Aderolio 0,75 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

09-03-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

09-03-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
L04AA18
INN (International namn):
everolimus
Dos:
0,75 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
everolimus 0,75 mg Aktiv substans; butylhydroxitoluen Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 50 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 250 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56971
Tillstånd datum:
2018-11-23

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Aderolio 0,25 mg tabletter

Aderolio 0,5 mg tabletter

Aderolio 0,75 mg tabletter

Aderolio 1,0 mg tabletter

everolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den

innehåller information som är viktig för dig.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Aderolio är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Aderolio

Hur du använder Aderolio

Eventuella biverkningar

Hur Aderolio ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Aderolio är och vad det används för

Det aktiva innehållsämnet i Aderolio heter everolimus.

Everolimus tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva läkemedel. Det används hos vuxna

för att förhindra att kroppens immunsystem stöter bort en transplanterad njure, lever eller ett

transplanterat hjärta. Aderolio används tillsammans med läkemedel som innehåller ciklosporin vid njur-

eller hjärttransplantation, takrolimus vid levertransplantation samt kortikosteroider.

Everolimus som finns i Aderolio kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om

du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion

2.

Vad du behöver veta innan du använder

Aderolio Ta inte Aderolio:

om du är allergisk (överkänslig) mot everolimus eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6)

om du är allergisk (överkänslig) mot sirolimus.

Om något av ovanstående stämmer på dig, tala om detta för läkaren och ta inte Aderolio.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Aderolio:

Läkemedel som hämmar immunsystemet, som Aderolio, kan minska kroppens förmåga att

bekämpa infektioner. Du bör därför rådgöra med din läkare eller transplantationscentrum om du

får feber, allmän sjukdomskänsla, hosta eller svår sveda när du kissar, som håller i sig under

flera

dagar

. Tala omgående med din läkare eller ditt transplantationcenter om du känner dig

förvirrad, får försämrat tal, minnesförlust, huvudvärk, synstörningar eller kramper, eftersom

detta kan vara tecken på ett sällsynt men mycket allvarligt tillstånd som kallas progressiv

mulifokal leukoencefalopati (PML).

Om du nyligen har genomgått en större operation eller om du fortfarande har oläkta

operationssår, eftersom Aderolio kan öka risken för sårläkningsproblem.

Läkemedel som hämmar immunsystemet, som Aderolio, kan öka risken för att utveckla cancer,

särskilt i huden och i det lymfoida systemet. Därför ska du begränsa din exponering för solljus

och UV (ultraviolett)-ljus genom att bära skyddande kläder och ofta använda solskyddsmedel

med hög solskyddsfaktor.

Din läkare kommer att noga kontrollera njurfunktionen, fett- och blodsockernivåerna i

blodet liksom mängden protein i urinen.

Om du har leverproblem eller tidigare haft någon sjukdom som kan ha påverkat levern ska du

tala om detta för läkaren, eftersom det kan vara nödvändigt att anpassa Aderoliodosen efter

detta.

Om du upplever andningssymptom (t ex hosta, andningssvårigheter och väsande ljud), var

vänlig tala om detta för din läkare. Läkaren kan besluta om och hur du behöver fortsätta med

Aderolio, och/eller om du behöver behandlas med andra läkemedel för att detta tillstånd ska

förbättras.

Aderolio kan minska spermieproduktionen och därmed påverka förmågan hos män att få

barn. Denna påverkan försvinner i allmänhet efter avslutad behandling. Manliga patienter

som vill få barn bör diskutera behandlingen med sin läkare.

Äldre (65 år och äldre)

Erfarenheten av Aderolio hos äldre är begränsad.

Barn och ungdomar (under 18 år)

Aderolio ska inte användas hos barn och ungdomar vid transplantation av njure, hjärta eller lever.

Andra läkemedel och Aderolio

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana.

Vissa läkemedel kan påverka effekten av Aderolio. Det är mycket viktigt att du informerar din läkare

om du tar något av följande läkemedel:

andra immunsuppressiva läkemedel utöver ciklosporin, takrolimus och kortikosteroider

antibiotika, t ex rifampicin, rifabutin, klaritromycin, erytromycin eller telitromycin

läkemedel mot HIV, t ex ritonavir, efavirenz, nevirapin, nelfinavir, indinavir eller amprenavir

läkemedel som används mot svampinfektioner, t ex vorikonazol, flukonazol, ketokonazol

eller itrakonazol

läkemedel som används för att behandla epilepsi, t ex fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin

läkemedel som används för att behandla högt blodtryck eller problem med hjärtat, t ex

verapamil, nicardipin eller diltiazem

dronedaron, ett läkemedel som reglerar hjärtrytmen

läkemedel som används för att sänka kolesterolhalten i blodet, t ex atorvastatin, pravastatin

eller fibrater

läkemedel som används för att behandla akuta kramper eller som lugnande medel före eller

under operation eller andra medicinska ingrepp, t ex midazolam

oktreotid, ett läkemedel för behandling av akromegali, en ovanlig hormonell sjukdom som

oftast förekommer hos medelålders vuxna

imatinib, ett läkemedel som hämmar tillväxten av tumörceller

Johannesört (

Hypericum perforatum

), ett naturläkemedel för behandling av nedstämdhet

om du behöver vaccineras, rådfråga först din läkare.

Aderolio med mat och dryck

Matintag kan påverka hur mycket av Aderolio som tas upp från tarmen. För att hålla samma nivåer i

din kropp, ska du alltid ta Aderolio på samma sätt. Ta det därför antingen alltid tillsammans med mat

eller alltid på fastande mage.

Ta inte Aderolio med grapefruktjuice eller grapefrukt. Grapefrukt och grapefruktjuice påverkar

Aderolios effekter i kroppen.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid ska du inte ta Aderolio, om inte din läkare tycker att det är helt nödvändigt.

Om du är kvinna och du kan bli gravid, bör du använda ett effektivt preventivmedel under

behandlingen med Aderolio och 8 veckor efter att behandlingen avslutats.

Om du tror att du blivit gravid, rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar Aderolio.

Du ska inte amma när du tar Aderolio. Det är inte känt om Aderolio överförs till bröstmjölk.

Aderolio kan påverka manlig fertilitet.

Körförmåga och användning av maskiner

Det har inte utförts några studier avseende Aderolios effekter på förmågan att köra bil och hantera

maskiner. Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra

arbete som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa

avseenden är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning

av dessa effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel

för vägledning. Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Aderolio tabletter innehåller laktos

Aderolio tabletter innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du

tar denna medicin.

3.

Hur du använder Aderolio

Din läkare avgör exakt vilken dos av Aderolio du ska ta och när du ska ta den.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Hur mycket du ska ta

Vanlig startdos är 1,5 mg per dag vid njur- och hjärttransplantation och 2,0 mg per dag

vid levertransplantation.

Startdosen tas vanligen uppdelat på 2 dostillfällen, en på morgonen och en på kvällen.

Hur du tar Aderolio

Aderolio får endast tas genom munnen.

Krossa inte tabletterna.

Svälj tabletterna hela med ett glas vatten.

Du ska ta den första dosen av detta läkemedel så tidigt som möjligt efter njur- och hjärttransplantation

och ungefär fyra veckor efter levertransplantation.

Du ska ta tabletterna tillsammans med ciklosporin mikroemulsion vid njur- och hjärttransplantation

och med takrolimus vid levertransplantation.

Byt inte från Aderolio tabletter till everolimus dispergerbara tabletter utan att först tala med din läkare.

Kontroller under behandling med Aderolio

Din läkare kan behöva anpassa dosen utifrån hur mycket Aderolio det finns i blodet och beroende på

hur bra du svarar på behandlingen. Din läkare kommer att regelbundet ta blodprov för att mäta

blodkoncentrationen av everolimus och ciklosporin. Läkaren kommer även noga kontrollera

njurfunktionen, fett- och sockernivåerna i blodet liksom mängden protein i urinen.

Om du använt för stor mängd Aderolio

Om du har fått för stor mängd läkemedel eller om t ex ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du glömt att ta Aderolio

Om du glömt att ta Aderoliodosen, ta den så snart du kommer ihåg och fortsätt sedan att ta doserna vid

de vanliga tidpunkterna. Fråga din läkare om råd. Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömda

tabletter.

Om du slutar att ta Aderolio

Sluta inte ta läkemedlet, såvida inte din läkare sagt detta. Du kommer att behöva ta detta läkemedel så

länge som du behöver immunsuppression för att förhindra avstötning av den transplanterade njuren,

hjärtat eller levern. Om du slutar att ta Aderolio, kommer du ha en ökad risk för att din kropp avstöter

det transplanterade organet.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Eftersom Aderolio tas tillsammans med andra läkemedel är det inte alltid säkert att biverkningarna beror

på Aderolio. De kan också orsakas av de andra läkemedlen.

Följande biverkningar behöver omedelbar medicinsk åtgärd:

infektioner

inflammation i lungorna

allergiska reaktioner

feber och blåmärken i form av röda prickar i huden, med eller utan oförklarad trötthet,

förvirring, gulfärgad hud eller ögon, minskad urinproduktion (trombotisk mikroangiopati,

hemolytiskt uremiskt syndrom).

Om du utvecklar något av följande symtom:

ihållande eller förvärrade lung- eller andningssymptom som hosta, andningssvårigheter eller

väsande andning,

feber, sjukdomskänsla, bröst- eller buksmärta, frossa, sveda när du kissar,

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg,

svårigheter att svälja,

blåmärken eller blödningar utan uppenbar orsak,

nässelutslag,

smärta, onormal värme, svullnad eller sipprande från operationssåret,

ska du sluta att ta Aderolio och

omedelbart kontakta läkare.

Andra rapporterade biverkningar är följande:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

infektioner (virala, bakteriella och svampinfektioner)

nedre luftvägsinfektioner, t ex lunginfektioner som lunginflammation

övre luftvägsinfektioner, såsom inflammation i svalget och vanlig förkylning

urinvägsinfektioner

anemi (minskat antal röda blodkroppar)

låga nivåer av vita blodkroppar, vilket kan medföra högre infektionsrisk

minskade nivåer av blodplättar, vilket kan medföra blödningar och blåmärken i huden

hög fetthalt (lipider, kolesterol och triglycerider) i blodet

debut av diabetes (högt blodsocker)

minskade kaliumnivåer i blodet

ångest

sömnsvårigheter

huvudvärk

vätskeansamling i säcken runt hjärtat, vilket vid svåra symtom kan minska hjärtats förmåga att

pumpa blod

högt blodtryck

ventrombos (blockad av stor ven pga blodpropp)

vätskeansamling i lungorna och brösthålan, vilket vid svåra symtom kan göra dig andfådd

hosta

andfåddhet

diarré

illamående

kräkning

buksmärta

generell smärta

feber

vätskeansamling i vävnaderna

onormal sårläkning.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

blodförgiftning

sårinfektioner

cancer och godartade tumörer

hudcancer

njurskada med låga nivåer av blodplättar och låga nivåer av röda blodkroppar med eller utan

rodnad (trombocytopeni purpura/haemolytisk uremiskt syndrom)

nedbrytning av röda blodkroppar

låga nivåer av röda blodkroppar och blodplättar

snabb hjärtfrekvens

näsblod

minskat antal blodkroppar (symtom på detta kan innefatta svaghet, blåmärken och täta infektioner)

blodpropp i njurens blodkärl vilket kan leda till transplantatförlust, oftast inom 30 dagar

efter njurtransplantationen

blödningstillstånd

cysta innehållande lymfvätska

smärta i munnen eller svalget

inflammation i bukspottkörteln

munsår

akne

nässelutslag (urtikaria) och andra allergiska symtom som svullnad av ansikte eller svalg (angioödem)

hudutslag

ledvärk

muskelvärk

protein i urinen

njurpåverkan

impotens

bråck vid operationsstället

onormala levervärden

menstruationsrubbningar (såsom avsaknad av eller riklig menstruation).

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

cancer i lymfvävnad (lymfom/lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation)

låg nivå av testosteron

inflammation i lungorna

inflammation i levern

gulsot

ovariecystor.

Andra eventuella biverkningar

Andra biverkningar har förekommit hos ett litet antal människor, men exakt frekvens är okänd:

onormal ansamling av protein i lungorna (symtom på detta kan innefatta ihållande torrhosta,

trötthet och andningssvårigheter)

inflammation i blodkärlen

allvarliga hudutslag med svullnad av huden,

svullnad, tyngd- eller spänningskänsla, smärta, begränsad rörlighet av kroppsdelar (detta kan inträffa

var som helst i kroppen och är ett möjligt tecken på en onormal ansamling av vätska i mjuk vävnad på

grund av en blockering i det lymfatiska systemet, så kallat lymfödem)

låg nivå av järn i blodet.

Om du har frågor angående någon av dessa biverkningar,

tala med din läkare.

Dessutom kan det finnas biverkningar som du inte är medveten om, som t ex onormala

laboratorievärden inklusive prover på njurfunktionen. Under din behandling med Aderolio kan därför

din läkare ta blodprover för att följa upp förändringar.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Aderolio ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatumet som anges på blistret och kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara blisterkartorna i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Använd inte någon Aderolio-förpackning som är skadad eller visar tecken på att ha varit bruten.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Det aktiva innehållsämnet är everolimus.

Aderolio 0,25 mg tabletter

Varje tablett innehåller 0,25 mg everolimus.

Aderolio 0,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 0,5 mg everolimus.

Aderolio 0,75 mg tabletter

Varje tablett innehåller 0,75 mg everolimus.

Aderolio 1,0 mg tabletter

Varje tablett innehåller 1,0 mg everolimus.

Övriga hjälpämnen är butylhydroxitoluen (E321), magnesiumstearat, laktosmonohydrat,

hypromellos, krospovidon typ A och vattenfri laktos.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Aderolio 0,25 mg tabletter är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipad kant

och 6 mm i diameter, märkta ”C” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Aderolio 0,5 mg tabletter är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipad kant

och 7 mm i diameter, märkta ”CH” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Aderolio 0,75 mg tabletter är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipad kant

och 8,5 mm i diameter, märkta ”CL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Aderolio 1,0 mg tabletter är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipad kant

och 9 mm i diameter, märkta ”CU” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Aderolio tabletter tillhandahålls i förpackningar om 50, 60, 100 och 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare:

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14.1

DK-2300 Köpenhamn S

Danmark

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

Barleben 39179, Tyskland

eller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

Nürnberg 90429, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-03-09

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Aderolio 0,25 mg tabletter

Aderolio 0,5 mg tabletter

Aderolio 0,75 mg tabletter

Aderolio 1,0 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Aderolio 0,25 mg tablett

Varje tablett innehåller 0,25 mg everolimus.

Aderolio 0,5 mg tablett

Varje tablett innehåller 0,5 mg everolimus.

Aderolio 0,75 mg tablett

Varje tablett innehåller 0,75 mg everolimus.

Aderolio 1,0 mg tablett

Varje tablett innehåller 1,0 mg everolimus.

Hjälpämnen med känd effekt:

Aderolio 0,25 mg tablett

Varje tablett innehåller 53 mg laktos.

Aderolio 0,5 mg tablett

Varje tablett innehåller 79 mg laktos.

Aderolio 0,75 mg tablett

Varje tablett innehåller 118 mg laktos.

Aderolio 1,0 mg tablett

Varje tablett innehåller 157 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Tabletterna är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipade kanter. 0,25

mg (6 mm i diameter): ”C” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

0,5 mg (7 mm i diameter): ”CH” på ena sidan och ”NVR” på den andra. 0,75

mg (8,5 mm i diameter): ”CL” på ena sidan och ”NVR” på den andra. 1,0 mg

(9 mm i diameter): ”CU” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Njur- och hjärttransplantation

Aderolio är indicerat som profylax mot transplantatavstötning hos vuxna patienter med låg till måttlig

immunologisk riskprofil efter allogen njur- eller hjärttransplantation. Vid njur- och hjärttransplantation

ska Aderolio användas tillsammans med ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider.

Levertransplantation

Aderolio är indicerat som profylax mot transplantatavstötning hos vuxna patienter efter

levertransplantation. Vid levertransplantation ska Aderolio användas tillsammans med takrolimus och

kortikosteroider.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Aderolio ska endast inledas och pågå under ledning av läkare med erfarenhet av

immunsuppressiv behandling i samband med organtransplantation samt har möjlighet att monitorera

helblodskoncentrationer av everolimus.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad initialdosering för njur- och hjärttransplanterade patienter är 0,75 mg två gånger

dagligen givet så tidigt som möjligt efter transplantationen tillsammans med ciklosporin.

Rekommenderad dosering för levertransplanterade patienter är 1,0 mg två gånger dagligen med en

initialdos cirka fyra veckor efter transplantationen tillsammans med takrolimus.

För patienter som erhåller Aderolio kan dosjusteringar krävas baserat på uppnådd blodkoncentration,

tolerans, individuellt behandlingssvar, förändringar i samtidig medicinering samt den kliniska

situationen. Dosjusteringar kan göras med 4-5 dagars intervall (se

Koncentrationsbestämning).

Särskilda populationer

Svarta patienter

Frekvensen biopsibekräftade akuta avstötningsepisoder var signifikant högre hos svarta

njurtransplanterade patienter jämfört med icke-svarta patienter. Det finns begränsad information som

antyder att svarta patienter kan behöva en högre Aderoliodos för att uppnå samma effekt som icke-

svarta patienter (se avsnitt 5.2). Effekt- och säkerhetsdata är för närvarande alltför begränsade för att

kunna ge särskilda rekommendationer för användning av everolimus till svarta patienter.

Pediatrisk population

Aderolio ska inte användas hos njur- eller levertransplanterade pediatriska patienter. Säkerhet och

effekt för Aderolio hos hjärttransplanterade pediatriska patienter har inte fastställts(se avsnitt 5.1).

Äldre (≥65 år)

Den kliniska erfarenheten hos patienter > 65 år är begränsad. Även om data är begränsade finns det

inga tydliga skillnader gällande farmakokinetiken för everolimus hos patienter ≥65 – 70 år (se avsnitt

5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2 ).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska följas noga för patienter med nedsatt leverfunktion.

Dosen ska reduceras till cirka två tredjedelar av normaldosen hos patienter med lätt

leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A), till cirka hälften av normaldosen hos patienter med

måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass B) och till cirka en tredjedel av normaldosen hos

patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C). Fortsatt dostitrering ska baseras

på koncentrationsbestämning (se avsnitt 5.2). I tabellen nedan anges dosreduktionen avrundad till

närmast tillgängliga tablettstyrka.

Tabell 1

Dosreduktion av Aderolio vid nedsatt leverfunktion

Normal

leverfunktion

Lätt

leverfunktions-

nedsättning

(Child-Pugh A)

Måttlig

leverfunktions-

nedsättning

(Child-Pugh B)

Svår

leverfunktions-

nedsättning

(Child-Pugh C)

Njur- och

hjärttransplantation

0,75 mg x 2

0,5 mg x 2

0,5 mg x 2

0,25 mg x 2

Levertransplantation

1 mg x 2

0,75 mg x 2

0,5 mg x 2

0,5 mg x 2

Koncentrationsbestämning

Vid låga målkoncentrationer av ciklosporin eller takrolimus rekommenderas särskilt att en tillförlitlig

analysmetod för koncentrationsbestämning används.

Aderolio har ett smalt terapeutiskt index, varför dosjusteringar kan krävas för att upprätthålla

terapeutiskt svar.

Rutinmässig kontroll av everolimuskoncentrationen i helblod rekommenderas. Baserat på expositions-

effekt- och exposition-säkerhetsanalys, har patienter som uppnår dalkoncentration i helblod av

everolimus ≥3,0 ng/ml visats ha en lägre frekvens av biopsibekräftad akut transplantatavstötning vid

njur-, hjärt- och levertransplantation jämfört med patienter vilkas dalkoncentration är <3,0 ng/ml.

Rekommenderad övre gräns för det terapeutiska intervallet är 8 ng/ml. Exponering högre än 12 ng/ml

har inte studerats. Dessa rekommenderade intervall för everolimus är baserade på kromatografiska

bestämningsmetoder.

Det är speciellt viktigt att följa blodkoncentrationen av everolimus hos patienter med nedsatt

leverfunktion, vid samtidig användning av läkemedel som är starka inducerare och hämmare av

CYP3A4, vid byte av beredningsform och/eller om ciklosporindoseringen markant minskas (se

avsnitt 4.5). Everolimus-koncentrationerna kan vara något lägre efter administration av

dispergerbara tabletter.

Helst ska dosjusteringar av Aderolio baseras på dalkoncentrationer som erhållits mer än 4-5 dagar

efter senaste doseringsändring. Det finns en interaktion mellan ciklosporin och everolimus, vilket

medför att everolimusnivåerna kan reduceras när ciklosporinexponeringen märkbart minskar (dvs.

dalkoncentration <50 ng/ml).

Patienter med nedsatt leverfunktion bör helst ha dalkoncentrationer i den övre delen av intervallet 3-

8 ng/ml.

Efter påbörjad behandling eller efter dosjustering bör bestämning göras var 4:e till 5:e dag tills två på

varandra följande dalkoncentrationer visar stabil everolimuskoncentration, eftersom den förlängda

halveringstiden hos patienter med nedsatt leverfunktion fördröjer tiden till steady state (se avsnitt 4.4

och 5.2). Dosjusteringar bör baseras på stabila dalkoncentrationer av everolimus.

Doseringsrekommendationer för ciklosporin vid njurtransplantation

Aderolio bör inte användas under längre tid tillsammans med standarddos av ciklosporin.

Minskad exponering för ciklosporin hos everolimusbehandlade patienter förbättrar njurfunktionen.

Baserat på erfarenheter från studie A2309 ska minskningen av ciklosporinexponeringen påbörjas

omedelbart efter transplantation med följande rekommenderade intervall för dalkoncentration i

helblod:

Tabell 2

Njurtransplantation: rekommenderade dalvärdesintervall av ciklosporin i blodet

Målkoncentration av

ciklosporin C0 (ng/ml)

Månad 1

Månad 2-3

Månad 4-5

Månad 6-12

Everolimus-grupper

100-200

75-150

50-100

25-50

(Uppmätta C0- och C2-koncentrationer anges i avsnitt 5.1).

Innan dosen minskas av ciklosporin bör det säkerställas att steady state-koncentrationen av everolimus

i helblod är lika med eller högre än 3 ng/ml.

Det finns begränsat med data gällande Aderolio vid dalkoncentration av ciklosporin under 50 ng/ml,

eller C2 nivåer under 350 ng/ml vid underhållsbehandling.

Om patienten inte tolererar den minskade ciklosporinexponeringen, bör den fortsatta användningen av

everolimus omvärderas.

Doseringsrekommendationer för ciklosporin vid hjärttransplantation

För hjärttransplanterade patienter bör ciklosporindosen vid underhållsbehandling minskas till en

tolererbar nivå för att förbättra njurfunktionen. Om njursvikten är progressiv eller beräknad

kreatininclearance <60 ml/min, bör den fortsatta behandlingen med Aderolio anpassas.

Hos hjärttransplanterade patienter kan dosen för ciklosporin baseras på dalkoncentration av ciklosporin.

Se avsnitt 5.1 för erfarenhet av reducerade blodkoncentrationer av ciklosporin.

Vid hjärttransplantation finns begränsade data för dosering av Aderolio med dalkoncentration av

ciklosporin 50-100 ng/ml efter 12 månader.

Före dosreduktion av ciklosporin ska det säkerställas att dalkoncentrationen av everolimus i helblod är

≥3 ng/ml vid steady state.

Doseringsrekommendationer för takrolimus vid levertransplantation

För levertransplanterade patienter bör exponeringen för takrolimus reduceras för att minimera

kalcineurinrelaterad njurtoxicitet. Takrolimusdosen bör reduceras cirka tre veckor efter påbörjad

samtidig behandling med Aderolio, med måldalvärde (C0) för takrolimus på 3-5 ng/ml. I en

kontrollerad klinisk studie har utsättning av takrolimus associerats med en ökad risk för avstötning.

Aderolio tillsammmans med standarddos av takrolimus har inte utvärderats i kontrollerade studier.

Administreringssätt

Aderolio ska endast administreras peroralt.

Dygnsdosen ska alltid ges peroralt fördelat på två doseringstillfällen och konsekvent antingen med eller

utan föda (se avsnitt 5.2) och samtidigt som ciklosporin mikroemulsion eller takrolimus (se

Koncentrationsbestämning

).

Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten och ska inte krossas före intag. För patienter som inte

kan svälja tabletter, finns också everolimus dispergerbara tabletter tillgängliga (se produktresumén för

everolimus dispergerbara tabletter).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot everolimus, sirolimus eller mot någon av de övriga beståndsdelarna.

4.4

Varningar och försiktighet

Hantering av immunsuppression

Everolimus har i de kliniska studierna administrerats samtidigt med ciklosporin mikroemulsion,

basiliximab eller takrolimus samt kortikosteroider. Everolimus i kombination med andra

immunsuppressiva läkemedel har inte studerats i någon större omfattning.

Everolimus har inte undersökts tillräckligt hos patienter med hög immunologisk risk.

Kombination med thymoglobulin-induktion

Största försiktighet ska iakttas vid induktion med thymoglobulin (kanin anti-tymocytglobulin) och

behandlingsregimen everolimus/ciklosporin/steroid. I en klinisk studie på hjärttransplanterade patienter

(studie A2310, se avsnitt 5.1), observerades en ökad incidens av allvarliga infektioner, inklusive

dödliga infektioner inom de första tre månaderna efter transplantation, i den subgrupp av patienter som

fått induktion med kanin anti-tymocytglobulin.

Allvarliga och opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive everolimus, har ökad risk för

opportunistiska infektioner (bakterie-, svamp-, virus- och protozoinfektioner). Till dessa hör BK- virus-

associerad nefropati och JC-virus-associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa

infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv börda och kan leda till allvarliga eller

fatala tillstånd som läkare bör beakta i differentialdiagnosen hos immunsupprimerade patienter vars

njurfunktion försämras eller hos patienter som uppvisar neurologiska symtom. Fatala infektioner och

sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8).

I kliniska prövningar med everolimus rekommenderades antibakteriell profylax mot lunginflammation

Pneumocystis jiroveci

(carinii) och cytomegalovirus (CMV) efter transplantation, särskilt för

patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner.

Nedsatt leverfunktion

Noggrann monitorering av dalkoncentrationen av everolimus i helblod (C

) och dosjustering

rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

På grund av den längre halveringstiden hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) bör

blodkoncentrationen monitoreras efter påbörjad behandling och efter dosjustering till dess att stabila

koncentrationer uppnås.

Interaktioner med orala CYP3A4-substrat

Vid samtidig administrering av everolimus och orala CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index ska

försiktighet iakttas på grund av risken för läkemedelsinteraktion. Om everolimus tas tillsammans med

oralt administrerat CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t ex pimozid, terfenadin, astemizol,

cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat) ska patienten monitoreras med avseende på de biverkningar

som beskrivs i produktinformationen för oralt administrerade CYP3A4-substrat (se avsnitt 4.5).

Interaktion med starka CYP3A4-hämmare eller -inducerare

Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,

klaritromycin, telitromycin, ritonavir) och inducerare (t ex rifampicin, rifabutin, karbamazepin,

fenytoin) rekommenderas endast då fördelen överväger risken. Det rekommenderas att

dalkoncentrationen av everolimus i helblod alltid följs vid samtidig administrering av CYP3A4-

inducerare eller -hämmare och efter det att tillförseln avslutats (se avsnitt 4.5).

Lymfom och andra maligniteter

Patienter som får immunsuppressiva läkemedel, Aderolio inkluderat, har ökad risk för att utveckla

lymfom eller andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt 4.8). Den absoluta risken tycks relaterad till

duration och intensitet av den immunsuppressiva behandlingen, snarare än till användningen av ett visst

läkemedel. Patienterna ska kontrolleras noggrant och regelbundet med avseende på neoplastiska

hudförändringar och rekommenderas att minimera UV- och solljusexponering samt använda lämpligt

solskyddsmedel.

Hyperlipidemi

Användning av everolimus med ciklosporin mikroemulsion eller takrolimus hos transplanterade

patienter har satts i samband med förhöjda serumnivåer av kolesterol och triglycerider, vilket kan kräva

behandling. Alla patienter som får Aderolio bör kontrolleras regelbundet med avseende på

hyperlipidemi och om nödvändigt behandlas med lipidsänkande läkemedel. Dessutom bör lämpliga

dietåtgärder sättas in (se avsnitt 4.5). Risken jämfört med nyttan ska övervägas hos patienter med

etablerad hyperlipidemi, innan immunsuppressiv behandling inklusive Aderolio påbörjas. Likaledes ska

risken jämfört med nyttan av fortsatt Aderolio-behandling omvärderas hos patienter med allvarlig

refraktär hyperlipidemi. Patienter som behandlas med HMG-CoA-reduktashämmare och/eller fibrater

ska kontrolleras med avseende på utveckling av rabdomyolys och andra biverkningar som beskrivs i

respektive produktresumé för dessa läkemedel (se avsnitt 4.5).

Angioödem

Everolimus har associerats med utveckling av angioödem. I majoriteten av de rapporterade fallen fick

patienten samtidig behandling med en ACE-hämmare.

Everolimus och CNI-inducerad njursvikt

Everolimus tillsammans med standarddos av ciklosporin ökar risken för njursvikt hos njur- och

hjärttransplanterade patienter. För att undvika njursvikt måste dosen av ciklosporin sänkas vid

kombination med everolimus. Adekvat justering av den immunsuppressiva dosregimen bör övervägas

hos patienter med förhöjda serumkreatininnivåer.

I en levetransplantationsstudie försämrades inte njurfunktionen vid användning av everolimus

tillsammans med reducerad dos av takrolimus, jämfört med standarddos av takrolimus utan everolimus.

Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas för alla patienter. Försiktighet ska iakttas vid

samtidig administrering av andra medel som är kända för att ha en negativ effekt på njurfunktionen.

Proteinuri

Användningen av everolimus med kalcineurinhämmare hos njurtransplanterade patienter har associerats

med ökad proteinuri. Risken ökar med högre blodkoncentrationer av everolimus.

Hos njurtransplanterade patienter med mild proteinuri och underhållsbehandling med

immunsupprimerande läkemedel som inkluderar en kalcineurinhämmare (CNI), har försämring av

proteinurin rapporterats när CNI ersatts med everolimus. När everolimus avbrutits och CNI satts in på

nytt har tillståndet varit reversibelt. Säkerheten och effekten vid byte från CNI till everolimus har inte

fastställts för denna patientgrupp. Patienter som får Aderolio ska kontrolleras med avseende på

proteinuri.

Trombos i njurtransplantat

Det finns rapporter om en ökad risk för arteriell eller venös trombos i njuren, som har lett till

transplantatförlust, vanligen inom de första 30 dagarna efter transplantationen.

Sårläkningskomplikationer

I likhet med andra mTOR-hämmare kan everolimus försämra sårläkningen och därmed öka risken för

komplikationer efter transplantationen (t ex att såret öppnar sig, vätska ansamlas och såret blir

infekterat), vilka kan kräva ytterligare kirurgisk vård. Lymfocele är den av dessa händelser som oftast

rapporterats hos njurtransplanterade patienter och tenderar att vara vanligare hos patienter med ett högt

BMI. Frekvensen av perikardiell utgjutning och lungutgjutning är högre hos hjärttransplanterade

patienter och frekvensen av ärrbråck är högre hos levertransplanterade patienter.

Trombotisk mikroangiopati/trombotisk trombocytopen purpura/hemolytiskt uremiskt syndrom Samtidig

administrering av everolimus och en kalcineurinhämmare (CNI) kan öka risken för CNI- inducerat

hemolytiskt uremiskt syndrom/trombotisk trombocytopen purpura/trombotisk mikroangiopati.

Vaccination

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret. Under behandling med immunsuppressiva

medel, inklusive everolimus, kan vaccination vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner

ska undvikas.

Interstitiell lungsjukdom/icke-infektiös pneumonit

En diagnos av interstitiell lungsjukdom (ILD) bör övervägas för patienter som har symptom

överensstämmande med infektiös pneumoni, men som inte svarar på antibiotikabehandling och för vilka

infektiösa, neoplastiska och andra icke-läkemedelsrelaterade orsaker har uteslutits genom lämpliga

undersökningar. Fall av ILD har rapporterats med everolimus, vilka i allmänhet har återgått till det

normala när läkemedelsbehandlingen har avbrutits med eller utan glukokortikoidbehandling, även om

dödsfall också har inträffat (se avsnitt 4.8).

Debut av diabetes mellitus

Everolimus har visats öka risken för debut av diabetes mellitus efter transplantation.

Blodglukoskoncentrationen ska följas noga hos patienter som behandlas med Aderolio.

Manlig infertilitet

Det finns rapporter i litteraturen om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som

behandlas med mTOR-hämmare. Eftersom prekliniska toxikologiska studier har visat att everolimus

kan reducera spermatogenesen måste manlig infertilitet beaktas som en potentiell risk vid långvarig

behandling med Aderolio.

Risk för intolerans mot hjälpämnen

Aderolio tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 i levern och i viss grad i tarmväggen och är

ett substrat för P-glykoprotein (PgP), transportmekanism för många läkemedel. Därför kan

absorption och efterföljande elimination av systemiskt absorberat everolimus påverkas av

läkemedel som inverkar på CYP3A4 och/eller P-glykoprotein. Samtidig behandling med starka

hämmare och inducerare av CYP3A4 rekommenderas inte. Hämmare av P-glykoprotein kan öka

inflödet av everolimus från intestinala celler och öka blodkoncentrationen av everolimus.

Everolimus var

in vitro

en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.

Alla interaktionsstudier

in vivo

utfördes utan ciklosporin.

Tabell 3

Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑15,3 gånger

(intervall 11,2-22,5)

↑4,1 gånger

(intervall 2,6-7,0)

Itrakonazol,

posakonazol, vorikonazol

Telitromycin,

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats.

Stora ökningar av everolimus

koncentrationen förväntas.

Samtidig behandling med potenta

CYP3A4/PgP-hämmare

rekommenderas inte såvida inte

nyttan överstiger risken.

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

(intervall 2,0-12,6)

↑2,0 gånger

(intervall 0,9-3,5)

Imatinib

AUC ↑3,7 gånger

↑2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑3,5 gånger

(intervall 2,2-6,3)

↑2,3 gånger

(intervall 1,3-3,8)

Ciklosporin, oral

AUC ↑2,7 gånger

(intervall 1,5-4,7)

↑1,8 gånger

(intervall 1,3-2,6)

Flukonazol

Diltiazem, nikardipin

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Dronedarone

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Monitorering av everolimus

dalkoncentration i helblod

rekommenderas vid samtidig

administrering av CYP3A4/PgP-

hämmare samt efter utsättning av

dessa.

Försiktighet ska iakttas när samtidig

användning av måttliga CYP3A4-

eller PgP-hämmare inte kan undvikas.

Grapefruktjuice eller

annan mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas (stor

spridning av effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Starka och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

63 %

(intervall 0-80 %)

58 %

(intervall 10-70 %)

Rifabutin

Har inte studerats. Minskad

exposition förväntas.

Karbamazepin

Har inte studerats. Minskad

exposition förväntas.

Fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exposition förväntas.

Samtidig behandling med potenta

CYP3A4-inducerare rekommenderas

inte såvida inte nyttan överstiger

risken.

Fenobarbital

Har inte studerats. Minskad

exposition förväntas.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exposition förväntas.

Monitorering av everolimus

dalkoncentration i helblod

rekommenderas vid samtidig

administrering av CYP3A4-

inducerare samt efter utsättning av

dessa.

Johannesört (Hypericum

Perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exposition

förväntas.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Läkemedel vars plasmakoncentrationer kan påverkas av everolimus

Octreotid

Samtidig administrering av everolimus (10 mg dagligen) och långverkande oktreotid gav ett ökat

av oktreotid med ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47.

Ciklosporin

Everolimus hade en mindre klinisk påverkan på ciklosporins farmakokinetik hos njur- och

hjärttransplanterade patienter som erhöll ciklosporin mikroemulsion.

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) och pravastatin (PgP-substrat)

Administrering av everolimus i singeldos tillsammans med antingen atorvastatin eller pravastatin till

friska försökspersoner påverkade inte farmakokinetiken av atorvastatin, pravastatin eller everolimus i

plasma i någon kliniskt relevant omfattning. Detta gäller även för total HMG-CoA-reduktashämmande

aktivitet i plasma. Dessa resultat kan inte extrapoleras till andra HMG-CoA-reduktashämmare.

Patienter ska kontrolleras med avseende på utveckling av rhabdomyolys och andra biverkningar som

beskrivs i produktresuméerna för dessa produkter.

Orala CYP3A4-substrat

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP,

CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4

och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos av midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A4, och everolimus ledde

till att Cmax för midazolam ökade med 25% och AUC med 30%. Effekten beror sannolikt på en

hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-

substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4). Om everolimus tas med

oralt administrerat CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t ex pimozid, terfenadin, astemizol,

cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat) ska patienten monitoreras med avseende på de biverkningar

som beskrivs i produktinformationen för oralt administrerade CYP3A4-substrat.

Vaccination

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret, och vaccination under behandling med

Aderolio kan vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner ska undvikas.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling med everolimus saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska

effekter inklusive embryo/foetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Aderolio ska

endast ges till gravida kvinnor, om den potentiella nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.

Kvinnor i fertil ålder ska tillrådas att använda effektiv antikonceptionell metod under behandling med

Aderolio och upp till 8 veckor efter behandlingens slut.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i modersmjölk. Everolimus och/eller dess metaboliter

utsöndrades snabbt i mjölk hos digivande råtta. Därför ska kvinnor som intar Aderolio inte amma.

Fertilitet

Det finns rapporter i litteraturen om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som behandlas

med mTOR-hämmare (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.3). Risken för att everolimus orsakar infertilitet hos

manliga och kvinnliga patienter är okänd. Infertilitet hos män samt sekundär amenorré har dock

observerats.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Nedan angivna biverkningsfrekvenser baseras på rapporterad incidens vid analys av 12-månadersdata

från multicenter, randomiserade, kontrollerade studier med everolimus i kombination med

calcineurinhämmare (CNI) och kortikosterioder hos vuxna transplanterade patienter. Alla studier utom

två (inom njurtransplantation) inkluderade grupper utan everolimus och CNI-baserad

standardbehandling. Everolimus i kombination med ciklosporin studerades i fem studier på

sammanlagt 2 497 njurtransplanterade patienter (inkluderar två studier som inte hade kontrollgrupper

som var utan everolimus) och i tre studier på sammanlagt 1 531 hjärttransplanterade patienter (ITT-

populationer, se avsnitt 5.1).

Everolimus i kombination med takrolimus utvärderades i en studie som inkluderade

719 levertransplanterade patienter (ITT populationer, se avsnitt 5.1).

De vanligaste biverkningarna är: infektioner, anemi, hyperlipidemi, debut av diabetes mellitus,

sömnlöshet, huvudvärk, högt blodtryck, hosta, förstoppning, illamående, perifert ödem, försämrad

sårläkning (inklusive pleurautgjutning och perikardiell utgjutning).

Uppkomsten av biverkningar kan bero på den immunsuppressiva behandlingen (dvs intensitet samt

duration). I studier där everolimus kombinerades med ciklosporin observerades oftare förhöjda

serumkreatininvärden hos patienter där everolimus användes i kombination med standarddos av

ciklosporin mikroemulsion än hos kontrollpatienter. Den totala biverkningsfrekvensen var lägre med

minskad dos av ciklosporin mikroemulsion (se avsnitt 5.1).

Everolimus säkerhetsprofil vid administrering tillsammans med reducerad dos av ciklosporin var

liknande den profil som har beskrivits i de tre pivotala studierna, i vilka full dos av ciklosporin hade

administrerats, förutom att höjningen av serumkreatinin var mindre frekvent och medel- och

medianvärdena av serumkreatinin var lägre än i fas III-studierna.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabell 4 omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till everolimus och som

rapporterats i fas III-prövningar. Om inget annat anges har biverkningarna identifierats i fas III-studier

genom en ökad förekomst hos everolimus-behandlade patienter jämfört med patienter på

standardbehandling utan everolimus eller, om det är en känd biverkning av jämförelseläkemedlet MPA

vid njur-och hjärttransplantation, så har de angivits med samma frekvens (se avsnitt 5.1). Där inget

annat anges är biverkningsprofilen relativt samstämmig för samtliga transplantationsindikationer.

Biverkningarna redovisas utifrån MedDRAs organsystemklasser.

Biverkningarna anges med frekvenser som definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥

1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta

(<1/10 000).

Tabell 4

Biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till everolimis

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Mycket vanliga

Infektioner (virala-, bakteriella, svampinfektioner), övre

luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion (inklusive

pnneumoni)

, urinvägsinfektion

Infektioner och

infestationer

Vanliga

Sepsis, sårinfektion

Vanliga

Maligna eller ospecificerade tumörer, maligna och

ospecificerade hudtumörer,

Neoplasier:benigna,

maligna och

ospecificerade

Mindre vanliga

Lymfom/posttransplantation lymfoproliferativ sjukdom

(PTLD)

Mycket vanliga

Leukopeni, anemi/erytropeni, trombocytopeni

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Pancytopeni, trombotiska mikroangiopatier (inklusive

trombotisk trombocytopen purpura/hemolytiskt uremiskt

syndrom)

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypogonadism hos män (testosteronreduktion,

FSH- och LH-ökning)

Metabolism och

nutrition

Mycket vanliga

Hyperlipidemi (kolesterol och triglycerider), debut av

diabetes mellitus, hypokalemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Sömnlöshet, ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Mycket vanliga

Perikardiell utgjutning

Hjärtat

Vanliga

Takykardi

Mycket vanliga

Hypertoni, venös tromboembolism

Blodkärl

Vanliga

Lymphocele

, näsblod, trombos i njurtransplantatet

Mycket vanliga

Pleural vätskeutgjutning

, hosta

, dyspné

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Mindre vanliga

Interstitiell lungsjukdom

Mycket vanliga

Buksmärta, diarré, illamående, kräkningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Pankreatit, stomatit/munsår, orofaryngeal smärta

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Icke-infektiös hepatit, gulsot

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Angioödem

, akne, hudutslag

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Vanliga

Myalgi, artralgi

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri

, renal tubulär nekros

Vanliga

Erektil dysfunktion, menstruationsrubbningar (inklusive

amenorré och menorragi)

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

Mindre vanliga

Ovariecystor

Mycket vanliga

Perifert ödem, smärta, försämrad sårläkning, feber

Allmänna symtom

och/eller fynd vid

administrerings-stället

Vanliga

Ärrbråck

Undersökningar

Vanliga

Onormala leverenzymvärden

vanliga vid njur- och levertransplantation

vanliga vid hjärt- och levertransplantation

vid hjärttransplantation

vid njur- och hjärttransplantation

den SMQ-baserade sökningen av ILD visar frekvensen i kliniska prövningar. Denna breda sökning

inkluderar även fall orsakade av relaterade händelser, t.ex. infektioner. Den frekvens som anges här

kommer från en medicinsk översyn av alla kända fall.

huvudsakligen hos patienter som erhållit samtidig behandling med ACE-hämmare

vid njurtransplantation

förhöjt gamma-GT, ASAT, ALAT

Beskrivning av särskilda biverkningar

Prekliniska toxikologiska studier har visat att everolimus kan minska spermatogenesen, varför manlig

infertilitet måste betraktas som en potentiell risk vid långvarig everolimusbehandling. Det finns

litteraturrapporter om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som har behandlats med

mTOR-hämmare.

I kontrollerade kliniska studier monitorerades totalt 3256 patienter som fick everolimus i

kombination med andra immunsuppressiva läkemedelunder minst 1 år. Av dessa utvecklade totalt

3,1% maligniteter där 1,0% fick hudmaligniteter och 0,60% lymfom eller lymfoproliferativa

sjukdomar.

Fall av interstitiell lungsjukdom indikerande intraparenkymal lunginflammation (pneumonit)

och/eller fibros av icke-infektiös etiologi, några fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter

som erhållit rapamycin och dess derivat, inklusive everolimus. I de flesta fall återgår tillståndet till

det normala efter att everolimusbehandlingen avbryts och/eller efter tillägg av glukokortikoider, men

dödsfall har också inträffat.

Biverkningar som har rapporterats efter försäljningsgodkännande

Följande biverkningar har rapporterats efter försäljningsgodkännande av everolimus i form av

spontan- och litteraturrapporter. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en

population av okänd storlek är det inte möjligt att med säkerhet beräkna frekvensen. Dessa anges

därför som ingen känd frekvens. Biverkningarna anges utifrån MedDRAs organsystemklass. Inom

varje organsystem anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5

Biverkningar från spontan- och litteraturrapporter (ingen känd frekvens)

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Metabolism och nutrition

Ingen känd frekvens

Järnbrist

Blodkärl

Ingen känd frekvens

Leukocytoklastisk vaskulit, lymfödem

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Ingen känd frekvens

Pulmonell alveolär proteinos

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens

Erytrodermi

Pediatrisk population

Säkerhetsinformationen för barn och ungdomar baseras på 36-månadersdata vid njurtransplantation

och 24-månadersdata vid levertransplantation (se avsnitt 5.1).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I djurstudier visade everolimus en låg akut toxisk potential. Inga dödsfall eller allvarlig toxicitet

observerades efter enstaka orala doser på upp till 2000 mg/kg (övre gräns) hos vare sig mus eller

råtta.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Ett enstaka fall av

oavsiktligt intag av 1,5 mg everolimus till ett 2-årigt barn har inträffat. Inga ogynnsamma effekter

observerades. Enstaka doser, upp till 25 mg, har administrerats till transplantations-patienter med

acceptabel akut tolererbarhet.

Allmänt stödjande åtgärder ska initieras vid alla fall av överdosering.

5

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: selektiva immunsuppressiva

läkemedel. ATC-kod: L04AA18

Verkningsmekanism

Everolimus, en hämmare av proliferationssignaler, förhindrar transplantatavstötning i

allotransplantationsmodeller hos gnagare och i icke-humana primatmodeller. Den utövar sin

immunsuppressiva effekt genom att hämma proliferation och följaktligen klonal expansion av

antigenaktiverade T-celler, vilken styrs av T-cellspecifika interleukiner, t ex interleukin-2 och

interleukin-15. Substansen hämmar ett intracellulärt signalsteg som utlöses vid bindning av dessa

tillväxtfaktorer till respektive receptor på T-cellerna och som normalt leder till cellproliferation.

Blockering av denna signal av everolimus leder till ett avstannande för cellerna i cellcykelns G

fas.

På molekylär nivå bildar everolimus ett komplex med cytoplasmaproteinet FKBP-12.

I närvaro av everolimus hämmas den tillväxtfaktor-stimulerade fosforyleringen av p70 S6-kinas.

Eftersom fosforyleringen av p70 S6-kinas står under kontroll av FRAP (också benämnt m-TOR)

tyder detta resultat på att everolimus-FKBP-12-komplexet binds till, och på så sätt interfererar med,

FRAP- funktionen. FRAP är ett betydelsefullt reglerprotein som styr cellmetabolism, tillväxt och

proliferation. Denna interferens med FRAP-funktionen förklarar avbrottet i cellcykeln som

everolimus orsakar.

Everolimus har sålunda ett annat verkningssätt än ciklosporin. I prekliniska modeller av allogen-

transplantation var kombinationen av everolimus och ciklosporin mer effektiv än läkemedlen var för

sig.

Effekten av everolimus är inte begränsad till T-cellerna. Substansen hämmar tämligen generellt

tillväxtfaktor-stimulerad proliferation av hematopoetiska såväl som icke-hematopoetiska celler,

exempelvis vaskulära glattmuskelceller. Tillväxtfaktorstimulerad vaskulär glattmuskelcells-

proliferation, utlöst genom skada på endotelcellerna och ledande till bildning av neointima, spelar

en nyckelroll i patogenesen av kronisk rejektion.

Prekliniska studier har påvisat hämning av neointimabildning i aorta i en allogen

transplantationsmodell hos råtta.

Klinisk effekt och säkerhet

Njurtransplantation

Everolimus i fasta doser på 1,5 mg/dag och 3 mg/dag tillsammans med standarddos av ciklosporin

mikroemulsion och kortikosteroider undersöktes i två fas III-studier hos vuxna

de novo

njurtransplanterade (B201 och B251). Mykofenolatmofetil (MMF) 1 g två gånger dagligen användes

som jämförelseläkemedel. Det primära sammansatta effektmåttet var behandlingssvikt (biopsi-

bekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning)

vid 6 månader och transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning vid 12

månader.

Everolimus var, totalt sett, jämförbart med MMF vid non-inferiority-analys av dessa prövningar.

Frekvensen av biopsibekräftad akut avstötning vid 6 månader i B201-studien var 21,6%, 18,2%

samt 23,5% för everolimus 1,5 mg/dag, everolimus 3 mg/dag respektive MMF-grupperna.

I studie B251 var frekvenserna 17,1%, 20,1% samt 23,5% för everolimus 1,5 mg/dag, everolimus

3 mg/dag respektive MMF-grupperna.

Minskad transplantatfunktion med förhöjda serumkreatininvärden observerades mer frekvent hos

patienter med everolimus i kombination med standarddos av ciklosporin för mikroemulsion än hos

patienter som behandlats med MMF. Denna effekt anses bero på ökad ciklosporin-nefrotoxicitet.

Analyser av farmakodynamiken vid olika läkemedelskoncentrationer visade att njurfunktionen

inte försämrades vid minskad exponering för ciklosporin samtidigt som effekten kvarstod så länge

dalvärdet av everolimus låg över 3 ng/ml. Detta bekräftades senare i två fas III-studier (A2306 och

A2307 på 237 respektive 256 patienter) där effekt och säkerhet av everolimus 1,5 mg och 3 mg

per dag (initial dosering, fortsatt dosering baserad på dalvärdeskoncentrationen med mål ≥3

ng/ml) utvärderades i kombination med minskad exponering för ciklosporin. I båda studierna

bevarades njurfunktionen utan att effekten försämrades. I dessa studier ingick emellertid ingen

studiegrupp utan everolimus. I en randomiserad, öppen, kontrollerad, multicenter fas III-studie,

A2309, randomiserades 833

de novo

njurtransplanterade patienter till en av två alternativa

everolimus-regimer med olika doser i kombination med en sänkt dos av ciklosporin eller en

standardregim med natriummykofenolat (MPA) och ciklosporin. Behandlingen pågick i 12

månader. Alla patienter fick induktionsterapi med basiliximab före transplantationen och på dag 4

efter transplantationen. Efter transplantationen gavs steroider vid behov.

Initialdosering i de båda everolimus-grupperna var 1,5 mg respektive 3 mg per dag, uppdelat

på två doseringstillfällen. Doseringen modifierades från dag 5 och framåt så att

dalkoncentrationen av everolimus bibehölls på 3-8 ng/ml respektive 6-12 ng/ml. Dosen av

natriummykofenolat var 1,44 g/dag. Ciklosporindosen anpassades så att ett

dalkoncentrationsintervall enligt tabell 6 upprätthölls. De faktiskt uppmätta

blodkoncentrationerna av everolimus och ciklosporin (C

och C2) visas i tabell 7.

Även om regimen med den högre everolimus-dosen var lika effektiv som den med lägre dos,

var den totala säkerheten sämre och därför rekommenderas inte regimen med högre dos.

Rekommenderad regim för everolimus är den med lägre dos (se avsnitt 4.2).

Tabell 6

Studie A2309: Målintervall för dalkoncentration av ciklosporin

Målkoncentration för

ciklosporin C

0

(ng/ml)

månad 1

månad 2-3

månad 4-5

månad 6-12

everolimus-grupper

100-200

75-150

50-100

25-50

MPA-grupp

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabell 7

Studie A2309: Uppmätta dalkoncentrationer av ciklosporin och everolimus

Dalkoncentration

(ng/ml)

Everolimus-grupper

(ciklosporin i låg dos)

MPA

(ciklosporin i

standarddos)

Everolimus 1,5 mg

Everolimus 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciklosporin

C0

C2

C0

C2

C0

C2

dag 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

månad 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

månad 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

månad 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

månad 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

månad 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimus

(Mål C0 3-8)

(Mål C0 6-12)

dag 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

månad 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

månad 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

månad 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

månad 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

månad 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Siffrorna är genomsnittet ± SD av uppmätta värden, C0 = dalkoncentration, C2 = värdet 2 timmar

efter dosering.

Det primära effektmåttet var ett sammansatt mått på behandlingssvikt (biopsibekräftad akut

avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av att uppföljning saknas).

Resultatet visas i tabell 8.

Tabell 8

Studie A2309: Sammansatt och enskilda effektmått månad 6 och 12 (incidens

i

ITT-populationen)

Everolimus 1,5 mg

n=277

% (n)

6 mån

12 mån

Everolimus 3,0 mg

n=279

% (n)

6 mån

12 mån

MPA 1,44 g

n=277

% (n)

6 mån

12 mån

19,1

(53)

25,3

(70)

16,8

(47)

21,5

(60)

18,8

24,2

(67)

(52)

0,4%

1,1%

-1,9%

-2,7%

Sammansatt effektmått

(1:a kriterium)

Skillnad %

(Everolimus -

MPA)

95 % CI

(-6,2; 6,9)

(-6,1;

8,3)

(-8,3;

4,4)

(-9,7; 4,3)

Enskilda effektmått

(2:a kriterium)

Behandlad BPAR

10,8

(30)

16,2

(45)

10,0

(28)

13,3

(37)

13,7

17,0

(47)

(38)

Transplantatförlust

4,0

(11)

4,3

(12)

3,9

(11)

4,7

(13)

2,9

3,2

Död

2,2

2,5

1,8

3,2

1,1

2,2

Uppföljning saknas

3,6

(10)

4,3

(12)

2,5

2,5

1,8

3,2

Kombinerade effektmått

(2:a kriterium)

Transplantatförlust/död

5,8

(16)

6,5

(18)

5,7

(16)

7,5

(21)

4,0

(11)

5,4

(15)

Transplantatförlust/död/

uppföljning saknas

9,4

(26)

10,8

(30)

8,2

(23)

10,0

(28)

5,8

(16)

8,7

(24)

mån = månader, 1:a = primärt, 2:a = sekundärt, CI = konfidensintervall, marginal för non-inferiority

var 10 %

Sammansatt effektmått: behandlad (BPAR) biopsibekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död

eller ingen uppgift på grund av att uppföljning saknas.

Förändrad njurfunktion, påvisat via beräkningar av glomerulär filtrationshastighet (GFR) med

användning av MDRD, visas i tabell 9.

Proteinuri utvärderades vid planerade besök med teststicka för analys av U-protein/kreatinin (se

tabell 10). Ett koncentrations-effektsamband sågs för proteinurinivå och dalkoncentration av

everolimus, särskilt vid C

-värden över 8 ng/ml.

De biverkningar som rapporterades oftare för rekommenderad everolimus-regim (dvs. den med

lägre dos), jämfört med kontrollgruppen som fick MPA, inkluderas i tabell 4. En lägre frekvens

av virusinfektioner rapporterades för everolimus-behandlade patienter, främst beroende på lägre

rapporterad frekvens av CMV-infektion (0,7 % mot 5,95 %) och BK-virusinfektion (1,5 % mot

4,8 %).

Tabell 9

Studie A2309: Njurfunktion (MDRD-beräknad GFR) vid månad 12

(ITT-

population)

Everolimus 1,5

mg n=277

Everolimus 3,0

mg n=279

MPA 1,44 g

n=277

Genomsnittlig GFR (ml/min/1,73 m

månad 12

54,6

51,3

52,2

Genomsnittlig skillnad

2,37

-0,89

(everolimus - MPA)

95 % CI

(-1,7; 6,4)

(-5,0; 3,2)

Imputering av GFR-värden som saknades för månad 12: transplantatförlust = 0; död eller ingen

uppgift pga. att uppföljning av njurfunktionen saknas= LOCF1 (last-observation-carried-forward

approach 1: behandlingsslut (fram till månad 12)).

MDRD: modifiering av kost vid njursjukdom

Tabell 10

Studie A2309: Urinprotein/kreatinin-kvot

Proteinurikategori (mg/mmol)

Behandling

normal

%

(<3,39)

mild %

(3,39-<33,9)

sub-nefrotisk

%

(33,9-<339)

nefrotisk

%

(n) (>339)

Everolimus

1,5 mg

0,4

64,2

(174)

32,5

(88)

3,0

Everolimus

3 mg

0,7

59,2

(164)

33,9

(94)

5,8

(16)

Månad 12

(TED)

MPA 1,44 g

1,8

73,1

(198)

20,7

(56)

4,1

(11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Behandlingsslut (värdet månad 12 eller LOCF)

Hjärttransplantation

I en tvåårig fas III-studie (B253) jämfördes everolimus 1,5 mg/dag och 3 mg/dag, i kombination

med standarddoser av ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider, med azatioprin (AZA) 1-

3 mg/kg/dag. Den primära slutmätpunkten var ett sammansatt effektmått av frekvens av akut

avstötning ≥ ISHLT grad 3A, akut avstötning med hemodynamisk påverkan, transplantatförlust,

död eller uppföljningsförlust vid 6, 12 och 24 månader. Båda doserna av everolimus var

överlägsna AZA vid 6, 12 och 24 månader. Frekvensen av biopsi-bekräftad akut avstötning

ISHLT grad ≥3A vid 6 månader var 27,8% för 1,5 mg/dag-gruppen, 19% för 3 mg/dag-gruppen

respektive 41,6% för AZA-gruppen (p=0,003 för 1,5 mg jämfört med kontroll, <0,001 för 3 mg

jämfört med kontroll).

Baserat på intravaskulära ultraljudsdata av koronarartärerna från en delpopulation i studien, var båda

everolimusdoserna signifikant mer effektiva än AZA för att förhindra transplantatvaskulopati

(definierad som en ökning av intimans maximala tjocklek från ursprungsvärdet ≥0,5 mm för

åtminstone ett matchat snitt), en viktig riskfaktor för sen transplantatförlust.

Förhöjda värden av serumkreatinin observerades mer frekvent hos patienter som hade behandlats

med standarddos av ciklosporin mikroemulsion än hos patienter som behandlats med AZA. Dessa

resultat indikerar att everolimus ökar den ciklosporininducerade njurtoxiciteten.

Studie A2411 var en randomiserad, 12-månaders, öppen studie som jämförde everolimus i

kombination med reducerad dos av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider med

mykofenolatmofetil (MMF) och standarddoser av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider

de novo

-hjärttransplanterade patienter. Everolimus påbörjades vid dosen 1,5 mg/dag och dosen

anpassades sedan för att bibehålla en dalkoncentration i blodet av everolimus mellan 3-8 ng/ml.

MMF doseringen påbörjades med 1500 mg två gånger dagligen. Ciklosporin mikroemulsion doser

anpassades till följande dalkoncentration (ng/ml):

Tabell 11

Målintervall för dalkoncentration av ciklosporin

Dalvärden

ciklosporin C

0

månad 1

månad 2

månad 3-4

månad 5-6

månad 7-12

Everolimusgruppe

n

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMFgruppen

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Faktiska blodkoncentrationer som uppmätts visas i tabell 12.

Tabell 12

A2411: Sammanfattande statistik för blodkoncentrationer* av

ciklosporin (medelvärde ± SD)

Everolimusgrup

pen

(n=91)

MMFgruppen

(n=83)

Besök

C

0

C

0

dag 4

n=79

n=74

månad 1

n=76

n=71

månad 3

n=70

n=70

månad 6

n=73

n=67

månad 9

n=72

n=64

månad

12

n=68

n=64

dalkoncentrationer (C

) i helblod

Förändringar i njurfunktion visas i tabell 13. Effektresultat visas i tabell 14.

Tabell 13

A2411: Förändringar i kreatininclearance under studien (patienter med

parade värden)

Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault)

*

ml/min

Startvärdet

Medelvärde

(

±

SD)

Värdet vid en

tidpunkt

medelvärde(±SD)

Skillnad mellan

grupperna

medelvärde

(95% CI)

månad 1

Everolimus

(n=87)

73,8 (

27,8)

68,5 (

31,5)

-7,3

MMF (n=78)

77,4 (

32,6)

79,4 (

36,0)

(-18,1; 3,4)

månad 6

Everolimus

(n=83)

74,4 (

28,2)

65,4 (

24,7)

-5,0

MMF (n=72)

76,0 (

31,8)

72,4 (

26,4)

(-13,6; 2,9)

månad 12

Everolimus

(n=71)

74,8 (

28,3)

68,7 (

27,7)

-1,8

MMF (n=71)

76,2 (

32,1)

71,9 (

30,0)

(-11,2; 7,5)

*

inkluderar patienter med värden både vid start och vid besök

Tabell 14

A2411: Effektrelaterade händelser (incidens i ITT-populationen)

Mätpunkt för effekt

Everoli

mus

MMF

n=84

Skillnad i antalet händelser

medelvärde (95%CI)

Vid 6 månader

Akut rejektion påvisad med

biopsi

ISHLT grad 3A

18 (19,6%)

23 (27,4%)

-7,8 (-20,3; 4,7)

Sammansatt effektmått

26 (28,3%)

31 (36,9%)

-8,6 (-22,5; 5,2)

Vid 12 månader

Akut rejektion påvisad med

biopsi

ISHLT grad 3A

21 (22,8%)

25 (29,8%)

-6,9 (-19,9; 6,1)

Sammansatt effektmått

30 (32,6%)

35 (41,7%)

-9,1 (-23,3; 5,2)

Död eller graft

förlust/retransplantation

10 (10,9%)

10 (11,9%)

*

Sammansatt effektmått: något av följande: - akut rejektion

grad 3A, akut rejektion med

hemodynamisk påverkan, graftförlust, död eller att uppföljning av patienten saknas.

Studie A2310 var en fas III, multicenter, randomiserad, öppen studie där två behandlingsregimer

med everolimus och reducerad dos ciklosporin jämfördes mot en standardbehandling med

mykofenolatmofetil (MMF) och ciklosporin under 24 månader. Användning av eventuell

induktionsbehandling var center-specifik (icke-induktion, basiliximab eller thymoglobulin). Alla

patienter fick kortikosteroider.

Startdosen i everolimus-grupperna var 1,5 mg/dag respektive 3 mg/dag och justerades för att

uppnå ett dalkoncentrationsintervall av everolimus på mellan 3-8 ng/ml respektive 6-12 ng/ml.

MMF-dosen var 3 g/dag. Ciklosporindoserna anpassades till samma dalkoncentrationer som i

studie A2411.

Blodkoncentrationerna av everolimus och ciklosporin redovisas i tabell 15.

Studiearmen med den experimentellt högre everolimus-dosen avbröts i förtid på grund av ett ökat

antal dödsfall, som orsakades av infektioner och hjärt-kärlsjukdomar, vilka inträffade inom de

första

90 dagarna efter randomiseringen.

Tabell 15

A2310: Uppmätta dalkoncentrationer av ciklosporin (CsA) och everolimus

Besök

Everolimus 1,5 mg/reducerad dos

CsA n=279

MMF 3 g/standarddos CsA

n=268

everolimus (C

ng/ml)

ciclosporin (C

ng/ml)

dag 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

månad 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

månad 3

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

månad 6

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

månad 9

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

månad 12

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Siffrorna är medelvärde ± (standardavvikelse) av uppmätta värden av C

=dalkoncentration

Effektresultat vid 12 månader visas i tabell 16.

Tabell 16

A2310: Incidens av effektmått utifrån behandlingsgrupp (ITT-population –

analys vid 12 månader)

Everolimus 1,5

mg n=279

MMF

n=271

Effektmått

n (%)

n (%)

Primärt: sammansatt effektmått

99 (35,1)

91 (33,6)

Akut rejektion associerat med hemodynamisk

påverkan

11 (3,9)

7 (2,6)

Akut rejektion påvisad med biopsi ISHLT ≥

grad 3A

63 (22,3)

67 (24,7)

Död

22 (7,8)

13 (4,8)

Graftförlust/retransplantation

4 (1,4)

5 (1,8)

Uppföljning av patienten saknas

9 (3,2)

10 (3,7)

Sammansatt effektmått: Akut rejektion påvisad med biopsi ISHLT ≥ grad 3A, akut rejektion

med hemodynamisk påverkan, graftförlust/retransplantation, död eller att uppföljning av

patienten saknas.

Den högre dödligheten i everolimus-gruppen i förhållande till MMF-gruppen var främst ett resultat

av ett ökat antal dödsfall på grund av infektion under de första tre månaderna hos de everolimus-

patienter som fick induktion med thymoglobulin. En obalans i antalet dödsfall inom den subgrupp

som fick thymoglobulin var särskilt tydlig hos patienter som var inlagda på sjukhus före

transplantation och med LVAD (left ventricular assist device (se avsnitt 4.4).

Njurfunktionen under studie A2310, beräknad genom glomerulär filtrationshastighet (GFR) med

användning av MDRD, var 5,5 ml/min/1,73 m

(97,5 % CI -10,9; -0,2) lägre för gruppen som fick

1,5 mg everolimus vid månad 12.

Denna skillnad observerades främst vid de studiecentra där de genomsnittliga

ciklosporinkoncentrationerna var liknande under hela studieperioden hos de patienter som fick

everolimus och de som randomiserades till kontrollgruppen. Detta fynd understryker vikten av att

minska ciklosporinkoncentrationen vid kombination med everolimus enligt tabellen nedan (se

även avsnitt 4.2):

Tabell 17

Målintervall för dalkoncentration av ciklosporin

Målkoncentration

av ciklosporin C

0

månad 1

månad 2

månad 3-4

månad 5-6

månad 7-12

Everolimus-grupp

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF-grupp

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Skillnaden berodde dessutom främst på en skillnad som utvecklades under den första månaden efter

transplantation när patienten fortfarande har en instabil hemodynamisk situation, vilket skulle kunna

påverka analysen av njurfunktionen. Därefter var minskningen i genomsnittlig GFR från månad 1 till

månad 12 betydligt mindre i everolimus-gruppen jämfört med kontrollgruppen (-6,4 jämfört med -

13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinuri, uttryckt som protein i urinen: kreatininnivåer som uppmätts i vissa urinprov tenderade att

vara högre hos everolimus-behandlade patienter. Sub-nefrotiska nivåer observerades hos 22 % av

patienterna som fick everolimus jämfört med de som fick MMF (8,6 %). Nefrotiska nivåer

rapporterades också (0,8 %), vilket motsvarar två patienter i varje behandlingsgrupp (se avsnitt 4.4).

Biverkningarna hos de som fick 1,5 mg everolimus i studie A2310 överensstämmer med de som

redovisas i tabell 4. En lägre frekvens av virusinfektioner rapporterades för patienter som

behandlades med everolimus, främst beroende på en lägre rapportering av CMV-infektioner jämfört

med MMF (7,2 % jämfört med 19,4 %).

Levertransplantation

I en fas-III studie med vuxna levertransplanterade patienter (H2304) administrerades en reducerad

dos av takrolimus med everolimus 1,0 mg två gånger dagligen med påbörjad everolimusbehandling

cirka fyra veckor efter transplantationen, vilket jämfördes med en standarddos av takrolimus.

Everolimus dosjusterades för att behålla en dalkoncentration av everolimus i blodet på 3-8 ng/ml i

gruppen som fick everolimus med reducerad dos av takrolimus. I denna grupp justerades

takrolimusdosen vartefter för att uppnå en dalkoncentration på 3-5 ng/ml under 12 månader.

Endast 2,6% av deltagarna i studie H2304 var svarta, varför denna studie endast ger begränsad

effekt- och säkerhetsdata för denna population (se avsnitt 4.2).

Sammantaget var incidensen av det sammansatta effektmåttet (tBPAR, transplantatförlust eller död)

lägre i gruppen som fick everolimus med reducerad dos av takrolimus (6,7%) jämfört med

takrolimus i standarddos (9,7%) i 12-månadersanalysen och resultaten var likartade vid 24 månader

(se tabell 18).

Resultaten för de enskilda komponenterna av det sammansatta effektmåttet visas i tabell 19.

Tabell 18

Studie H2304: Incidens av primärt effektmått enligt Kaplan-Meier (KM) (ITT-

population- analys vid 12 och 24 månader)

EVR+reducerad TAC

n=245

TAC kontroll

n=243

12

månader

24

månader

12

månader

24

månader

Antal fall av sammansatt effektmått (tBPAR*,

transplantatförlust eller död) från randomisering

till månad 12/24

KM-beräkning av incidensen av sammansatt

effektmått (tBPAR*, transplantatförlust eller död)

månad 12/24

6,7%

10,3%

9,7%

12,5%

Skillnad i KM-beräkning (mot kontroll)

-3,0%

2,2%

97,5% konfidensintervall för skillnaden

(-8,7%;

2,6%)

(-8.8%;

4,4%)

P-värde vid Z-test (EVR+reducerad TAC –

kontroll = 0)

(no difference test)

0,230

0,452

P-värde* vid Z-test (EVR+ reducerad TAC –

kontroll ≥ 0,12)

(non-inferiority test)

<0,001

<0,001

*tBPAR = behandlad biopsibekräftad akut avstötning

Tabell 19

Studie H2304: Incidens av sekundära effektmått (ITT-population- analys vid 12

och 24 månader)

Effektmått

EVR/reducerad

TAC

n=245

(%)

TAC

kontroll

n=243

(%)

Riskskillnad (95%

konfidensintervall)

P-värde*

Transplantatförlust

12 månader

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8; 10,2)

0,5038

24 månader

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8% (-3,2; 4,7)

0,661

Dödsfall

12 månader

9 (3,7)

6 (2,5)

1.2 (-7,8; 10,1)

0,6015

24 månader

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8% (-3,7; 5,2)

0,701

BPAR

12 månader

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2; -2,0)

0,0052

24 månader

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2% (-13,5; -0,9)

0,010

tBPAR

12 månader

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0; -0,3)

0,0345

24 månader

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9% (-7,9; 2,2)

0,203

BPAR = biopsibekräftad akut avstötning; 2. tBPAR = behandlad biopsibekräftad akut avstötning

* Alla p-värden avser två-sidiga test med en signifikansnivå om 0,05.

En jämförelse mellan behandlingsgrupperna avseende förändring av eGFR (MDRD4)

[ml/min/1,73 m

] från tiden för randomisering (dag 30) till månad 12 och 24, visar en bättre

njurfunktion för gruppen som fick everolimus med reducerad takrolimusdos (se tabell 20).

Tabell 20

Studie H2304: eGFR (MDRD4) vid 12 och 24 månader (ITT-populationer –

analys

vid 12 och 24 månader)

Skillnad mot kontroll

Behandling

medelvärde

(SE)

LSM medelvärde

(SE)

97.5 %

konfidens-

intervall

P-värde

P-värde

EVR+reducerad

12 månader

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74; 13,27)

<0,001

<0,001

24 månader

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9; 11,42)

<0,0001

0,0018

TAC kontroll

12 månader

-10,73

(1,54)

24 månader

-14,60

(1,54)

Minstakvadratmetoden (least squares), i medelvärde, med konfidensintervall på 97.5 %, p-värden

från

ANCOVA-modell

innefattande

behandling

hepatit

C-status

faktorer

utgångsvärdet av eGFR som kovariat.

P-värde (1): Non-inferiority test med NI-marginal = -6 ml/min/1,73m

med ensidig 0,0125-

nivå.

P-värde (2): Superiority test med dubbelsidig 0,025-nivå.

Pediatrisk population

Aderolio ska inte användas hos njur- och levertransplanterade pediatriska patienter (se avsnitt

4.2). Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit undantag från kravet att skicka in

studieresultat för hjärttransplanterade pediatriska patienter (se avsnitt 4.2).

Everolimus utvärderades hos pediatriska njurtransplanterade patienter (1-18 år, n=106) i en

multicenter, randomiserad, öppen studie under 12 månader med ytterligare 24 månaders

uppföljning, med två parallella grupper (1: 1); everolimus i kombination med reducerad dos av

takrolimus och utsättning av kortikosteroider 6 månader efter transplantation, jämfört med

mykofenolatmofetil och standarddos av takrolimus. Vid 12 månader var effekten av everolimus

med reducerad dos av takrolimus och steroidutsättning jämförbar med mykofenolatmofetil och

standarddos av takrolimus (9,6 % [5/52] mot 5,6 % [3/54]) för det primära sammansatta

effektmåttet av BPAR, transplantatförlust och död. Samtliga händelser var BPAR och inga

dödsfall eller transplantatförluster rapporterades. Vid 36 månaders uppföljning var det

sammansatta effektmåttet samma i båda behandlingsgrupperna, medan behandlad BPAR

rapporterades hos fem patienter i varje grupp. Transplantatförlust rapporterades hos en patient

(2,1%) i gruppen som fått everolimus med reducerad dos av takrolimus jämfört med två patienter

(3,8%) i gruppen som fått mykofenolatmofetil med standarddos av takrolimus. Inga dödsfall

rapporterades under studien. Extrapolering av data för everolimus hos vuxna njurtransplanterade

patienter till pediatriska data och data i litteraturen, visar att det sammansatta effektmåttet var

lägre jämfört med det som observerats hos vuxna. Njurfunktionen, beräknad genom uppskattad

glomerulär filtrationshastighet (eGFR), var jämförbart mellan båda studiegrupperna.

Sammantaget avbröt 35 % (18/52) av patienterna i everolimusgruppen behandlingen med

studieläkemedlet, jämfört med 17 % (9/54) i kontrollgruppen,

på grund av biverkningar/infektioner.

De flesta biverkningar/infektioner som ledde till att behandlingen avbröts i förtid berodde på

enskilda händelser och rapporterades inte hos fler än en patient. I gruppen som fått everolimus med

reducerad dos av takrolimus rapporterades posttransplantation lymfoproliferativ sjukdom (PTLD)

hos två patienter och hepatocellulärt karcinom hos en patient.

Hos pediatriska levertransplanterade patienter (1 månad-18 år, n=56), som antingen fick en

fullstor lever eller en tekniskt modifierad lever från en avliden eller levande donator, utvärderades

everolimus i kombination med reducerad dos av takrolimus eller ciklosporin i en

multicenterstudie under 24 månader. Effektmåttet utgjordes av ett sammansatt effektmått

(tBPAR, transplantatförlust och död vid 12 månader). Det primära sammansatta effektmåttet eller

någon av dess komponenter inträffade hos två av 56 patienter. Inga dödsfall eller

transplantatförluster rapporterades under 24 månaders behandling. En förbättring av

njurfunktionen, mätt som en ökning av genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet

(eGFR), från randomisering till 12 månader var 6,3 ml/min/1,73m

. En förbättring av

njurfunktionen observerades även vid 24 månader, med en ökning av genomsnittlig eGFR från

utgångsvärdet med 4,5 ml/min/1,73m

Hos pediatriska levertransplanterade patienter observerades ingen negativ påverkan på tillväxt eller

pubertetsutveckling. Tre huvudsakliga säkerhetsproblem identifierades emellertid från analysen av

säkerheten hos pediatriska levertransplantationspatienter jämfört med vuxna och publicerad

litteratur: en hög andel som avbröt behandlingen med studieläkemedlet i förtid, allvarliga infektioner

som ledde till sjukhusvistelse och PTLD. Incidensen för PTLD i gruppen 2–< 18 år var högre,

särskilt hos EBV-negativa barn under 2 år, jämfört med vuxna och i publicerad litteratur. Baserat på

säkerhetsdata och nytta-riskprofil rekommenderas inte användning.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering erhölls maximal koncentration 1 till 2 timmar efter dosintag.

Blodkoncentrationen är proportionell mot dosen i området 0,25 till 15 mg hos transplanterade

patienter. Den relativa biotillgängligheten av den dispergerbara tabletten jämfört med tabletten är

0,90 (90% CI 0,76 – 1,07) baserat på AUC-förhållandet.

Effekt av föda

och AUC reduceras med 60% respektive 16% när tabletten ges i samband med en fettrik måltid.

För att minimera denna variabilitet bör Aderolio konsekvent tas med eller utan föda.

Distribution

Blod/plasmaförhållandet av everolimus är koncentrationsberoende och varierar från 17% till 73% i

intervallet 5 till 5000 ng/ml. Proteinbindningen i plasma är cirka 74% hos friska försökspersoner och

patienter med måttligt försämrad leverfunktion. Distributionsvolymen i slutfasen (Vz/F) hos stabila

njurtransplanterade patienter är 342±107 liter.

Metabolism

Everolimus är ett substrat till CYP3A4 och P-glykoprotein. Efter oral administrering är everolimus

den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av

everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två

hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa

metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100

gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största

delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Efter en enstaka radioaktivt märkt dos av everolimus till transplanterade patienter, som fick

ciklosporin, återfanns den största delen av radioaktiviteten (80%) i faeces och endast en mindre

mängd (5%) i urinen. Oförändrat läkemedel kunde inte påvisas vare sig i urin eller feces.

Steady-state farmakokinetik

Farmakokinetiken var jämförbar för njur- och hjärttransplanterade patienter som fick everolimus två

gånger dagligen samtidigt med ciklosporin mikroemulsion. Jämviktskoncentrationen (steady-state)

uppnåddes vid dag 4 med en ackumulerad blodkoncentration som var två till tre gånger högre än den

nivå som erhölls efter första dosen. T

uppnås 1 till 2 timmar efter dosering. Vid dosen 0,75 mg

respektive 1,5 mg två gånger dagligen ligger C

på i genomsnitt 11,1 ± 4,6 respektive 20,3 ± 8,0

ng/ml och AUC i genomsnitt på 75 ± 31 respektive 131 ± 59 ng

tim/ml. Lägsta blodkoncentrationen

) före nästa dos låg i genomsnitt på 4,1 ± 2,1 respektive 7,1 ± 4,6 ng/ml vid en dosering av 0,75

respektive 1,5 mg två gånger dagligen. Everolimusexponeringen förändras ej med tiden under det

första året efter transplantationen. C

är signifikant korrelerad till AUC med en

korrelationskoefficient som ligger mellan 0,86 och 0,94.

Baserat på en populationfarmakokinetisk analys är oralt clearance (CL/F) 8,8 l/tim (27%

interpatientvariation) och den centrala distributionsvolymen (Vc/F) 110 l (36%

interpatientvariation). Residualvariabilitet i blodkoncentrationer är 31%. Halveringstiden för

eliminationen är 28 ± 7 timmar.

Särskilda patientpopulationer

Nedsatt leverfunktion

I jämförelse med AUC för everolimus hos patienter med normal leverfunktion, var genomsnittligt

AUC hos 6 patienter med lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A) 1,6 gånger högre, i två

oberoende studier med grupper om 8 och 9 patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh klass B) 2,1 respektive 3,3 gånger högre och hos 6 patienter med svår

leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) 3,6 gånger högre. Genomsnittlig halveringstid var

52, 59 och 78 timmar vid lätt, måttlig respektive svår leverfunktionsnedsättning. Den förlängda

halveringstiden fördröjer tiden till steady-statekoncentration för everolimus.

Nedsatt njurfunktion

Njurfunktionsförsämring efter transplantationen (kreatininclearance intervall 11-107 ml/min)

påverkade ej farmakokinetiken av everolimus.

Pediatrisk population

Fjorton

de novo

njurtransplanterade patienter (2-16 år) fick en startdos på 0,8 mg/m

(maximalt

1,5 mg) everolimus dispergerbara tabletter två gånger dagligen i kombination med ciklosporin

mikroemulsion. Doseringen justerades därefter individuellt med koncentrationsbestämning för

att upprätthålla everolimus dalkoncentration ≥3 ng/ml före dosering. Vid steady state var

everolimus dalkoncentration 6,2 ± 2,4 ng/ml, C

18,2 ± 5,5 ng/ml och AUC 118 ± 28

ng.tim/ml, vilket är

jämförbart med vuxna som fick everolimus med liknande pre-dos dalvärden. Steady-state CL/F var

7,1 ± 1,7 l/tim/m

och halveringstiden för eliminationen var 30 ± 11 timmar hos barn.

Äldre

En begränsad minskning i everolimus orala clearance med 0,33 % per år beräknades hos vuxna

(studerat åldersintervall var 16-70 år). Inga dosjusteringar anses vara nödvändiga.

Etnicitet

Grundat på populationskinetisk analys är oralt clearance (CL/F) i genomsnitt 20% högre hos svarta

transplantationspatienter (se avsnitt 4.2).

Exponerings-responssamband

Medelvärdet av everolimus dalvärde under de första 6 månaderna efter transplantation var relaterad

till incidensen av biopsibekräftad akut avstötning och till trombocytopeni hos njur- och

hjärttransplanterade patienter (se tabell 21). Hos levertransplanterade patienter är sambandet mellan

genomsnittlig dalkoncentration av everolimus och förekomsten av biopsibekräftad akut avstötning

mindre väldefinierad. Någon korrelation mellan högre everolimusexponering och biverkningar som

trombocytopeni har inte observerats (se tabell 21).

Tabell 21

Exponerings-responssamband för everolimus hos transplanterade patienter

Njurtransplantation:

Dalkoncentration

(ng/ml)

3,5 – 4,5

4,6 – 5,7

5,8 – 7,7

7,8 – 15,0

Andel utan avstötning

Trombocytopeni

(<100 x 10

Hjärttransplantation

:

Dalkoncentration

(ng/ml)

3,6 – 5,3

5,4 – 7,3

7,4 – 10,2

10,3 - 21,8

Andel utan avstötning

Trombocytopeni

(<75 x 10

Levertransplantation

:

Dalkoncentration

(ng/ml)

≤3

≥8

Andel utan behandlad

BPAR

Trombocytopeni

(≤75×10

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och

kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets

reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och

livmoderatrofi) och endast hos råttor påverkades lungorna (ökat antal alveolära makrofager) och

ögonen (linsgrumlingar i främre suturlinjen).

Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel)

och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller

minigrisar.

Spontant förekommande bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion

i plasma och hjärta hos apa, coccidia-infestation i mag-tarmkanalen hos smågrisar, hudlesioner hos

mus och apa) tycks förvärras av behandling med everolimus.

Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringskoncentrationer inom det

terapeutiska exponeringsintervallet eller över, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer

lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

Ciklosporin i kombination med everolimus gav högre systemisk exponering för everolimus och

ökad toxicitet.

Inga nya målorgan noterades i råtta. Apor uppvisade hemorragi och arterit i flera organ.

I en fertilitetsstudie på råtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid

mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning

av fertiliteten hos handjur. Det finns bevis för att denna effekt är reversibel.

Fertiliteten hos honråttor påverkades inte, men everolimus går över i placenta och är toxiskt för

befruktade ägg. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering

under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret.

Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t ex ofullständig

tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena

resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på

klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen

potential hos mus och råtta vid de högsta doserna motsvarande 8,6 och 0,3 gånger den kliniska

exponeringen.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Magnesiumstearat (E470B)

Laktosmonohydrat

Hypromellos typ 2910

Krospovidon typ A Vattenfri

laktos

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Polyamid/aluminium/ PVC-Aluminiumblister.

Förpackningar innehållande 50/60/100/250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14.1

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,25 mg: 56969

0,5 mg: 56970

0,75 mg: 56971

1,0 mg: 56972

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-11-23

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-03-09

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen