Angiox

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

14-09-2018

Aktiva substanser:
Bivalirudin
Tillgänglig från:
The Medicines Company UK Ltd
ATC-kod:
B01AE06
INN (International namn):
bivalirudin
Terapeutisk grupp:
Antitrombotiska medel
Terapiområde:
Akut koronarsyndrom
Terapeutiska indikationer:
Angiox är indicerat som en antikoagulans hos vuxna patienter som genomgår perkutan koronar intervention (PCI), inklusive patienter med ST-segment-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär PCI. Angiox är också indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina / icke ST-segment-höjningsinfarkt (UA / NSTEMI) planeras för brådskande eller tidig intervention. Angiox bör ges tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.
Produktsammanfattning:
Revision: 22
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000562
Tillstånd datum:
2004-09-20
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000562

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

14-09-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

14-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

14-09-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

14-09-2018

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till användaren

Angiox 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

bivalirudin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare.

Om du får biverkningar, tala med läkare. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte

nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Angiox är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Angiox

Hur du använder Angiox

Eventuella biverkningar

Hur Angiox ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Angiox är och vad det används för

Angiox innehåller ämnet bivalirudin, som är ett medel mot trombos. Medel mot trombos är läkemedel

som förhindrar bildandet av blodproppar (trombos).

Angiox används till patienter

med bröstsmärtor pga. hjärtsjukdom (akut koronarsyndrom – AKS)

som genomgår ett kirurgiskt ingrepp för att behandla förträngda blodkärl (kärlkirurgi och/eller

perkutan koronar intervention – PCI).

2.

Vad du behöver veta innan du använder Angiox

Använd inte Angiox

om du är allergisk mot bivalirudin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6) eller hirudiner (andra blodförtunnande läkemedel).

om du har, eller nyligen har haft, blödningar från mage, tarm, urinblåsa eller andra organ, till

exempel om du har sett onormalt blod i avföring eller urin (med undantag för

menstruationsblödning).

om du har, eller har haft, problem med blodkoagulationen (lågt antal blodplättar).

om du har kraftigt förhöjt blodtryck.

om du har en infektion i hjärtat.

om du har allvarliga njurproblem eller om du behöver njurdialys.

Tala med din läkare om du är osäker på detta.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du använder Angiox.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om blödning uppstår (om detta inträffar, kommer behandlingen med Angiox att avbrytas).

Din läkare kommer att kontrollera dig under hela behandlingstiden för att upptäcka

eventuella tecken på blödning.

om du tidigare har behandlats med läkemedel som liknar Angiox (t.ex. lepirudin).

innan injektionen eller infusionen påbörjas, kommer din läkare att informera dig om

tecken på allergisk reaktion. En sådan reaktion är mindre vanlig (förekommer hos färre än

1 av 100 patienter).

om du får strålbehandling i det blodkärl som försörjer hjärtat med blod (ett ingrepp som

kallas beta- eller gamma-brachyterapi).

Om du har behandlats med Angiox efter en kardiell händelse ska du stanna på sjukhuset i minst

24 timmar. Där ska du övervakas för symtom eller tecken som påminner dig om de symtom du

upplevde vid den kardiella händelsen som resulterade i att du blev inlagd på sjukhus.

Användning för barn och ungdomar

om du är barn (under 18 år) är detta läkemedel inte lämpligt för dig.

Andra läkemedel och Angiox:

Tala om för läkare

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

om du tar blodförtunnande medel eller läkemedel som förhindrar blodproppar

(antikoagulationsmedel eller antitrombosmedel, t.ex. warfarin, dabigatran, apixaban,

rivaroxaban, acetylsalicylsyra, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).

Dessa läkemedel kan öka risken för biverkningar som t.ex. blödningar när de ges samtidigt med

Angiox. Resultatet från blodprov som tas vid Warfarin-behandling (INR-test) kan påverkas av Angiox.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel.

Angiox ska inte användas vid en graviditet om det inte är mycket viktigt att du får det. Din läkare

kommer att avgöra om behandlingen är lämplig för dig eller inte.

Om du ammar kommer din läkare att avgöra om du ska få Angiox.

Körförmåga och användning av maskiner

Effekten av detta läkemedel är kortvarig. Angiox ges bara till patienter på sjukhus. Det är därför

osannolikt att din förmåga att köra bil eller använda maskiner påverkas.

Angiox innehåller natrium

Angiox innehåller mindre än 23 mg natrium per injektionsflaska och kan därför anses vara

”natriumfri”.

3.

Hur du använder Angiox

Din behandling med Angiox kommer att skötas av en läkare. Läkaren avgör hur mycket Angiox du

får, och gör iordning medicinen.

Dosen som ges beror på din kroppsvikt och vilken typ av behandling du får.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosering

För patienter med akut koronarsyndrom (AKS) som behandlas medicinskt är den

rekommenderade startdosen:

0,1 mg/kg kroppsvikt som en intravenös injektion som åtföljs av en infusion (”dropp”) i en ven

med 0,25 mg/kg kroppsvikt per timme i upp till 72 timmar. Om du därefter behöver genomgå

en perkutan koronar interventionsbehandling kommer dosen att ökas till:

0,5 mg/kg kroppsvikt som intravenös injektion, åtföljt av en infusion i en ven på 1,75 mg/kg

kroppsvikt per timme under den tid PCI varar.

När denna behandling avslutats kan du få återgå till en infusion på 0,25 mg/kg kroppsvikt per

timme i upp till ytterligare 4 till 12 timmar.

Om du behöver genomgå en bypassoperation i hjärtats kranskärl, kommer behandlingen med

bivalirudin antingen att avbrytas en timme före operationen eller så ges ytterligare en dos om

0,5 mg/kg kroppsvikt som injektion följt av infusion av 1,75 mg/kg kroppsvikt per timme under den

tid operationen varar.

För patienter som startar med percutan koronar interventionsbehandling (PCI) är den

rekommenderade dosen:

0,75 mg/kg kroppsvikt som en intravenös injektion som omedelbart åtföljs av en infusion

(dropp) i en ven på 1,75 mg/kg kroppsvikt per timme i minst den tid PCI varar. Den intravenösa

infusionen kan fortsätta med den här dosen i upp till 4 timmar efter PCI och för STEMI-

patienter (patienter med allvarlig hjärtattack) ska den fortsätta med den här dosen i upp till 4

timmar. Infusionen kan följas av en infusion med en lägre dos på 0,25 mg/kg kroppsvikt i

ytterligare 4 till 12 timmar.

Om du har njurproblem kan dosen Angiox behöva minskas.

Hos äldre personer kan det hända att dosen behöver minskas om njurfunktionen är nedsatt.

Läkaren bestämmer hur länge du ska behandlas.

Angiox ges genom en injektion som följs av en infusion (dropp) i en ven (aldrig i en muskel). Detta

utförs och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med hjärtsjukdomar.

Om du har fått för stor mängd av Angiox

Din läkare kommer att vidta lämplig åtgärd, inklusive avsluta behandlingen med läkemedlet och

övervaka dig noggrant för tecken på skadliga effekter.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta din läkare.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Om du får någon av följande biverkningar (som kan vara allvarliga):

medan du är på sjukhus: tala omedelbart om det för din läkare eller sjuksköterska

efter att du lämnat sjukhuset: kontakta omedelbart din läkare eller ta dig genast till

akutavdelningen på närmaste sjukhus

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den vanligaste (förekommer hos färre än 1 av 10 användare), allvarligaste biverkningen vid

behandling med Angiox är större blödningar som kan uppkomma inuti kroppen (t.ex. mage,

matsmältningsapparaten (inklusive blod i kräkningar eller i avföring), buk, lungor, ljumske, urinblåsa,

hjärta, ögon, öra, näsa eller hjärna). De kan i sällsynta fall resultera i stroke eller vara dödliga. Svullen

ljumske eller arm, eller smärta i ljumske eller arm, ryggont, blåmärken, huvudvärk, blod i

upphostningar, rosa eller röd urin, svettning, känsla av svimfärdighet, illamående eller yrsel på grund

av lågt blodtryck kan vara tecken på en inre blödning. Det är mer sannolikt att blödning uppkommer

när Angiox används i kombination med andra antikoagulationsmedel eller antitrombosmedel (se

avsnitt 2 ”Intag av andra läkemedel”).

Blödning och blåmärke vid injektionsstället (efter PCI) som kan vara smärtsam. I sällsynta fall

kan kirurgi behövas för att laga blodkärlet i ljumsken (fistel, pseudoaneurysm) (förekommer hos

färre än 1 av 1 000 användare). En mindre vanlig biverkningar (förekommer hos färre än 1 av

100 användare) är lågt antal blodplättar, vilket kan förvärra eventuella blödningar. Blödning i

tandköttet (mindre vanligt, förekommer hos färre än 1 av 100 användare) är vanligtvis inte

allvarligt.

Allergiska reaktioner är mindre vanligt (förekommer hos färre än 1 av 100 användare) och är

vanligtvis inte allvarliga men kan i vissa fall bli allvarliga och i sällsynta fall dödliga på grund

av lågt blodtryck (chock). De kan börja med begränsade symtom som klåda, rodnad, utslag eller

små knottror på huden. Ibland kan reaktionerna bli allvarligare med klåda i svalget,

trånghetskänsla i svalget, svullen tunga, svullet ansikte eller svullna ögon eller läppar, pipande

andning, svårigheter att andas eller att andas ut (väsande andning).

Trombos (blodpropp) är en mindre vanlig biverkning (förekommer hos färre än 1 av

100 användare) som kan leda till allvarliga eller dödliga komplikationer som hjärtattack.

Trombos omfattar artärtrombos (blodpropp i hjärtats artärer eller i en stent som känns som en

hjärtattack och som även kan vara dödlig) och/eller trombos i katetern, varav båda är sällsynta

(förekommer hos färre än 1 av 1 000 användare).

Om du får någon av följande biverkningar (som kan vara mindre allvarliga):

medan du är på sjukhus: tala omedelbart om det för din läkare eller sjuksköterska

efter att du lämnat sjukhuset: ta först kontakt med din läkare. Om du inte kan få tag i

din läkare ska du genast ta dig till akutavdelningen på närmaste sjukhus

Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos fler än 1 av 10 användare):

Mindre blödning

Vanliga biverkningar (förekommer hos färre än 1 av 10 användare):

Blodbrist (lågt antal blodkroppar)

Hematom (blåmärken)

Mindre vanliga biverkningar (förekommer hos färre än 1 av 100 användare):

illamående och/eller kräkningar

Sällsynta biverkningar (förekommer hos färre än 1 av 1 000 användare):

INR-test (resultat från blodprov som tas vid warfarin-behandling) ökade (se avsnitt 2, Andra

läkemedel och Angiox)

Kärlkramp eller bröstsmärtor

Långsamma hjärtslag

Snabba hjärtslag

Andnöd

Reperfusionsskada (inget eller långsamt återflöde): försämrat flöde i hjärtats artärer när de har

öppnats på nytt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i

denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via: det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Angiox ska förvaras

Eftersom Angiox är ett läkemedel som endast administreras på sjukhus ansvarar sjukvårdspersonalen

för förvaringen av Angiox.

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten och asken efter ”EXP”. Utgångsdatum är den sista

dagen i angiven månad.

Frystorkat pulver: Förvaras vid högst 25 °C.

Färdigberett koncentrat: Förvaras i kylskåp (2–8 °C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.

Lösningen ska vara en klar eller svagt opalescent, färglös till svagt gul lösning.

Läkaren kommer att inspektera lösningen och kassera den om den innehåller partiklar eller är

missfärgad.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bivalirudin.

Varje flaska innehåller 250 mg bivalirudin.

1 ml färdigberett koncentrat (5 ml vatten för injektioner tillsatt i injektionsflaskan för att lösa

upp pulvret) innehåller 50 mg bivalirudin.

Efter ytterligare spädning (blanda 5 ml av den utspädda lösningen i infusionspåsen [total volym

på 50 ml] med glukoslösning eller natriumkloridlösning) innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

Övriga innehållsämnen är mannitol och natriumhydroxid 2 % (för justering av pH).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Angiox är ett pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Angiox är ett vitt till benvitt pulver i en glasflaska. Angiox tillhandahålls i askar innehållande 10

flaskor.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

STORBRITANNIEN

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tillverkare:

Hälsa Pharma GmbH

Nikolaus Dürkopp-Str. 4A

33602 Bielefeld

Tyskland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : +32 (0) 80081522

ou/oder +32 (0) 27006752

Email/E-Mail :

medical.information@themedco.com

Lietuva

The Medicines Company UK Ltd

Tel. Nr.: +370 880031794

arba +370 852140678

El. paštas: medical.information@themedco.com

България

The Medicines Company UK Ltd

Teл.: 00800 1103246

или +359(0) 24916041

Email: medical.information@themedco.com

Luxembourg/Luxemburg

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : +352 80028211

ou/oder +352 24871691

Email/E-Mail :

medical.information@themedco.com

Česká republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: +420 800050070

nebo +420 239018449

E-mail: medical.information@themedco.com

Magyarország

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : +36 (0) 680986235

vagy +36 (0) 617777410

E-mail : medical.information@themedco.com

Danmark

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.nr.: +45 80251618

eller +45 43314966

E-mail : medical.information@themedco.com

Malta

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +356 80062399

jew +356 27780987

Email : medical.information@themedco.com

Deutschland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +49 (0) 8007238819

oder +49 (0) 69299571318

E-Mail : medical.information@themedco.com

Nederland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +31 (0) 8003712001

of +31 (0) 707709201

Email : medical.information@themedco.com

Eesti

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : +372 8000044560

või ++372 8801076

E-mail: medical.information@themedco.com

Norge

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.: +47 80056935

eller +47 22310956

E-post: medical.information@themedco.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ελλάδα

Ferrer-Galenica A.E.

Τηλ: +30 210 5281700

Österreich

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +43 (0) 800070265

oder +43 (0) 1206092417

E-Mail : medical.information@themedco.com

España

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028-Barcelona

Tel.: +34 93 600 37 00

Polska

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: +48 800702695

lub +48 223060790

E-mail: medical.information@themedco.com

France

The Medicines Company France SAS

Tél : +33 (0)805542540

ou + 33 (0)1 41 29 75 75

ou + 33 (0)1 57 32 92 42

Email : medical.information@themedco.com

Portugal

Ferrer Portugal, S.A.

Tel.: +351 21 444 96 00

Hrvatska

The Medicines Company UK Ltd

Tel: 00800 843 633 26

ili +41 44 828 1084

Email: medical.information@themedco.com

România

The Medicines Company UK Ltd

Tel: 00800 843 633 26

sau +41 44 828 1084

E-mail : medical.information@themedco.com

Ireland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +353 1800812065

or +353 (0)19075583

Email : medical.information@themedco.com

Slovenija

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +386 (0) 80080631

ali +386 (0) 18888602

E-pošta: medical.information@themedco.com

Ísland

The Medicines Company UK Ltd

Sími : +354 8007260

eða +41 44 828 1084

Netfang : medical.information@themedco.com

Slovenská republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +421 (0 )268622610

alebo +421 (0) 268622610

Email : medical.information@themedco.com

Italia

The Medicines Company UK Ltd

Tel: +39 800979546

o +39 (0)291294790

Email: medical.information@themedco.com

Suomi/Finland

The Medicines Company UK Ltd

Puh./tel. +358 (0) 800774218

tai +358 (0) 972519943

S-posti: medical.information@themedco.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

THESPIS PHARMACEUTICAL Ltd

Τηλ: +357-22677710

Sverige

The Medicines Company UK Ltd

Tfn : +46 (0) 20100527

eller +46 (0) 859366368

E-post : medical.information@themedco.com

Latvija

The Medicines Company UK Ltd

Tālr. +371 80004842

vai +371 67859709

E-pasts: medical.information@themedco.com

United Kingdom

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +44 (0)800 587 4149

or +44 (0)203 684 6344

Email : medical.information@themedco.com

Denna bipacksedel ändrades senast:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande information är endast avsedd för sjukvårdspersonal:

Sjukvårdspersonal ska läsa produktresumén för fullständig förskrivningsinformation.

Angiox är indicerat som antikoagulans till vuxna patienter som genomgår perkutan

koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär

PCI.

Angiox är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina/icke-ST

höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Angiox ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Instruktioner för beredning

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Angoix.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätska till en injektionsflaska av Angiox och snurra varsamt

tills allt löst sig och lösningen är klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare i en total volym om 50 ml med 5 %

glukoslösning för injektion eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion för att erhålla en

slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och

missfärgning. Lösningar som innehåller partiklar ska inte användas.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt

gul lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Inkompatibiliteter

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de

ger upphov till dim- och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat,

reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. I avsnitt 6.2 finns

en sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av dessa föreningar.

Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och prometazin

HCl.

Kontraindikationer

Angiox är kontraindicerat hos patienter med:

känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i avsnitt

6.1, eller mot hirudiner

aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla

koagulationsrubbningar

svår okontrollerad hypertoni

subakut bakteriell endokardit

kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och dialysberoende patienter.

(se avsnitt 4.3 i produktresumén).

Dosering

Patienter som genomgår PCI, inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår

primär PCI

Den rekommenderade dosen bivalirudin för patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på

0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme

under hela ingreppets längd som minst. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan fortsätta i upp

till 4 timmar efter PCI och med en reducerad dos på 0,25 mg/kg kroppsvikt/timme i ytterligare 4–12

timmar när det är kliniskt befogat. Hos STEMI-patienter ska infusionen på 1,75 mg/kg

kroppsvikt/timme fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI och fortsätta med en reducerad dos på

0,25 mg/kg/timme i ytterligare 4–12 timmar när det är kliniskt befogat (se avsnitt 4.4).

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI)

Rekommenderad startdos av bivalirudin till medicinskt behandlade patienter med akut koronart

syndrom (AKS) är en intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg åtföljt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme.

De patienter som avses behandlas medicinskt kan fortsätta infusionen av 0,25 mg/kg/timme i upp till

72 timmar.

Om den medicinskt behandlade patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en bolus på 0,5

mg/kg av bivalirudin innan åtgärden genomförs och infusionen ökas till 1,75 mg/kg/timme under hela

ingreppets längd.

Efter PCI-ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar

om kliniskt behov föreligger.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen

administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg åtföljt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under

hela operationen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts

infusionen och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det fullständigt upplösta, färdigberedda

koncentratet och den spädda lösningen blandas noga före administrering (se avsnitt 6.6). Bolusdosen

ska administreras snabbt intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen före ingreppet.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig

läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa

tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under tiden ingreppet pågår. Säkerhet

och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas

inte även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en

patient har fått bivalirudin.

Nedsatt njurfunktion

Angiox är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) och även till

dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med lätt eller måttlig njurinsufficiens ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus /

0,25 mg/kg/timme infusion) ej justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30–59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de

behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på

1,4 mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller

PCI.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs.

(Fullständig information om dosering finns i avsnitt 4.2 i produktresumén.)

Hållbarhet

4 år

Färdigberett koncentrat: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar

vid 2–8 °C. Förvaras i kylskåp (2

C–8

C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C.

Förvaras vid högst 25

C. Får ej frysas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Angiox 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 250 mg bivalirudin.

1 ml färdigberett koncentrat innehåller 50 mg bivalirudin.

Efter spädning innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Angiox är indicerat som antikoagulans till vuxna patienter som genomgår perkutan

koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär

PCI.

Angiox är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina/icke-ST

höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Angiox ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Angiox ska administreras av en läkare med erfarenhet av antingen akut ischemisk hjärtsjukvård eller

koronarinterventionsbehandling.

Dosering

Patienter som genomgår PCI, inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår

primär PCI

Den rekommenderade dosen bivalirudin för patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på

0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme

under hela ingreppets längd som minst. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan fortsätta i upp

till 4 timmar efter PCI och med en reducerad dos på 0,25 mg/kg kroppsvikt/timme i ytterligare 4–12

timmar när det är kliniskt befogat. Hos STEMI-patienter ska infusionen på 1,75 mg/kg

kroppsvikt/timme fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI och fortsätta med en reducerad dos på

0,25 mg/kg kroppsvikt/timme i ytterligare 4–12 timmar när det är kliniskt befogat (se avsnitt 4.4).

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI)

Rekommenderad startdos av bivalirudin till medicinskt behandlade patienter med akut koronart

syndrom (AKS) är en intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg åtföljt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme.

De patienter som avses behandlas medicinskt kan fortsätta infusionen av 0,25 mg/kg/timme i upp till

72 timmar. Om den medicinskt behandlade patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en

bolus på 0,5 mg/kg av bivalirudin innan åtgärden genomförs och infusionen ökas till 1,75

mg/kg/timme under hela ingreppets längd.

Efter PCI-ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar

om kliniskt behov föreligger.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen

administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg åtföljt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under

hela operationen.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts

infusionen och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det fullständigt upplösta, färdigberedda

koncentratet och den spädda lösningen blandas noga före administrering (se avsnitt 6.6). Bolusdosen

ska administreras snabbt intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen före ingreppet.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig

läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa

tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under tiden ingreppet pågår. Säkerhet

och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas

inte även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en

patient har fått bivalirudin.

ACT-värden 5 minuter efter bivalirudin i bolusdos är 365 ± 100 sekunder i genomsnitt. Om ACT efter

5 minuter är mindre än 225 sekunder bör ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg administreras.

När ACT-värdet är mer än 225 sekunder krävs ingen fortsatt monitorering förutsatt att infusionsdosen

1,75 mg/kg/h administreras på rätt sätt.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex.

otillräcklig blandning av Angiox eller fel på den intravenösa utrustningen.

Artärkatetern kan tas bort 2 timmar efter det att bivalirudininfusionen avslutats utan

antikoagulationsövervakning.

Användning med annan antikoagulantterapi

Hos STEMI-patienter som genomgår primär PCI ska den vanliga adjuvanta behandlingen före

sjukhusvården innefatta klopidogrel och kan innefatta tidig administrering av UFH (se avsnitt 5.1).

Patienter kan starta med Angiox 30 minuter efter utsättandet av intravenöst ofraktionerat heparin eller

8 timmar efter sista dosen av subkutant lågmolekylärt heparin.

Angiox kan användas tillsammans med en GP IIb/IIIa-hämmare. Ytterligare information angående

användning av bivalirudin tillsammans med eller utan en GP IIb/IIIa hämmare finns i avsnitt 5.1.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Angiox är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) och även till

dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med lätt eller måttlig njurinsufficiens ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus /

0,25 mg/kg/timme infusion) ej justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30–59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de

behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på

1,4 mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller

PCI.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant beträffande kliniska tecken på blödning

under PCI, eftersom clearance av bivalirudin är mindre hos dessa patienter (se avsnitt 5.2)

Om ACT efter 5 minuter är mindre än 225 sekunder ska ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg

administreras och ACT ska kontrolleras igen 5 minuter efter att den andra bolusdosen har

administrerats.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex.

otillräcklig blandning av Angiox eller fel på den intravenösa utrustningen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiska studier visar att bivalirudins metabolism i levern är

begränsad. Därför har inte säkerhet och effekt av bivalirudin studerats specifikt hos patienter med

nedsatt leverfunktion.

Äldre population

Ökad medvetenhet på grund av hög risk för blödning ska iakttagas hos äldre patienter med tanke på

den åldersrelaterade försämringen av njurfunktionen. Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska

anpassas efter njurfunktionen.

Pediatrisk population

Det finns för närvarande ingen relevant indikation för användning av Angiox för barn under 18 år och

ingen doseringsrekommendation kan fastställas. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2.

Administreringssätt

Angiox är avsett för intravenös användning.

Angiox ska initialt rekonstitueras till en lösning om 50 mg/ml bivalirudin. Rekonstituerat material ska

sedan spädas ytterligare i en total volym om 50 ml till en lösning om 5 mg/ml bivalirudin.

Rekonstituerad och utspädd produkt ska blandas noggrant före administrering.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Angiox är kontraindicerat hos patienter med:

känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i avsnitt

6.1, eller mot hirudiner

aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla

koagulationsrubbningar

svår okontrollerad hypertoni

subakut bakteriell endokardit

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och dialysberoende patienter.

4.4

Varningar och försiktighet

Angiox är inte avsett för intramuskulär användning. Får ej administreras intramuskulärt.

Blödning

Patienterna måste observeras noggrant avseende symptom och tecken på blödning under

behandlingen, i synnerhet om bivalirudin kombineras med någon annan antikoagulant (se avsnitt 4.5).

Även om de flesta blödningar som associeras med bivalirudin inträffar vid det arteriella

punktionsstället hos patienter som genomgår PCI, kan en blödning inträffa på andra ställen under

behandlingen. Oförklarlig minskning av hematokrit, hemoglobin eller blodtryck kan tyda på blödning.

Behandlingen bör avbrytas om blödning observeras eller misstänks.

Det finns ingen känd antidot mot bivalirudin men dess effekt avtar snabbt (T½ är 25 ± 12 minuter).

Förlängda infusioner med bivalirudin i rekommenderade doser efter PCI har inte associerats med

någon ökad blödningsfrekvens (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering med trombocythämmare eller antikoagulanter

Kombinerad användning av antikoagulanter kan förutses öka risken för blödning (se avsnitt 4.5). När

bivalirudin kombineras med en trombocythämmare eller en antikoagulant bör kliniska och biologiska

parametrar för hemostas kontrolleras regelbundet.

För patienter som tar warfarin och behandlas med bivalirudin bör man överväga att kontrollera INR

(International Normalised Ratio) för att garantera att värdena återgår till nivåerna före behandlingen

när bivalirudinbehandlingen avslutats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergisk natur rapporterades som mindre vanligt (≥1/1 000 och ≤1/100)

i kliniska prövningar. Beredskap för detta bör finnas. Patienter bör informeras om tidiga tecken på

överkänslighetsreaktioner inklusive nässelfeber, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande

andning, hypotoni och anafylaxi. Vid eventuell chock bör sedvanlig medicinsk chockbehandling ges.

Anafylaxi, inklusive anafylaktisk chock med dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall

(≤1/10 000) vid användning efter att läkemedlet godkänts (post-marketing) (se avsnitt 4.8).

Behandlingsrelaterade antikroppar mot bivalirudin är sällsynta och har inte associerats med kliniska

tecken på allergiska eller anafylaktiska reaktioner. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tidigare

behandlats med lepirudin, och då utvecklade antikroppar mot lepirudin.

Akut stenttrombos

Akut stenttrombos (< 24 timmar) har observerats hos patienter med STEMI som genomgår primär PCI

och har behandlats med TVR (Target Vessel Revascularization) (se avsnitt 4.8 och 5.1). Majoriteten

av dessa fall hade inte dödlig utgång. Den förhöjda risken för akut stenttrombos observerades först 4

timmar efter att ingreppet avslutats bland patienter som antingen avbröt infusionen med bivalirudin i

slutet av ingreppet eller fick en fortsatt infusion med den reducerade dosen 0,25 mg/kg/timme (se

avsnitt 4.2). Patienter ska vara kvar i minst 24 timmar på en avdelning där man kan behandla

ischemiska komplikationer och ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom

på myokardischemi.

Brachyterapi

Vid användning av gamma-brachyterapi och Angiox har trombosbildning under ingreppet obseverats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Angiox ska användas med försiktighet vid beta-brachyterapi.

Hjälpämnen

Angiox innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska och kan därför anses vara

”natriumfri”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har genomförts med trombocythämmare, inklusive acetylsalicylsyra, tiklopidin,

klopidogrel, abciximab, eptifibatid och tirofiban. Resultaten tyder inte på farmakodynamiska

interaktioner med dessa läkemedel.

Utifrån kunskapen om deras verkningsmekanism, kan en kombinerad användning med antikoagulantia

(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocytaggregationshämmande medel) förväntas öka risken

för blödningar.

Kliniska och biologiska parametrar för hemostas ska alltid kontrolleras regelbundet när bivalirudin

kombineras med trombocythämmare eller antikoagulantia.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsade data från användning av bivalirudin i gravida kvinnor Djurstudier är

ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal- eller fosterutveckling, förlossning eller

utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3).

Angiox ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att

kvinnan behandlas med bivalirudin.

Amning

Det är okänt om bivalirudin utsöndras i bröstmjölk. Angiox ska administreras med försiktighet till

ammande kvinnor.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Angiox har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste allvarliga och dödliga biverkningarna är större blödning (blödning vid

punktionsstället men även blödning på andra ställen, inklusive intrakraniell blödning) och

överkänslighet, inklusive anafylaktisk chock. Koronar artärtrombos och koronar stenttrombos

med myokardiell infarkt och katetertrombos har rapporterats vid sällsynta tillfällen.

Administreringsfel kan leda till dödlig trombos.

Hos patienter som tar warfarin ökar INR vid administrering av bivalirudin.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-studierna samt från

rapporter efter godkännandet för försäljning presenteras per organsystem i tabell 1.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1.

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-

studierna samt från rapporter efter godkännandet för försäljning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000,

< 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000,

< 1/1 000)

Mycket

sällsynta

(< 1/10 000)

Blodet och

lymfsystemet

Minskad nivå av

hemoglobin

Trombocytopeni

Anemi

Immunsystemet

Överkänslighet

inklusive

anafylaktisk

reaktion och

chock, däribland

rapporter om

dödlig utgång

Centrala och

perifera

nervsystemet

Huvudvärk

Intrakraniell

blödning

Ögon

Intraokulär

blödning

Öron och

balansorgan

Öronblödning

Hjärtat

Hjärttamponad

Perikardiell

blödning

Myokardinfarkt

Trombos i

kransartär

Bradykardi

Kammartakykardi

Angina pectoris

Bröstsmärta

Blodkärl

Mindre

blödning

oavsett

ställe

Större blödning

oavsett ställe

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Hematom

Hypotoni

Trombos i

koronarstent

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Trombos

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Arteriovenös

fistel

Katetertrombos

Vaskulärt

pseudoaneurysm

Kompartment

syndrom

a, b

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Epistaxis

Hemoptys

Faryngeal

blödning

Lungblödning

Dyspne

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000,

< 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000,

< 1/1 000)

Mycket

sällsynta

(< 1/10 000)

Magtarmkanalen

Gastrointestinal

blödning

(inklusive

hematemes,

melena, esofageal

blödning och anal

blödning)

Retroperitoneal

blödning

Gingival blödning

Illamående

Peritoneal

blödning

Retroperitonealt

hematom

Kräkning

Hud och

subkutan vävnad

Ekkymos

Utslag

Urtikaria

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Ryggsmärta

Ljumsksmärta

Njurar och

urinvägar

Hematuri

Allmänna

symtom och/eller

symtom vid

administreringsst

ället

Blödning vid

insticksstället

Hematom vid

kärlpunktionsstäl

let som är > 5

Hematom vid

kärlpunktionsstäl

let som är < 5

Reaktioner vid

injektionsstället

(obehag och

smärta vid

injektionsstället,

reaktion vid

punktionsstället)

Undersökningar

Förhöjd INR

Skador och

förgiftningar och

behandlingskomp

likationer

Reperfusionsskad

a (inget eller

långsamt

återflöde)

Kontusion

a. Biverkningar som har identifierats i rapporter efter godkännandet för försäljning.

b. Kompartmentsyndrom har rapporterats som en komplikation till underarmshematom efter administrering

av bivalirudin via den radiala åtkomstvägen i rapporter efter godkännandet för försäljning.

c. Det finns mer information om stenttrombos i avsnitt 4.8: HORIZONS-studien (patienter med STEMI

som genomgår primär PCI). Anvisningar om övervakning av akut stenttrombos finns i avsnitt 4.4.

d. Avsnitt 4.4 beskriver försiktighetsåtgärder för INR-övervakning när bivalirudin administreras

tillsammans med warfarin.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blödning

I alla kliniska studier insamlades data om blödning separat från läkemedelsbiverkningar och dessa

sammanfattas i tabell 6 tillsammans med blödningsdefinitionerna som användes för respektive studie.

HORIZONS-studien (patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Trombocyter, blödningar och koagulation

I HORIZONS-studien var både större och mindre blödningar vanligt förekommande (≥ 1/100 och

< 1/10). Incidensen av större och mindre blödningar var signifikant lägre hos patienter som

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

behandlades med bivalirudin jämfört med patienter som behandlades med heparin plus en GP IIb/IIIa-

hämmare. Incidensen av större blödningar visas i tabell 6. Större blödningar förekom mest frekvent

vid punktionsstället. Den mest frekventa händelsen var ett hematom på < 5 cm vid punktionsstället.

I HORIZONS-studien rapporterades trombocytopeni hos 26 (1,6 %) bivalirudinbehandlade patienter

och hos 67 (3,9 %) patienter som behandlades med heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Alla dessa

bivalirudinbehandlade patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra, alla utom 1 fick klopidogrel och 15

fick även en GP IIb/IIIa-hämmare.

ACUITY-studien (Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI])

Följande data grundar sig på en klinisk prövning av bivalirudin i 13 819 patienter med AKS; 4 612

randomiserades till enbart bivalirudin, 4 604 randomiserades till bivalirudin plus GP IIb/IIIa hämmare

och 4 603 randomiserades till antingen ofraktionerat heparin eller enoxaparin plus GPIIb/IIIa

hämmare. Biverkningar förekom mer frekvent hos kvinnor och patienter över 65 års ålder i både

bivalirudin- och den heparinbehandlade jämförelsegruppen, jämfört med hos män och yngre patienter.

Ungefär 23,3 % av patienterna som fick bivalirudin upplevde minst en biverkning, och 2,1 % upplevde

en läkemedelsrelaterad biverkning. Biverkningar av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation

I ACUITY insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell, retroperitoneal,

intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd, hematom vid

punktionsstället ≥5 cm, minskning av hemoglobinvärdet ≥4 g/dl utan identifierad blödningskälla,

minskning av hemoglobinvärdet ≥3 g/dl med identifierad blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning

eller transfusion med någon blodprodukt. Mindre blödning definierades som varje observerad

blödning som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt

förekommande (

1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (

1/100 och <1/10).

Blödningsfrekvensen för större blödningar visas i tabell 6 för ITT-gruppen och i tabell 7 för per

protokoll-gruppen (patienter som fick klopidogrel och acetylsalicylsyra). Både större och mindre

blödningar förekom signifikant mer sällan i gruppen som fick enbart bivalirudin än hos

jämförelsegrupperna som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare och bivalirudin plus GPIIb/IIIa-

hämmare. Liknande minskningar av blödningar observerades hos patienter som fördes över från

heparinbaserad behandling till bivalirudin (N=2 078).

Större blödningar förekom oftast vid artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade

blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre vanligt förekommande) omfattade ”annat”

punktionsställe, retriperitoneal-, gastrointestinal-, öron-, näsa- eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 10 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i ACUITY-studien

(0,1 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalisylsyra och klopidogrel, och 6 av de 10

patienterna fick även en GPIIb/IIIa hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

REPLACE-2-studien (patienter som genomgår PCI)

Följande data är baserade på en klinisk studie med bivalirudin hos 6 000 patienter som genomgick

PCI, av vilka hälften behandlades med bivalirudin (REPLACE-2). Biverkningar förekom oftare hos

kvinnor och hos patienter över 65 år både i bivalirudin- och den heparinbehandlade jämförelsegruppen

jämfört med hos manliga eller yngre patienter.

Cirka 30 % av de patienter som fick bivalirudin upplevde minst en negativ effekt och 3 % fick en

läkemedelsbiverkning. Biverkningarna av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Trombocyter, blödningar och koagulation

I REPLACE-2 insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar.

Blödningsfrekvensen för större blödningar i intent-to-treat-populationen visas i tabell 6.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning,

retroperitoneal blödning, blodförlust som leder till transfusion av minst två enheter helblod eller

erytrocytkoncentrat, eller blödning som ger upphov till en hemoglobinsänkning med mer än 3 g/dl

eller en hemoglobinsänkning med mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokritvärdet) utan något

identifierat blödningsställe. Mindre blödning definierades som varje observerad blödningshändelse

som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt

förekommande (

1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (

1/100 och <1/10).

Både mindre och större blödningar förekom signifikant mer sällan hos bivalirudin-gruppen än hos

jämförelsegruppen som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare. Större blödningar förekom oftast vid

artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre

vanligt förekommande) blödningar omfattade ”annat” punktionsställe, retroperitonealt,

gastrointestinalt, öron-, näsa- eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 20 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i REPLACE-2-

studien (0,7 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra och klopidogrel, och 10

av 20 patienter fick även en GP IIb/IIIa-hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

Akuta kardiella händelser

HORIZONS-studien (patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Följande data grundar sig på en klinisk studie av bivalirudin på patienter med STEMI som genomgår

primär PCI; 1 800 patienter randomiserades till enbart bivalirudin, 1 802 randomiserades till heparin

plus GP IIb/IIIa-hämmare. Biverkningar rapporterades mer frekvent i gruppen som fick heparin plus

GP IIb/IIIa-hämmare än i gruppen som fick enbart bivalirudin.

Totalt 55,1 % av patienterna som fick bivalirudin fick minst en biverkning och 8,7 % fick en

läkemedelsrelaterad biverkning. Läkemedelsbiverkningar för bivalirudin är listade efter organsystem i

tabell 1.

Incidensen av stenttrombos inom de första 24 timmarna var 1,5 % hos patienter som fick bivalirudin

jämfört med 0,3 % hos patienter som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,0002). Två dödsfall

inträffade efter akut stenttrombos, 1 i varje studiegrupp. Incidensen av stenttrombos mellan 24 timmar

och 30 dagar var 1,2 % hos patienter som fick bivalirudin jämfört med 1,9 % hos patienter som fick

UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,1553). Totalt 17 dödsfall inträffade efter subakut stenttrombos, 3

i bivalirudingruppen och 14 i gruppen som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare. Det fanns ingen

statistiskt signifikant skillnad i frekvenserna för stenttrombos mellan behandlingsgrupperna vid

30 dagar (p=0,3257) och 1 år (p=0,7754).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via: det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

I kliniska prövningar har överdoseringsfall på upp till 10 gånger rekommenderad dos, rapporterats.

Engångs-bolusdoser av bivalirudin på upp till 7,5 mg/kg har också rapporterats. Blödning har

observerats i vissa rapporter om överdosering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I händelse av en överdos ska behandling med bivalirudin omgående avbrytas och patienten övervakas

noggrant avseende tecken på blödning.

Vid en större blödning ska behandling med bivalirudin omedelbart avbrytas. Det finns ingen känd

antidot mot bivalirudin, men bivalirudin är hemodialysbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antitrombosmedel, direkt trombinhämmande medel ATC-kod: B01AE06.

Verkningsmekanism

Angiox innehåller bivalirudin, en direkt och specifik trombinhämmare som binder både till det

anjonbindande och det katalytiska bindningstället hos cirkulerande och koagelbundet trombin.

Trombin spelar en central roll i den trombotiskaprocessen genom att klyva fibrinogen till

fibrinmonomer och aktivera faktor XIII till faktor XIIIa, vilket gör det möjligt för fibrin att utveckla en

kovalent tvärbunden ram som stabiliserar koaglet. Trombin aktiverar även faktorerna V och VIII,

vilket främjar fortsatt trombingenerering och aktiverar trombocyter, vilket stimulerar aggregation och

frisättning av granula. Bivalirudin hämmar var och en av dessa trombineffekter.

Bindningen av bivalirudin till trombin, och följaktligen dess aktivitet, är reversibel eftersom trombin

långsamt klyver bivalirudinbindningen, Arg

-Pro

, vilket leder till att funktionen hos trombinets aktiva

säte återställs. Sålunda verkar bivalirudin initialt som en icke-kompetitiv trombinhämmare men

övergår över tid till att bli en kompetitiv hämmare som gör det möjligt för initialt hämmade

trombinmolekyler att interagera med andra koagulationssubstrat, och till koagulation när så krävs.

In vitro studier har visat att bivalirudin hämmar både lösligt (fritt) och koagelbundet trombin.

Bivalirudin förblir aktivt och neutraliseras inte av produkter från trombocyternas frisättningsreaktion.

In vitro studier har också visat att bivalirudin förlänger den aktiverade partiella tromboplastintiden

(aPTT), trombintiden (TT) och protrombintiden (PT) hos normal human plasma på ett

koncentrationsberoende sätt och att bivalirudin inte inducerar ett trombocytaggregationssvar mot

serum från patienter med en anamnes på heparininducerat trombocytopeni- och trombossyndrom

(HIT/HITTS).

Hos friska frivilliga och patienter uppvisar bivalirudin en dos- och koncentrationsberoende

antikoagulationsaktivitet, vilket visar sig i en förlängning av ACT, aPTT, PT, INR och TT. Intravenös

administrering av bivalirudin ger mätbar antikoagulation inom minuter.

Farmakodynamisk effekt

De farmakodynamiska effekterna av bivalirudin kan utvärderas med hjälp av mätningar av

antikoagulationen, inklusive ACT. ACT-värdet korrelerar positivt till dosen och

plasmakoncentrationen av administrerat bivalirudin. Data från 366 patienter tyder på att ACT förblir

opåverkad av samtidig behandling med en GPIIb/IIIa-hämmare.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier har bivalirudin visats ge adekvat antikoagulation under PCI-ingrepp.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

HORIZONS-studien (patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

HORIZONS-studien var en prospektiv, tvåarmad, enkelblind, randomiserad multicenterstudie för att

fastställa säkerhet och effekt av bivalirudin till patienter med STEMI som genomgår en primär PCI-

strategi med stentimplantation med antingen en paklitaxeleluerande stent med långsam frisättning

(TAXUS™) eller en i övrigt identisk metallstent utan beläggning (Express2™). Totalt 3 602 patienter

randomiserades till att få antingen bivalirudin (1 800 patienter) eller ofraktionerat heparin plus en GP

IIb/IIIa-hämmare (1 802 patienter). Alla patienter fick acetylsalicylsyra och klopidogrel och dubbelt så

många patienter (cirka 64 %) fick en startdos på 600 mg klopidogrel än en startdos på 300 mg

klopidogrel. Cirka 66 % av patienterna förbehandlades med ofraktionerat heparin.

Bivalirudindosen som användes i HORIZONS var densamma som användes i REPLACE-2 (bolusdos

på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme). Totalt 92,9 % av de behandlade

patienterna genomgick primär PCI som primär behandlingsstrategi.

Analysen och resultaten för HORIZONS-studien efter 30 dagar för hela populationen (ITT)

presenteras i tabell 2. Resultaten efter 1 år överensstämde med resultaten efter 30 dagar.

Blödningsdefinitioner och resultat från HORIZONS-studien visas i tabell 6.

Tabell 2.

Resultat från HORIZONS-studien efter 30 dagar (intent-to-treat-populationen)

Resultatmått

Bivalirudin

(%)

Ofraktionerat

heparin + GP

IIb/IIIa-hämmare

(%)

Relativ risk

[95 % CI]

p-värde*

N = 1 800

N = 1 802

Kombinerat efter 30 dagar

MACE

0,98

[0,75, 1,29]

0,8901

Större blödning

0,58

[0,45, 0,74]

<0,0001

Ischemiska komponenter

Dödsfall oavsett orsak

0,66

[0,44, 1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66, 1,72]

0,8003

Ischemisk

målkärlsrevaskularisering

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

Stroke

1,17

[0,54, 2,52]

0,6917

*Superioritets-p-värde.

MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) definierades som

förekomsten av något av följande; dödsfall, reinfarkt, stroke eller ischemisk målkärlsrevaskularisering.

Större blödning definierades med användning av ACUITY-blödningsskalan.

ACUITY-studien (patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI])

ACUITY-studien var en prospektiv, randomiserad, öppen studie av bivalirudin med eller utan

GP IIb/IIIa hämmare (arm B respektive arm C) jämfört med ofraktionerat heparin eller enoxaparin

med GP IIb/IIIa hämmare (arm A) i 13 819 patienter med högrisk AKS.

I ACUITY-studiens arm B och C var den rekommenderade dosen av bivalirudin en initial intravenös

bolusdos på 0,1 mg/kg efter randomiseringen åtföljt av en kontinuerlig intravenös infusion på

0,25 mg/kg/timme under angiografin, eller efter kliniskt behov.

Patienter som genomgick en PCI fick ytterligare en intravenös bolusdos på 0,5 mg/kg bivalirudin och

hastigheten av den intravenösa infusionen ökades till 1,75 mg/kg/timme.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I ACUITY-studiens arm A gavs ofraktionerat heparin (UFH) eller enoxaparin enligt relevanta

riktlinjer för behandling av AKS-patienter med instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt. Patienter i

arm A och B randomiserades även till att få en GPIIb/IIIa hämmare antingen omedelbart vid

randomiseringen (”up-front”, före angiografin) eller i samband med PCI. Totalt 356 (7,7 %) av

patienterna som randomiserades till arm C fick även en GPIIb/IIIa hämmare.

Högriskegenskaper bland patienterna i ACUITY populationen som krävde angiografi inom 72 timmar

fördelades mellan de tre behandlingsarmarna. Cirka 77 % av patienterna hade återkommande ischemi,

cirka 70 % hade dynamiska EKG-förändringar eller förhöjda kardiella biokemiska markörer, cirka

28 % hade diabetes och cirka 99 % av patienterna genomgick angiografi inom 72 timmar.

Efter angiografisk bedömning remitterades patienterna till antingen medicinsk behandling (33 %), PCI

(56 %) eller CABG (11 %). Ytterligare trombocythämmande behandling som användes i studien

omfattade acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Den primära analysen och resultaten i ACUITY efter 30 dagar och 1 år för hela (intent-to-treat)

populationen och för de patienter som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokoll (före

angiografi och före PCI) presenteras i tabell 3 och 4.

Tabell 3.

ACUITY-studien; 30 dagars och 1-års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för den totala intent-to-treat

populationen

Total population (intent-to-treat)

Arm A

UFH/enox

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=4 603)

%

Arm B

bival

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=4 604)

%

B – A

Risk skillnad

(95 % KI)

Arm C

bival

enbart

(N=4 612)

%

C – A

Risk

skillnad

(95 % KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,48

(-0,60, 1,55)

0,55

(-0,53, 1,63)

Död

0,17

(-0,31, 0,66)

0,26

(-0,23, 0,75)

Hjärtinfarkt

0,04

(-0,84, 0,93)

0,45

(-0,46, 1,35)

Oplanerad

revaskula-

risering

0,39

(-0,24, 1,03)

0,10

(-0,51, 0,72)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

15,3

15,9

0,65

(-0,83, 2,13)

16,0

0,71

(-0,77, 2,19)

Död

0,04

(-0,83, 0,74)

-0,18

(-0,96, 0,60)

Hjärtinfarkt

0,19

(-0,84, 1,23)

0,83

(-0,22, 1,89)

Oplanerad

revaskula-

risering.

0,78

(-0,36, 1,92)

0,37

(-0,75, 1,50)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 4.

ACUITY-studien; 30 dagars och 1-års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för patienter som fick acetylsalicylsyra

och klopidogrel enligt protokoll*

Patienter som fick acetylsalicylsyra & klopidogrel enligt protokoll*

Arm A

UFH/enox

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=2 842)

%

Arm B

bival

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=2 924)

%

B – A

Risk skillnad

(95% KI)

Arm C

bival

enbart

(N=2 911)

%

C – A

Risk

skillnad

(95% KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,03

(-1,32, 1,38)

-0,35

(-1,68, 0,99)

Död

-0,00

(-0,60, 0,60)

-0,14

(-0,72, 0,45)

Hjärtinfarkt

0,04

(-1,07, 1,14)

-0,08

(-1,18, 1,02)

Oplanerat

revaskula-

risering

0,23

(-0,61, 1,08)

-0,41

(-1,20, 0,39)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

16,1

16,8

0,68

(-1,24, 2,59)

15,8

-0,35

(-2,24, 1,54)

Död

0,20

(-0,78, 1,19)

-0,36

(-1,31, 0,59)

Hjärtinfarkt

0,60

(-0,71, 1,91)

0,19

(-1,11, 1,48)

Oplanerad

revaskula-

risering

10,0

0,59

(-0,94, 2,12)

-0,53

(-2,02, 0,96)

*klopidogrel pre-angiografi eller pre-PCI

30-dagarsresultat av blödningsförekomst enligt kriterierna i ACUITY-skalan respektive enligt TIMI-

skalan för intent-to-treat-populationen presenteras i tabell 6. Incidensen av blödningsincidenter enligt

både ACUITY-skalan och TIMI-skalan upp till dag 30 för per protokoll-populationen presenteras i

tabell 7. Fördelen med bivalirudin jämfört med UHF/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-hämmare i termer av

blödningsincidenter observerades endast i gruppen som fick bivalirudin som monoterapi.

REPLACE-2-studien (patienter som genomgår PCI)

30-dagarsresultaten baserade på fyrdubbla och tredubbla resultatmått från en randomiserad,

dubbelblind studie med över 6 000 patienter som genomgick PCI (REPLACE-2), visas i tabell 5.

Blödningsdefinitioner och resultat från REPLACE-2 visas i tabell 6.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 5.

REPLACE-2-studien: 30-dagarsresultat (intent-to-treat- och per protokoll-

populationer)

Resultatmått

Intent-to-treat

Per protokoll

bivalirudin

(N=2 994)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=3 008)

%

bivalirudin

(N=2 902)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=2 882)

%

Fyrdubbelt kombinerat

effektmått

10,0

10,0

Tredubbelt kombinerat

effektmått*

Faktorer:

Död

Hjärtinfarkt

Större blödning**

(baserad på andra kriterier

än TIMI – se avsnitt 4.8)

Akut revaskularisering

* utesluter större blödning **p

0,001

Tabell 6.

Frekvenser av större blödning i kliniska prövningar av bivalirudin med 30

dagars resultatmått för intent-to-treat-populationer

Bivalirudin (%)

Bival +

GP

IIb/IIIa-

hämmare

(%)

UFH/Enox

1

+ GP IIb/IIIa-

hämmare (%)

REPLACE

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE

ACUITY

HORIZONS

N = 2 994

N = 4 612

N = 1 800

N = 4 604

N = 3 008

N = 4 603

N = 1 802

Större

blödnin

g enligt

protokol

let

Större

(icke-

CABG)

blödnin

g enligt

TIMI

Enoxaparin användes som komparator enbart i ACUITY.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 7.

ACUITY-studien; blödningsincidenter upp till dag 30 för patientpopulationen

som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokollet*

UFH/enox + GP IIb/IIIa-

hämmare (N= 2 842) %

Bival + GP IIb/IIIa-

hämmare (N=2 924)

%

Enbart bival.

(N=2 911) %

Större blödning enligt

ACUITY-skalan

Större blödning enligt

TIMI-skalan

*klopidogrel före angiografi eller före PCI

Blödningsdefinitioner

REPLACE-2: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning,

retroperitoneal blödning, blodförlust som ledde till en transfusion av minst två enheter helblod eller

packade röda blodceller, eller blödning som ledde till ett hemoglobinfall på mer än 3 g/dl, eller ett

hemoglobinfall på mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokrit) utan identifierad blödningskälla.

ACUITY: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell,

retroperitoneal, intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd,

hematom vid punktionsstället ≥ 5 cm i diameter, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 4 g/dl utan

identifierad blödningskälla, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 3 g/dl med identifierad

blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning, transfusion med någon blodprodukt. Större blödning i

HORIZONS-studien definierades också med ACUITY-skalan. TIMI: större blödning definierades som

intrakraniell blödning eller minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 5 g/dl.

Heparininducerad trombocytopeni (HIT) och heparininducerad trombocytopeni-trombossyndrom

(HIT/HITTS)

Kliniska studier av ett mindre antal patienter har gett begränsad information om användningen av

Angiox hos patienter med HIT/HITTS.

Pediatrisk population

I den kliniska studien TMC-BIV-07-01 var den farmakodynamiska responsen som mättes genom ACT

konsekvent med studier på vuxna. ACT ökade hos alla patienter – från nyfödda till äldre barn samt

vuxna – med ökande bivalirudinkoncentrationer. ACT jämfört med koncentrationsdata tyder på en

trend för en lägre koncentration-responskurva för vuxna jämfört med äldre barn (6 år till < 16 år) och

yngre barn (2 år till < 6 år), och för äldre barn jämfört med spädbarn (31 dagar till < 24 månader) och

nyfödda (från födseln till 30 dagar). Farmakodynamiska modeller indikerade att denna effekt beror på

en högre ACT vid utgångsläget hos nyfödda och spädbarn än hos äldre barn. De maximala ACT-

värdena för alla grupper (vuxna och alla pediatriska grupper) närmar sig emellertid varandra vid en

liknande nivå nära en ACT på 400 sekunder. Den kliniska nyttan av ACT hos nyfödda och barn ska

övervägas med försiktighet med hänsyn till deras hematologiska utvecklingsstadium.

Trombotiska händelser (9/110, 8,2 %) och större blödningar (2/110, 1,8 %) observerades i studien.

Andra frekvent rapporterade biverkningar var minskad fotpuls, blödning vid kateterstället, onormal

puls och illamående (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % respektive 5,5 %). Fem patienter hade ett lägsta antal

trombocyter efter utgångsläget på < 150 000 celler/mm

, vilket representerar en ≥ 50 % minskning av

trombocyter från utgångsläget. Alla fem händelser var associerade med ytterligare hjärtbehandlingar

där heparin-antikoagulation (n=3) användes eller med infektioner (n=2). En

farmakokinetisk/farmakodynamisk analys av populationen och en Bedömningsmodell för

Exponeringar och Biverkningar om baseras på data från den här studien fastställde att användning av

vuxendoser med plasmanivåer liknande de som uppnås hos vuxna associerades med lägre nivåer av

trombotiska händelser utan påverkan på blödningar hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Bivalirudins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats och funnits vara linjära hos patienter som

genomgår perkutan koronarintervention (PCI) och patienter med AKS.

Absorption

Biotillgängligheten av bivalirudin för intravenös användning är fullständig och omedelbar.

Bivalirudins genomsnittliga koncentration vid steady-state efter en konstant intravenös infusion om

2,5 mg/kg/timme är 12,4 mikrog/ml.

Distribution

Bivalirudin distribueras snabbt mellan plasma och extracellulär vätska. Distributionens steady state-

volym är 0,1 l/kg. Bivalirudin binder inte till plasmaproteiner (förutom trombin) eller till röda

blodkroppar.

Metabolism

I egenskap av peptid förväntas bivalirudin genomgå katabolism till de ingående aminosyrorna med

efterföljande recirkulering i kroppen. Bivalirudin metaboliseras av proteaser, inklusive trombin. Den

primära metaboliten som är en följd av klyvningen av Arg

-Pro

-bindningen i N-terminalsekvensen av

trombin är inte aktiv på grund av förlust av affinitet till trombinets katalytiska bindningsställe. Cirka

20 % av bivalirudinet utsöndras oförändrat i urinen.

Eliminering

Tidskoncentrationsprofilen efter intravenös administrering är väl beskriven i en två-kompartment-

modell. Eliminering följer en första ordningens kinetik med en slutlig halveringstid på 25

12 minuter

hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande clearance är cirka 3,4

0,5 ml/min/kg.

Leverinsufficiens

Bivalirudins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion men förväntas

inte påverkas, eftersom bivalirudin inte metaboliseras av leverenzymer, som till exempel cytokrom P-

450-isozymer.

Njurinsufficiens

Bivalirudins systemiska clearance minskar med den glomerulära filtreringshastigheten (GFR).

Bivalirudins clearance är ungefär densamma hos patienter med normal njurfunktion som hos dem med

lätt nedsatt njurfunktion. Clearance minskar med cirka 20 % hos patienter med måttlig eller svår

nedsatt njurfunktion och med 80 % hos dialysberoende patienter (tabell 8).

Tabell 8.

Farmakokinetiska parametrar för bivalirudin hos patienter med normal och nedsatt

njurfunktion.

Njurfunktion (GFR)

Clearance

(ml/min/kg)

Halveringstid

(minuter)

Normal njurfunktion (≥ 90ml/min)

Lätt nedsatt njurfunktion (60–89 ml/min)

Måttligt nedsatt njurfunktion (30–59 ml/min)

Svårt nedsatt njurfunktion (10–29 ml/min)

Dialysberoende patienter (som ej får dialys)

3,5 timmar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre

Farmakokinetiken har utvärderats hos äldre patienter som en del av en renal farmakokinetikstudie.

Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska baseras på njurfunktion, se avsnitt 4.2.

Kön

Det föreligger inga könsskillnader i bivalirudins farmakokinetik.

Pediatrisk population

I en klinisk prövning med 110 pediatriska patienter (nyfödda till < 16 år) som genomgick perkutana

intravaskulära behandlingar, utvärderades säkerhetsprofilen och den farmakokinetiska och

farmakodynamiska profilen av bivalirudin [TMC-BIV-07-01]. Den godkända viktbaserade intravenösa

bolusdosen för vuxna på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg/timme studerades och

farmakokinetisk/farmakodynamisk analys fann en respons som liknar den för vuxna, även om

viktnormaliserad clearance (ml/min/kg) av bivalirudin var högre hos nyfödda än hos äldre barn och

minskade i takt med ökad ålder.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke kliniska data visar inga särskilda risker för människor baserat på gängse säkerhetsstudier,

farmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet eller reproduktionstoxicitet.

Toxicitet hos djur vid upprepad eller kontinuerlig exponering (1 dag till 4 veckor vid

exponeringsnivåer på upp till 10 gånger den kliniska plasmakoncentrationen vid steady state)

begränsades till förstärkta farmakologiska effekter. En jämförelse av studierna med engångsdoser och

upprepade doser visade att toxicitet främst kunde hänföras till exponeringens duration. Alla oönskade

effekter, primära och sekundära, till följd av förstärkt farmakologisk aktivitet var reversibla.

Biverkningar p.g.a. förlängd fysiologisk stress som svar på ett icke-homeostatiskt koagulationstillstånd

kunde inte ses efter en kort exponering som var jämförbar med den vid klinisk användning, även vid

mycket högre doser.

Bivalirudin är avsett för kortvarig administrering och därför finns det inte några data att tillgå

avseende bivalirudins karcinogena potential vid långtidsanvändning. Bivalirudin var emellertid inte

mutagent eller klastogent i standardanalyser för sådana effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumhydroxidlösning 2 %(för justering av pH).

6.2

Inkompatibiliteter

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de

ger upphov till dim- och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas,

amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat,

reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. Tabell 9 är en

sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av dessa föreningar .

Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och prometazin

HCl.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 9. Läkemedel med inkompatibla doskoncentrationer gentemot bivalirudin.

Läkemedel med inkompatibla

doskoncentrationer

Kompatibla koncentrationer

Inkompatibla

koncentrationer

Dobutaminhydroklorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollaktat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydroklorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Prometazinhydroklorid

2 mg/ml

25 mg/ml

6.3

Hållbarhet

4 år

Färdigberett koncentrat: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar

vid 2–8 °C. Förvaras i kylskåp (2

C–8

C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C.

Förvaras vid högst 25

C. Får ej frysas.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart. Om den inte används

omedelbart är förvaringstid och lagringsförhållanden användarens ansvar och bör normalt inte

överskrida 24 timmar vid 2–8 °C, om inte beredning/spädning skett under kontrollerade och validerade

aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Angiox tillhandahålles som ett frystorkat pulver i 10 ml injektionsflaska av typ 1 glas för engångsbruk

försluten med en butylgummipropp och förseglad med en veckad aluminiumförslutning.

Förpackningsstorlek: 10 injektionsflaskor.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för beredning

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Angiox.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätska till en injektionsflaska av Angiox och snurra varsamt

tills allt löst sig och lösningen är klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare i en total volym om 50 ml med 5 %

glukoslösning för injektion eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion för att erhålla en

slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och

missfärgning. Lösningar som innehåller partiklar ska inte användas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt

gul lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

STORBRITANNIEN

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/289/001

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 20.09.2004

Datum för den senaste förnyelsen: 23.06.2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

EMA/33050/2013

EMEA/H/C/000562

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Angiox

bivalirudin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Angiox. Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit fram till

sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer om hur

läkemedlet ska användas.

Vad är Angiox?

Angiox är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen bivalirudin. Det finns som pulver som

bereds till en lösning för injektion eller infusion (dropp) i en ven.

Vad används Angiox för?

Angiox används för att förebygga blodproppar hos vuxna som genomgår perkutan koronar intervention

(PCI), ett icke-kirurgiskt ingrepp som vidgar förträngda blodkärl som går till hjärtat. Här ingår patienter

med myokardinfarkt (hjärtattack) med ST-höjning (onormala värden vid elektrokardiogram, EKG).

Angiox används också för att behandla vuxna med instabil angina (en typ av bröstsmärta med

varierande svårighetsgrad) eller myokardinfarkt utan ST-höjning som väntar på ytterligare behandling

som t.ex. PCI eller bypassoperation eller som använder andra läkemedel.

Angiox används tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel (andra läkemedel som bidrar till att

förebygga blodproppar).

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Angiox?

Angiox ska ges av en läkare med erfarenhet av akut vård av patienter med hjärtproblem eller av att

utföra ingrepp på hjärtat.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosen Angiox och behandlingens varaktighet beror på varför läkemedlet används. Den första dosen ges

som en injektion i en ven. Denna måste omedelbart följas av en infusion som ska pågå minst under

hela ingreppets längd. Hos patienter som behandlas för angina eller myokardinfarkt utan ST-höjning

beror infusionens varaktighet på hur patienten kommer att behandlas. Infusionshastigheten måste

minskas för patienter med måttliga njurproblem som genomgår PCI.

Mer information finns i produktresumén (ingår också i EPAR).

Hur verkar Angiox?

Blodkoagulering kan vara ett problem när blodproppar bildas inuti blodkärl och minskar blodflödet till

vitala organ som t.ex. hjärta och hjärna. Angiox är ett antikoagulerande medel, vilket innebär att det

hindrar blodet från att koagulera (bilda proppar). Bivalirudin, som är den aktiva substansen i Angiox, är

ett syntetiskt ämne som ursprungligen kommer från hirudin, det antikoagulerande ämne som bildas av

iglar. Bivalirudin blockerar särskilt trombin, ett av de ämnen som bidrar till att en blodpropp bildas.

Trombin spelar en central roll i de processer som medverkar till att blodproppar bildas. Angiox minskar

kraftigt risken för blodpropp. Detta kan förbättra effekten av PCI och bidra till att upprätthålla blodflödet

till hjärtat hos patienter med angina eller myokardinfarkt.

Hur har Angiox effekt undersökts?

När det gäller PCI har Angiox jämförts med en annan typ av antikoagulerande medel, heparin, i två

studier med sammanlagt nästan 10 000 vuxna. Heparin gavs i kombination med glykoprotein IIb/IIIa-

hämmare (GPI, en annan typ av läkemedel som bidrar till att förebygga blodproppar) och vissa

patienter som fick Angiox fick även GPI när så var lämpligt. Nära 4 000 av patienterna genomgick PCI

för behandling av myokardinfarkt med ST-höjning.

När det gäller patienter med instabil angina eller myokardinfarkt utan ST-höjning som väntar på

ytterligare behandling omfattade huvudstudien nära 14 000 vuxna. I studien jämfördes Angiox när det

togs som enda läkemedel eller tillsammans med en GPI med kombinationen av heparin och en GPI.

I samtliga tre studier fick patienterna också andra läkemedel för förebyggande av blodproppar, t.ex.

acetylsalicylsyra och klopidogrel. Huvudeffektmåttet var minskningen av antalet patienter som

drabbades av en ischemisk händelse (ett problem orsakat av minskat blodflöde), inklusive dödsfall,

hjärtattack, akut revaskularisering (återställande av blodflödet till hjärtat) eller stroke (slaganfall) efter

30 dagar. I studierna tittade man också på antalet patienter som fick större blödningar.

Vilken nytta har Angiox visat vid studierna?

I båda studierna av patienter som genomgick PCI var Angiox (som enda läkemedel eller tillsammans

med GPI om lämpligt) lika effektivt som heparin i kombination med en GPI när det gällde att förebygga

nya ischemiska händelser. När det användes för att behandla instabil angina eller myokardinfarkt utan

ST-höjning var Angiox när det gavs med eller utan en GPI lika effektivt som kombinationen av heparin

och en GPI när det gällde att förebygga dödsfall, hjärtattacker och revaskulariseringar. Det var

effektivast hos patienter som också tog acetylsalicylsyra och klopidogrel. Större blödningar var mindre

vanliga med Angiox som enda läkemedel än med heparin tillsammans med GPI.

Vilka är riskerna med Angiox?

Den vanligaste biverkningen som orsakas av Angiox (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är mindre

blödningar. En fullständig förteckning över biverkningar som rapporterats för Angiox finns i

bipacksedeln.

Angiox

EMA/33050/2013

Sida 2/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Angiox får inte ges till personer som är överkänsliga (allergiska) mot bivalirudin, andra hirudiner eller

något annat innehållsämne. Det får inte heller ges till patienter som nyligen haft en blödning eller som

har mycket högt blodtryck, svåra njurproblem eller hjärtinfektion. En fullständig förteckning över

restriktioner finns i bipacksedeln.

Varför har Angiox godkänts?

CHMP fann att Angiox är en godtagbar ersättning för heparin under PCI och vid behandling av instabil

angina och myokardinfarkt. Kommittén fann att nyttan med Angiox är större än riskerna och

rekommenderade att Angiox skulle godkännas för försäljning.

Vad görs för att garantera säker användning av Angiox?

Företaget som tillverkar Angiox kommer att förse alla läkare som väntas skriva ut läkemedlet med

utbildningsmaterial om hur man använder läkemedlet på rätt sätt, inklusive doseringsinstruktioner.

Mer information om Angiox

Den 20 september 2004 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Angiox

som gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Mer information

om behandling med Angiox finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare

eller apotekspersonal.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 12-2012.

Angiox

EMA/33050/2013

Sida 3/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen