Atanto 80 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

25-01-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

25-01-2019

Aktiva substanser:
aprepitant
Tillgänglig från:
Pharmathen S.A.
ATC-kod:
A04AD12
INN (International namn):
aprepitant
Dos:
80 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
propylenglykol Hjälpämne; natriumlaurilsulfat Hjälpämne; sackaros Hjälpämne; aprepitant 80 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 1 kapsel; Blister, 2 kapslar; Blister, 5 x 1 kapsel
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56647
Tillstånd datum:
2019-01-25

Läs hela dokumentet

BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Atanto 125 mg hårda kapslar

Atanto 80 mg hårda kapslar

Atanto 125 mg + 80 mg hårda kapslar

aprepitant

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig. Om du är förälder till ett barn som tar Atanto, läs noga

igenom denna information

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig eller barnet. Ge det inte till andra. Det kan skada

dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta

gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Atanto är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Atanto

Hur du tar eller ger Atanto

Eventuella biverkningar

Hur Atanto ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Atanto är och vad det används för

Atanto innehåller den aktiva substansen aprepitant och tillhör läkemedelsgruppen neurokinin 1 (NK

receptorantagonister. I hjärnan finns ett särskilt område som styr illamående och kräkningar. Atanto

fungerar genom att blockera signaler till det området och minskar på detta sätt illamående och

kräkningar.

Atanto kapslar används hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder i kombination med andra

läkemedel för att förhindra illamående och kräkningar som orsakas av cytostatika (behandling vid

cancer) som mycket ofta eller ofta orsakar illamående och kräkningar (såsom cisplatin, cyklofosfamid,

doxorubicin eller epirubicin).

Aprepitant som finns i Atanto kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Atanto

Ta inte Atanto:

om du eller barnet är allergisk mot aprepitant eller mot något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6)

tillsammans med läkemedel som innehåller:

pimozid (används för behandling av psykiatriska sjukdomar)

terfenadin och astemizol (används vid hösnuva och andra allergiska tillstånd)

cisaprid (används för att behandla matsmältningsbesvär).

Tala om för läkaren om du eller barnet använder dessa läkemedel eftersom behandlingen måste

anpassas innan du eller barnet börjar ta Atanto.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Atanto eller ger detta läkemedel till

barnet.

Om du eller barnet har någon leversjukdom tala med läkare innan behandling med Atanto. Levern har

en viktig funktion vid nedbrytning av läkemedlet i kroppen. Läkaren kan därför behöva övervaka din

eller barnets leverfunktion.

Barn och ungdomar

Ge inte Atanto 80 mg och 125 mg kapslar till barn under 12 års ålder, eftersom 80 mg och 125 mg

kapslarna inte har studerats i denna åldersgrupp.

Andra läkemedel och Atanto

Atanto kan påverka andra läkemedel både under och efter behandlingen med Atanto. En del

läkemedel ska inte användas tillsammans med Atanto (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol och

cisaprid), eller kräver en dosjustering av det läkemedlet (se även ”Ta inte Atanto”).

Effekterna av Atanto eller andra läkemedel kan påverkas om du eller barnet tar Atanto tillsammans

med andra läkemedel, inklusive de som nämns nedan. Tala om för läkare eller apotekspersonal om du

eller barnet tar något av följande läkemedel:

preventivmedel som t.ex. p-piller, p-plåster, implantat och vissa livmoderinlägg (spiraler) som

frisätter hormoner kan få sämre effekt om de används tillsammans med Atanto. Alternativ eller

kompletterande icke-hormonell preventivmetod bör användas vid pågående behandling med

Atanto och i upp till 2 månader efter användning av Atanto.

ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (läkemedel som sänker kroppens immunförsvar)

alfentanil, fentanyl (läkemedel mot smärta)

kinidin (för behandling av oregelbunden hjärtrytm)

irinotekan, etoposid, vinorelbin, ifosfamid (cancerläkemedel)

läkemedel som innehåller ergotalkaloidderivat som ergotamin och diergotamin (används för

behandling av migrän)

warfarin, acenokumarol (blodförtunnande läkemedel, blodprover kan krävas)

rifampicin, klaritromycin, telitromycin antibiotika, används för behandling av infektioner)

fenytoin (ett kramplösande läkemedel)

karbamazepin (används för behandling av depression och epilepsi)

midazolam, triazolam, fenobarbital (läkemedel som är lugnande och hjälper dig att sova)

johannesört (ett (traditionellt) växtbaserat läkemedel för behandling av lätt nedstämdhet)

proteashämmare (för behandling av hiv-infektioner)

ketokonazol undantaget schampo, (för behandling av Cushings syndrom – när kroppen

producerar ett överskott av kortisol)

itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (mot svampinfektioner)

nefazodon (för behandling av depression)

kortikosteroider (såsom dexametason och metylprednisolon)

ångestdämpande läkemedel (som alprazolam)

tolbutamid (ett läkemedel som används vid diabetes)

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du eller barnet tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta

andra läkemedel.

Graviditet och amning

Detta läkemedel ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Om du eller

barnet är gravid eller ammar, tror att du eller barnet kan vara gravid eller planerar att skaffa barn,

rådfråga läkare innan du eller barnet använder detta läkemedel.

För information om preventivmedel, se ”Andra läkemedel och Atanto”.

Det är inte känt om Atanto utsöndras i bröstmjölk. Amning rekommenderas därför inte under

behandling med detta läkemedel. Det är viktigt att tala om för läkaren om du eller barnet ammar eller

planerar att amma innan du tar eller ger detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Man bör beakta att vissa personer upplever yrsel och sömnighet efter att ha tagit Atanto. Om du eller

barnet blir yr eller sömnig efter att ha tagit av detta läkemedel, undvik att köra bil, cykla eller använda

maskiner eller verktyg (se ”Eventuella biverkningar”).

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Atanto innehåller sackaros

Atanto kapslar innehåller sackaros. Om din läkare har informerat dig eller barnet om att du eller

barnet inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta läkaren innan du tar eller ger detta läkemedel.

Atanto innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar eller ger Atanto

Ta alltid detta läkemedel eller ge detta läkemedel till barnet enligt läkarens, apotekspersonalens eller

sjuksköterskans anvisningar. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är osäker.

Ta alltid Atanto tillsammans med andra läkemedel för att förhindra illamående och kräkningar. Efter

behandling med Atanto kommer läkaren be dig eller barnet att fortsätta ta andra läkemedel däribland

en kortikosteroid (såsom dexametason) och en s.k. ”5HT

-antagonist” (såsom ondansetron) för att

förhindra illamående och kräkningar. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är

osäker.

Rekommenderad dos

Atanto är:

Dag 1

en 125 mg kapsel 1 timme innan du startar din cytostatikabehandling

Dag 2 och 3:

en 80 mg kapsel varje dag

Om ingen cytostatika ges, ta Atanto på morgonen.

Om cytostatika ges, ta Atanto 1 timme innan behandlingstillfälle med cytostatika påbörjas.

Detta läkemedel ska tas via munnen. Kapseln ska sväljas hel tillsammans med vätska. Atanto kan tas

med eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Atanto

Ta inte fler kapslar än vad läkaren har ordinerat. Om du eller barnet har tagit för många

kapslar ska du genast kontakta din läkare.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Atanto

Om du eller barnet har missat en dos, kontakta din läkare för rådgivning.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta att ta Atanto och kontakta en läkare omedelbart om du eller barnet märker någon av

följande biverkningar som kan vara allvarliga och för vilka du eller barnet kan behöva akut

vård:

nässelfeber, utslag, klåda, svårighet att andas eller svälja (ingen känd frekvens, kan inte

beräknas från tillgängliga data) – dessa är tecken på en allergisk reaktion.

Andra biverkningar

Vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare

förstoppning, matsmältningsbesvär

huvudvärk

trötthet

minskad aptit

hicka

ökad mängd leverenzymer i blodet.

Mindre vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare

yrsel, sömnighet

akne, hudutslag

ångest

rapning, illamående, kräkningar, halsbränna, magont, muntorrhet, gaser i magen

ökad smärtsam eller brännande urinering

svaghet, allmän sjukdomskänsla

värmevallningar/ansiktsrodnad eller hudrodnad

snabba eller oregelbundna hjärtslag

feber med ökad risk för infektion, minskat antal röda blodkroppar

Sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare

svårighet att tänka, avsaknad av energi, smakförändringar

hudkänslighet mot solljus, ökad svettning, fet hy, hudsår, kliande utslag, Stevens-Johnsons

syndrom/toxisk epidermal nekrolys (sällsynt, svår hudreaktion)

eufori (extrem lyckokänsla), desorientering

bakterieinfektion, svampinfektion

svår förstoppning, magsår, inflammation i tunntarm och tjocktarm, sår i munnen, uppsvälldhet i

magen

tätare vattenkastning, större urinmängd än vanligt, förekomst av socker eller blod i urinen

obehagskänsla i bröstet, svullnad, förändrad gång

hosta, snuva som rinner ner i svalget, irritation i svalget, nysning, halsont

rinnande och kliande ögon

öronsusningar

muskelspasmer, muskelsvaghet

ökad törst

långsamma hjärtslag, hjärt–kärlsjukdom

färre vita blodkroppar, låga natriumnivåer i blodet, viktminskning.

Rapportering av biverkningar

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller

även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera

biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

5.

Hur Atanto ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”Utg.dat”. Utgångsdatumet är

den sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tryck inte ut kapseln från blistret förrän du ska ta den.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är aprepitant.

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Övriga innehållsämnen är hypromellos, poloxamer, sackaros, mikrokristallin cellulosa, gelatin,

natriumlaurilsulfat (E487), titandioxid (E171), shellack, svart järnoxid (E172), propylenglykol

(E1520). 125 mg hård kapsel innehåller även röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

De hårda 125 mg-kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 1, med en rosa överdel

och en vit underdel, tryckt med ”125 mg” i svart bläck på underdelen.

De hårda 80 mg-kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 2, med en vit överdel

och en vit underdel, tryckt med ”80 mg” i svart bläck på underdelen.

Atanto är förpackat i en kartong innehållande lämpligt antal OPA/ALU/PVC-aluminiumblister med en

bipacksedel.

Atanto 125 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 125 mg kapsel

5 aluminiumblister, vardera innehållande en 125 mg kapsel

Atanto 80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 80 mg kapsel.

2 dagars behandlingsförpackning innehållande två 80 mg kapslar

5 aluminiumblister, vardera innehållande en 80 mg kapsel.

Atanto 125 mg + 80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

3 dagars behandlingsförpackning innehållande en 125 mg kapsel och två 80 mg kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Pharmathen SA,

6 Dervenakion str., 15351 Pallini Attiki, Grekland

Tillverkare

Pharmathen International S.A., Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300,

Grekland

eller

Pharmathen SA, 6 Dervenakion str., 15351 Pallini Attiki, Grekland

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Nederländerna, Österrike, Belgien, Cypern,

Danmark, Tyskland, Grekland, Frankrike, Island,

Italien, Spanien, Sverige, Storbritannien:

Atanto

Denna bipacksedel ändrades senast 2019-01-25

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Atanto 125 mg hårda kapslar

Atanto 80 mg hårda kapslar

Atanto 125 mg + 80 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg sackaros och 0,00026 mmol (0,006 mg) natrium.

Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg sackaros och 0,00022 mmol (0,005 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel (kapsel).

125 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 1, med en rosa överdel och en vit

underdel, tryckt med ”125 mg” i svart bläck på underdelen.

80 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 2, med en vit överdel och en vit

underdel, tryckt med ”80 mg” i svart bläck på underdelen.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot illamående och kräkningar vid högemetogen och måttligt emetogen

cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.

Atanto 125 mg/80 mg ges som del av kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Atanto ges i 3 dagar som en del av en behandlingsregim inkluderande en kortikosteroid och en 5-HT

antagonist.

Rekommenderad dos är 125 mg oralt en gång dagligen en timme före påbörjande av

cytostatikabehandling dag 1 och 80 mg oralt en gång dagligen på morgonen dag 2 och 3.

Följande dosregimer rekommenderas hos vuxna vid profylax mot illamående och kräkningar i

samband med emetogen cytostatikabehandling vid cancer:

Högemetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Atanto

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

Inget

Dexametason

12 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

5-HT

antagonister

Standarddos av 5-

HT3-antagonister.

Se produkt-

informationen för

den valda 5-HT

antagonisten för

lämplig doserings-

information

Inget

Inget

Inget

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling dag 1 och på morgonen dag 2 till 4.

Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Atanto

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

Dexametason

12 mg oralt

Inget

Inget

5-HT

-antagonister

Standarddos av 5-HT3-

antagonister.

Se produkt-

informationen för den

valda 5-HT

antagonisten för

lämplig doserings-

information

Inget

Inget

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling dag 1. Dosen dexametason är vald med

hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Pediatrisk population

Ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år)

Atanto ges i 3 dagar som del av en behandling inkluderande en 5-HT

-antagonist. Rekommenderade

dos Atanto kapslar är 125 mg oralt dag 1 och 80 mg oralt dag 2 och 3. Atanto ges oralt 1 timme före

cytostatika dag 1, 2 och 3. Om cytostatika inte ges dag 2 och 3 ska Atanto ges på morgonen. Se

produktresumén för den valda 5-HT

-antagonisten avseende lämplig doseringsinformation. Om en

kortikosteroid såsom dexametason ges samtidigt med Atanto ska kortikosteroiddosen ges som 50 % av

den vanliga dosen (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Säkerhet och effekt för 80 mg och 125 mg kapslar har inte fastställts hos barn under 12 år. Inga data

finns tillgängliga.

Allmänt

Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5-HT

-antagonister är begränsade. För

ytterligare information om administrering av Atanto tillsammans med kortikosteroider, se avsnitt 4.5.

För 5-HT

-antagonister som administreras samtidigt hänvisas till respektive produktresumé.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre (se avsnitt 5.2).

Kön

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på kön (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med

terminal njursjukdom kronisk njursvikt och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Igen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Data för patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion

saknas.

Aprepitant ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt

För oral användning.

Den hårda kapseln ska sväljas hel.

Atanto kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med måttlig till kraftig leverfunktionsnedsättning

Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt

nedsatt leverfunktion saknas. Atanto ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2).

CYP3A4-interaktioner

Atanto ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder oralt administrerade aktiva

substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster,

t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloidderivat, fentanyl och

kinidin (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild

försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet.

Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat)

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska International Normalised Ratio (INR)

övervakas noggrant under behandling med Atanto och i 14 dagar efter varje 3-dagarsbehandling med

Atanto (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och i 28 dagar efter administrering

av Atanto. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under

behandling med Atanto och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av Atanto (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Atanto kapslar innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte

ta detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasbrist.

Atanto kapslar innehåller natrium. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per

kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aprepitant (125 mg/80 mg) är ett substrat och en måttlig hämmare och inducerare av CYP3A4.

Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling med Atanto hämmas CYP3A4. Efter

avslutad behandling ger Atanto en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och

glukuronidering. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-glykoprotein, vilket

visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin.

Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser

CYP3A4-hämning

Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant (125 mg/80 mg) öka plasmakoncentrationerna av

samtidigt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP3A4. Den totala exponeringen

för oralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till ca 3 gånger efter under en 3-

dagarsbehandling med Atanto. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst

administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. Atanto ska inte användas samtidigt med

pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.3). Aprepitants hämning av CYP3A4 kan

resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga

eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering med oralt

administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt

terapeutiskt fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin,

ergotamin, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.4).

Kortikosteroider

Dexametason: Vid samtidig administrering med Atanto 125 mg/80 mg behandlingsregim ska den

vanliga orala dosen av dexametason minskas med ungefär 50 %. I kliniska studier av illamående och

kräkningar inducerade av cytostatikabehandling valdes dosen dexametason med hänsyn till

läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.2). När aprepitant gavs i behandlingsregimer med 125 mg

tillsammans med oralt administrerat dexametason 20 mg dag 1, och när aprepitant, 80 mg/dag, gavs

tillsammans med oralt administrerat dexametason 8 mg dag 2 till 5, ökade AUC för dexametason (ett

CYP3A4-substrat), 2,2 gånger dag 1 och 5.

Metylprednisolon: Den vanliga intravenöst administrerade dosen metylprednisolon ska minskas med

ungefär 25 % och den orala dosen metylprednisolon ska minskas med ungefär 50 % vid samtidig

behandlingsregim med Atanto 125 mg/80 mg. När aprepitant gavs i en behandlingsregim med 125 mg

dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 ökade AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3 gånger

dag 1 och 2,5 gånger dag 3 när 125 mg metylprednisolon gavs samtidigt intravenöst dag 1 och 40 mg

oralt dag 2 och 3.

Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den

inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 2 veckor efter

påbörjad dosering med aprepitant. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för oralt administrerat

metylprednisolon.

Cytostatika

I farmakokinetiska studier, där aprepitant gavs i en behandlingsregim om 125 mg dag 1 och

80 mg/dag dag 2 och 3 påverkades inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades

intravenöst dag 1 och inte heller vinorelbin som gavs intravenöst dag 1 eller dag 8. Eftersom effekten

av aprepitant i högre grad påverkar farmakokinetiken för oralt givna CYP3A4-substrat än för

intravenöst administrerade CYP3A4-substrat kan interaktion med följande oralt administrerade

cytostatika, som huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin)

inte uteslutas. Försiktighet bör iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som

får läkemedel vilka huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt 4.4). Efter

marknadsföring har fall av neurotoxicitet, en möjlig biverkning av ifosfamid, rapporterats efter

samtidig administrering av aprepitant och ifosfamid.

Immunsuppressiva läkemedel

Vid 3-dagarsbehandling mot illamående och kränkningar orsakade av cytostatika förväntas en

övergående måttligt ökad exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via

CYP3A4 (t.ex. ciklosporin, takrolimus, everolimus och sirolimus), med en efterföljande lätt minskad

exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. ciklosporin,

takrolimus, everolimus och sirolimus). Med anledning av den korta behandlingstiden och de

tidsberoende begränsade förändringarna vad gäller exponering, rekommenderas inte dosreduktion av

immunsuppressiva läkemedel under samtidig 3-dagars behandling med Atanto.

Midazolam

Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner

metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av

dessa läkemedel och Atanto (125 mg/80 mg).

Aprepitant ökade AUC för midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, 2,3 gånger dag 1 och 3,3 gånger

dag 5 när en oral engångsdos av 2 mg midazolam administrerades samtidigt dag 1 och dag 5 under en

behandling med aprepitant 125 mg dag 1 och 80 mg/dag under dag 2 till 5.

I en annan studie med intravenös administrering av midazolam gavs aprepitant i dosen 125 mg dag 1

och 80 mg/dag under dag 2 och 3. Midazolam 2 mg gavs intravenöst före administrering av 3-

dagarsbehandlingen med aprepitant och dag 4, 8 och 15. Aprepitant ökade AUC för midazolam med

25 % dag 4 och minskade AUC för midazolam med 19 % dag 8 och med 4 % dag 15. Dessa effekter

bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.

I en tredje studie med intravenös och oral administrering av midazolam gavs aprepitant i dosen

125 mg dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 tillsammans med ondasetron 32 mg dag 1, dexametason

12 mg dag 1 och 8 mg dag 2-4. Denna kombination (dvs. aprepitant, ondansetron och dexametason)

minskade AUC för oralt givet midazolam med 16 % dag 6, med 9 % dag 8, med 7 % dag 15 och med

17 % dag 22. Dessa effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ytterligare en studie genomfördes med intravenös administrering av midazolam och aprepitant. 2 mg

intravenöst midazolam gavs 1 timme efter oral administrering av en engångsdos aprepitant 125 mg.

Plasma-AUC för midazolam ökade 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt

betydelsefull.

Induktion

Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor

efter inledning av behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp

av dessa system. Det är möjligt att denna effekt blir tydlig först efter avslutad 3-dagarsbehandling med

Atanto. För CYP2C9- och CYP3A4-substrat är induktionen övergående med en maximal effekt

3-5 dagar efter en avslutad 3-dagarsbehandling med Atanto. Effekten kvarstår under några dagar,

avtar därefter långsamt och saknar klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med Atanto.

Lätt induktion av glukuronidering ses också med 80 mg aprepitant som ges oralt i 7 dagar. Data

saknas avseende effekt på CYP2C8 och CYP2C19. Försiktighet rekommenderas när warfarin,

acenokumarol, tolbutamid, fenytoin och andra aktiva substanser som man vet metaboliseras av

CYP2C9 ges under denna tidsperiod.

Warfarin

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska protrombintiden (INR) övervakas noggrant

under behandling med Atanto och i 2 veckor efter varje 3-dagarsbehandling med Atanto mot

illamående och kräkningar orsakade och cytostatikabehandling (se avsnitt 4.4). När en engångsdos om

125 mg aprepitant administrerades dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 till friska försökspersoner som

var stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av aprepitant på plasma-AUC av

R(+)- eller S(-)-warfarin uppmätt dag 3. Det förekom dock en 34 % minskning av dalkoncentrationen

för S(-)-warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en 14 % minskning av INR 5 dagar efter

avslutad behandling med aprepitant.

Tolbutamid

När aprepitant gavs som 125 mg dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 minskade AUC för tolbutamid (ett

CYP2C9-substrat) med 23 % dag 4, med 28 % dag 8 och med 15 % dag 15. Detta då en engångsdos

av tolbutamid 500 mg administrerades oralt före 3-dagarsbehandling med aprepitant och dag 4, 8 och

Hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och i 28 dagar efter administrering

av Atanto. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under

behandling med Atanto och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av Atanto.

I en klinisk studie gavs en engångsdos oralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och

noretisteron dagarna 1-21 tillsammans med aprepitant i en handlindlingsregim med 125 mg dag 8 och

80 mg/dag dag 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst dag 8 och oralt dexametason

12 mg dag 8 och 8 mg/dag dag 9, 10 och 11. Under dagarna 9-21 i denna studie minskade

dalkoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64 % och dalkoncentrationerna av

noretisteron med så mycket som 60 %.

5-HT

3

-antagonister

I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för

ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron).

Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant

Samtidig administrering av Atanto och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet (t.ex.

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och

proteashämmare bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade

plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av Atanto och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet

(t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i

minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av Atanto.

Samtidig administrering av Atanto och (traditionella) växtbaserade läkemedel innehållande

johannesört (

Hypericum perforatum

) rekommenderas inte.

Ketokonazol

När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades dag 5 under en 10-dagarsbehandling med

400 mg ketokonazol/dag (en stark hämmare av CYP3A4) ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och

den genomsnittliga halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger.

Rifampicin

När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades dag 9 under en 14-dagarsbehandling med

600 mg rifampicin/dag (en stark inducerare av CYP3A4) minskade AUC för aprepitant ca 91 % och

den genomsnittliga halveringstiden för aprepitant minskade 68 %.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och i 28 dagar efter administrering

av Atanto. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid

behandling med Atanto och i ytterligare 2 månader efter den sista dosen av Atanto (se avsnitt 4.4. och

4.5).

Graviditet

Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Risken för

reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karakteriserats, eftersom

exponeringsnivåer över den terapeutiska exponeringen hos människa vid 125 mg/80 mg doser inte

kunde uppnås i djurstudier. Dessa studier tydde inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter

vad gäller graviditet, embryo-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se

avsnitt 5.3). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är

okända. Atanto ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i

bröstmjölk hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med Atanto.

Fertilitet

Aprepitants eventuella effekter på fertilitet har inte helt klarlagts eftersom exponeringsnivåer över den

terapeutiska exponeringen hos människa inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa fertilitetsstudier

indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet,

embryonal-/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Atanto kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon, cykla och använda maskiner. Yrsel

och trötthet kan förekomma efter administrering av Atanto (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca 6 500 vuxna i mer än 50 studier och 184 barn och

ungdomar i 2 pivotala pediatriska kliniska prövningar.

De vanligaste biverkningarna rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med

aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling

(HEC) var: hicka (4,6 % jämfört med 2,9 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,8 % jämfört

med 1,1 %), dyspepsi (2,6 % jämfört med 2,0 %), förstoppning (2,4 % jämfört med 2,0 %), huvudvärk

(2,0% jämfört med 1,8 %) och minskad aptit (2,0 % jämfört med 0,5 %). Den vanligaste biverkning

som rapporterades i högre frekvens hos patienter som behandlades med aprepitant jämfört med

standardterapi, hos patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling MEC, var trötthet

(1,4 % jämfört med 0,9 %).

Den vanligaste biverkningarna som rapporterades i högre frekvens hos pediatriska patienter som fick

emetogen cytostatikabehandling och behandlades med aprepitant jämfört med kontrollbehandling var

hicka (3,3 % jämfört med 0,0 %) och hudrodnad (1,1 % jämfört med 0,0 %).

Biverkningar i tabellform

Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC- och MEC-studier i en högre

frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller pediatriska patienter eller i

studier efter godkännandet av läkemedlet. De angivna frekvenskategorierna i tabellen baseras på

studier på vuxna. De observerade frekvenserna i den pediatriska populationen var desamma eller lägre

såvida det inte anges i tabellen. Några mindre vanliga biverkningar hos den vuxna populationen sågs

inte i de pediatriska studierna.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre

vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organklass

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Candidiasis, stafylokockinfektion

Sällsynta

Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni, anemi

Mindre vanliga

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner inkluderande

anafylaktiska reaktioner

Ingen känd

frekvens

Minskad aptit

Vanliga

Metabolism och nutrition

Polydipsi

Sällsynta

Ångest

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Desorientering, euforisk sinnesstämning

Sällsynta

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel, somnolens

Mindre vanliga

Centrala och perifera

nervsystemet

Kognitiv störning, letargi, dysgeusi

Sällsynta

Ögon

Konjunktivit

Sällsynta

Öron och balansorgan

Tinnitus

Sällsynta

Palpitationer

Mindre vanliga

Hjärtat

Bradykardi, hjärt–kärlsjukdom

Sällsynta

Blodkärl

Värmevallningar/hudrodnad

Mindre vanliga

Hicka

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Orofaryngeal smärta, nysningar, hosta,

postnasalt dropp, halsirritation

Sällsynta

Förstoppning, dyspepsi

Vanliga

Rapning, illamående

, kräkningar

gastroesofageal refluxsjukdom,

buksmärta, muntorrhet, flatulens

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Perforerande duodenalsår, stomatit,

bukspänning, hård avföring, neutropen

kolit

Sällsynta

Hudutslag, akne

Mindre vanliga

Fotosensitivitetsreaktion, hyperhidros,

seborré, hudförändring, kliande utslag,

Stevens-Johnsons syndrom/toxisk

epidermal nekrolys

Sällsynta

Hud och subkutan vävnad

Klåda, urtikaria

Ingen känd

frekvens

Muskuloskeletala systemet

och bindväv

Muskelsvaghet, muskelspasmer

Sällsynta

Dysuri

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Pollakisuri

Sällsynta

Trötthet

Vanliga

Asteni, sjukdomskänsla

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Ödem, obehagskänsla i bröstet,

gångstörning

Sällsynta

Undersökningar

Förhöjt ALAT

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas

i blodet

Mindre vanliga

Positivt test för röda blodkroppar i

urinen, minskat natrium i blodet,

viktminskning, minskat antal neutrofiler,

glukosuri, ökad urinmängd

Sällsynta

Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling

och rapporterades bara som biverkningar därefter.

Beskrivning av valda biverkningar

Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC-studier i upp till

6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatika motsvarade i allmänhet de som observerades i

första behandlingscykeln.

I ytterligare en kontrollerad klinisk studie på 1 169 vuxna patienter som fick aprepitant och HEC var

biverkningsprofilen i allmänhet lik den som setts i de andra HEC-studierna med aprepitant.

Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna patienter som behandlats med aprepitant mot

postoperativt illamående och kräkningar (PONV), och med incidenser högre än för ondansetron: övre

buksmärtor, onormala tarmljud, förstoppning*, dysartri, dyspné, hypestesi, insomnia, mios,

illamående,sensorisk störning, magbesvär, subileus*, nedsatt synskärpa, väsande andning.

*Rapporterade hos patienter som tog en högre dos aprepitant.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Vid överdosering ska Atanto sättas ut och symtomatisk terapi samt övervakning sättas in. Eftersom

aprepitant verkar antiemetiskt kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara

verkningslöst.

Aprepitant kan inte avlägsnas med hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, Övriga antiemetika

ATC-kod: A04AD12

Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P-neurokinin-1-(NK1)-

receptorer.

3-dagarsbehandling med aprepitant hos vuxna

I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt 1 094 vuxna patienter som fick

cytostatikabehandling inkluderande cisplatin > 70 mg/m2, jämfördes aprepitant i kombination med en

ondansetron/dexametason-behandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus intravenöst

ondansetron 32 mg intravenöst dag 1 samt oralt dexametason 20 mg dag 1 och 8 mg två gånger

dagligen dag 2 till 4). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska studier är

detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till

produktinformationen för vald 5-HT

-receptorantagonist.

Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som

ingen emes och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1.

Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination.

En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1.

Tabell 1

Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar

uppdelat i behandlingsgrupp och fas -

Behandlingscykel 1

Aprepitant-

behandling

(N= 521)

Standardbehandling

(N= 524)

Skillnader*

(95 % KI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emes och ingen undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 timmar

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 timmar

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emes (inga episoder av emes oavsett användning av undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 timmar

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 timmar

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS < 25 mm på skala 0-100 mm)

Totalt (0-120 timmar)

72,1

64,9

(1,6, 12,8)

25-120 timmar

74,0

66,9

(1,5, 12,6)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling, vilka

inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

† En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från

den totala analysen och analys av sen fas. En patient med standardterapi hade data enbart från den

sena fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas.

Den uppskattade tiden till första emes i den kombinerade analysen skildras av Kaplan-Meier-kurvan i

figur 1.

Figur 1

Procent av vuxna patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling som var fria från emes över

tid – Behandlingscykel 1

Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i de två studierna var för sig.

I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 vuxna patienter in i den förlängda behandlingscykeln i upp till

5 behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls

uppenbarligen under alla behandlingscykler.

I en randomiserad, dubbelblind studie med totalt 866 vuxna patienter (864 kvinnor, 2 män) som fick

cytostatikabehandling inkluderande cyklofosfamid 750-1500 mg/m

cyklofosfamid 500-1500 mg/m

och doxirubicin (≤ 60 mg/m

) eller epirubicin (≤ 100 mg/m

), jämfördes aprepitant i kombination med

en ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus ondansetron

8 mg oralt (två gånger dag 1 och var 12:e timme dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt dag 1).

Effekten baserades på utvärderingen av sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som ingen

emes och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1.

En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 2.

Tabell 2

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas —

Behandlingscykel 1

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Aprepitantregim

(N= 433)

Standardbehandling

(N=424)

Skillnader*

(95 % KI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emes och ingen undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

50,8

42,5

(1,6, 15,0)

0-24 timmar

75,7

69,0

(0,7, 12,7)

25-120 timmar

55,4

49,1

(-0,4, 13,0)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emes (inga episoder av emes oavsett användning av undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 timmar

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 timmar

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS < 25 mm på skala 0-100 mm)

Totalt (0-120 timmar)

60,9

55,7

(-1,3, 11,9)

0-24 timmar

79,5

78,3

(-4,2, 6,8)

25-120 timmar

65,3

61,5

(-2,6, 10,3)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för åldersgrupp (< 55 år, ≥ 55 år) och prövargrupp,

vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

† En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala

analysen och analys av sen fas.

I samma kliniska studie fortsatte 744 vuxna patienter i en förlängningsdel med 3 ytterligare

behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls

uppenbarligen under alla behandlingscykler.

I en andra klinisk multicenter, randomiserad, dubbelblind, parallellgruppsstudie jämfördes

aprepitantbehandlingen med standardterapi hos 848 vuxna patienter (652 kvinnor, 196 män) som fick

en cytostatikabehandling med intranvenös dos av oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin,

ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; cyclofosfamid intravenöst (< 1500 mg/m

) eller

cytarabin intravenöst (> 1 g/m

). Patienter som fick aprepitantbehandlingen fick cytostatikabehandling

mot ett antal olika tumörtyper, däribland 52 % bröstcancer, 21 % gastrointestinala typer av cancer

inklusive kolorektal cancer, 13 % lungcancer och 6 % gynekologiska typer av cancer.

Aprepitantbehandlingen i kombination med ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2)

jämfördes med standardterapi (placebo i kombination med ondansetron 8 mg oralt (två gånger dag 1,

och var 12:e timme dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt dag 1).

Effekt baserades på utvärderingen av följande primära och viktiga sekundära effektmått: Ingen emesis

under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling), utvärdering av säkerhet

och tolerabilitet vid aprepitantbehandlingen mot illamående och kräkningar inducerade av

cytostatikabehandling (CINV) och fullständigt behandlingssvar (definierat som avsaknad av emes och

ingen användning av undsättande behandling) under den generella perioden (0 till 120 timmar efter

cytostatikabehandling). Därutöver utvärderades inget signifikant illamående under den generella

perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling) som ett explorativt effektmått, och under akut

respektive fördröjd fas som

post hoc-

analys.

En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 3.

Tabell 3

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas för studie 2 –

Behandlingscykel 1

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Aprepitantregim

(N= 425)

Standardbehandling

(N=406)

Skillnader*

(95 % KI)

Fullständigt svar (ingen emes och ingen undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 timmar

89,2

80,3

(4,0, 13,8)

25-120 timmar

70,8

60,9

(3,5, 16,3)

Ingen emes (inga episoder av emes oavsett användning av undsättande behandling)

Totalt (0-120 timmar)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 timmar

92,0

83,7

(3,9, 12,7)

25-120 timmar

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS < 25 mm på skala 0-100 mm)

Totalt (0-120 timmar)

73,6

66,4

(1,0, 13,4)

0-24 timmar

90,9

86,3

(0,2, 9,0)

25-120 timmar

74,9

69,5

(-0,7, 11,5)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och område, vilka inkluderades i den

primära analysen med logistiska modeller.

Nyttan av kombinationsbehandling med aprepitant den totala studiepopulationen berodde

huvudsakligen på resultat hos patienter med otillräcklig kontroll med standardbehandlingen såsom hos

kvinnor, även om resultaten var numeriskt överlägsna standardterapi oberoende av ålder, tumörtyp

eller kön. Fullständigt svar på aprepitantbehandlingen och standardbehandlingen nåddes hos 209 av

324 (65 %) respektive 161 av 320 (50 %) hos kvinnor och 83 av 101 (82 %) respektive 68 av 87

(78 %) hos män.

Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbel-blind, kontrollerad klinisk studie med aktiv jämförelse som inkluderade

302 barn och ungdomar (i åldern 6 månader till 17 år) som fick måttlig eller högemetogen cytostatika,

jämfördes aprepitantregimen mot en kontrollregim för profylax mot CINV.

Effekten av aprepitantregimen utvärderades efter en enstaka behandlingscykel (behandlingscykel 1).

Patienter hade möjlighet att erhålla öppen aprepitantbehandling i efterföljande cykler (frivillig

behandlingscykel 2-6), emellertid utvärderades inte effekten i dessa frivilliga cykler.

Aprepitantregimen för ungdomar i åldern 12 till och med 17 år (n=47) bestod av aprepitantkapslar

125 mg oralt på dag 1 och 80 mg/dag på dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på dag 1.

Aprepitantregimen för barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=105) bestod av aprepitantpulver

till oral suspension 3,0 mg/kg (upp till 125 mg) oralt på dag 1 och 2,0 mg/kg (upp till 80 mg) oralt på

dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på dag 1. Kontrollregimen hos ungdomar i åldern 12 år

till och med 17 år (n=48) och barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=102) bestod av placebo

för aprepitant på dag 1, 2 och 3 i kombination med ondansetron på dag 1. Aprepitant eller placebo

samt ondansetron gavs 1 timme respektive 30 minuter före påbörjande av cytostatikabehandling.

Dexametason givet intravenöst var efter beslut av läkaren tillåtet som del av den antiemetiska

behandlingen hos pediatriska patienter i båda åldersgrupperna. En dosreduktion (50 %) av

dexametason krävdes för pediatriska patienter som fick aprepitant. Ingen dosreduktion krävdes för

pediatriska patienter som fick kontrollregimen. Bland de pediatriska patienterna använde 29 % i

aprepitantregimen och 28 % i kontrollregimen dexametason som del av behandlingen i

behandlingscykel 1.

Den antiemetiska aktiviteten för aprepitant utvärderades under en 5-dagarsperiod (120 timmar) efter

initiering av cytostatikabehandling på dag 1. Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den

fördröjda fasen (25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika) i cykel 1. En sammanfattning av

huvudresultaten från studien visas i tabell 4.

Tabell 4

Antal (%) pediatriska patienter med fullständigt behandlingssvar och ingen emes uppdelat efter

behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)

Aprepitantregim

n/m (%)

Kontrolltregim

n/m (%)

PRIMÄRT EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar

– fördröjd fas

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ANDRA FÖRUTBESTÄMDA EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar* – akut fas

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Fullständigt svar* – generell fas

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Ingen emes

– generall fas

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Fullständigt svar = Ingen emesis eller kväljningar eller ulkningar och ingen

användning av undsättande läkemedel.

p <0,01 jämfört med kontrollregim

p < 0,05 jämfört med kontrollregim

Ingen emesis = ingen kräkning, kväljning eller ulkning

n/m = Antal patienter med önskat svar/antal patienter inkluderade vid tidpunkt.

Akut fas 0 till 24 timmar efter påbörjande av cytostatikabehandling.

Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika.

Generell fas: 0 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika.

Den uppskattade tiden till första emes efter påbörjande av cytostatikabehandling var längre vid

aprepitantregimen (uppskattad mediantid till första emes var 94,5 timmar) jämfört med

kontrollregimen (uppskattad mediantid till första emes var 26,0 timmar) vilket visas i Kaplan-

Meierkurvorna i figur 2.

Figur 2

Tid till första episod av emes från start av administrering av cytostatika - pediatriska patienter i den

generella fasen – Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)

En effektanalys av subpopulationer i behandlingscykel 1 visade, oavsett åldersgrupp, kön, användning

av dexametason som antiemetikaprofylax och cytostatikas emetogenicitet, att aprepitantregimen gav

bättre kontroll avseende effektmåttet fullständigt svar än kontrollregimen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar

med ökad dos.

Absorption

Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67 % för 80 mg-kapseln och

59 % för 125 mg-kapseln. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C

) uppnåddes

efter ca 4 timmar (t

). Oral administrering av kapseln tillsammans med en ca 800 kcal

standardfrukost resulterade i en ökning av AUC för aprepitant med upp till 40 %. Denna ökning

ansågs inte vara kliniskt betydelsefull.

Farmakokinetiken för aprepitant är icke-linjär i det terapeutiska intervallet. Hos friska, unga vuxna var

ökningarna av AUC

0-∞

26 % större än dosproportionellt mellan engångsdoser av 80 mg och 125 mg

administrerade efter födointag.

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos av aprepitant dag 1 och 80 mg dagligen dag 2 och

3, var AUC

0-24hr

(medelvärde ± SD) 19,6 ± 2,5 µgh/ml respektive 21,2 ± 6,3 µgh/ml dag 1 och 3.

var 1,6 ± 0,36 µg/ml och 1,4 ± 0,22 µg/ml dag 1 respektive dag 3.

Distribution

Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97 %. Den genomsnittliga

distributionsvolymen vid steady state (Vd

) är ca 66 liter hos människa.

Metabolism

Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19 % av

radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos

av [

C]-fosaprepitant, en prodrug av aprepitant, vilket tyder på en påtaglig närvaro av metaboliter i

plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av

aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande

metaboliterna är enbart svagt aktiva.

In vitro-

studier på levermikrosomer från människa indikerar att

aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och

CYP2C19.

Eliminering

Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i

feces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [

C]-fosaprepitant, en prodrug av

aprepitant till friska frivilliga återfanns 57 % av radioaktiviteten i urinen och 45 % i feces.

Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskande med ökande dos och varierar från ca 60 till

72 ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Halveringstiden varierade mellan ca 9 och

13 timmar.

Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper

Äldre:

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant dag 1 och 80 mg dagligen dag 2

till 5 var AUC

0-24hr

för aprepitant 21 % högre dag 1 och 36 % högre dag 5 hos äldre (≥ 65 år) jämfört

med yngre vuxna. C

var 10 % högre dag 1 och 24 % högre dag 5 hos äldre jämfört med yngre

vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ingen dosjustering av Atanto är nödvändig för äldre patienter.

Kön:

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant är C

för aprepitant 16 % högre

för kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25 % lägre för kvinnor jämfört med män

och t

inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ingen dosjustering av Atanto är nödvändig baserat på kön.

Nedsatt leverfunktion:

Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) påverkar inte farmakokinetiken

för aprepitant i en kliniskt relevant grad. Igen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt

leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt

leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child-Pugh klass B). Det finns inga kliniska eller

farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion:

En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt

nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) och till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) som

behöver

hemodialys.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant (obundet och

proteinbundet) med 21 % och C

minskade med 32 % jämfört med friska frivilliga. Hos patienter

med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant med 42 % och C

minskade med 32 %. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos

patienter med njursjukdom påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte

signifikant jämfört med friska frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade

ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2 % av dosen återfanns i

dialysatet.

Dosjustering av Atanto är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter

med ESRD som genomgår hemodialys.

Pediatrisk population:

Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant kapslar

(125/80/80 mg) hos ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år) AUC

0-24hr

över 17 µgh/ml på dag 1 med

koncentrationer (C

) vid slutet av dag 2 och 3 över 0,4 µg/ml hos en majoritet av patienter.

Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (C

) var ungefär 1,3 µg/ml på dag 1 och

inträffade efter ungefär 4 timmar. Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant pulver

till oral suspension (3/2/2 mg/kg) hos patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år AUC

0-24hr

över

17 µgh/ml på dag 1 med koncentrationer (C

) vid slutet av dag 2 och 3 över 0,1 µg/ml hos en

majoritet av patienter. Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (C

) var ungefär

1,2 µg/ml på dag 1 och inträffade efter 5 till 7 timmar.

En populationsfarmakokinetisk analys av aprepitant hos pediatriska patienter (i åldern 6 månader till

och med 17 år) tyder på att kön och etnisk tillhörighet inte har någon klinisk betydelse på

farmakokinetiken för aprepitant.

Förhållande mellan koncentration och effekt

Med hjälp av användning av en högspecifik NK

-receptor markör, har positronemissionstomografi

(PET)-studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK

-receptorer

på ett dos- och plasma-koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som

uppnåddes med 3-dagarsbehandlingen med Atanto förutspås uppta mer än 95 % av hjärnans NK

receptorer.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och

effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Det bör dock noteras att systemexponeringen hos gnagare var densamma eller till och med lägre än

terapeutisk exponering hos människa vid 125 mg/80 mg doser. Dessutom, även om inga biverkningar

observerades i reproduktionsstudierna vid humana exponeringsnivåer, var exponeringarna i djur inte

tillräckliga för att göra en adekvat riskbedömning hos människa.

I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant

från 250 mg/kg b.i.d till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d till en fördröjd

preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns

inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad och inga

patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som

behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-celler

hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i

vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant

exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim anses det

osannolikt att dessa fynd är kliniskt relevanta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll:

Hypromellos

Poloxamer

Sackaros

Mikrokristallin cellulosa

Kapselhölje (125 mg)

Gelatin

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Kapselhölje (80 mg)

Gelatin

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Svart tryckbläck

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Atanto är förpackat i en kartong innehållande lämpligt antal OPA/ALU/PVC-aluminiumblister med en

bipacksedel.

Atanto 125 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 125 mg kapsel

5 aluminiumblister, vardera innehållande en 125 mg kapsel

Atanto 80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 80 mg kapsel

2 dagars behandlingsförpackning innehållande två 80 mg kapslar

5 aluminiumblister, vardera innehållande en 80 mg kapsel

Atanto 125 mg + 80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

3 dagars behandlingsförpackning innehållande en 125 mg kapslar och två 80 mg kapslar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pharmathen SA,

6 Dervenakion str.,

15351 Pallini Attiki,

Grekland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

125mg: 56648

80mg: 56647

125mg + 80mg: 56651

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2019-01-25

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-01-25

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen