Aprepitant Sandoz 80 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

20-04-2018

Aktiva substanser:
aprepitant
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
A04AD12
INN (International namn):
aprepitant
Dos:
80 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
sackaros Hjälpämne; aprepitant 80 mg Aktiv substans; natriumlaurilsulfat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 1 kapsel; Blister, 2 kapslar; Blister, 5 x 1 kapsel (endos); Blister, 3 x 1 kapsel (endos)
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
55908
Tillstånd datum:
2018-02-02

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

Aprepitant 125mg+80mg hårda kapslar

aprepitant

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig. Om du är förälder till ett barn som tar Aprepitant Sandoz

läs noga igenom denna information.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig eller barnet. Ge det inte till andra. Det kan

skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina eller barnets.

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Aprepitant Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Aprepitant Sandoz

Hur du tar eller ger Aprepitant Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Aprepitant Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Aprepitant Sandoz är och vad det används för

Aprepitant Sandoz innehåller den aktiva substansen aprepitant och tillhör en grupp läkemedel som

kallas ”neurokinin 1 (NK1)-receptorantagonister”. I hjärnan finns ett särskilt område som styr

illamående och kräkningar. Aprepitant Sandoz fungerar genom att blockera signaler till det området

och minskar på detta sätt illamående och kräkningar. Aprepitant Sandoz används hos vuxna och

ungdomar från 12 års ålder

i kombination med andra läkemedel

för att förhindra illamående och

kräkningar som orsakas av cytostatika (behandling vid cancer) som mycket ofta eller ofta orsakar

illamående och kräkningar (såsom cisplatin, cyklofosfamid, doxorubicin eller epirubicin).

Aprepitant som finns i Aprepitant Sandoz kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar eller ger Aprepitant Sandoz

Ta inte Aprepitant Sandoz:

om du eller barnet är allergisk mot aprepitant eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6).

tillsammans med läkemedel som innehåller pimozid (används för behandling av psykiatriska

sjukdomar), terfenadin och astemizol (används vid hösnuva och andra allergiska tillstånd),

cisaprid (används för att behandla matsmältningsbesvär). Tala om för läkaren om du eller

barnet använder dessa läkemedel, eftersom behandlingen måste anpassas innan du eller barnet

börjar ta Aprepitant Sandoz.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar eller ger detta läkemedel till barnet.

Om patienten har någon leversjukdom, tala med läkare innan behandling med detta läkemedel.

Levern har en viktig funktion vid nedbrytning av läkemedlet i kroppen. Läkaren kan därför behöva

övervaka leverfunktionen.

Barn och ungdomar

Ge inte Aprepitant Sandoz 80 mg och Aprepitant Sandoz 125 mg till barn under 12 års ålder,

eftersom Aprepitant Sandoz 80 mg och Aprepitant Sandoz 125 mg kapslarna inte har studerats i

denna åldersgrupp.

Andra läkemedel och Aprepitant Sandoz

Aprepitant Sandoz kan påverka andra läkemedel både under och efter behandlingen med aprepitant

(den aktiva substansen i Aprepitant Sandoz). En del läkemedel ska inte användas tillsammans med

Aprepitant Sandoz (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol och cisaprid) eller kräver en dosjustering av

det läkemedlet (se också ”Ta inte Aprepitant Sandoz”).

Effekterna av Aprepitant Sandoz eller andra läkemedel kan påverkas om du eller barnet tar

Aprepitant Sandoz tillsammans med andra läkemedel, inklusive de som nämns nedan. Tala om för

läkare eller apotekspersonal om du eller barnet tar något av följande läkemedel:

preventivmedel som t.ex. p-piller, p-plåster, implantat och vissa livmoderinlägg (spiraler) som

frisätter hormoner kan få sämre effekt om de används tillsammans med Aprepitant Sandoz.

Alternativ eller kompletterande icke-hormonell preventivmetod bör användas vid pågående

behandling med Aprepitant Sandoz och i upp till 2 månader efter användning av Aprepitant

Sandoz.

ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (immunsuppressiva läkemedel)

alfentanil, fentanyl (läkemedel mot smärta)

kinidin (för behandling av oregelbunden hjärtrytm)

irinotekan, etoposid, vinorelbin, ifosfamid (cancerläkemedel)

läkemedel som innehåller ergotalkaloidderivat som ergotamin och diergotamin (används för

behandling av migrän)

warfarin, acenokumarol (blodförtunnande läkemedel; blodprover kan krävas)

rifampicin, klaritromycin, telitromycin (antibiotika, används för behandling av infektioner)

fenytoin (ett kramplösande läkemedel)

karbamazepin (används för behandling av depression och epilepsi)

midazolam, triazolam, fenobarbital (läkemedel som är lugnande och hjälper dig att sova)

johannesört (ett naturläkemedel för behandling av depression)

proteashämmare (för behandling av hiv-infektioner)

ketokonazol undantaget schampo (för behandling av Cushings syndrom – när kroppen

producerar ett överskott av kortisol)

itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (mot svampinfektioner)

nefazodon (för behandling av depression)

kortikosteroider (som dexametason och metylprednisolon)

ångestdämpande läkemedel (som alprazolam)

tolbutamid (ett läkemedel som används vid diabetes)

Tala om för läkare om du eller barnet tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Graviditet och amning

Du ska inte använda detta läkemedel om du är gravid om det inte är absolut nödvändigt. Om du är

gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare innan du

använder detta läkemedel.

För information om preventivmetoder, se ”Andra läkemedel och Aprepitant Sandoz”.

Det är inte känt om Aprepitant Sandoz passerar över i modersmjölk och amning rekommenderas

därför inte vid behandling med detta läkemedel. Det är viktigt att tala om för din läkare om du ammar

eller planerar att amma innan du tar detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Man bör beakta att vissa personer upplever yrsel och sömnighet efter användning av Aprepitant

Sandoz.

Om du blir yr eller sömnig bör du undvika att köra bil, cykla eller använda maskiner efter att du

använt detta läkemedel (se avsnitt ”Eventuella biverkningar”).

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Aprepitant Sandoz innehåller sackaros

Aprepitant Sandoz kapslar innehåller sackaros. Om du eller ditt barn inte tål vissa sockerarter, bör du

kontakta läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Aprepitant Sandoz

Ta alltid detta läkemedel eller ge det till barnet enligt läkarens, apotekspersonalens eller

sjuksköterskans anvisningar. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är osäker.

Ta alltid Aprepitant Sandoz tillsammans med andra läkemedel för att förhindra illamående och

kräkningar. Efter behandling med Aprepitant Sandoz kommer läkaren be dig eller barnet att fortsätta

ta andra läkemedel, där ibland en kortikosteroid (såsom dexametason) och en 5HT3-antagonist

(såsom ondansetron) för att förhindra illamående och kräkningar. Rådfråga läkare, apotekspersonal

eller sjuksköterska om du är osäker.

Rekommenderad oral dos av Aprepitant Sandoz är:

Dag 1:

1 Aprepitant Sandoz 125 mg kapsel 1 timme innan du startar din cytostatikabehandling

och

Dag 2 och 3:

1 Aprepitant Sandoz 80 mg kapsel varje dag

Om ingen cytostatika ges, ta Aprepitant Sandoz på morgonen.

Om cytostatika ges, ta Aprepitant Sandoz 1 timme innan behandlingstillfället med cytostatika

påbörjas.

Aprepitant Sandoz kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel med en liten mängd vätska.

Om du har tagit för stor mängd av Aprepitant Sandoz

Ta inte fler kapslar Aprepitant Sandoz än vad läkaren rekommenderar. Om du fått i dig för stor mängd

läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta läkare, sjukhus eller

Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Aprepitant Sandoz

Om du eller barnet har missat en dos, kontakta läkaren för rådgivning.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta att ta Aprepitant Sandoz och kontakta en läkare omedelbart om du eller barnet märker

någon av följande biverkningar som kan vara allvarliga och för vilken du eller barnet kan

behöva akutvård:

nässelfeber, utslag, klåda, svårighet att andas eller svälja (ingen känd frekvens, kan inte

beräknas från tillgängliga data) – dessa är tecken på en allergisk reaktion.

Andra biverkningar som har rapporterats anges nedan.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

förstoppning, matsmältningsbesvär

huvudvärk

trötthet

minskad aptit

hicka

förhöjd nivå av leverenzymer i blodet.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

yrsel, sömnighet

akne, hudutslag

ångest

rapning, illamående, kräkningar, halsbränna, magont, muntorrhet, gaser i magen

ökad smärtsam eller brännande urinering

svaghet, allmän sjukdomskänsla

värmevallningar/ansiktsrodnad eller hudrodnad

snabba eller oregelbundna hjärtslag

feber med ökad risk för infektion, minskat antal röda blodkroppar.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

svårighet att tänka, avsaknad av energi, smakförändringar

hudkänslighet mot solljus, ökad svettning, fet hy, hudsår, kliande utslag, Stevens-Johnsons

syndrom/toxisk epidermal nekrolys (sällsynt, svår hudreaktion)

eufori (extrem lyckokänsla), desorientering

bakterieinfektion, svampinfektion

svår förstoppning, magsår, inflammation i tunntarm och tjocktarm, sår i munnen,

uppsvälldhet i magen

tätare vattenkastning, större urinmängd än vanligt, förekomst av socker eller blod i urinen

obehagskänsla i bröstet, svullnad, förändrad gång

hosta, snuva som rinner ner i svalget, irritation i svalget, nysning, halsont

rinnande och kliande ögon

öronsusningar

muskelspasmer, muskelsvaghet

ökad törst

långsamma hjärtslag, hjärt-kärlsjukdom

färre vita blodkroppar, låga natriumnivåer i blodet, viktminskning.

Rapportering av biverkningar

Om du eller barnet får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta

gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera

biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket,

Box 26,

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Aprepitant Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Tryck inte ut kapseln från blistret förrän du ska ta den.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är aprepitant.

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Övriga innehållsämnen är

: sackaros, mikrokristallin cellulosa sfär 500 (E460),

hydroxipropylcellulosa (HPC-SL) (E463), natriumlaurilsulfat, gelatin, titandioxid (E171); 125 mg

hårda kapslar innehåller också röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

Ogenomskinliga med vit över- och underdel som innehåller vita till benvita pellets.

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller två 80 mg kapslar

3 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel var

5 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel var

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

Ogenomskinliga med vit underdel och rosa överdel som innehåller vita till benvita pellets.

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller två 125 mg kapslar

3 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel var

5 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel var

Aprepitant Sandoz 125 mg+80 mg hårda kapslar tillhandahålls i följande förpackningsstorlek:

Förpackning för 3dagars behandling som innehåller ett blister med 125 mg kapsel och ett

blister med två 80 mg kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

Tillverkare

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical products S.A.

P.O. Box 3012

Larisa Industrial Area

Larisa, 41004, Grekland

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57

Ljubljana 1526, Slovenie

Denna bipacksedel ändrades senast

: 2018-02-02

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

Aprepitant Sandoz 125mg+80mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 80 mg aprepitant.

Hjälpämne med känd effekt:

En kapsel innehåller 80 mg sackaros (i 80 mg kapseln).

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 125 mg aprepitant.

Hjälpämne med känd effekt:

En kapsel innehåller 125 mg sackaros (i 125 mg kapseln).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

Ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 2 med vit över- och underdel som innehåller vita till

benvita pellets.

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

Ogenomskinliga hårda gelatinkapslar av storlek 1 med vit underdel och rosa överdel som innehåller

vita till benvita pellets.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot illamående och kräkningar vid högemetogen och måttligt emetogen

cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.

Aprepitant Sandoz 125 mg/80 mg ges som del av kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Aprepitant Sandoz ges i 3 dagar som en del av en behandling inkluderande

en kortikosteroid och en

5-HT3-antagonist. Den rekommenderade dosen är Aprepitant Sandoz 125 mg oralt en gång dagligen

en timme före påbörjande av cytostatikabehandling dag 1 och Aprepitant Sandoz 80 mg oralt en

gång dagligen på morgonen dag 2 och 3.

Följande dosregimer rekommenderas hos vuxna vid profylax mot illamående och kräkningar i

samband med emetogen cytostatikabehandling vid cancer .

Högemetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Aprepitant

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

inget

Dexametason

12 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

8 mg oralt

5-HT3-antagonister

Standarddos av 5-

HT3-antagonister.

Se produktresumén

för den valda 5-

HT3-antagonisten

för lämplig

doserings-

information

inget

inget

inget

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling dag 1 och på morgonen dag 2 till 4.

Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Aprepitant

125 mg oralt

80 mg oralt

80 mg oralt

Dexametason

12 mg oralt

inget

inget

5-HT3-antagonister

Standarddos av 5-HT3-

antagonister. Se

produktresumén för den

valda 5-HT3-antagonisten

för lämplig

doseringsinformation

inget

inget

Dexametason

ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling dag 1. Dosen dexametason är vald

med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.

Pediatrisk population

Ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år)

Aprepitant Sandoz ges i 3 dagar som del av en behandling inkluderande en 5-HT3-antagonist. Den

rekommenderade dosen av Aprepitant Sandoz är125 mg oralt dag 1 och 80 mg oralt dag 2 och 3.

Aprepitant Sandoz ges oralt 1 timme före cytostatika dag 1, 2 och 3. Om cytostatika inte ges dag 2 och

3 ska Aprepitant Sandoz ges på morgonen. Se produktresumén för den valda 5-HT3-antagonisten

avseende lämplig doseringsinformation. Om en kortikosteroid såsom dexametason ges samtidigt med

Aprepitant Sandoz ska dosen av kortikosteroiden ges i 50 % av den vanliga dosen (se avsnitt 4.5 och

5.1).

Säkerhet och effekt för Aprepitant Sandoz 80 mg och Aprepitant Sandoz 125 mg kapslar har inte

fastställts hos barn yngre än 12 år. Inga data finns tillgängliga. Se produktresumén för pulver för

oral suspension för lämplig dosering hos spädbarn, småbarn och barn i åldern 6 månader till yngre

än 12 år.

Allmänt

Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5-HT3-antagonister är begränsade. För

ytterligare information om administrering av Aprepitant Sandoz tillsammans med kortikosteroider,

se avsnitt 4.5. För 5-HT3-antagonister som administreras samtidigt hänvisas till SmPC för dessa

läkemedel.

Särskilda patientgrupper

Äldre (> 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se avsnitt 5.2).

Kön

Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med

njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter

med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt

leverfunktion saknas. Aprepitant Sandoz ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se

avsnitt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt

Den hårda kapseln ska sväljas hel. Aprepitant Sandoz kan intas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med måttlig till kraftig leverfunktionsnedsättning

Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt

nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se

avsnitt 5.2).

CYP3A4-interaktioner

Aprepitant ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder oralt administrerade

aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt

fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloidderivat, fentanyl

och kinidin (se avsnitt 4.5). Dessutom ska samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild

försiktighet, då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet.

Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat)

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska International Normalised Ratio (INR)

övervakas noggrant under behandling med Aprepitant Sandoz och i 14 dagar efter varje 3-

dagarsbehandling med aprepitant (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

aprepitant. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under

behandling med aprepitant och i ytterligare 2 månader efter den sista dosen av aprepitant (se

avsnitt 4.5).

Aprepitant Sandoz kapslar innehåller sackaros.

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasbrist.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aprepitant (125 mg/80 mg) är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4.

Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling med aprepitant hämmas CYP3A4.

Efter avslutad behandling ger aprepitant en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och

glukuronidering. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-glykoprotein, vilket

visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin.

Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser

CYP3A4-hämning

Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant (125 mg/80 mg) öka plasmakoncentrationerna av

samtidigt administrerade aktiva substanser och som metaboliseras via CYP3A4. Den totala

exponeringen för oralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till 3-faldigt under en 3-

dagarsbehandling med aprepitant. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst

administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. Aprepitant ska inte användas samtidigt med

pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.3). Aprepitants hämning av CYP3A4 kan

resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga

eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering av aprepitant och

administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett

smalt terapeutiskt fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,

diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.4).

Kortikosteroider

Dexametason: Vid samtidig administrering med aprepitant 125 mg/80 mg regim bör den vanliga orala

dosen av dexametason minskas med ungefär 50%. I kliniska studier vid illamående och kräkningar

inducerade av cytostatikabehandling valdes dosen dexametason med hänsyn till

läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.2). När aprepitant gavs i en behandling om 125 mg tillsammans

med oralt administrerat dexametason 20 mg Dag 1, och när aprepitant, 80 mg/dag, gavs tillsammans

med oralt administrerat dexametason 8 mg Dag 2 till 5, ökade AUC för dexametason (ett

CYP3A4-substrat), 2,2 gånger Dag 1 och 5.

Metylprednisolon: Vid samtidig administrering med aprepitant 125 mg/80 mg regim bör den vanliga

intravenösa dosen av metylprednisolon minskas med ca 25% , och den vanliga orala dosen med

ca 50%. När aprepitant gavs i en behandling om 125 mg Dag 1 och 80 per dag dagarna 2 och 3, ökade

AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3 gånger Dag 1 och 2,5 gånger Dag 3 när 125 mg

metylprednisolon samtidigt administrerades intravenöst Dag 1 och 40 mg oralt Dag 2 och 3.

Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den

inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4 minska vid senare tidpunkter inom 2 veckor efter

påbörjad dosering med aprepitant.. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för oralt

administrerat metylprednisolon.

Cytostatika

I farmakokinetiska studier, där aprepitant gavs i en regim om 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och

3 påverkades inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1 och inte

heller vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av aprepitant i högre grad

påverkar farmakokinetiken för oralt givna CYP3A4-substrat än för intravenöst administrerade

CYP3A4-substrat kan interaktion med följande oralt administrerade cytostatika, som huvudsakligen

eller delvis metaboliseras av CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör

iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får läkemedel vilka

huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt 4.4). Efter marknadsföring har fall av

neurotoxicitet, en möjlig biverkning av ifosfamid, rapporterats efter samtidig administrering av

aprepitant och ifosfamid.

Immunsuppressiva läkemedel

Vid 3-dagarsbehandling mot illamående och kränkningar orsakade av cytostatika förväntas en

övergående måttligt ökad exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via

CYP3A4 (t ex ciklosporin, takrolimus,everolimus och sirolimus), med en efterföljande lätt minskad

exponering. Med anledning av den korta behandlingstiden och de tidsberoende begränsade

förändringarna vad gäller exponering,rekommenderas inte dosreduktion av immunosuppressiva

läkemedel under samtidig 3-dagars behandling med aprepitant.

Midazolam

Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner

metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av

dessa läkemedel och aprepitant (125 mg/80 mg).

Aprepitant ökade AUC för midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, 2,3 gånger dag 1 och 3,3

gånger dag 5 när en oral engångsdos av 2 mg midazolam administrerades samtidigt dag 1 och dag 5

under en behandling med aprepitant 125 mg dag 1 och 80 mg/dag under dag 2–5.

I en annan studie med intravenös administrering av midazolam gavs aprepitant i dosen 125 mg dag 1

och 80 mg/dag under dag 2 och 3. Midazolam 2 mg gavs intravenöst före administrering av 3-

dagarsbehandlingen med aprepitant och dagarna 4, 8 och 15. Aprepitant ökade AUC för midazolam

med 25 % dag 4 och minskade AUC för midazolam med 19 % dag 8 och med 4 % dag 15. Dessa

effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.

I en tredje studie med intravenös och oral administrering av midazolam gavs aprepitant i dosen

125 mg dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 tillsammans med ondansetron 32 mg dag 1, dexametason

12 mg dag 1 och 8 mg dagarna 2–4. Denna kombination (d.v.s. aprepitant, ondansetron och

dexametason) minskade AUC för oralt givet midazolam med 16 % dag 6, med 9 % dag 8, med 7 %

dag 15 och med 17 % dag 22. Dessa effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ytterligare en studie genomfördes med intravenös administrering av midazolam och aprepitant. 2 mg

intravenöst midazolam gavs 1 timme efter oral administrering av en engångsdos aprepitant 125 mg.

Plasma-AUC för midazolam ökade 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt

betydelsefull.

Induktion

Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor

efter inledning och behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med

hjälp av dessa system. Induktionen kan bli tydlig först efter att en 3-dagarsbehandling med aprepitant

avslutats. För CYP2C9- och CYP3A4-substrat är induktionen övergående med en maximal effekt 3–

5 dagar efter en avslutad 3-dagarsbehandling med aprepitant. Effekten kvarstår under några dagar,

avtar därefter långsamt och saknar klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med

aprepitant. Lätt induktion av glukuronidering ses också med 80 mg aprepitant som ges oralt i 7 dagar.

Data saknas avseende effekt på CYP2C8 och CYP2C19. Försiktighet rekommenderas när warfarin,

acenokumarol, tolbutamid, fenytoin och andra aktiva substanser som man vet metaboliseras av

CYP2C9 ges under denna tidsperiod.

Warfarin

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska protrombintiden (INR) övervakas noggrant

under behandling med aprepitant och i 2 veckor efter varje 3-dagarsbehandling med aprepitant mot

illamående och kräkningar orsakade och cytostatikabehandling (se avsnitt 4.4). När en engångsdos

om 125 mg aprepitant administrerades dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 till friska frivilliga som var

stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av aprepitant på plasma-AUC av

R(+)- eller S(-)-warfarin uppmätt dag 3. Det förekom dock en 34 % minskning av dalkoncentrationen

för S(-)-warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en 14 % minskning av INR 5 dagar efter

avslutad behandling med aprepitant.

Tolbutamid

När aprepitant gavs som 125 mg dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 minskade AUC för tolbutamid (ett

CYP2C9-substrat) med 23 % dag 4, med 28 % dag 8 och med 15 % dag 15. Detta då en engångsdos

av tolbutamid 500 mg administrerades oralt före 3-dagarsbehandling med aprepitant och dag 4, 8 och

Hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

aprepitant. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid

behandling med aprepitant och i ytterligare 2 månader efter den sista dosen av aprepitant.

I en klinisk studie gavs en engångsdos oralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och

noretisteron dagarna 1–21 tillsammans med aprepitant i en regim med 125 mg dag 8 och 80 mg/dag

dagarna 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst dag 8 och oral dexametason 12 mg

dag 8 och 8 mg/dag dagarna 9, 10 och 11. Under dagarna 9–21 i denna studie minskade

dalkoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64 % och dalkoncentrationerna av

noretisteron med så mycket som 60 %.

5-HT3-antagonister

I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för

ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron).

Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant

Samtidig administrering av aprepitant och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet (t.ex.

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och

proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade

plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av aprepitant och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet

(t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) bör undvikas då kombinationen resulterar i

minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av aprepitant.

Samtidig administrering av aprepitant och naturmedel innehållande johannesört (

Hypericum

perforatum

) rekommenderas inte.

Ketokonazol

När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades dag 5 under en 10-dagarsbehandling med

400 mg/dag ketokonazol (en stark hämmare av CYP3A4), ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och

den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger.

Rifampicin

När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades dag 9 under en 14-dagarsbehandling med

600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91 % och

den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68 %.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av

aprepitant. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid

behandling med aprepitant och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av aprepitant (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Graviditet

Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Risken för

reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karakteriserats, eftersom

exponeringsnivåer över den terapeutiska exponeringen hos människa vid 125 mg/80 mg doser inte

kunde uppnås i djurstudier. Dessa studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter på

graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). De

potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända.

Aprepitant ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i

modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med

aprepitant.

Fertilitet

Aprepitants eventuella effekter på fertilitet har inte fastställts, eftersom exponeringsnivåer över de

terapeutiska exponeringsnivåerna hos människa inte kunnat uppnås i djurstudier. Fertilitetsstudier

indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet,

embryonal/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Aprepitant kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon, cykla och använda maskiner. Yrsel

och trötthet kan förekomma efter administrering av aprepitant (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca 6 500 vuxna i fler än 50 studier och hos 184 barn

och ungdomar i 2 pivotala pediatriska kliniska studier.

De vanligaste biverkningarna rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med

aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling

(HEC) var: hicka (4,6% mot 2,9%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,8% mot 1, 1%),

dyspepsi (2,6% mot 2,0%), förstoppning (2,4% mot 2,0%), huvudvärk (2, 0% mot 1,8%) och

aptitnedsättning (2,0% mot 0,5%). Den vanligaste biverkning som rapporterades i högre frekvens hos

patienter som behandlades med aprepitant jämfört med standardterapi, hos patienter som fick måttligt

emetogen cytostatikabehandling MEC, var trötthet (1,4% mot 0,9%).

De vanligaste biverkningarna rapporterade med en högre frekvens hos pediatriska patienter som fick

emetogen cytostatikabehandling och behandlades med aprepitant jämfört med kontrollbehandling var

hicka (3,3% mot 0,0%) och flush (1,1% mot 0,0%).

Biverkningstabell

Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC- och MEC-studier i en högre

frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller pediatriska patienter eller i studier

efter godkännandet av läkemedlet. De angivna frekvenskategorierna i tabellen baseras på studier på

vuxna. De observerade frekvenserna i den pediatriska populationen var desamma eller lägre såvida det

inte anges i tabellen. Några mindre vanliga biverkningar hos den vuxna populationen sågs inte i de

pediatriska studierna.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100, < 1/10), mindre

vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynt (< 1/10 000), ingen

känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

candidiasis, stafylokockinfektion

sällsynt

Blodet och lymfsystemet

febril neutropeni, anemi

mindre vanlig

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner inkluderande

anafylaktiska reaktioner

ingen känd frekvens

minskad aptit

vanlig

Metabolism och nutrition

polydipsi

sällsynt

ångest

mindre vanlig

Psykiska störningar

desorientering, euforisk sinnesstämning

sällsynt

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

huvudvärk

vanlig

yrsel, sömnighet

mindre vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

kognitiv störning, letargi, dysgeusi

sällsynt

Ögon

bindhinneinflammation

sällsynt

Öron och balansorgan

tinnitus

sällsynt

palpitationer

mindre vanlig

Hjärtat

bradykardi, hjärt-kärlsjukdom

sällsynt

Blodkärl

värmevallning/flush

mindre vanlig

hicka

vanlig

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

orofaryngeal smärta, nysning, hosta, postnasalt

dropp, svalgirritation

sällsynt

förstoppning, dyspepsi

vanlig

rapning, illamående†, kräkningar†,

gastroesofageal refluxsjukdom, buksmärta,

muntorrhet, väderspänning

mindre vanlig

Magtarmkanalen

perforerande duodenalsår, stomatit,

bukspänning, hård avföring, neutropen kolit

sällsynt

utslag, akne

mindre vanlig

fotosensitivitetsreaktion, hyperhidros, seborré,

hudförändring, kliande utslag, Stevens-

Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys

sällsynt

Hud och subkutan vävnad

klåda, urtikaria

ingen känd

frekvens

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

muskelsvaghet, muskelspasmer

sällsynt

dysuri

mindre vanlig

Njurar och urinvägar

pollakisuri

sällsynt

trötthet

vanlig

asteni, sjukdomskänsla

mindre vanlig

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

ödem, obehagskänsla i bröstet, gångstörning

sällsynt

förhöjt ALAT

vanlig

Förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas

mindre vanlig

Undersökningar

Positivt test för röda blodkroppar i urinen,

minskat natrium i blodet, viktminskning,

minskat antal neutrofiler, glukosuri, ökad

urinmängd

sällsynt

†Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter

cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC-studier i upp

till 6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatika motsvarade i allmänhet de som observerades i

första behandlingscykeln.

I ytterligare en kontrollerad klinisk studie på 1.169 vuxna patienter som fick aprepitant och HEC var

biverkningsprofilen i allmänhet lik den som setts i de andra HEC-studierna med aprepitant.

Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna patienter som behandlats med aprepitant mot

postoperativt illamående och kräkningar och med incidenser högre än för ondansetron: övre

buksmärtor, avvikande tarmljud, förstoppning*, dysartri, dyspné, hypoestesi, sömnlöshet, mios,

illamående, sensorisk störning, magbesvär, sub-ileus*, nedsatt synskärpa, väsande andning.

*Rapporterade hos patienter som tog en högre dos aprepitant.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Vid överdosering ska aprepitant sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske. Eftersom

aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara

verkningslöst.

Aprepitant är inte dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, ATC-kod: A04AD12

Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P-neurokinin-1-(NK1)-

receptorer.

3-dagarsbehandling med aprepitant hos vuxna

I 2 randomiserade, dubbelblindade studier innefattande totalt 1094 vuxna patienter som fick

cytostatikabehandling inkluderande cisplatin ≥ 70 mg/m

jämfördes aprepitant i kombination med en

ondansetron/dexametason-behandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus intravenöst

ondansetron 32 mg under dag 1 samt oralt dexametason 20 mg under dag 1 och 8 mg två gånger

dagligen under dag 2–4). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska studier är

detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till

produktinformationen för vald 5-HT3-antagonist.

Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som

ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1.

Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination.

En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1.

Tabell 1

Procent av vuxna patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar

uppdelat i behandlingsgrupp och fas – behandlingscykel 1

Aprepitantbehandling

(N = 521) †

Standardterapi

(N = 524) †

Skillnader*

(95 % CI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0–24 timmar

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25–120 timmar

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett av användning av undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0–24 timmar

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25–120 timmar

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Inget signifikant illamående (max. VAS < 25 mm på en skala 0–100 mm)

Totalt (0–

120 timmar)

72,1

64,9

(1,6; 12,8)

25–120 timmar

74,0

66,9

(1,5; 12,6)

Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling,

vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

† En patient i aprepitantgruppen hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från den

totala analysen och analys av sen fas; en patient med standardterapi hade data enbart från den sena

fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas.

Den uppskattade tiden till första emesis i den kombinerade analysen skildras av

Kaplan-Meier-plotten i figur 1.

Figur 1

Procent av vuxna patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling som var fria från emesis över

tid – behandlingscykel 1

Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i var och en av de 2 individuella studierna.

I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 vuxna patienter in i den förlängda

behandlingscykeln i upp till 5 ytterligare behandlingscykler med cytostatikabehandling.

Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls uppenbarligen under alla

behandlingscykler.

I en randomiserad, dubbelblindad studie med totalt 866 vuxna patienter (864 kvinnor,

2 män) som fick cytostatikabehandling inkluderande cyklofosfamid 750–1500 mg/m

eller cyklofosfamid 500–1500 mg/m

och doxorubicin (≤ 60 mg/m

) eller epirubicin

(≤ 100 mg/m

) jämfördes aprepitant i kombination med en

ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus

ondansetron 8 mg oralt (två gånger dag 1 och var 12:e timme dag 2 och 3) plus

dexametason 20 mg oralt dag 1).

Effekten baserades på bedömning av det sammansatta måttet: fullständigt svar

(definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) i första

hand under behandlingscykel 1.

En sammanfattning av de huvudsakliga studieresultaten visas i tabell 2.

Tabell 2

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och

fas – behandlingscykel 1

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

Aprepitantbehandling

(N = 433)

Standardterapi

(N = 424)

Skillnader*

(95 % CI)

SAMMANSATTA MÅTT

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen använding av undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

50,8

42,5

(1,6; 15,0)

0–24 timmar

75,7

69,0

(0,7; 12,7)

25–120 timmar

55,4

49,1

(-0,4; 13,0)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesisoavsett använding av undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0–24 timmar

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25–120 timmar

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Inget signifikant illamående (max. VAS < 25 mm på en skala 0–100 mm)

Totalt (0–

120 timmar)

60,9

55,7

(-1,3; 11,9)

0–24 timmar

79,5

78,3

(-4,2; 6,8)

25–120 timmar

65,3

61,5

(-2,6; 10,3)

Konfidensintervallen beräknades utan justering för ålderskategori (< 55 år, ≥ 55 år) och

prövargrupp, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

† En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den

totala analysen och analysen av sen fas.

I samma kliniska studie fortsatte 744 vuxna patienter i en förlängningsdel med flera

behandlingscykler i upp till 3 ytterligare behandlingscykler med cytostatika. Effekten av

aprepitantbehandlingen upprätthölls till synes under alla behandlingscykler.

I en annan randomiserad, dubbelblindad klinisk multicenterstudie i parallella grupper jämfördes

aprepitantbehandlingen med standardterapi hos 848 vuxna patienter (652 kvinnor, 196 män) som fick

en cytostatikabehandling med intravenös dos av oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin,

ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; cyklofosfamid intravenöst (< 1500 mg/m

); eller

cytarabin intravenöst (> 1 g/m

). Patienter som fick aprepitantbehandling fick cytostatikabehandling

mot ett antal olika tumörtyper: 52 % hade bröstcancer, 21 % magtarmcancer såsom tjock- och

ändtarmscancer, 13 % lungcancer och 6 % gynekologiska cancertyper. Aprepitantbehandlingen i

kombination med en ondansetron/dexametasonregim (se avsnitt 4.2) jämfördes med

standardbehandling (placebo i kombination med ondansetron 8 mg oralt (två gånger dag 1 och var

12:e timme dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt dag 1).

Effekt baserades på utvärderingen av följande primära och sekundära effektmått: Ingen emesis under

den totala perioden (0–120 timmar efter cytostatikabehandling), utvärdering av säkerhet och

tolerabilitet vid aprepitantbehandling för illamående och kräkningar inducerade av

cytostatikabehandling (CINV) och fullständigt behandlingssvar (definierat som avsaknad av emesis

och ingen användning av undsättande behandling) under den generella perioden (0–120 timmar efter

cytostatikabehandling). Dessutom utvärderades inget signifikant illamående under den generella

perioden (0–120 timmar efter cytostatikabehandling) som ett explorativt effektmått och under akut

respektive fördröjd fas som en post-hoc-analys.

En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 3.

Tabell 3

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas i

studie 2 – behandlingscykel 1

Måttlig emetogen cytostatikabehandling

Aprepitantbehandling

(N = 425)

Standardterapi

(N = 406)

Skillnader*

(95 % CI)

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0–24 timmar

89,2

80,3

(4,0; 13,8)

25–120 timmar

70,8

60,9

(3,5; 16,3)

Ingen emesis (ingen emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Totalt (0–

120 timmar)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0–24 timmar

92,0

83,7

(3,9; 12,7)

15–120 timmar

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Inget signifikant illamående (max. VAS < 25 mm på en skala 0–100 mm)

Totalt (0–

120 timmar)

73,6

66,4

(1,0; 13,4)

0–24 timmar

90,9

86,3

(0,2; 9,0)

15–120 timmar

74,9

69,5

(-0,7; 11,5)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och region, vilka inkluderades i den

primära analysen med logistiska modeller.

Nyttan av kombinationsbehandling med aprepitant i hela studiepopulationen berodde huvudsakligen

på resultat hos patienter med otillräcklig kontroll med standardbehandlingen såsom hos kvinnor,

även om resultaten var numeriskt överlägsna standardterapi oberoende av ålder, tumörtyp eller kön.

Fullständigt svar på aprepitantbehandling och standardbehandlingen nåddes hos 209/324 (65 %)

respektive 161/320 (50 %) hos kvinnor och 83/101 (82 %) respektive 68/87 (78 %) hos män.

Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbelblindad, kontrollerad klinisk studie med aktiv jämförelse som inkluderade

302 barn och ungdomar (i åldern 6 månader till 17 år) som fick måttlig- eller högemetogen

cytostatika jämfördes aprepitantregimen mot en kontrollregim för profylax mot illamående och

kräkningar orsakade av cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantregimen utvärderades efter en

enstaka behandlingscykel (cykel 1). Patienterna hade möjlighet att erhålla öppen

aprepitantbehandling i efterföljande cykler (frivillig behandlingscykel 2–6), emellertid utvärderades

inte effekten i dessa frivilliga cykler. Aprepitantregimen för ungdomar i åldern 12–17 år (n = 47)

bestod av aprepitantkapslar 125 mg oralt dag 1 och 80 mg/dag dag 2 och 3 i kombination med

ondansetron på dag 1. Aprepitantregimen för barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n = 105)

bestod av aprepitant pulver till oral suspension 3,0 mg/kg (upp till 125 mg) oralt dag 1 och 2,0 mg/kg

(upp till 80 mg) oralt dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på dag 1. Kontrollregimen hos

ungdomar i åldern 12–17 år (n = 48) och barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n = 102) bestod

av placebo i stället för aprepitant på dag 1, 2 och 3 i kombination med ondansetron dag 1. Aprepitant

eller placebo samt ondansetron gavs 1 timme respektive 30 minuter före påbörjande av

cytostatikabehandling. Dexametason givet intravenöst var efter beslut av läkaren tillatet som del av

den antiemetiska behandlingen hos pediatriska patienter i båda åldersgrupperna. En dosreduktion

(50 %) av dexametason krävdes för pediatriska patienter som fick aprepitant. Ingen dosreduktion

krävdes för pediatriska patienter som fick kontrollregimen. Bland de pediatriska patienterna använde

29 % i aprepitantregimen och 28 % i kontrollregimen dexametason som del av behandlingen i

behandlingscykel 1.

Den antiemetiska aktiviteten för aprepitant utvärderades under en 5-dagarsperiod (120 timmar) efter

initiering av cytostatikabehandling på dag 1. Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den

fördröjda fasen (25–120 timmar efter påbörjande av cytostatika) i cykel 1. En sammanfattning av

huvudresultaten visas i tabell 4.

Tabell 4

Antal (%) pediatriska patienter med fullständigt behandlingssvar och ingen emesis uppdelat efter

behandlingsgrupp och fas- behandlingscykel 1 (intent-to-treat-population)

Aprepitantregim n/m (%)

Kontrollregim n/m

PRIMÄRT EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar* – fördröjd fas

77/152 (50,7)†

39/150 (26,0)

ANDRA FÔRUTBESTÂMDA EFFEKTMÅTT

Fullständigt svar* – akut fas

101/152 (66,4)‡

78/150 (52,0)

Fullständigt svar* – generell fas

61/152 (40,1)†

30/150 (20,0)

Ingen emesis§ – generell fas

71/152 (46,7)†

32/150 (21,3)

*Fullständigt svar = Ingen emesis eller kväljningar eller ulkningar och ingen användning av undsättande

behandling.

†p < 0,01 jämfört med kontrollregimen

‡p < 0,05 jämfört med kontrollregimen

§Ingen emesis = Ingen emesis eller kväljningar eller ulkningar.

n/m = Antal patienter med önskat svar/antal patienter inkluderade vid tidpunkt.

Akut fas: 0–24 timmar efter påbörjande av cytostatika.

Fördröjd fas: 25–120 timmar efter påbörjande av cytostatika.

Generell fas: 0–120 timmar efter påbörjande av cytostatika.

Den uppskattade tiden till första emesis efter påbörjande av cytostatikabehandling var längre vid

aprepitantregimen (uppskattad mediantid till första emesis var 94,5 timmar) jämfört med

kontrollregimen (uppskattad mediantid till första emesis var 26,0 timmar) vilket visas i Kaplan-

Meier-kurvorna i figur 2.

Figur 2

Tid till första episod av emesis från start av administrering av cytostatika – pediatriska patienter i

den totala fasen – behandlingscykel 1 (intent-to-treat-population)

En effektanalys av subpopulationer i behandlingscykel 1 visade, oavsett åldersgrupp, kön,

använding av dexametason som antiemetikaprofylax och cytostatikas emetogenicitet, att

Aprepitantregim (N = 152)

Kontrollregim (N = 150)

Tid (timmar) efter första kemoterapiadministrering

Andel patienter

aprepitantregimen gav bättre kontroll avseende effektmåttet fullständigt svar än kontrollregimen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet

minskar med ökad dos.

Absorption

Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67 % för 80 mg kapseln och

59 % för 125 mg kapseln. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C

) inträffade

efter ca 4 timmar (t

). Oral administrering av kapseln tillsammans med en ca 800 kcal

standardfrukost resulterade i en ökning av AUC för aprepitant med upp till 40 %. Denna ökning

bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull.

Farmakokinetiken för aprepitant är icke-linjär i hela det kliniska dosintervallet. Hos friska unga

vuxna var ökningarna av AUC

0-∞

26 % större än dosproportionell ökning mellan engångsdoser på

80 mg och 125 mg som gavs efter matintag.

Efter oral administrering av en engångsdos aprepitant på 125 mg dag 1 och 80 mg en gång dagligen

dag 2 och 3 var AUC

0-24hr

(medelvärde ± SD) 19,6 ± 2,5 µgh/ml och 21,2 ± 6,3 µg h/ml dagarna 1

respektive 3. C

var 1,6 ± 0,36 µg/ml respektive 1,4 ± 0,22 µg/ml dagarna 1 och 3.

Distribution

Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97 %. Den genomsnittliga

distributionsvolymen vid steady state (V

) är ca 66 liter hos människa.

Metabolism

Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19 % av

radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos

av [

C]-fosaprepitant, en prodrug av aprepitant. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i

plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av

aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande

metaboliterna är enbart svagt aktiva.

In vitro

-studier på levermikrosomer från människa indikerar att

aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och

CYP2C19.

Eliminering

Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i

feces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [14C]-fosaprepitant, en prodrug av

aprepitant, till friska frivilliga återfanns 57 % av radioaktiviteten i urinen och 45 % i feces.

Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad dos och varierar mellan ca 60 till

72 ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Halveringstiden för eliminering var cirka 9–

13 timmar.

Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper

Äldre

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant dag 1 och 80 mg dagligen dag 2–5 var

0-24hr

för aprepitant 21 % högre dag 1 och 36 % högre dag 5 hos äldre (≥ 65 år) jämfört med

yngre vuxna. C

var 10 % högre dag 1 och 24 % högre dag 5 hos äldre jämfört med yngre vuxna.

Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av aprepitant är

nödvändig för äldre patienter.

Kön

Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant är C

för aprepitant 16 % högre för

kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25 % lägre för kvinnor jämfört med män och

inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Ingen dosjustering av aprepitant är nödvändig baserat på kön.

Nedsatt leverfunktion

Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en

klinisk relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh klass B) på farmakokinetiken för aprepitant.

Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion

En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt nedsatt njurfunktion

(CrCl < 30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant (obundet och

proteinbundet) med 21 % och C

minskade med 32 % jämfört med friska frivilliga. Hos patienter

med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC

0-∞

för totalt aprepitant med 42 % och C

minskade med 32 %. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos

patienter med njursjukdom, påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte

signifikant jämfört med friska frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade

ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2 % av dosen återfanns i

dialysatet.

Dosjustering av aprepitant är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter

med ESRD som genomgår hemodialys.

Pediatrisk population

Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant kapslar (125/80/80 mg) hos ungdomar (i

åldern 12 till och med 17 år) AUC

0-24hr

över 17 µghr/ml på dag 1 med koncentrationer (C

) vid

slutet av dag 2 och 3 över 0,4 μg/ml hos en majoritet av patienter. Medianvärdet för den maximala

plasmakoncentrationen (Cmax) var ungefär 1,3 μg/ml på Dag 1 och

inträffade efter ungefär 4 timmar. Som del av en 3-dagarsregim gav dosering med aprepitant pulver till

oral suspension (3/2/2 mg/kg) hos patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år AUC0-24hr över

17 μgh/ml på Dag 1 med koncentrationer (Cmin) vid slutet av Dag 2 och 3 över 0,1 μg/ml hos en

majoritet av patienter. Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) var ungefär

1,2 μg/ml på Dag 1 och inträffade efter 5 till 7 timmar.

En populationsfarmakokinetisk analys av aprepitant hos pediatriska patienter (i åldern 6 månader till

och med 17 år) tyder på att kön och etnisk tillhörighet inte har någon klinisk betydelse på

farmakokinetiken för aprepitant.

Förhållande mellan koncentration och effekt

Med hjälp av användning av en högspecifik NK1-receptor markör har positronemissionstomografi

(PET)-studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK1-receptorer

på ett dos- och plasmakoncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som

uppnåddes med 3-dagarsbehandlingen med aprepitant hos vuxna förutspås uppta mer än 95 % av

hjärnans NK1-receptorer.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och

effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det bör dock noteras att

systemexponeringen hos gnagare var liknande eller lägre än terapeutisk exponering hos människa vid

125 mg/80 mg doser. Det bör också särskilt noteras att trots att inga biverkningar observerades i

reproduktionsstudierna vid humana exponeringsnivåer är djurexponeringarna inte tillräckliga för att

göra en adekvat riskbedömning hos människa.

I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant

från 250 mg/kg b.i.d. till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d. till en

fördröjd preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering.

Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad

och inga patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar

som behandlats från postnatal dag 14 till dag 42 sågs en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-

celler hos hanar vid 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i

vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag.

Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i

enlighet med rekommenderad dosregim anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relevanta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Sackaros

Mikrokristallin cellulosa sfär 500 (E460)

Hydroxipropylcellulosa (HPC-SL) (E463)

Natriumlaurilsulfat

Kapselhölje (125 mg)

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Kapselhölje (80 mg)

Gelatin

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel.

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller två 80 mg kapslar.

3 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel var.

5 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 80 mg kapsel var.

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel.

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller två 125 mg kapslar.

3 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel var.

5 Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel var.

Aprepitant Sandoz 125mg+80mghårda kapslar

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller en 125 mg kapsel.

Aluminium-OPA/Alu/PVC-blister som innehåller två 80 mg kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Aprepitant Sandoz 80 mg hårda kapslar:

55908

Aprepitant Sandoz 125 mg hårda kapslar:

55909

Aprepitant Sandoz 125mg+80mg hårda kapslar:

55910

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-02-02

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-02-02

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen