazanavir/ritonavirgruppen visade liknande (inte

sämre än) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter

med hiv RNA < 50 kopior/ml vid vecka 48 (tabell 5).

Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (tabell 5).

Tabell 5: Effektresultat i studie 138

a

Atazanavir/ritonavir

b

(300 mg/100 mg en gång per dag)

n=440

Lopinavir/ritonavir

c

(400 mg/100 mg två gånger

dagligen)

n=443

Parameter

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

hiv RNA <50 kopior/ml, %

Alla patienter

Uppskattad differens

[95 % KI]

Vecka 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

Vecka 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Per protokoll-analys

(n=392f)

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Uppskattad differens

[95 % KI]

Vecka 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

Vecka 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

hiv RNA <50 kopior/ml, % enligt

utgångskarakteristika

hiv RNA

<100 000 kopior/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopior/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4-tal

<50 celler/mm

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 till

<100 celler/mm

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 till

<200 celler/mm

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

≥ 200 celler/mm

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

Utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm

(intervall 2-810 celler/mm

) och

utgångsmedelvärdet för

hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log

kopior/ml (intervall 2,6-5,88 log

kopior/ml).

Atazanavir/ritonavir med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en

gång dagligen).

Lopinavir/ritonavir med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en

gång dagligen).

”Intent to treat”-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

”Per protokoll”-analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt patienter med

större protokollavvikelser.

Antal utvärderingsbara patienter.

Data kring utsättande av ritonavir från atazanavir boostad behandlingsregim (se även

avsnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

I en öppen, randomiserad, jämförande studie efter en 26- till 30-veckors induktionsfas med

atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen och två NRTI, hade oboostat

atazanavir 400 mg en gång dagligen och två NRTI som administrerades under en 48-veckors

underhållsfas (n=87) en liknande antiviral effekt jämfört med atazanavir + ritonavir och två

NRTI (n=85) hos hiv-infekterade patienter med fullt undertryckt hiv-replikation, enligt

bedömning av andelen patienter med hiv-RNA <50 kopior/ml: 78 % av patienterna på oboostat

atazanavir och två NRTI:er jämfört med 75 % på atazanavir + ritonavir och två NRTI.

Elva patienter (13 %) i den oboostade atazanavir-gruppen och 6 (7 %) i atazanavir- +

ritonavir-gruppen fick virologiskt återfall. Fyra patienter i den oboostade atazanavir-gruppen

och två i atazanavir- + ritonavir-gruppen hade hiv-RNA >500 kopior/ml under

underhållsfasen. Ingen patient i någon av grupperna visade framträdande resistensutveckling

mot proteashämmare. M184V-substitutionen i omvänt transkriptas, som ger resistens mot

lamivudin och emtricitabin, upptäcktes hos 2 patienter i den oboostade atazanavir- och

1 patient i atazanavir- + ritonavir-gruppen.

Det var färre behandlingsavbrott i den oboostade atazanavir-gruppen (1 mot 4 patienter i

atazanavir- + ritonavir-gruppen). Det var mindre hyperbilirubinemi och gulsot i den oboostade

atazanavir-gruppen jämfört med atazanavir-+ ritonavir-gruppen (18 respektive 28 patienter).

Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter

Studie 045

är en randomiserad, multicenterprövning där atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg

en gång dagligen) och atazanavir/saquinavir (400 mg/1 200 mg en gång dagligen) jämförs med

lopinavir + ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de

tre kombinationerna administreras med tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt 4.5 och 4.8) och

en NRTI hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en

PI, NRTI och NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare

antiretroviral exponering 138 veckor för PI, 281 veckor för NRTI:er och 85 veckor för

NNRTI:er. Vid studiestarten behandlades 34 % av patienterna redan med en PI och 60 % med

en NNRTI. Femton av 120 patienter (13 %) i behandlingsgruppen som fick atazanavir +

ritonavir och 17 av 123 patienter (14 %) i gruppen som fick lopinavir + ritonavir hade fyra

eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90. Trettiotvå procent av

patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.

Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i hiv RNA från

utgångsvärdet under 48 veckor (tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48

a

och vid vecka 96 (studie 045)

ATV/RTV

b

(300 mg/

100 mg en gång

dagligen)

n=120

LPV/RTV

c

(400 mg/

100 mg två gånger

dagligen)

n=123

Medelskillnad med

tiden (“time-averaged

difference”)

ATV/RTV-LPV/RTV

[97,5 % KI

d

]

Parameter

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

hiv RNA medelförändring från utgångsvärdete, log

10

kopior/ml

Alla

patienter

-1,93

(n=90

-2,29

(n=64)

-1,87

(n=99)

-2,08

(n=65)

0,13

[-0,12,

0,39]

0,14

[-0,13,

0,41]

hiv RNA <50 kopior/ml, %

f

(svarande/utvärderbara)

Alla

patienter

(43/120)

(38/120)

(52/123)

(41/118)

hiv RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI-substitutioner,

f, g

% (svarande/utvärderbara)

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

CD4 medelförändring från utgångsvärde, celler/mm

3

Alla

patienter

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

Genomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm

(intervall: 14-1 543 celler/mm

och genomsnittligt

utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log

kopior/ml (intervall:

2,6-5,88 log

kopior/ml).

Atazanvir/ritonavir med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter

en gång dagligen).

Lopinavir/ritonavir med tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter

en gång dagligen).

Konfidensintervall.

Antal utvärderingsbara patienter.

”Intent to treat”-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande patienter som stod

på lopinavir/ritonavir som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från vecka 96-analysen.

Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53 % respektive 43 % för atazanavir/ritonavir och

54 % respektive 46 % för lopinavir/ritonavir vid vecka 48 respektive vecka 96.

Utvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,

G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i hiv RNA-nivåer för

atazanavir + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande

resultat erhölls med metoden ”last observation carried forward” (”time-averaged difference”

(medelskillnad med tiden) på 0,11, 97,5 % konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as

treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA

< 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 55 % (40 %) för atazanavir + ritonavir och 56 % (46 %) för

lopinavir + ritonavir.

Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i hivRNA-nivåer

för Atazanavir Accord + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för ”non-inferiority” (inte

sämre) baserat på observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden

”last observation carried forward”. Med ”as treated”-analysen där saknade värden

exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 84 %

(72 %) för atazanavir + ritonavir och 82 % (72 %) för lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att

notera att totalt 48 % av patienterna var kvar i studien vid tidpunkten för 96-veckorsanalysen.

Kombinationen atazanavir + saquinavir visade sig vara underlägsen lopinavir + ritonavir.

Pediatrisk population

Bedömningen av atazanavirs farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt baseras på data från

den öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan

3 månader och 21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav

81 antiretroviralnaiva och 101 antiretroviralerfarna) atazanavir (som kapsel eller oral

formulering) en gång per dag, med eller utan ritonavir, i kombination med två NRTI.

Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av

atazanavir (med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.

Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till < 18 år som gavs atazanavir kapslar

med ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var

utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 344 celler/mm

(intervall 2-800 celler/mm

) medan

utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,67 log

kopior/ml (intervall 3,70-5,00

kopior/ml).

För behandlingserfarna pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet

CD4-celler 522 celler/mm

(intervall 100-1 157 celler/mm

) medan utgångsmedelvärdet för

hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log

kopior/ml (intervall 3,28-5,00 log

kopior/ml).

Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till < 18 år) vid vecka 48

(studie AI424-020)

Parameter

Behandlingsnaiva

atazanavir kapslar/ritonavir

(300 mg/100 mg en gång

dagligen) n=16

Behandlingserfarna

atazanavir kapslar/ritonavir

(300 mg/100 mg en gång

n=25

hiv RNA <50 kopior/ml, %

a

Alla patienter

81 (13/16)

24 (6/25)

hiv RNA <400 kopior/ml, %

a

Alla patienter

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm

3

Alla patienter

293 (n=14b)

229 (n=14b)

hiv RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI-substitutioner vid studiestart,

c

%

(svarande/utvärderbara

d

)

27 (4/15)

≥ 4

0 (0/3)

”Intent to treat”-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

Antal utvärderingsbara patienter.

PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V.

Inkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade

patienter; signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för

atazanavir uppvisar en icke-linjär disposition.

Absorption

: hos hiv-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser

av atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett

geometriskt

genomsnittligt värde (CV%) av atazanavir C

på 4 466 (42 %) ng/ml, tid till

cirka 2,5 timmar. Det geometriskt genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir C

AUC var 654 (76 %) ng/ml

respektive 44 185 (51 %) ng h/ml.

Hos hiv-infekterade patienter (n=13), gav upprepad dosering av atazanavir 400 mg (utan

ritonavir)

en gång dagligen med föda ett geometriskt medelvärde (CV%) för atazanavir C

2 298 (71) ng/ml, med tid till C

på cirka 2,0 timmar. Det geometriska medelvärdet (CV%)

för atazanavir C

AUC var 120 (109) ng/ml och 14 874 (91) ng h/ml, respektive.

Effekt av föda: samtidig administrering av atazanavir och ritonavir med föda optimerar

biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av atazanavir Accord 300 mg och

ritonavir 100 mg som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33 % AUC-ökning och en

40 % ökning av

både C

och 24-timmarskoncentrationen av atazanavir jämfört med fastande

tillstånd. Samtidig

administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs

AUC jämfört med fastande

tillstånd och C

var inom 11 % av fastevärdena.

24-timmarskoncentrationen efter en måltid med hög fetthalt ökade med ungefär 33 % på grund

av fördröjd absorption; medianen för T

ökade från 2,0 till

5,0 timmar

. Administreringen av

atazanavir med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid

med hög fetthalt minskade

variabiliteten hos AUC och C

med ungefär 25 % jämfört med fastande

tillstånd. För att höja

biotillgängligheten och minimera variabiliteten ska atazanavir tas med föda.

Distribution:

atazanavir var till cirka 86 % bundet till humanserumproteiner över ett

koncentrationsintervall på 100 till 10 000 ng/ml. Atazanavir binds till både

alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89 % respektive 86 % vid

1 000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg

atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i

cerebrospinalvätska och semen.

Metabolism:

studier på människa och

in vitro-

studier med humanlevermikrosomer har visat att

atazanavir huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4-isozym till oxygenerade metaboliter.

Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter.

Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två

atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av

metaboliterna uppvisade antiviral aktivitet

in vitro

Eliminering:

efter en engångsdos på 400 mg av

C-atazanavir, återfanns 79 % respektive 13 %

av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med

cirka 20 % respektive 7 % av den administrerade dosen i avföring respektive urin.

Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7 % efter 2 veckors dosering med

800 mg en gång per dag. Hos hiv- infekterade vuxna patienter (n=33, kombinerade studier) var

den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid

steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag

intaget samtidigt med en lätt måltid.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir

cirka 7 % av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för

atazanavir med ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir (utan ritonavir) har

studerats hos vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de

patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna

prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte

studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30

till 50 % hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal

njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Atazanavir

(utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med måttlig till svår nedsatt leverfunktion

(14 Child-Pugh klass B- och 2 Child-Pugh klass C-patienter) efter en engångsdos på 400 mg.

Genomsnittlig AUC

0-∞

var 42 % högre hos patienter med nedsatt leverfunktion än hos friska

försökspersoner.

Den genomsnittliga halveringstiden för atazanavir hos patienter med nedsatt

leverfunktion var 12,1 timmar jämfört med 6,4 timmar hos friska försökspersoner. Effekterna

av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir

har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos

patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Ålder/kön:

en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och

kvinnor (29 unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader

baserat på ålder eller kön.

Ras:

en populationsfarmakokinetisk analys från kliniska studier i fas II tydde inte på någon

skillnad i farmakokinetiken för atazanavir mellan olika raser.

Graviditet:

Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får atazanavir kapslar med

ritonavir presenteras i tabell 8.

Tabell 8: Steady-state-farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade

gravida kvinnor efter födointag

Atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg

Farmakokinetisk

parameter

2:a trimestern

(n=9)

3:e trimestern

(n=20)

Efter förlossning

a

(n=36)

ng/ml

Geometriskt

medelvärde (CV%)

3 729,09

(39)

3 291,46

(48)

5 649,10

(31)

AUC ng h/ml

Geometriskt

medelvärde (CV%)

34 399,1

(37)

34 251,5

(43)

60 532,7

(33)

ng/ml

Geometriskt

medelvärde (CV%)

663,78

(36)

668,48

(50)

1 420,64

(47)

Toppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40 % högre i perioden efter

förlossning (4-12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida

patienter. Dalkoncentrationen i plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter

förlossning jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter.

är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.

Pediatrisk population

Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta

medför att högre ”peak to trough”-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den

observerade

geometriska genomsnittliga exponeringen (C

och AUC) hos pediatriska

patienter liknande de

som observerats hos vuxna patienter.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var

atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal

till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och

hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk

exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med

leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits

400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav

singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag.

Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller

hund.

Under

in vitro-

studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15 %

vid en

atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria

läkemedelskoncentrationen vid C

i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade

aktionspotentialens duration (APD

) med 13 %

i en Purkinjetrådsstudie på kanin.

Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet,

förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en

initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9 månaders

orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska

förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter

på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken

för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir

östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter

observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga

kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser,

givna till modern, som var 2 till 4 gånger den högsta dosen som administrerades i den

definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta

såg en övergående minskning av kroppsvikten hos avkomman vid en för modern toxisk dos av

atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för

modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor

som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala

avvikelser

in vitro

både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I

in vivo-

studier på

råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-

test), eller ”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer

överstigande de som var klastogena

in vitro

I långvariga karcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad

förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av

benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska

leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för

människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av

hankön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en

in vitro

okulär irritationsstudie, vilket

kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat

Krospovidon (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhölje:

Gelatin (E441)

Briljantblått FCF (E133)

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Paraorange FCF (E110)

Svart bläck:

Shellack (E904)

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid (E525)

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat

Krospovidon (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhölje:

Gelatin (E441)

Briljantblått FCF (E133)

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Erytrocin (E171)

Paraorange FCF (E110)

Svart bläck:

Shellack (E904)

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid (E525)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Atazanavir Accord 200 mg hårda kapslar finns i OPA/aluminium/PVC-aluminiumblister

innehållande 30, 60 och 90 hårda kapslar. Det finns även en behållare av HDPE

(högdensitetspolyeten) med ett barnskyddande lock av polypropylen med mellanlägg (”pulp

liner”), innehållande 60 hårda kapslar.

Atazanavir Accord 300 mg hårda kapslar finns i OPA/aluminium/PVC-aluminiumblister

innehållande 30, 60 och 90 hårda kapslar. Det finns även en behållare av HDPE

(högdensitetspolyeten) med ett barnskyddande lock av polypropylen med mellanlägg (”pulp

liner”), innehållande 30 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

57278 [200 mg]

57279 [300 mg]

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2019-07-09

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-06-02

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen