Aprepitant STADA 80 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

17-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

19-02-2019

Aktiva substanser:
aprepitant
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
A04AD12
INN (International namn):
aprepitant
Dos:
80 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
propylenglykol Hjälpämne; natriumlaurilsulfat Hjälpämne; sackaros Hjälpämne; aprepitant 80 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 1 kapsel; Blister, 2 kapslar; Blister, 5 x 1 kapsel (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56637
Tillstånd datum:
2019-02-19

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Aprepitant STADA 125 mg hårda kapslar

Aprepitant STADA 80 mg hårda kapslar

Aprepitant STADA 125 mg + 80 mg hårda kapslar

aprepitant

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig. Om du är förälder till ett barn som tar Aprepitant Stada, läs

noga igenom denna information.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig eller barnet. Ge det inte till andra. Det kan skada

dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta

gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Aprepitant Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Aprepitant Stada

Hur du tar Aprepitant Stada

Eventuella biverkningar

Hur Aprepitant Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Aprepitant Stada är och vad det används för

Aprepitant Stada innehåller den aktiva substansen aprepitant och tillhör en grupp läkemedel som

kallas "neurokinin 1 (NK

)-receptorantagonister". I hjärnan finns ett särskilt område som styr

illamående och kräkningar. Aprepitant Stada fungerar genom att blockera signaler till det området och

minskar på detta sätt illamående och kräkningar.

Aprepitant Stada kapslar används hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder

i kombination med

andra läkemedel

för att förhindra illamående och kräkningar som orsakas av cytostatika (behandling

vid cancer) som mycket ofta eller ofta orsakar illamående och kräkningar (såsom cisplatin,

cyklofosfamid, doxorubicin eller epirubicin).

Aprepitant som finns i Aprepitant Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Aprepitant Stada

Ta inte Aprepitant Stada:

om du eller barnet är allergisk mot aprepitant eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6).

tillsammans med läkemedel som innehåller:

pimozid (används för behandling av psykiatriska sjukdomar)

terfenadin och astemizol (används vid hösnuva och andra allergiska tillstånd)

cisaprid (används för att behandla matsmältningsbesvär).

Tala om för läkaren om du eller barnet använder dessa läkemedel eftersom behandlingen måste

anpassas innan du eller barnet börjar ta Aprepitant Stada.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Aprepitant Stada eller ger detta

läkemedel till barnet.

Om du eller barnet har någon leversjukdom tala med läkare innan behandling med Aprepitant Stada.

Levern har en viktig funktion vid nedbrytning av läkemedlet i kroppen. Läkaren kan därför behöva

övervaka din eller barnets leverfunktion.

Barn och ungdomar

Ge inte Aprepitant Stada 80 mg och 125 mg kapslar till barn under 12 års ålder, eftersom 80 mg och

125 mg kapslarna inte har studerats i denna åldersgrupp.

Andra läkemedel och Aprepitant Stada

Aprepitant Stada kan påverka andra läkemedel både under och efter behandlingen med Aprepitant

Stada. En del läkemedel ska inte användas tillsammans med Aprepitant Stada (t.ex. pimozid,

terfenadin, astemizol och cisaprid), eller kräver en dosjustering av det läkemedlet (se även Ta inte

Aprepitant Stada).

Effekterna av Aprepitant Stada eller andra läkemedel kan påverkas om du eller barnet tar Aprepitant

Stada tillsammans med andra läkemedel, inklusive de som nämns nedan. Tala om för läkare eller

apotekspersonal om du eller barnet tar något av följande läkemedel:

preventivmedel som t.ex. p-piller, p-plåster, implantat och vissa livmoderinlägg (spiraler) som

frisätter hormoner kan få sämre effekt om de används tillsammans med Aprepitant Stada.

Alternativ eller kompletterande icke-hormonell preventivmetod bör användas vid pågående

behandling med Aprepitant Stada och i upp till 2 månader efter användning av Aprepitant Stada.

ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (immunosuppressiva läkemedel)

alfentanil, fentanyl (läkemedel mot smärta)

kinidin (för behandling av oregelbunden hjärtrytm)

irinotekan, etoposid, vinorelbin, ifosfamid (cancerläkemedel)

läkemedel som innehåller ergotalkaloidderivat som ergotamin och dihydroergotamin (används för

behandling av migrän)

warfarin, acenokumarol (blodförtunnande läkemedel, blodprover kan krävas)

rifampicin, klaritromycin, telitromycin (antibiotika, används för behandling av infektioner)

fenytoin (ett kramplösande läkemedel)

karbamazepin (används för behandling av depression och epilepsi)

midazolam, triazolam, fenobarbital (läkemedel som är lugnande och hjälper dig att sova)

johannesört (ett traditionellt växtbaserat läkemedel som används vid lätt nedstämdhet och lindrig

oro)

proteashämmare (för behandling av hiv-infektioner)

ketokonazol undantaget schampo (för behandling av Cushings syndrom – när kroppen producerar

ett överskott av kortisol)

itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (mot svampinfektioner)

nefazodon (för behandling av depression)

kortikosteroider (som dexametason och metylprednisolon)

ångestdämpande läkemedel (som alprazolam)

tolbutamid (ett läkemedel som används vid diabetes).

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du eller barnet tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta

andra läkemedel.

Graviditet och amning

Detta läkemedel ska inte användas om du eller barnet är gravid om det inte är absolut nödvändigt. Om

du eller barnet är gravid eller ammar, tror att du eller barnet kan vara gravid eller planerar att skaffa

barn, rådfråga läkare innan du eller barnet använder detta läkemedel.

För information om preventivmetoder, se Andra läkemedel och Aprepitant Stada.

Det är inte känt om Aprepitant Stada passerar över i modersmjölk och amning rekommenderas därför

inte vid behandling med detta läkemedel. Det är viktigt att tala om för läkaren om du eller barnet

ammar eller planerar att amma innan du tar eller ger detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Man bör beakta att vissa personer upplever yrsel och sömnighet efter användning av Aprepitant Stada.

Om du eller barnet blir yr eller sömnig efter användning av detta läkemedel, undvik att köra bil, cykla

eller använda maskiner eller verktyg (se avsnitt ”Eventuella biverkningar”).

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Aprepitant Stada innehåller sackaros

Aprepitant Stada kapslar innehåller sackaros. Om din läkare har informerat dig eller barnet om att du

eller barnet är överkänslig mot vissa sockerarter, kontakta läkaren innan användning av detta

läkemedel.

Aprepitant Stada innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per kapsel, dvs. näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Aprepitant Stada

Ta alltid detta läkemedel eller ge detta läkemedel till barnet exakt enligt anvisningar från läkare,

apotekspersonal eller sjuksköterska. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är

osäker.

Ta alltid Aprepitant Stada tillsammans med andra läkemedel för att förhindra illamående och

kräkningar. Efter behandling med Aprepitant Stada kommer läkaren be dig eller barnet att fortsätta ta

andra läkemedel däribland en kortikosteroid (såsom dexametason) och en "5HT

-antagonist" (såsom

ondansetron) för att förhindra illamående och kräkningar. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller

sjuksköterska om du är osäker.

Den rekommenderade dosen

av Aprepitant Stada är:

Dag 1:

en 125 mg kapsel 1 timme innan du startar din cytostatikabehandling

Dag 2 och 3:

en 80 mg kapsel varje dag

Om inga cytostatika ges, ta Aprepitant Stada på morgonen.

Om cytostatika ges, ta Aprepitant Stada 1 timme innan behandlingstillfälle med cytostatika påbörjas.

Detta läkemedel ska sväljas. Kapseln ska sväljas hel tillsammans med vätska. Aprepitant Stada kan tas

med eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Aprepitant Stada

Ta inte fler kapslar än vad läkaren rekommenderar. Om du eller barnet har tagit för många kapslar,

kontakta genast din läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Aprepitant Stada

Om du eller barnet har missat en dos, kontakta din läkare för rådgivning.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta att ta Aprepitant Stada och kontakta en läkare omedelbart om du eller barnet märker

någon av följande biverkningar som kan vara allvarlig och för vilken du eller barnet kan behöva

akutvård:

Nässelutslag, utslag, klåda, svårighet att andas eller svälja (har rapporterats, förekommer hos ett okänt

antal användare) – dessa är tecken på en allergisk reaktion.

Andra biverkningar

Vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare

förstoppning, matsmältningsbesvär

huvudvärk

trötthet

minskad aptit

hicka

förhöjd nivå av leverenzymer i blodet.

Mindre vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare

yrsel, sömnighet

akne, hudutslag

ångest

rapning, illamående, kräkningar, halsbränna, magont, muntorrhet, gaser i magen

ökad smärtsam eller brännande urinering

svaghet, allmän sjukdomskänsla

värmevallningar/ansiktsrodnad eller hudrodnad

snabba eller oregelbundna hjärtslag

feber med ökad risk för infektion, minskat antal röda blodkroppar.

Sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare

svårighet att tänka, avsaknad av energi, smakförändringar

hudkänslighet mot solljus, ökad svettning, fet hy, hudsår, kliande utslag, Stevens-Johnsons

syndrom/toxisk epidermal nekrolys (sällsynt, svår hudreaktion)

eufori (extrem lyckokänsla), desorientering

bakterieinfektion, svampinfektion

svår förstoppning, magsår, inflammation i tunntarm och tjocktarm, sår i munnen, uppsvälldhet i

magen

tätare vattenkastning, större urinmängd än vanligt, förekomst av socker eller blod i urinen

obehagskänsla i bröstet, svullnad, förändrad gång

hosta, snuva som rinner ner i svalget, irritation i svalget, nysning, halsont

rinnande och kliande ögon

öronsusningar

muskelspasmer, muskelsvaghet

ökad törst

långsamma hjärtslag, hjärt-kärlsjukdom

färre vita blodkroppar, låga natriumnivåer i blodet, viktminskning.

Rapportering av biverkningar

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller

även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera

biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Aprepitant Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tryck inte ut kapseln från blistret förrän du ska ta den.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är aprepitant.

Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Övriga innehållsämnen är: hypromellose, poloxamer, sackaros, mikrokristallin cellulosa, gelatin,

natriumlaurilsulfat (E487), titandioxid (E171), shellack, svart järnoxid (E172), propylenglykol

(E1520). 125 mg kapseln innehåller också röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

125 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar storlek 1, med en rosa överdel och vit

underdel, med ”125 mg” tryckt i svart bläck på underdelen.

80 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar storlek 2, med vit under- och överdel, och

med”80 mg” tryckt i svart bläck på underdelen.

Aprepitant Stada är förpackad i en kartong innehållande lämpligt antal OPA/ALU/PVC-

aluminiumblister med en bipacksedel.

Aprepitant Stada 125 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 125 mg kapsel

5 aluminiumblister som innehåller en 125 mg kapsel.

Aprepitant Stada 80 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 80 mg kapsel

2-dagars behandlingsförpackning innehållande två 80 mg kapslar

5 aluminiumblister som innehåller en 80 mg kapsel.

Aprepitant Stada 125 mg och 80 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

3-dagars behandlingsförpackning innehållande en 125 mg kapsel och två 80 mg kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

Pharmathen International S.A.

Sapes Industrial Park Block 5, Rodopi, 69300

Grekland

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str., Pallini, Attiki, 15351

Grekland

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9

NL-4879 AC Etten-Leur

Nederländerna

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast

2019-04-17

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Aprepitant STADA 125 mg hårda kapslar

Aprepitant STADA 80 mg hårda kapslar

Aprepitant STADA 125 mg + 80 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg sackaros och 0,00026 mmol (0,006 mg) natrium.

Varje 80 kapsel innehåller 80 mg sackaros och 0,00022 mmol (0,005 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

125 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar storlek 1, med en rosa överdel och vit

underdel, med ”125 mg” tryckt i svart bläck på underdelen.

80 mg kapslarna är ogenomskinliga hårda gelatinkapslar storlek 2, med vit under- och överdel, och

med”80 mg” tryckt i svart bläck på underdelen.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot illamående och kräkningar vid högemetogen och måttligt emetogen

cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.

Aprepitant Stada 125 mg och 80 mg ges som del av kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Aprepitant Stada ges i 3 dagar som en del av en behandling inkluderande en kortikosteroid och en 5-

-antagonist.

Den rekommenderade dosen är 125 mg oralt en gång dagligen en timme före påbörjande av

cytostatikabehandling Dag 1 och 80 mg oralt en gång dagligen på morgonen Dag 2 och 3.

Följande dosregimer rekommenderas hos vuxna vid profylax mot illamående och kräkningar i

samband med emetogen cytostatikabehandling vid cancer:

Högemetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Aprepitant Stada

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

ingen

Dexametason

12 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

5-HT

antagonister

Standarddos av 5-

-antagonister.

För lämplig

doseringsinformation

hänvisas till

produktinformationen

för den valda 5-HT

antagonisten

ingen

ingen

ingen

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 till 4.

Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Aprepitant Stada

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

Dexametason

12 mg oralt

ingen

ingen

5-HT

-antagonister

Standarddos av 5-HT

antagonister.

För lämplig

doseringsinformation

hänvisas till

produktinformationen

för den valda 5-HT

antagonisten

ingen

ingen

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Dosen dexametason är vald med

hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Pediatrisk population

Ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år)

Aprepitant Stada ges i 3 dagar som del av en behandling inkluderande en 5-HT

-antagonist. Den

rekommenderade dosen av Aprepitant Stada kapslar är 125 mg oralt Dag 1 och 80 mg oralt Dag 2 och

3. Aprepitant Stada ges oralt en timme före cytostatika Dag 1, 2 och 3. Om cytostatika inte ges Dag 2

och 3 ska Aprepitant Stada ges på morgonen. Se produktresumén (SmPC) för den valda 5-HT

antagonisten avseende lämplig doseringsinformation. Om en kortikosteroid, såsom dexametason, ges

samtidigt med Aprepitant Stada ska dosen av kortikosteroiden ges i 50% av den vanliga dosen (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Säkerhet och effekt för 80 mg och 125 mg kapslar har inte fastställts hos barn yngre än 12 år. Inga

data finns tillgängliga.

Allmänt

Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5-HT

-antagonister är begränsade. För

ytterligare information om administrering tillsammans med kortikosteroider, se avsnitt 4.5. För 5-HT

antagonister som administreras samtidigt hänvisas till SmPC för dessa läkemedel.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se avsnitt 5.2).

Kön

Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med

njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter

med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt

leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se avsnitt 4.4

och 5.2).

Administreringssätt

Oral användning.

Den hårda kapseln ska sväljas hel.

Aprepitant Stada kan intas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med måttlig till kraftig leverfunktionsnedsättning

Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt

nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant Stada ska användas med försiktighet till dessa patienter (se

avsnitt 5.2).

CYP3A4-interaktioner

Aprepitant Stada ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder oralt

administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt

terapeutiskt fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,

ergotalkaloidderivat, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av

irinotekan inledas med särskild försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet.

Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat)

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska International Normalised Ratio (INR)

övervakas noggrant under behandling med Aprepitant Stada och i 14 dagar efter varje 3-

dagarsbehandling med Aprepitant Stada (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

Aprepitant Stada. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under

behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av Aprepitant Stada (se

avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Aprepitant Stada kapslar innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga

tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosöverkänslighet, glukos-galaktosmalabsorption eller

sukras-isomaltas insufficiens.

Aprepitant Stada kapslar innehåller natrium. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium

(23 mg) per kapsel, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aprepitant (125 mg/80 mg) är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4.

Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling med Aprepitant Stada hämmas

CYP3A4. Efteravslutad behandling ger Aprepitant Stada en övergående lätt induktion av CYP2C9,

CYP3A4 och glukuronidering. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-

glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin.

Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra läkemedel

CYP3A4-hämning

Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant (125 mg/80 mg) öka plasmakoncentrationerna av

samtidigt administrerade aktiva substanser och som metaboliseras via CYP3A4. Den totala

exponeringen för oralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till 3-faldigt under en 3-dagars

behandling med Aprepitant Stada. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst

administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. Aprepitant Stada ska inte användas samtidigt

med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.3). Aprepitants hämning av CYP3A4

kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga

eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering av Aprepitant Stada

och oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har

ett smalt terapeutiskt fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,

diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.4).

Kortikosteroider

Dexametason: Vid samtidig administrering med Aprepitant Stada 125 mg/80 mg regim bör den

vanliga orala dosen av dexametason minskas med ungefär 50%. I kliniska studier vid illamående och

kräkningar inducerade av cytostatikabehandling valdes dosen dexametason med hänsyn till

läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.2). När Aprepitant gavs i en behandling om 125 mg tillsammans

med oralt administrerat dexametason 20 mg Dag 1, och när EMEND, 80 mg/dag, gavs tillsammans

med oralt administrerat dexametason 8 mg Dag 2 till 5, ökade AUC för dexametason (ett CYP3A4-

substrat), 2,2 gånger Dag 1 och 5.

Metylprednisolon: Vid samtidig administrering med Aprepitant Stada 125 mg/80 mg regim bör den

vanliga intravenösa dosen av metylprednisolon minskas med ca 25 %, och den vanliga orala dosen

med ca 50 %. När aprepitant gavs i en behandling om 125 mg Dag 1 + 80/dag Dagarna 2 och 3, ökade

AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3 gånger Dag 1 och 2,5 gånger Dag 3 när 125 mg

metylprednisolon samtidigt administrerades intravenöst Dag 1 och 40 mg oralt Dag 2 och 3.

Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den

inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 2 veckor efter

påbörjad dosering med aprepitant. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för oralt administrerat

metylprednisolon.

Cytostatika

I farmakokinetiska studier, där aprepitant gavs i en regim om 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och

3 påverkades inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1 och inte

heller vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av aprepitant i högre grad

påverkar farmakokinetiken för oralt givna CYP3A4-substrat än för intravenöst administrerade

CYP3A4-substrat kan interaktion med följande oralt administrerade cytostatika, som huvudsakligen

eller delvis metaboliseras av CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör

iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får läkemedel vilka

huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt 4.4). Efter marknadsföring har fall av

neurotoxicitet, en möjlig biverkning av ifosfamid, rapporterats efter samtidig administrering av

aprepitant och ifosfamid.

Immunosuppressiva läkemedel

Vid 3-dagars behandling mot CINV förväntas en övergående måttligt ökad exponering av

immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. ciklosporin, takrolimus,

everolimus och sirolimus), med en efterföljande lätt minskad exponering. Med anledning av den korta

behandlingstiden och de tidsberoende begränsade förändringarna vad gäller exponering,

rekommenderas inte dosreduktion av immunosuppressiva läkemedel under samtidig 3-dagars

behandling med Aprepitant Stada.

Midazolam

Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner

metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av

dessa läkemedel och Aprepitant Stada (125 mg/80 mg).

Aprepitant ökade AUC för midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat), 2,3 gånger Dag 1 och 3,3

gånger Dag 5 när en oral engångsdos av 2 mg midazolam administrerades samtidigt Dag 1 och Dag 5

under en behandling med aprepitant 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag under Dag 2 till 5.

I en annan studie med intravenös administrering av midazolam, gavs aprepitant 125 mg Dag 1 och 80

mg/dag under Dag 2 och 3. Midazolam 2 mg gavs intravenöst före administreringen av 3-

dagarsbehandlingen med aprepitant och Dag 4, 8 och 15. Aprepitant ökade AUC för midazolam med

25 % Dag 4 och minskade AUC för midazolam med 19 % Dag 8, och 4 % Dag 15. Dessa effekter

betraktades inte som kliniskt betydelsefulla.

I en tredje studie med intravenös och oral administrering av midazolam, gavs 125 mg aprepitant Dag 1

och 80 mg/dag Dag 2 och 3, samtidigt gavs 32 mg ondansetron Dag 1 samt 12 mg dexametason Dag 1

och 8 mg dagarna 2–4. Denna kombination (dvs aprepitant, ondansetron och dexametason) minskade

AUC för oralt givet midazolam med 16% Dag 6,9 % Dag 8,7 % Dag 15 och 17 % Dag 22. Dessa

effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ytterligare en studie med intravenös administrering av midazolam och aprepitant har avslutats. 2 mg

intravenöst midazolam gavs 1 timme efter oral administrering av en oral engångsdos av aprepitant 125

mg. Plasma AUC för midazolam ökade 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt

betydelsefull.

Induktion

Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor

efter inledning och behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp

av dessa system. Induktionen kan bli tydlig först efter att en 3-dagars behandling med aprepitant

avslutats. För CYP2C9- och CYP3A4-substrat är induktionen övergående med en maximal effekt 3–5

dagar efter en avslutad 3-dagars behandling med aprepitant. Effekten kvarstår under några dagar, avtar

därefter långsamt och saknar klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med aprepitant.

Lätt induktion av glukuronidering ses även då 80 mg aprepitant ges oralt i 7 dygn. Uppgifter

beträffande effekter på CYP2C8 och CYP2C19 saknas. För warfarin, acenokumarol, tolbutamid,

fenytoin och andra aktiva läkemedelssubstanser som man vet metaboliseras av CYP2C9 bör

försiktighet iakttas vid administrering under denna tidsperiod.

Warfarin

För patienter som står på kronisk warfarin-behandling ska protrombintiden (INR) övervakas noggrant

under behandling med Aprepitant Stada och i två veckor efter varje 3-dagarsbehandling med

Aprepitant Stada vid illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (se avsnitt 4.4).

När en engångsdos om 125 mg aprepitant administrerades Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 till friska

frivilliga som var stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av aprepitant på

plasma-AUC av R(+) eller S(-) warfarin uppmätt Dag 3. Det förekom dock en minskning med 34 % av

dalvärdeskoncentrationen S(-) warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en minskning med

14 % av INR 5 dagar efter avslutad behandling.

Tolbutamid

När aprepitant gavs som 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3, minskade AUC för tolbutamid (ett

CYP2C9-substrat) med 23 % Dag 4, 28% Dag 8 och 15 % Dag 15. Detta då en engångsdos av

tolbutamid 500 mg administrerades oralt före 3-dagarsbehandlingen med EMEND och Dag 4, 8 och

Hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

Aprepitant Stada. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid

behandling med Aprepitant Stada och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND.

I en klinisk studie gavs en engångsdos oralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och

noretindron under dagarna 1 till 21 tillsammans med aprepitant 125 mg Dag 8 och 80 mg/dag Dag 9

och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst Dag 8 och oralt dexametason 12 mg Dag 8 och

8 mg/dag dagarna 9, 10 och 11. Under dagarna 9 till 21 i denna studie, minskade de

dalvärdeskoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64 % och de

dalvärdeskoncentrationerna av noretindron med så mycket som 60 %.

5-HT

3

-antagonister

I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för

ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron).

Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant

Samtidig administrering av Aprepitant Stada och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet

(t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och

proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen resulterar i flerfaldigt ökade

plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av Aprepitant Stada och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-

aktivitet (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen

resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av

Aprepitant Stada.

Samtidig administrering av Aprepitant Stada och naturläkemedel innehållande johannesört

Hypericum perforatum

) rekommenderas inte.

Ketokonazol

När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 5 under en 10-dagarsbehandling med

400 mg ketokonazol/dag, en stark hämmare av CYP3A4, ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och

den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger.

Rifampicin

När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 9 under en 14-dagarsbehandling med

600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91 % och den

genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68 %.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

Aprepitant Stada. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid

behandling med Aprepitant Stada och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av Aprepitant Stada

(se avsnitt 4.4 och 4.5).

Graviditet

Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Risken för

reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karakteriserats då exponeringsnivåer

över de terapeutiska hos människa vid 125 mg/80 mg doser inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa

studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet,

embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). De potentiella

effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okänd. Aprepitant Stada ska

användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i

modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med Aprepitant

Stada.

Fertilitet

Sannolikheten för att aprepitant ska påverka fertiliteten har inte fastställts eftersom exponeringsnivåer

över de terapeutiska exponeringsnivåerna hos människa inte kunnat uppnås i djurstudier.

Fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga,

fertilitet, embryonal-/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Aprepitant Stada kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel

och trötthet kan förekomma efter administrering av Aprepitant Stada (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca 6 500 vuxna i fler än 50 studier och 184 barn och

ungdomar i två pivotala pediatriska kliniska studier.

De vanligaste biverkningarna rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med

aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling

(HEC) var: hicka (4,6% mot 2,9%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,8% mot 1, 1%),

dyspepsi (2,6% mot 2,0%), förstoppning (2,4% mot 2,0%), huvudvärk (2, 0% mot 1,8%) och

aptitnedsättning (2,0% mot 0,5%). Den vanligaste biverkning som rapporterades i högre frekvens hos

patienter som behandlades med aprepitant jämfört med standardterapi, hos patienter som fick måttligt

emetogen cytostatikabehandling MEC, var trötthet (1,4% mot 0,9%).

De vanligaste biverkningarna rapporterade med en högre frekvens hos pediatriska patienter som fick

emetogen cytostatikabehandling och behandlades med aprepitant jämfört med kontrollbehandling var

hicka (3,3% mot 0,0%) och flush (1,1% mot 0,0%).

Biverkningstabell

Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC- och MEC-studier i en högre

frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller pediatriska patienter eller i studier

efter godkännandet av läkemedlet. De angivna frekvenskategorierna i tabellen baseras på studier på

vuxna. De observerade frekvenserna i den pediatriska populationen var desamma eller lägre såvida det

inte anges i tabellen. Några mindre vanliga biverkningar hos den vuxna populationen sågs inte i de

pediatriska studierna.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig

(≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynt (<1/10 000), ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorganklass

Biverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

candidiasis, stafylokockinfektion

sällsynt

Blodet och lymfsystemet

febril neutropeni, anemi

mindre vanlig

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner inkluderande

anafylaktiska reaktioner

ingen känd

aptitnedsättning

vanlig

Metabolism och nutrition

polydipsi

sällsynt

ångest

mindre vanlig

Psykiska störningar

desorientering, euforisk sinnesstämning

sällsynt

huvudvärk

vanlig

yrsel, somnolens

mindre vanlig

Centrala och perifera

nervsystemet

kognitiv störning, letargi, dysgeusi

sällsynt

Ögon

konjunktivit

sällsynt

Öron och balansorgan

tinnitus

sällsynt

palpitationer

mindre vanlig

Hjärtat

bradykardi, hjärt-kärlsjukdom

sällsynt

Blodkärl

värmevallningar/flush

mindre vanlig

hicka

vanlig

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

orofaryngeal smärta, nysningar, hosta,

postnasalt dropp, halsirritation

sällsynt

förstoppning, dyspepsi

vanlig

rapning, illamående

, kräkningar

gastroesofagal refluxsjukdom, buksmärta,

muntorrhet, flatulens

mindre vanlig

Magtarmkanalen

perforerande duodenalsår, stomatit,

bukspänning, hård avföring, neutropen kolit

sällsynt

utslag, akne

mindre vanlig

fotosensitivitetsreaktion, hyperhidros,

seborré, hudförändring, kliande utslag,

Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal

nekrolys

sällsynt

Hud och subkutan vävnad

klåda, urtikaria

ingen känd

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

muskelsvaghet, muskelspasmer

sällsynt

dysuri

mindre vanlig

Njurar och urinvägar

pollakisuri

sällsynt

trötthet

vanlig

asteni, sjukdomskänsla

mindre vanlig

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

ödem, obehagskänsla i bröstet, gångstörning

sällsynt

förhöjt ALAT

vanlig

förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas

mindre vanlig

Undersökningar

positivt test för röda blodkroppar i urinen,

minskat natrium i blodet, viktminskning,

minskat antal neutrofiler, glukosuri, ökad

urinmängd

sällsynt

Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling

och rapporterades bara som biverkningar därefter.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC-studier i upp till

6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatika motsvarade i allmänhet de som observerades i

första behandlingscykeln. I ytterligare en kontrollerad klinisk studie på 1 169 vuxna patienter som fick

aprepitant och HEC var biverkningsprofilen i allmänhet lik den som setts i de andra HEC studierna

med aprepitant.

Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna patienter som behandlats med aprepitant mot

postoperativt illamående och kräkningar (PONV), och med incidenser högre än för ondansetron: övre

buksmärtor, onormala tarmljud, förstoppning*, dysartri, dyspné, hypestesi, insomnia, mios,

illamående, sensorisk störning, magbesvär, sub-ileus*, nedsatt synskärpa, väsande andning.

*Rapporterades hos patienter som tog en högre dos aprepitant

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Vid överdosering ska Aprepitant Stada sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske.

Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara

verkningslöst.

Aprepitant är inte dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, ATC-kod A04AD12.

Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P-neurokinin-1-(NK

receptorer.

3-dagars behandling med aprepitant hos vuxna

I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt 1094 vuxna patienter som fick

cytostatikabehandling inkluderande cisplatin >70 mg/m

, jämfördes aprepitant i kombination med

ondansetron/dexametason behandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus intravenöst

ondansetron 32 mg intravenöst under Dag 1 samt oralt dexametason 20 mg under Dag 1 och 8 mg två

gånger dagligen under Dag 2 till 4). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska

studier, är detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till

produktinformationen för vald 5-HT

-receptorantagonist.

Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som

ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1.

Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination.

En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1.

Tabell 1

Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar

uppdelat i behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1.

Aprepitantbehandlin

(N= 521)

Standardterapi

(N= 524)

Skillnader*

(95 % KI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Generellt (0-120 timmar)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 timmar

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 timmar

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

INDUVIDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt (0-120 timmar)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 timmar

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 timmar

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala mellan 0–100 mm)

Generellt (0-120 timmar)

72,1

64,9

(1,6, 12,8)

25-120 timmar

74,0

66,9

(1,5, 12,6)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling, vilka

inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från den

totala analysen och analys av sen fas. En patient med standardterapi hade data enbart från den sena

fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas.

Den uppskattade tiden till första emesis i den kombinerade analysen skildras av Kaplan-Meier plotten i

Figur 1.

Figur 1

Procent av vuxna patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling

som var fria från emesis över tid – Behandlingscykel 1

Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i var och en av de 2 individuella studierna.

I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 vuxna patienter in i den förlängda behandlingscykeln i upp till

5 behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls

uppenbarligen under alla behandlingscykler.

I en randomiserad, dubbel-blind studie med totalt 866 vuxna patienter (864 kvinnor, 2 män) som fick

cytostatikabehandling inkluderande cyklofosfamid 750 – 1 500 mg/m

; eller cyklofosfamid 500–1500

mg/m

och doxirubicin (≤60 mg/m

) eller epirubicin (≤100 mg/m

), jämfördes aprepitant i

kombination med en ondansetron/dexametason behandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi

(placebo plus ondansetron 8 mg oralt (två gånger Dag 1 och var 12:e timme Dag 2 och 3) plus

dexametason 20 mg oralt Dag 1).

Effekten baserades på bedömning av det sammansatta måttet: fullständigt svar (definierat som ingen

emesis och ingen användning av undsättande behandling) i första hand under behandlingscykel 1.

En sammanfattning av de huvudsakliga studieresultaten visas i tabell 2:

Tabell 2

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas

Behandlingscykel 1

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Aprepitant-

behandling

(N= 433)

Standardterapi

(N=424)

Skillander*

(95 % KI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Generellt (0-120 timmar)

50,8

42,5

(1,6, 15,0)

0-24 timmar

75,7

69,0

(0,7, 12,7)

25-120 timmar

55,4

49,1

(-0,4, 13,0)

INDIVUDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt (0-120 timmar)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 timmar

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 timmar

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala 0–100 mm)

Generellt (0-120 timmar)

60,9

55,7

(-1,3, 11,9)

0-24 timmar

79,5

78,3

(-4,2, 6,8)

25-120 timmar

65,3

61,5

(-2,6, 10,3)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för ålderskategori (<55 år, ≥55 år) och prövargrupp,

vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala

analysen och analys av sen fas.

I samma kliniska studie, fortsatte 744 vuxna patienter i en förlängningsdel med flera ytterligare

behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under

alla behandlingscykler.

I en andra kliniska multicenter, randomiserad, dubbelblind, parallellgruppsstudie jämfördes

aprepitantbehandlingen med standardterapi hos 848 vuxna patienter (652 kvinnor, 196 män) som fick

en cytostatikabehandling med intravenös dos av oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin,

ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; cyclofosfamid intravenöst (<1 500 mg/m

) eller

cytarabin intravenöst (>1 g/m

). Patienter som fick aprepitantbehandlingen fick cytostatikabehandling

mot ett antal olika tumörer, däribland 52% bröstcancer, 21% gastrointestinala cancerformer inklusive

kolorektal cancer, 13% lungcancer och 6% gynekologiska cancerformer. Aprepitantbehandlingen i

kombination med ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2) jämfördes med standardterapi

(placebo i kombination med ondansetron 8 mg oralt (två gånger Dag 1, och var tolfte timme Dag 2 och

3) plus dexametason 20 mg oralt Dag 1).

Effekt baserades på utvärderingen av följande primära och viktiga sekundära effektmått: Ingen emesis

under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling), utvärdering av säkerhet

och tolerabilitet vid aprepitantbehandlingen mot illamående och kräkningar inducerade av

cytostatikabehandling (CINV) och fullständigt behandlingssvar (definierat som avsaknad av emesis

och ingen användning av undsättande behandling) under den generella perioden (0 till 120 timmar

efter cytostatikabehandling). Därutöver utvärderades inget signifikant illamående under den generella

perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling) som ett explorativt effektmått, och under akut

respektive fördröjd fas som post-hoc-analys.

En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 3.

Tabell 3

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar

uppdelat i behandlingsgrupp och fas i studie 2 – Behandlingscykel 1

Måttlig emetogen cytostatikabehandling

Aprepitantbehandlin

(N= 425)

Standard terapi

(N=406)

Skillnader*

(95 % KI)

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande

behandling)

Generellt (0-120 timmar)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 timmar

89,2

80,3

(4,0, 13,8)

25-120 timmar

70,8

60,9

(3,5, 16,3)

Ingen emesis (ingen emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt (0-120 timmar)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 timmar

92,0

83,7

(3,9, 12,7)

25-120 timmar

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala 0–100 mm)

Generellt (0-120 timmar)

73,6

66,4

(1,0, 13,4)

0-24 timmar

90,9

86,3

(0,2, 9,0)

25-120 timmar

74,9

69,5

(-0,7, 11,5)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och område, vilka inkluderades i den primära

analysen med logistiska modeller.

Nyttan av kombinationsbehandling med aprepitant den totala studiepopulationen berodde

huvudsakligen på resultat hos patienter med otillräcklig kontroll med standardbehandlingen såsom hos

kvinnor, även om resultaten var numeriskt överlägsna standardterapi oberoende av ålder, tumörtyp

eller kön. Fullständigt svar på aprepitantbehandlingen och standardbehandlingen nåddes hos 209 av

324 (65%) respektive 161 av 320 (50%) hos kvinnor och 83 av 101 (82%) respektive 68 av 87 (78%)

hos män.

Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbel-blind, kontrollerad klinisk studie med aktiv jämförelse som inkluderade 302

barn och ungdomar (i åldern 6 månader till 17 år) som fick måttlig eller högemetogen cytostatika,

jämfördes aprepitantregimen mot en kontrollregim för profylax mot CINV. Effekten av

aprepitantregimen utvärderades efter en enstaka behandlingscykel (behandlingscykel 1). Patienter

hade möjlighet att erhålla öppen aprepitantbehandling i efterföljande cykler (frivillig behandlingscykel

2–6), emellertid utvärderades inte effekten i dessa frivilliga cykler.

Aprepitantregimen för ungdomar i åldern 12 till och med 17 års ålder (n=47) bestod av aprepitant

kapslar 125 mg oralt på Dag 1 och 80 mg/dag på Dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag

1. Aprepitantregimen för barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=105) bestod av aprepitant

pulver till oral suspension 3,0 mg/kg (upp till 125 mg) oralt på Dag 1 och 2,0 mg/kg (upp till 80 mg)

oralt på Dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag 1. Kontrollregimen hos ungdomar i

åldern 12 år till och med 17 år (n=48) och barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=102) bestod

av placebo för aprepitant på Dag 1, 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag 1. aprepitant eller

placebo samt ondansetron gavs 1 timme respektive 30 minuter före påbörjande av

cytostatikabehandling. Dexametason givet intravenöst var efter beslut av läkaren tillåtet som del av

den antiemetiska behandlingen hos pediatriska patienter i båda åldersgrupperna. En dosreduktion

(50%) av dexametason krävdes för pediatriska patienter som fick aprepitant. Ingen dosreduktion

krävdes för pediatriska patienter som fick kontrollregimen. Bland de pediatriska patienterna använde

29% i aprepitantregimen och 28% i kontrollregimen dexametason som del av behandlingen i

behandlingscykel 1.

Den antiemetiska aktiviteten för aprepitant utvärderades under en 5-dagarsperiod (120 timmar) efter

initiering av cytostatikabehandling på Dag 1. Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den

fördröjda fasen (25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika) i cykel 1. En sammanfattning av

huvudresultaten från studien visas i tabell 4.

Tabell 4

Antal (%) pediatriska patienter med fullständigt behandlingssvar och ingen emesis uppdelat efter

behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)

Aprepitantregim

n/m (%)

Kontrollregim

n/m (%)

PRIMÄRT EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar

– fördröjd fas

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ANDRA FÖRUTBESTÄMDA EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar

– akut fas

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Fullständigt svar

– generell fas

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Ingen emesis

– generell fas

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

* Fullständigt svar = Ingen emesis eller kväljningar eller ulkningar och ingen användning av

undsättande läkemedel.

p <0,01 jämfört med kontrollregim

p <0,05 jämfört med kontrollregim

Ingen emesis = Ingen emesis eller kväljning eller ulkning

n/m = Antal patienter med önskat svar/antal patienter inkluderade vid tidpunkt

Akut fas: 0 till 24 timmar efter påbörjande av cytostatika

Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika

Generell fas: 0 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika

Den uppskattade tiden till första emesis efter påbörjande av cytostatikabehandling var längre vid

aprepitantregimen (uppskattad mediantid till första emesis var 94,5 timmar) jämfört med

kontrollregimen (uppskattad mediantid till första emesis var 26,0 timmar) vilket visas i Kaplan-

Meierkurvorna i figur 2.

Figur 2

Tid till första episod av emesis från start av administrering av cytostatika - pediatriska patienter i den

generella fasen – Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)

En effektanalys av subpopulationer i behandlingscykel 1 visade, oavsett åldersgrupp, kön, användning

av dexametason som antiemetikaprofylax och cytostatikas emetogenicitet, att aprepitantregimen gav

bättre kontroll avseende effektmåttet fullständigt svar än kontrollregimen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar

med ökad dos.

Absorption

Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67% för 80 mg kapseln och

59% för 125 mg kapseln. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C

) inträffade efter

ca 4 timmar (t

). Oral administrering av kapseln tillsammans med en ca 800 kcal standardfrukost

resulterade i en ökning av AUC för aprepitant med upp till 40%. Denna ökning ansågs inte vara

kliniskt betydelsefull.

Farmakokinetiken för aprepitant är icke-linjär i det terapeutiska intervallet. Hos friska, unga vuxna var

ökningarna av AUC

0-∞

26% större än dosproportionellt mellan engångsdoser av 80 mg och 125 mg

administrerade efter födointag.

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos av aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 och

3, var AUC

0-24hr

(medelvärde ± SD) 19,6 ± 2,5 μg∙h /ml respektive 21,2 ± 6,3 μg∙h/ml Dag 1 och 3.

var 1,6 ± 0,36 μg/ml och 1,4 ± 0,22 μg/ml Dag 1 respektive Dag 3.

Distribution

Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97%. Den genomsnittliga

distributionsvolymen vid steady state (Vd

) är ca 66 liter hos människa.

Metabolism

Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19% av

radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos av

C]-fosaprepitant, en prodrug av aprepitant. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i

plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av

aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande

metaboliterna är enbart svagt aktiva.

In vitro

studier på levermikrosomer från människa indikerar att

aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och

CYP2C19.

Eliminering

Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i

faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [

C]-fosaprepitant, en prodrug av

aprepitant, till friska frivilliga återfanns 57% av radioaktiviteten i urinen och 45% i faeces.

Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad dos och varierar mellan ca 60 till 72

ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden varierade mellan ca 9

och 13 timmar.

Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper

Äldre

: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2

till 5 var AUC

0-24hr

för aprepitant 21% högre Dag 1 och 36% högre Dag 5 hos äldre (>65 år) jämfört

med yngre vuxna. C

var 10% högre Dag 1 och 24% högre Dag 5 hos äldre jämfört med yngre

vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av Aprepitant Stada

är nödvändig för äldre patienter.

Kön

: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant, är C

för aprepitant 16% högre

för kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25% lägre för kvinnor jämfört med män

och t

inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ingen dosjustering av Aprepitant Stada är nödvändig baserat på kön.

Nedsatt leverfunktion

: Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala klass A) påverkar inte

farmakokinetiken för aprepitant i en klinisk relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter

med lätt nedsatt leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av

måttligt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child-Pugh klass B). Det finns inga

kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass

Nedsatt njurfunktion

: En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt

nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som

behöver hemodialys.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant (obundet och

proteinbundet) med 21% och C

minskade med 32% jämfört med friska frivilliga. Hos patienter med

ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant med 42% och C

minskade med 32%. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos

patienter med njursjukdom, påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte

signifikant jämfört med friska frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade

ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2% av dosen återfanns i

dialysatet.

Dosjustering av Aprepitant Stada är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för

patienter med ESRD som genomgår hemodialys.

Pediatrisk population

: Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant kapslar (125/80/80

mg) hos ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år) AUC

0-24hr

över 17 μg∙h/ml på Dag 1 med

koncentrationer (C

) vid slutet av Dag 2 och 3 över 0,4 μg/ml hos en majoritet av patienter.

Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (C

) var ungefär 1,3 μg/ml på Dag 1 och

inträffade efter ungefär 4 timmar. Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant pulver till

oral suspension (3/2/2 mg/kg) hos patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år AUC

0-24hr

över 17

μg∙h /ml på Dag 1 med koncentrationer (C

) vid slutet av Dag 2 och 3 över 0,1 μg/ml hos en

majoritet av patienter. Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (C

) var ungefär 1,2

μg/ml på Dag 1 och inträffade efter 5 till 7 timmar.

En populationsfarmakokinetisk analys av aprepitant hos pediatriska patienter (i åldern 6 månader till

och med 17 år) tyder på att kön och etnisk tillhörighet inte har någon klinisk betydelse på

farmakokinetiken för aprepitant.

Förhållande mellan koncentration och effekt

Med hjälp av användning av en högspecifik NK

-receptor markör, har positronemissionstomografi

(PET)-studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK1-receptorer

på ett dos- och plasma-koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som

uppnåddes med 3-dagarsbehandlingen med Aprepitant Stada hos vuxna förutspås uppta mer än 95%

av hjärnans NK

-receptorer.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och

effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det bör dock noteras att

systemexponeringen hos gnagare var densamma eller till och med lägre än terapeutisk exponering hos

människa vid 125 mg/80 mg doser. Dessutom, även om inga biverkningar observerades i

reproduktionsstudierna vid humana exponeringsnivåer, var exponeringarna i djur inte tillräckliga för

att göra en adekvat riskbedömning hos människa.

I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant

från 250 mg/kg b.i.d till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d. till en fördröjd

preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns

inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad och inga

patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som

behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs från 4 mg/kg/dag en minskad testikelvikt och storlek

på Leydig-celler hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix

samt ödem i vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det fanns inga marginaler till kliniskt

relevant exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim

anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relevanta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Hypromellose

Poloxamer

Sackaros

Mikrokristallin cellulosa

Kapsel hölje (125 mg)

Gelatin

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Kapsel hölje (80 mg)

Gelatin

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Tryckbläck

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Aprepitant Stada är förpackad i en kartong innehållande lämpligt antal OPA/ALU/PVC-

aluminiumblister med en bipacksedel.

Aprepitant Stada 125 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 125 mg kapsel

5 aluminiumblister som innehåller en 125 mg kapsel.

Aprepitant Stada 80 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

Aluminiumblister innehållande en 80 mg kapsel

2-dagars behandlingsförpackning innehållande två 80 mg kapslar

5 aluminiumblister som innehåller en 80 mg kapsel.

Aprepitant Stada 125 mg + 80 mg hårda kapslar tillhandahållas i följande förpackningsstorlekar:

3-dagars behandlingsförpackning innehållande en 125 mg kapsel och två 80 mg kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

80 mg: 56637

125 mg: 56638

125 mg + 80 mg: 56649

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2019-02-19

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-02-19

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen