Adempas

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

29-04-2019

Aktiva substanser:
riociguat
Tillgänglig från:
Bayer AG
ATC-kod:
C02KX05
INN (International namn):
riociguat
Terapeutisk grupp:
Antihypertensiva medel mot pulmonell arteriell hypertension
Terapiområde:
Hypertoni, lungformig
Terapeutiska indikationer:
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) Adempas is indicated for the treatment of adult patients with WHO Functional Class (FC) II to III with , inoperable CTEPH,, persistent or recurrent CTEPH after surgical treatment, , to improve exercise capacity. Pulmonell arteriell hypertension (PAH) Adempas, som monoterapi eller i kombination med endotelin-receptor antagonister, är indicerat för behandling av vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med WHO funktionsklass (FC) II-III för att förbättra fysisk kapacitet. Effekt har visats i ett PAH befolkning, inklusive aetiologies av idiopatisk eller ärftlig polycykliska aromatiska kolväten eller PAH som associeras med bindvävssjukdom.
Produktsammanfattning:
Revision: 10
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002737
Tillstånd datum:
2014-03-27
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002737

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - danska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

11-02-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

11-02-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

10-04-2014

Bipacksedel Bipacksedel - franska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - polska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - finska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - norska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

29-04-2019

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

29-04-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

29-04-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

29-04-2019

Läs hela dokumentet

32

B. BIPACKSEDEL

33

Bipacksedel: Information till användaren

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

riociguat

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Adempas är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Adempas

Hur du tar Adempas

Eventuella biverkningar

Hur Adempas ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Adempas är och vad det används för

Adempas innehåller den aktiva substansen riociguat. Riociguat är en typ av läkemedel som kallas

guanylatcyklas-(sGC)-stimulerare. Det verkar genom att vidga lungartärerna (de blodkärl som kopplar

ihop hjärtat med lungorna), vilket gör det lättare för hjärtat att pumpa blod genom lungorna. Adempas

kan användas för att behandla vuxna med vissa former av pulmonell hypertension, ett tillstånd där

dessa blodkärl blir trånga, vilket gör det svårare för hjärtat att pumpa blod genom dem och som leder

till högt blodtryck i kärlen. Eftersom hjärtat måste arbeta hårdare än normalt känner sig personer med

pulmonell hypertension trötta, yra och andfådda. Genom att vidga de förträngda artärerna leder

användning av Adempas till förbättring av din förmåga att vara fysiskt aktiv.

Adempas används vid två typer av pulmonell hypertension:

kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

Vid CTEPH är blodkärlen i lungorna tilltäppta eller trånga till följd av blodproppar. Adempas

kan användas till patienter med CTEPH som inte kan opereras och till patienter som efter en

operation fortfarande har förhöjt blodtryck eller som får tillbaka det höga blodtrycket i

lungorna.

vissa typer av pulmonell arteriell hypertension (PAH).

Vid PAH är kärlväggarna i lungorna förtjockade så kärlen blir trånga. Adempas förskrivs endast

vid vissa former av PAH, nämligen idiopatisk PAH (orsaken till PAH är okänd), ärftlig PAH

och PAH som orsakats av bindvävssjukdom. Din läkare kommer att kontrollera detta. Adempas

kan tas ensamt eller tillsammans med vissa andra läkemedel som används för att behandla PAH.

34

2.

Vad du behöver veta innan du tar Adempas

Ta inte Adempas:

om du tar vissa läkemedel som kallas

PDE-5-hämmare

(t.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Dessa läkemedel används för att behandla högt blodtryck i lungartärerna (PAH) eller erektil

dysfunktion

om du har

allvarliga problem med levern

(gravt nedsatt leverfunktion, Child-Pugh C).

om du är

allergisk

mot riociguat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du är

gravid

om du tar

nitrater

eller

kväveoxidgivare

(såsom amylnitril) i någon form, läkemedel som

används för att behandla högt blodtryck, bröstsmärta eller hjärtsjukdom. Detta gäller även

”partydroger”, dvs. så kallade ”poppers”

om du har

lågt blodtryck

(systoliskt blodtryck under 95 mmHg) före den första behandlingen

med detta läkemedel

om du har ett ökat tryck i din lungcirkulation till följd av ärrbildning i lungorna, av okänd orsak

(idiopatisk pulmonell pneumoni)

Om något av detta gäller dig, ska du inte ta Adempas utan att

först prata med din läkare.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Adempas om:

du nyligen har haft en allvarlig

blödning i lungan

eller om du har genomgått behandling för att

sluta

hosta upp blod

(bronkial arteriell embolisering)

du tar

blodförtunnande läkemedel

(antikoagulantia) eftersom detta kan orsaka blödning i

lungorna. Läkaren kommer att följa upp dig regelbundet

du blir

andfådd

under behandling med detta läkemedel, detta kan bero på ansamling av vätska i

lungorna. Prata med läkaren om detta händer

du har symtom på

lågt blodtryck

(hypotension) såsom yrsel, svindel eller svimning eller om du

tar blodtryckssänkande läkemedel eller läkemedel som kan öka urineringen eller om du har

problem med hjärtat eller cirkulationen. Din läkare kan då besluta om att kontrollera ditt

blodtryck. Om du är äldre än 65 år har du en ökad risk för att utveckla lågt blodtryck.

du tar läkemedel för att

behandla svampinfektioner

(t.ex. ketokonazol, posakonazol,

itrakonazol) eller läkemedel

för behandling av HIV-infektion

(t.ex. abakavir, atazanavir,

kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, lamivudin, rilpivirin,

ritonavir och tenofovir). Din läkare kommer att kontrollera ditt hälsotillstånd och bör överväga

att m

inska startdosen för Adempas.

dina

njurar inte fungerar som de ska

(kreatininclearance <30 ml/min) eller om du

behandlas

med dialys

eftersom användning av detta läkemedel inte rekommenderas.

du har måttliga

leverproblem

(nedsatt leverfunktion, Child-Pugh B)

du börjar eller slutar att

röka

under behandling med detta läkemedel, eftersom det kan påverka

nivån av riociguat i ditt blod.

Du kommer att få Adempas endast för vissa typer av pulmonell arteriell hypertension (PAH), se

avsnitt 1. Det finns ingen erfarenhet av användning av Adempas vid andra former av PAH. Därför

rekommenderas inte användning av Adempas vid andra former av PAH. Din läkare kommer att

kontrollera om Adempas är lämpligt för dig.

Barn och ungdomar

Användning av Adempas hos barn och ungdomar (under 18 års ålder) ska undvikas eftersom effekt

och säkerhet inte har fastställts för denna åldersgrupp.

35

Andra läkemedel och Adempas

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, i synnerhet läkemedel som används för:

högt blodtryck eller hjärtsjukdom (som nitrater och amylnitrit) i någon form, eftersom du inte

ska ta dessa läkemedel tillsammans med Adempas.

högt blodtryck i lungkärlen (lungartärerna), eftersom du inte ska ta vissa läkemedel (sildenafil

och tadalafil) tillsammans med Adempas. Andra läkemedel för högt blodtryck i lungkärlen

(PAH) såsom bosentan och iloprost kan tas tillsammans med Adempas, men du ska ändå vidtala

din läkare.

erektil dysfunktion (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil), eftersom du inte ska ta dessa

läkemedel tillsammans med Adempas.

svampinfektioner (såsom ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) eller HIV-infektion (såsom

abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin,

rilpivirin eller ritonavir) eftersom behandlingsalternativ kan övervägas. Om du redan tar ett av

dessa läkemedel och påbörjar en behandling med Adempas, kommer din läkare att kontrollera

ditt hälsotillstånd och bör överväga att minska startdosen för Adempas.

epilepsi (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton)

lätt nedstämdhet och lindrig oro (johannesört)

förebyggande av bortstötning av transplanterade organ (ciklosporin)

led- och muskelsmärta (nifluminsyra)

cancer (såsom erlotinib, gefitinib)

magsjukdom eller halsbränna (syrabindande läkemedel [antacida] såsom

aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid). Dessa syrabindande läkemedel ska tas minst två

timmar före eller en timme efter att du tagit Adempas.

illamående, kräkning (såsom granisetron).

Rökning

Om du röker rekommenderas du att sluta eftersom rökning kan minska effekten av dessa tabletter. Tala

om för läkaren om du röker eller om du slutar röka under behandling.

Graviditet och amning

Graviditet

Ta inte Adempas under graviditet. Om det finns en möjlighet att du kan bli gravid, ska du använda en

tillförlitlig preventivmetod medan du tar dessa tabletter. Du rekommenderas även att ta månatliga

graviditetstest. Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Amning

Om du ammar eller planerar att amma, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar detta

läkemedel eftersom det kan skada ditt barn. Du ska inte amma när du tar detta läkemedel. Din

läkareavgör tillsammans med dig om du ska sluta amma eller avbryta behandlingen med Adempas.

Körförmåga och användning av maskiner

Adempas har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan orsaka

biverkningar som yrsel. Du bör känna till biverkningarna av detta läkemedel innan du framför fordon

eller använder maskiner (se avsnitt 4).

Adempas innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Adempas innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

36

3.

Hur du tar Adempas

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Behandling ska endast påbörjas och följas upp av läkare med erfarenhet av behandling av CTEPH eller

PAH. Under de första behandlingsveckorna kommer läkaren att behöva mäta ditt blodtryck med

regelbundna intervall. Adempas finns i olika styrkor och läkaren ser till att du får rätt dos genom att

kontrollera blodtrycket regelbundet i början av behandlingen.

Krossade tabletter:

Tala med läkaren om andra sätt att ta Adempas om du har svårt att svälja hela tabletten. Tabletten kan

krossas och blandas med vatten eller mjuk mat, t.ex. äppelmos, omedelbart innan du tar den.

Dos

Rekommenderad startdos är en tablett på 1 mg som tas 3 gånger om dagen i 2 veckor.

Tabletterna ska tas 3 gånger om dagen med cirka 6 till 8 timmars mellanrum. De kan tas med eller utan

föda. Om du har en tendens till lågt blodtryck (hypotension) ska du emellertid inte växla mellan att ta

Adempas med mat och Adempas utan mat, eftersom det kan påverka hur du reagerar på Adempas.

Läkaren kommer att öka dosen varannan vecka till maximalt 2,5 mg 3 gånger om dagen (maximal

daglig dos på 7,5 mg) om du inte får biverkningar eller mycket lågt blodtryck. I sådant fall kommer

läkaren ordinera Adempas vid den högsta dos som du mår bra på. För vissa patienter kan det räcka

med lägre doser tre gånger om dagen; din läkare kommer att välja den dos som är bäst för dig.

Särskilda hänsynstaganden för patienter med njur- eller leverbesvär

Du ska tala om för läkaren om du har besvär med njurarna eller levern. Dosen kan behöva justeras.

Om du har allvarliga leverproblem (Child-Pugh C), ska du inte ta Adempas.

65 år eller äldre

Om du är 65 år eller äldre kommer din läkare justera din dos av Adempas särskilt försiktigt, eftersom

du kan ha en ökad risk för lågt blodtryck.

Särskilda hänsynstaganden för patienter som röker

Du ska berätta för din läkare om du börjar eller slutar att röka under behandling med detta läkemedel.

Din dos kan komma att justeras.

Om du har tagit för stor mängd av Adempas

Om du har tagit fler tabletter än du skulle och får biverkningar (se avsnitt 4), ska du kontakta läkare.

Om blodtrycket sjunker (vilket kan orsaka yrsel) kan du behöva omedelbar läkarvård.

Om du har glömt att ta Adempas

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du glömmer en dos, fortsätt med nästa dos

enligt plan.

Om du slutar att ta Adempas

Sluta inte att ta detta läkemedel utan att först prata med läkaren eftersom detta läkemedel hindrar

fortsatt utveckling av sjukdomen. Om du måste avbryta behandlingen i 3 dagar eller mer, ska du tala

om det för läkaren innan du börjar med behandlingen på nytt.

Om du byter behandling mellan

sildenafil eller tadalafil och Adempas

Om du slutar ta sildenafil ska du vänta minst 24 timmar innan du påbörjar behandling med

Adempas.

Om du slutar ta tadalafil ska du vänta minst 48 timmar innan du påbörjar behandling med

Adempas.

37

Om du slutar ta Adempas för att byta behandling till ett läkemedel som kallas PDE-5 hämmare

(t.ex. sildenafil eller tadalafil) ska du vänta minst 24 timmar från din sista dos Adempas innan

du påbörjar behandling med PDE-5 hämmaren.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

allvarligaste

biverkningarna är:

blodiga upphostningar

(hemoptysis) (vanlig biverkning, kan förekomma hos upp till 1 av 10

personer)

akut blödning i lungorna (

pulmonell blödning) som kan leda till blodiga upphostningar, fall

med dödlig utgång har observerats (mindre vanlig biverkning, kan förekomma hos upp till 1 av

100 personer).

Om detta händer, ska du

omedelbart kontakta läkare

eftersom du kan behöva brådskande läkarvård.

Samlad lista med eventuella biverkningar:

Mycket vanliga:

kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer

huvudvärk

yrsel

matsmältningsbesvär (dyspepsi)

svullna armar och ben (perifert ödem)

diarré

illamående eller kräkningar

Vanliga:

kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer

inflammation i magen (gastrit)

inflammation i matsmältningskanalen (gastroenterit)

minskat antal röda blodkroppar (anemi) vilket visar sig som blek hud, kraftlöshet eller

andfåddhet

upplevelse av oregelbundna, hårda eller snabba hjärtslag (palpitationer)

lågt blodtryck (hypotension)

näsblod (epistaxis)

svårigheter att andas genom näsan (nästäppa)

smärta i magen, tarmen eller buken (gastointestinal och abdominal smärta)

halsbränna (gastroesofagal refluxsjukdom)

sväljsvårigheter (dysfagi)

förstoppning

gasbildning (uppsvälld buk)

Rapportering av biverkningar

du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Adempas ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

38

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter ”Utg.dat.”. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

aktiva substansen

är riociguat.

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 0,5 mg riociguat.

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg riociguat.

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 1,5 mg riociguat.

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2 mg riociguat.

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg riociguat.

Övriga innehållsämnen

är:

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa, krospovidon (typ B), hypromellos 5 cP,

laktosmonohydrat, magnesiumstearat och natriumlaurilsulfat

(se slutet av avsnitt 2 för mer

information om laktos).

Filmdragering*:

hydroxipropylcellulosa, hypromellos 3 cP, propylenglykol (E 1520) och

titandioxid (E 171).

Adempas *1 mg, 1,5 mg tabletter innehåller även: järnoxid gul (E172).

Adempas *2 mg och 2,5 mg tabletter innehåller även: järnoxid gul (E 172) och järnoxid röd (E

172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Adempas är en filmdragerad tablett:

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

0,5 mg tablett:

vita, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers kors på ena sidan

och 0,5 och ett ”R” på den andra sidan.

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

1 mg tablett:

ljusgula, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers kors på ena

sidan och 1 och ett ”R” på den andra sidan.

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

1,5 mg tablett:

gulorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers kors på ena

sidan och 1,5 och ett ”R” på den andra sidan.

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

2 mg tablett:

ljusorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers kors på ena

sidan och 2 och ett ”R” på den andra sidan.

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

2,5 mg tablett:

rödorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers kors på ena

sidan och 2,5 och ett ”R” på den andra sidan.

39

De finns i förpackningar med:

42 tabletter: två transparenta kalenderblister med 21 tabletter vardera.

84 tabletter: fyra transparenta kalenderblister med 21 tabletter vardera.

90 tabletter: fem transparenta blister med 18 tabletter vardera.

294 tabletter: fjorton transparenta kalenderblister med 21 tabletter vardera.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

Tillverkare

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Tyskland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel.

België / Belgique / Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tel/Tél: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel: + 370 5 2780247

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Teл.: + 359 2 819 37 37

info-msdbg@merck.com

Luxembourg / Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tel/Tél: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: + 36 1 888-5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta

_

info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

email@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V

Tel: 0800 9999 000 (+ 31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel: + 372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: + 47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

40

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél : + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: + 351 214465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: + 421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: + 358 (0)9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus

_

info

@

merck

.

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: + 46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denna bipacksedel ändrades senast MM/ÅÅÅÅ.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

1

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

2

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 0,5 mg riociguat.

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg riociguat.

Adempas 1,5 mg

filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 1,5 mg riociguat.

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2 mg riociguat.

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg riociguat.

Hjälpämne med känd effekt

Adempas 0,5 mg

filmdragerade tabletter

Varje 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller 37,8 mg laktos (som monohydrat)

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Varje 1 mg filmdragerad tablett innehåller 37,2 mg laktos (som monohydrat)

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

Varje 1,5 mg filmdragerad tablett innehåller 36,8 mg laktos (som monohydrat)

Adempas 2 mg

filmdragerade tabletter

Varje 2 mg filmdragerad tablett innehåller 36,3 mg laktos (som monohydrat)

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje 2,5 mg filmdragerad tablett innehåller 35,8 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

0,5 mg tablett:

vita, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan

och 0,5 och ett ”R” på den andra sidan.

1 mg tablett:

ljusgula, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena

sidan och 1 och ett ”R” på den andra sidan.

1,5 mg tablett:

gulorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på

ena sidan och 1,5 och ett ”R” på den andra sidan.

2 mg tablett:

ljusorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena

sidan och 2 och ett ”R” på den andra sidan.

2,5 mg tablett:

rödorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på

ena sidan och 2,5 och ett ”R” på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

Adempas är avsett för behandling av vuxna med WHO funktionsklass II till III med

inoperabel CTEPH,

kvarstående eller återkommande CTEPH efter kirurgisk behandling,

för att förbättra fysisk arbetsförmåga (se avsnitt 5.1).

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Adempas, som monoterapi eller i kombination med endotelinreceptorantagonister, är avsett för

behandling av vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med WHO

funktionsklass II till III, för att förbättra fysisk arbetsförmåga.

Effekt har visats hos en PAH-population, som inkluderade etiologier av idiopatisk eller hereditär PAH

eller PAH associerad med bindvävssjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast initieras och följas upp av läkare med erfarenhet av behandling av CTEPH eller

PAH.

Dosering

Dostitrering

Rekommenderad startdos är 1 mg tre gånger dagligen i 2 veckor. Tabletterna ska tas tre gånger

dagligen med cirka 6 till 8 timmars mellanrum (se avsnitt 5.2).

Dosen ska ökas med 0,5 mg tre gånger dagligen varannan vecka till maximalt 2,5 mg tre gånger

dagligen om det systoliska blodtrycket är ≥95 mmHg och patienten inte uppvisar tecken eller symtom

på hypotension.

Hos vissa patienter kan ett adekvat svar avseende gångsträcka på 6 minuter (6MWD)

uppnås med dosen 1,5 mg tre gånger om dagen (se avsnitt 5.1). Om det systoliska blodtrycket sjunker

under 95 mmHg ska dosen bibehållas förutsatt att patienten inte visar några tecken eller symtom på

hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under titreringsfasen sjunker under 95 mmHg

och patienten visar tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas med 0,5 mg tre

gånger dagligen.

4

Underhållsdos

Den individuellt fastställda dosen ska bibehållas om inte tecken och symtom på hypotension

uppträder. Den maximala totala dagliga dosen är 7,5 mg, dvs. 2,5 mg 3 gånger dagligen. Om en dos

glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt plan.

Närhelst dosen inte tolereras ska dossänkning övervägas.

Föda

Tabletterna kan vanligtvis tas med eller utan föda. Som försiktighetsåtgärd, för patienter med

benägenhet för hypotension, rekommenderas inte omväxlande intag av Adempas med och utan föda på

grund av ökade maximala plasmakoncentrationsnivåer av riociguat vid fastande tillstånd jämfört med

vid samtidigt födointag (se avsnitt 5.2).

Behandlingsavbrott

Om behandlingen behöver avbrytas under 3 dagar eller mer, ska behandlingen återinsättas med 1 mg

tre gånger dagligen i 2 veckor och därefter ska ovan beskrivna dostitreringsregim följas.

Byte mellan fosfordiesteras-5 (PDE5)-hämmare och riociguat

Sildenafil ska avslutas minst 24 timmar innan adminstrering av riociguat. Tadalafil ska avslutas minst

48 timmar innan administrering av riociguat. Riociguat ska avslutas minst 24 timmar innan

administrering av PDE-5-hämmare.

Vid byte av behandling rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på

hypotension (se avsnitt 4.3, 4.5 och 5.1).

Särskilda populationer

Individuell dostitrering vid behandlingsstart medger dosjustering efter patientens behov.

Äldre

Hos äldre patienter (65 år och äldre) är risken för hypotension högre och därför ska särskild

försiktighet iakttas under individuell dostitrering (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) har inte studerats och därför är användning

av Adempas kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2).

Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Nedsatt njurfunktion

Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är begränsade och

det finns inga data för patienter på dialys. Adempas rekommenderas därför inte för användning till

dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80–30 ml/min) uppvisade

större exponering för

detta läkemedel

(se avsnitt 5.2). Risken för hypotension är högre hos patienter

med nedsatt njurfunktion och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering.

Patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP/P-glykoprotein (P-gp) och

bröstcancerresistent protein (BCRP)-medierade vägar

När behandling med Adempas initieras hos patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP

och P-pg/BCRP-medierade vägar, såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, posakonazol,

itrakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir) bör en startdos om 0,5 mg 3 gånger dagligen

övervägas för att minska risken för hypotension. Patienten ska kontrolleras gällande tecken och

symtom på hypotension när behandling initieras samt under behandlingen. Överväg att reducera dosen

till patienter som står på Adempas i doser om 1,0 mg eller högre om patienten visar tecken eller

symtom på hypotension (se avsnitt 4.4. och 4.5.).

5

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för riociguat hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga kliniska

data finns tillgängliga. Icke-kliniska data visar en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3).

Till dess att man vet mer om konsekvenserna av dessa fynd ska användning av riociguat för barn och

ungdomar som växer undvikas.

Rökare

Rökare ska uppmanas att sluta röka på grund av risk för sämre behandlingssvar.

Plasmakoncentrationen av riociguat är lägre hos rökare än hos icke-rökare. Dosen kan behöva ökas till

den maximala dagliga dosen 2,5 mg tre gånger dagligen hos patienter som röker eller börjar röka

under behandlingen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Hos patienter som slutar röka kan dosen behöva sänkas.

Administreringssätt

För oral användning.

Krossade tabletter

För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Adempas tabletter krossas och blandas med vatten

eller mjuk mat som t.ex. äppelmos omedelbart före användning och administreras oralt (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Samtidig administrering med PDE-5-hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se

avsnitt 4.2 och 4.5).

Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Graviditet (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6).

Samtidig administrering med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit)

inklusive partydroger, så kallade ”poppers” (se avsnitt 4.5).

Patienter med systoliskt blodtryck <95 mmHg vid behandlingsstart.

Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-

IIP) (se avsnitt 5.1).

4.4

Varningar och försiktighet

Inom pulmonell arteriell hypertension, har studier med riociguat huvudsakligen utförts på former

relaterade till idiopatisk eller hereditär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Riociguat

rekommenderas inte vid andra former av PAH som inte har studerats (se avsnitt 5.1).

Vid kronisk tromboemolisk pulmonell hypertension är pulmonell endartärektomi

förstahandsbehandling, då det är ett potentiellt kurativt alternativ. Enligt sedvanlig medicinsk praxis

ska möjlighet för operation bedömas av expert före behandling med riociguat.

Pulmonell venocklusiv sjukdom

Pulmonella vasodilatatorer kan signifikant försämra kardiovaskulär status hos patienter med pulmonell

venocklusiv sjukdom. Administrering av riociguat rekommenderas därför inte till sådana patienter.

Om tecken på lungödem uppträder, ska möjligheten av associerad PVOD övervägas och behandlingen

med riociguat sättas ut.

6

Blödning i luftvägarna

Sannolikheten för blödning i luftvägarna är större hos patienter med pulmonell hypertension, särskilt

hos patienter som får antikoagulantiabehandling. Noggrann kontroll av patienter som tar

antikoagulantia enligt sedvanlig medicinsk praxis rekommenderas.

Risken för allvarlig och dödlig blödning i luftvägarna kan öka ytterligare under behandling med

riociguat, särskilt hos patienter med riskfaktorer, såsom nyligen genomgångna episoder av allvarlig

hemoptys, inklusive de som behandlats med bronkial arteriell embolisering. Riociguat ska undvikas

hos patienter med allvarlig hemoptys i anamnesen eller som tidigare har genomgått bronkial arteriell

embolisering. Vid blödning i luftvägarna ska förskrivaren regelbundet bedöma nytta/risk med fortsatt

behandling.

Allvarlig blödning inträffade hos 2,4 % (12/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med

0/214 patienter på placebo. Allvarlig hemoptys förekom hos 1 % (5/490) av patienterna som tog

riociguat jämfört med 0/214 patienter som tog placebo, inklusive ett fall med dödlig utgång. Allvarliga

fall med blödningar inkluderade även 2 patienter med vaginal blödning, 2 med blödning vid

kateterinfart, och 1 vardera med subduralt hematom, hematemes och intraabdominell blödning.

Hypotension

Riociguat har kärlvidgande egenskaper som kan leda till blodtrycksfall. Innan riociguat förskrivs ska

läkaren noga överväga huruvida patienter med vissa underliggande tillstånd kan påverkas negativt av

kärlvidgande effekter (t.ex. patienter på blodtryckssänkande behandling eller med hypotension i vila,

hypovolemi, allvarligt utflödeshinder från vänsterkammaren eller autonom dysfunktion).

Riociguat får inte användas till patienter med ett systoliskt blodtryck under 95 mmHg (se avsnitt 4.3).

Patienter som är äldre än 65 år löper ökad risk för hypotension. Försiktighet ska därför iakttas vid

administrering av riociguat till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är begränsade och

det finns inga data för patienter på dialys, därför rekommenderas inte riociguat till dessa patienter.

Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ingick i de pivotala studierna. Exponeringen av

riociguat är större hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Dessa patienter löper ökad risk för hypotension

och särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C); riociguat är

kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska data visar att högre exponering

av riociguat observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (se

avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av riociguat hos patienter med förhöjda leveraminotransferaser

(>3 x övre normalgränsen [

Upper Limit of Normal

, ULN]) eller med förhöjt direkt bilirubin

(>2 x ULN) före behandlingsstart; riociguat rekommenderas inte till dessa patienter.

Graviditet/kontraception

Adempas är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnliga patienter som kan bli gravida

ska därför använda en säker preventivmedelsmetod. Månadsvisa graviditetstest rekommenderas.

7

Rökare

Plasmakoncentrationen av riociguat är reducerad hos rökare jämfört med hos icke-rökare.

Dosjustering kan vara nödvändig för patienter som börjar eller sluta röka under behandling med

riociguat (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Samtidig användning med andra läkemedel

Samtidig användning av riociguat och starka hämmare av flera cytokrom P450 (CYP) samt

P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistent protein (BCRP)-medierade vägar, såsom

azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex.

ritonavir) leder till en uttalad ökning av exponeringen för riociguat (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Gör en individuell nytta-riskbedömning av varje patient innan förskrivning av Adempas till

patienter som står på en stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade

vägar. Överväg att reducera dosen för att minska risken för hypotension och övervaka patienten

gällande tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Hos patienter med en stabil dos av Adempas rekommenderas inte att behandling med starka

hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar påbörjas då ingen dosrekommendation

kan ges på grund av begränsade data. Alternativ behandling bör övervägas.

Samtidig användning av riociguat med starka CYP1A1-hämmare, såsom tyrosinkinashämmaren

erlotinib, och starka hämmare av P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistent protein (BCRP),

såsom det immunhämmande läkemedlet ciklosporin A, kan öka exponeringen för riociguat (se

avsnitt 4.5 och 5.2). Dessa läkemedel ska användas med försiktighet. Blodtrycket ska följas och

sänkning av dosen riociguat övervägas.

Adempas innehåller laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalasborption.

Adempas innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Nitrater

I en klinisk studie förstärkte den högsta dosen av Adempas (2,5 mg tabletter tre gånger dagligen) den

blodtryckssänkande effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) taget 4 och 8 timmar efter intag.

Samtidig administrering av Adempas med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (som

amylnitrit), inklusive partydroger, så kallade ”poppers”, är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

8

PDE-5-hämmare

Prekliniska studier i djurmodeller visade additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när riociguat

kombinerades med antingen sildenafil eller vardenafil. Vid ökade doser observerades mer än additiva

effekter på systemiskt blodtryck i några fall.

I en exploratorisk interaktionsstudie med 7 PAH-patienter på stabil behandling med sildenafil (20 mg

tre gånger dagligen) gav enkeldoser av riociguat (0,5 mg och 1 mg sekventiellt) additiva

hemodynamiska effekter. Doser över 1 mg riociguat undersöktes inte i denna studie.

En 12-veckors kombinationsstudie utfördes på 18 patienter med PAH på stabil behandling med

sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) och riociguat (1,0 mg till 2,5 mg tre gånger dagligen) jämfört

med enbart sildenafil. I den långvariga förlängningsdelen av denna studie (utan kontroller) resulterade

samtidig användning av sildenafil och riociguat i en hög frekvens av behandlingsavbrott, främst på

grund av hypotension. Det fanns ingen evidens för att kombinationen hade någon gynnsam klinisk

effekt hos den studerade populationen.

Samtidig administrering av riociguat med PDE-5-hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) är

kontraindicerad (se avsnitt 4.2 och 4.3).

RESPITE var en 24-veckor lång studie utan kontroller, som undersökte byte av behandling från

PDE-5 hämmare till riociguat hos 61 vuxna PAH patienter på en stabil behandling med

PDE-5 hämmare. Samtliga patienter var WHO funktionsklass III och 82 % av patienterna fick en

bakgrundsbehandlig med en endotelinreceptorantagonist (ERA). För byte av behandling från

PDE-5 hämmare till riociguat var medianen för behandlingsfri tid 1 dag för sildenafil och 3 dagar för

tadalafil. Sammantaget var den observerade säkerhetsprofilen i studien jämförbar med den som

observerades i de pivotala studierna, inga allvarliga biverkningar rapporterades under

övergångsperioden. Sex patienter (10 %) upplevde minst ett tillfälle av klinisk försämring inkluderat

två dödsfall som inte var relaterade till studieläkemedlet. Förändringar från baslinjen tyder på en

fördelaktig effekt hos utvalda patienter, till exempel förbättring av 6MWD (+ 31m),

N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (

NT-proBNP) nivåer (-347 pg/ml), WHO funktionsklass

I/II/III/IV (2/52/46/0 %) och hjärtindex (+0,3 l/min/m

Warfarin/fenprokumon

Samtidig behandling med riociguat och warfarin påverkade inte den antikoagulansinducerade

protrombintiden. Samtidig användning av riociguat med andra kumarinderivat (t.ex. fenprokumon)

förväntas inte heller påverka protrombintiden.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan riociguat och CYP2C9-substratet warfarin påvisades

in vivo

Acetylsalicylsyra

Riociguat ökade inte den acetylsalicylsyrainducerade blödningstiden och påverkade inte

trombocytaggregationen hos människa.

Andra substansers effekter på riociguat

Riociguat elimineras huvudsakligen via cytokrom P450-medierad (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5,

CYP2J2) oxidativ metabolism, direkt utsöndring av oförändrat riociguat via galla/feces och renal

utsöndring av oförändrat riociguat via glomerulusfiltration.

Samtidig användning av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar

Högaktiv antiretroviral terapi (HAART)

In vitro

hämmade abakavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, kobicistat och elvitegravir CYP1A1 och

metabolismen av riociguat enligt den listade ordningsföljden med abakavir som starkaste hämmare.

Kobicistat, ritonavir, atazanavir och darunavir är dessutom klassade som CYP3A-hämmare. Vidare

visade sig ritonavir hämma P-gp.

Inverkan av HAART (inklusive olika kombinationer av abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir,

dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, lamivudin, rilpivirin, ritonavir och tenofovir) vid

9

riociguat-exponering studerades hos HIV-patienter i en dedikerad studie. Samtidig administrering av

HAART-kombinationer ledde till en ökning av genomsnittlig AUC för riociguat med upp till 160 %

och en ökning av genomsnittligt C

med cirka 20 %. Säkerhetsprofilen som observerades hos HIV-

patienter som tog en enkeldos på 0,5 mg riociguat tillsammans med olika kombinationer av HIV-

läkemedel som används inom HAART var generellt jämförbar med den hos andra patientpopulationer.

För att minska risken för hypotension när behandling med Adempas påbörjas hos patienter med

stabila doser av starka hämmare av flera CYP (speciellt CYP1A1 och CYP3A4)- och P-gp/BCRP-

medierade vägar, t.ex. de som ingår i HAART, ska en reducering av startdosen övervägas. Det

rekommenderas att kontrollera dessa patienterna gällande tecken och symtom på hypotension (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Antimykotika

In vitro

har ketokonazol, klassad som en stark hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein (P-gp), visats

hämma flera CYP- och P-gp/BCRP-(bröstcancerresistent protein)-medierade vägar för metabolism och

utsöndring av riociguat (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång

dagligen ledde till en 150-procentig (intervall upp till 370 %) ökning av genomsnittligt AUC för

riociguat och en 46-procentig ökning av genomsnittligt C

. Terminal halveringstid ökade från 7,3 till

9,2 timmar och total kroppsclearance sjönk från 6,1 till 2,4 l/tim.

För att minska risken för hypotension när behandling med Adempas initieras hos patienter med stabila

doser av starka hämmare av flera CYP (speciellt CYP1A1 och CYP3A4)- och P-gp/BCRP-medierade

vägar, t.ex. ketokonazol, posakonazol och itrakonazol, ska en reducering av startdosen övervägas. Det

rekommenderas att kontrollera dessa patienterna gällande tecken och symtom på hypotension (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Samtidig användning med andra CYP- och P-pg-/BCRP-hämmare

Läkemedel som är starka hämmare av P-gp/BCRP, såsom immunhämmaren ciklosporin A, ska

användas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Hämmare av UDP-glykosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 1A9 kan potentiellt öka exponeringen av

riociguatmetaboliten M-1, som är farmakologiskt aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 till 1/3 av

riociguat). Vid samtidig administrering av dessa substanser, följ rekommendationen för dostitrering (se

avsnitt 4.2).

Av de rekombinanta CYP-isoformer som undersökts

in vitro

var CYP1A1 den som effektivast

katalyserade bildningen av riociguats huvudmetabolit. Klassen tyrosinkinashämmare identifierades

som potenta hämmare av CYP1A1, varav erlotinib och gefitinib var de som uppvisade störst

hämmande potens

in vitro

. Läkemedelsinteraktioner genom hämning av CYP1A1 kan därför leda till

ökad exponering för riociguat, särskilt hos rökare (se avsnitt 5.2). Starka CYP1A1-hämmare ska

användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning med läkemedel som ökar gastriskt pH

Riociguat är mindre lösligt vid neutralt pH än i surt medium. Samtidig behandling med läkemedel som

höjer pH i övre delen av tarmen kan leda till lägre oral biotillgänglighet.

Samtidig administrering av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida minskar genomsnittlig

AUC för riociguat med 34 % och genomsnittligt C

med 56 % (se avsnitt 4.2). Antacida bör tas

minst 2 timmar före eller 1 timme efter riociguat.

10

Samtidig användning med CYP3A4-inducerare

Bosentan, som rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A4, ledde till en sänkning av

steady state-koncentrationerna av riociguat med 27 % hos patienter med PAH (se avsnitt 4.1 och 5.1).

Vid samtidig administrering av bosentan, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).

Samtidig användning av riociguat med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin,

fenobarbiton eller johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av riociguat. Vid

samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare, följ rekomendationen för dostitrering (se

avsnitt 4.2).

Rökning

Exponeringen för riociguat är 50–60 % lägre hos cigarettrökare (se avsnitt 5.2). Patienter uppmanas

därför att sluta röka (se avsnitt 4.2).

Riociguats effekter på andra substanser

Riociguat och dess huvudmetabolit är starka inhibitorer av CYP1A1

in vitro

. Kliniskt relevanta

läkemedelsinteraktioner med läkemedel som ges samtidigt och som i hög grad elimineras via

CYP1A1-medierad metabolism, såsom erlotinib eller granisetron, kan därför inte uteslutas.

Riociguat och dess huvudmetabolit är varken hämmare eller inducerare av viktiga CYP-isformer

(inklusive CYP3A4) eller transportörer (t.ex. P-gp/BCRP)

in vitro

vid terapeutiska

plasmakoncentrationer.

Patienter får inte bli gravida under behandling med Adempas (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering

till friska kvinnliga försökspersoner visade att riociguat (2,5 mg tre gånger dagligen) inte hade någon

kliniskt relevant effekt på plasmanivåerna av kombinerade orala antikonceptionsmedel innehållande

levonorgestrel och etinylestradiol. Baserat på denna studie samt eftersom riociguat inte är en

inducerare av något av de relevanta metabola enzymerna, förväntas heller ingen farmakokinetisk

interaktion med andra hormonella antikonceptionsmedel.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor / Preventivmetod

Fertila kvinnor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med Adempas.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av riociguat i gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter och passage via placenta (se avsnitt 5.3). Adempas är därför

kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Månatliga graviditetstester rekommenderas.

Amning

Det finns inga tillgängliga data om användning av riociguat hos ammande kvinnor. Data från djur

tyder på att riociguat utsöndras i mjölk. Adempas ska inte användas under amning på grund av risken

för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel.

Fertilitet

Inga specifika studier har utförts med riociguat på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I

en reproduktionstoxikologisk studie på råtta sågs minskad testikelvikt men inga effekter på fertiliteten

(se avsnitt 5.3). Det är inte känt vilken relevans detta fynd har för människan.

11

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Adempas har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har

rapporterats och kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

Patienter ska känna till hur de reagerar på detta läkemedel innan de framför fordon eller använder

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerheten för Adempas har utvärderats i fas III-studier på 681 patienter med CTEPH eller PAH som

fått minst en dos riociguat (se avsnitt 5.1).

De flesta biverkningarna orsakas av relaxering av glatta muskelceller i kärlen eller magtarmkanalen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förekom hos ≥10 % av patienterna under behandling

med Adempas (upp till 2,5 mg tre gånger dagligen), var huvudvärk, yrsel, dyspepsi, perifert ödem,

illamående, diarré och kräkning.

Allvarlig hempotys och lungblödning, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter

med CTEPH eller PAH som behandlats med Adempas (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen för Adempas hos patienter med CTEPH respektive PAH förefaller vara likartad och

därför presenteras den samlade frekvensen för de biverkningar som identifierades i

placebokontrollerade 12- och 16-veckors studier i tabellen nedan (se tabell 1).

Biverkningar i tabellform

De biverkningar som rapporterats med Adempas listas i tabellen nedan efter organsystemklass enligt

MedDRA och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga

(≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (

1/10,000 till <1/1,000), mycket

sällsynta (<1/10,000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

12

Tabell 1:

Biverkningar rapporterade med Adempas i fas III-studierna

Organsystemklass

enligt MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och

infestationer

Gastroenterit

Blodet och

lymfsystemet

Anemi (inkl. respektive

laboratorieparametrar)

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Huvudvärk

Hjärtat

Palpitationer

Blodkärl

Hypotension

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Hemoptys

Epistaxis

Nästäppa

Lungblödning*

Magtarmkanalen

Dyspepsi

Diarré

Illamående

Kräkning

Gastrit

Gatroesofageal

refluxsjukdom

Dysfagi

Smärta i

magtarmkanalen och

buken

Förstoppning

Utspänd buk

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Perifert ödem

dödlig lungblödning rapporterades i långvariga förlängningsstudier utan kontroller

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Oavsiktlig överdosering med totala dagliga doser på 9 till 25 mg riociguat mellan 2 och 32 dagar

rapporterades. Biverkningarna var likartade dem som ses vid lägre doser (se avsnitt 4.8).

I händelse av överdosering ska understödjande standardåtgärder vidtas efter behov.

I händelse av uttalad hypotension kan aktivt cirkulationsstöd krävas.

Med tanke på den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antihypertensiva medel (antihypertensiva medel för pulmonell arteriell

hypertension)

ATC-kod: C02KX05

13

Verkningsmekanism

Riociguat stimulerar lösligt guanylatcyklas (sGC), ett enzym i hjärt-lungsystemet, och receptorn för

kväveoxid (NO). När NO binds till sGC, katalyserar enzymet syntesen av signalmolekylen cykliskt

guanosinmonofosfat (cGMP). Intracellulärt cGMP spelar en viktig roll i regleringsprocesser som

påverkar kärltonus, proliferation, fibros och inflammation.

Pulmonell hypertension är associerad med endoteldysfunktion, försämrad NO-syntes och otillräcklig

stimulering av NO-sGC-cGMP-vägen.

Riociguat har en dubbel verkningsmekanism. Det sensitiviserar sGC för endogent NO genom att

stabilisera NO-sGC-bindningen. Riociguat stimulerar också sGC direkt oberoende av NO.

Riociguat återställer NO-sGC-cGMP-vägen och leder till ökad produktion av cGMP.

Farmakodynamisk effekt

Riociguat återställer NO-sGC-cGM-vägen vilket leder till en signifikant förbättring av

hemodynamiken i pulmonella kärl och en ökning av fysisk arbetsförmåga.

Det finns ett direkt samband mellan plasmakoncentrationen av riociguat och hemodynamiska

parametrar såsom systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt hos patienter med CTEPH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (CHEST-1) utfördes

på 261 vuxna patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

(72 %) eller persisterande eller rekurrent CTEPH efter pulmonell endartärektomi (PEA; 28 %). Under

de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck

och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg tre

gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under 8 veckor. Studiens primära effektmått var den

placebojusterade förändringen från baslinjen av gångsträcka på 6 minuter (6MWD) vid det sista

besöket (vecka 16).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD hos patienter behandlade med riociguat 46 m (95 %

konfidensintervall (KI): 25 m till 67 m; p<0,0001) jämfört med placebo. Resultaten var konsekventa i

de huvudsubgrupper som utvärderades (ITT-analys, se tabell 2).

14

Tabell 2:

Effekter av riociguat på 6MWD i CHEST1 vid sista besöket

Hela patientpopulationen

Riociguat

(n=173)

Placebo

(n=88)

Baslinjen (m)

[SD]

[82]

[75]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (m)

[SD]

[79]

[84]

Placebojusterad skillnad (m)

95 % KI, [p-värde]

25 till 67 [<0,0001]

Funktionsklass III

patientpopulation

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Baslinjen (m)

[SD]

[81]

[73]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (m)

[SD]

[75]

[95]

Placebojusterad skillnad (m)

95 % KI

29 till 83

Funktionsklass II

patientpopulation

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Baslinjen (m)

[SD]

[59]

[64]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (m)

[SD]

[82]

[51]

Placebojusterad skillnad (m)

95 % KI

-10 till 61

Inoperabel patientpopulation

Riociguat

(n=121)

Placebo

(n=68)

Baslinjen (m)

[SD]

[83]

[75]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (m)

[SD]

[84]

[88]

Placebojusterad skillnad (m)

95 % KI

29 till 79

Patientpopulation med CTEPH

post-PEA

Riociguat

(n=52)

Placebo

(n=20)

Baslinjen (m)

[SD]

[78]

[72]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (m)

[SD]

[68]

[73]

Placebojusterad skillnad (m)

95 % KI

-10 till 63

Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära

effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar.

15

Tabell 3:

Effekter av riociguat i CHEST-1 på PVR, NT-proBNP och WHO-funktionsklass vid sista

besöket

PVR

Riociguat

(n=151)

Placebo

(n=82)

Baslinjen (dyn·s·cm

[SD]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (dyn·s·cm

[SD]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Placebojusterad skillnad

(dyn·s·cm

95 % KI, [p-värde]

-246,4

-303,3 till -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n=150)

Placebo

(n=73)

Baslinjen (ng/l)

[SD]

1 508,3

[2 337,8]

1 705,8

[2 567,2]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (ng/l)

[SD]

-290,7

[1 716,9]

76,4

[1 446,6]

Placebojusterad skillnad (ng/l)

95 % KI, [p-värde]

-444,0

-843,0 till -45,0 [<0,0001]

Förändring av WHO-funktionsklass

Riociguat

(n=173)

Placebo

(n=87)

Förbättrad

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Stabil

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Försämrad

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

-

värde

0,0026

PVR = pulmonell vaskulär resistens

Biverkningar som ledde till utsättning förekom med likartad frekvens i båda behandlingsgrupperna

(riociguat individuell dostitrering (IDT) 1,0–2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Långtidsbehandling

En öppen förlängningsstudie (CHEST-2) inkluderade 237 patienter som hade slutfört CHEST-1. I

CHEST-2 fick alla patienter en individanpassad dos riociguat på upp till 2,5 mg tre gånger dagligen.

Den genomsnittliga förändringen av 6MWD från baslinjen till vecka 12 (sista observationen till

vecka 12) i CHEST-2 (28 studieveckor i CHEST-1 + CHEST-2) var 57 m i den grupp som tidigare fått

1,0–2,5 mg riociguat och 43 m i den grupp som tidigare fått placebo. Förbättring av 6MWD kvarstod

vid 2 år i CHEST-2. Genomsnittlig förändring från baslinjen för hela populationen (N=237) var 57 m

vid 6 månader (n=218), 51 m vid 9 månader (n=219), 52 m vid 12 månader (n=209) och 48 m vid 24

månader (n=193).

Sannolikheten för överlevnad vid 1 år var 97 %, vid 2 år 93 % och vid 3 år 89 %. Överlevnad hos

patienter med WHO funktionsklass II vid baslinjen och vid 1, 2 och 3 år var 97 %, 94 % respektive

90 %, och för patienter med WHO funktionsklass III vid baslinjen, 97 %, 93 % respektive 88 %.

Effekt hos patienter med PAH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (PATENT-1) utfördes

på 443 vuxna patienter med PAH (riociguat individuellt dostitrerat upp till 2,5 mg tre gånger dagligen:

n=254, placebo: n=126, riociguat dostitrerat upp till maximalt 1,5 mg (exploratorisk dosgrupp utan

statistiska tester; n=63)). Patienterna hade antingen inte behandlats tidigare (50 %) eller hade

behandlats tidigare med en ERA (43 %) eller en prostacyklinanalog (inhalerad (iloprost), oral

(beraprost) eller subkutan (treprostinil); 7 %) och hade diagnostiserats med idiopatisk eller hereditär

16

PAH (63,4 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (25,1 %) och medfödd hjärtsjukdom (7,9 %).

Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska

blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till

2,5 mg tre gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under ytterligare 4 veckor. Studiens primära

effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av 6MWD vid det sista besöket

(vecka 12).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD med individuellt dostitrerat (IDT) riociguat 36 m

(95 % KI: 20 m till 52 m; p<0,0001) jämfört med placebo. För patienter som inte behandlats tidigare

(n=189) var förbättringen 38 m och för tidigare behandlade patienter (n=191) var den 36 m (ITT-

analys, se tabell 4). Ytterligare exploratorisk subgruppsanalys visade en behandlingseffekt på 26 m

(95 % KI: 5 m till 46 m) hos patienter som tidigare behandlats med ERA (n=167) och en

behandlingseffekt på 101 m (95 % KI: 27 m till 176 m) hos patienter som tidigare behandlats med

prostacyklinanaloger (n=27).

17

Tabell 4:

Effekter av riociguat på 6MWD i PATENT-1 vid sista besöket

Hela patientpopulationen

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Baslinjen (m)

[SD]

[68]

[75]

[67]

Genomsnittlig förändring

från baslinjen (m)

[SD]

[66]

[86]

[79]

Placebojusterad skillnad

95 % KI, [p-värde]

20 m till 52 m [<0,0001]

Patienter i

funktionsklass III

Riociguat IDT

(n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat CT

(n=39)

Baslinjen (m)

[SD]

[70]

[78]

[68]

Genomsnittlig förändring

från baslinjen (m)

[SD]

[64]

[98]

[94]

Placebojusterad skillnad

95 % KI

35 till 81

Patienter i

funktionsklass II

Riociguat IDT

(n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=19)

Baslinjen (m)

[SD]

[51]

[61]

[64]

Genomsnittlig förändring

från baslinjen (m)

[SD]

[69]

[63]

[50]

Placebojusterad skillnad

95 % KI

-11 till 31

Tidigare obehandlad

patientpopulation

Riociguat IDT

(n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat CT

(n=32)

Baslinjen (m)

[SD]

[66]

[80]

[72]

Genomsnittlig förändring

från baslinjen (m)

[SD]

[74]

[88]

[47]

Placebojusterad skillnad

95 % KI

14 till 62

Tidigare behandlad

patientpopulation

Riociguat IDT

(n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=31)

Baslinjen (m)

[SD]

[69]

[68]

[57]

Genomsnittlig förändring

från baslinjen (m)

[SD]

[58]

[83]

[100]

Placebojusterad skillnad

95 % KI

15 till 56

18

Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av konsekvent förbättring av flera kliniskt relevanta

sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska

parametrar (se tabell 5).

Tabell 5:

Effekter av riociguat i PATENT-1 på PVR och NT-proBNP vid sista besöket

PVR

Riociguat IDT

(n=232)

Placebo

(n=107)

Riociguat CT

(n=58)

Baslinjen (dyn·s·cm

[SD]

[452,6]

834,1

[476,7]

847,8

[548,2]

Genomsnittlig förändring av PVR

vid baslinjen (dyn·s·cm

[SD]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167,8

[320,2]

Placebojusterad skillnad

(dyn·s·cm

95 % KI, [p-värde]

-225,7

-281,4 till -170,1[<0,0001]

NT-proBNP

Riociguat IDT

(n=228)

Placebo

(n=106)

Riociguat CT

(n=54)

Baslinjen (ng/l)

[SD]

1 026,7

[1 799,2]

1 228,1

[1 774,9]

1 189,7

[1 404,7]

Genomsnittlig förändring från

baslinjen (ng/l)

[SD]

-197,9

[1 721,3]

232,4

[1 011,1]

-471,5

[913,0]

Placebojusterad skillnad (ng/l)

95 % KI, [p-värde]

-431,8

-781,5 till -82,1 [<0,0001]

Förändring av

WHO-funktionsklass

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=125)

Riociguat CT

(n=63)

Förbättrad

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23,8 %)

Stabil

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68,3 %)

Försämrad

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7,9 %)

p-värde

0,0033

Riociguatbehandlade patienter upplevde en signifikant längre tid till klinisk försämring jämfört med

placebobehandlade patienter (p = 0,0046), stratifierat log-ranktest) (se tabell 6).

Tabell 6:

Effekter av riociguat i PATENT-1 på händelser med klinisk försämring

Händelser med klinisk försämring

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Patienter med någon klinisk försämring

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)

Dödsfall

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

Sjukhusinläggning på grund av PH

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

Minskning av 6MWD på grund av PH

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

Persisterande försämring av

funktionsklass på grund av PH

1 (0,8 %)

Start av ny PH-behandling

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Patienter behandlade med riociguat hade signifikant förbättring av dyspné-poäng på Borgs

CR-10-skala (genomsnittlig förändring från baslinjen (SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2);

p = 0,0022).

Biverkningar som ledde till utsättning förekom mindre ofta i båda grupper som behandlades med

riociguat än i placebogruppen (riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

19

Långtidsbehandling

En öppen förlängningsstudie (PATENT-2) inkluderade 396 patienter som hade slutfört PATENT-1 vid

stoppdatum. I PATENT-2 fick alla patienter en individanpassad dos riociguat på upp till 2,5 mg tre

gånger dagligen. Den genomsnittliga förändringen av 6MWD från baslinjen till vecka 12 (sista

observationen till vecka 12) i PATENT-2 (24 studieveckor i PATENT-1 + PATENT-2) var 52 m i den

grupp som tidigare fått 1,0–2,5 mg riociguat, 45 m i den grupp som tidigare fått placebo och 52 m i

den grupp som tidigare fått 1,0–1,5 mg riociguat. Förbättring av 6MWD kvarstod vid 2 år i PATENT-

2. Genomsnittlig förändring från baslinjen för hela populationen (N=396) var 53 m vid 6 månader

(n=366), 52 m vid 9 månader (n=354), 50 m vid 12 månader (n=351) och 46 m vid 24 månader

(n=316).

Sannolikheten för överlevnad vid 1 år var 97 %, vid 2 år 93 % och vid 3 år 88 %. Överlevnad hos

patienter med WHO funktionsklass II vid baslinjen och vid 1, 2 och 3 år var 98 %, 96 % respektive

93 %, och för patienter med WHO funktionsklass III vid baslinjen, 96 %, 91 % respektive 84 %.

Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP)

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie (RISE-IIP) för att utvärdera effekten

och säkerheten för riociguat hos patienter med symtomatisk pulmonell hypertension associerad med

idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP) avslutades tidigt på grund av en ökad risk för mortalitet

och allvarliga biverkningar hos patienter som behandlades med riociguat samt bristande effekt. I

huvudfasen av studien observerades fler fall med dödlig utgång (11 % respektive 4 %) och allvarliga

biverkningar (37 % respektive 23 %) hos patienter som behandlades med riociguat. I

långtidsuppföljningen observerades fler fall med dödlig utgång (21 %) hos de patienter som bytte från

placebogrupen till riociguat än den grupp som fortsatte behandlingen med riociguat (3 %).

Riociguat är därför kontraindicerat för patienter med pulmonell hypertension associerad med

idiopatiska interstitiella pneumonier (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Adempas för

en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av pulmonell hypertension.

Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Riociguat har hög absolut biotillgänglighet (94 %). Riociguat absorberas snabbt med maximal

koncentration (C

) 1–1,5 timmar efter tablettintag. Intag med föda påverkar AUC för riociguat

något: C

minskade med 35 %.

Biotillgängligheten (AUC och C

) för Adempas administrerat oralt som en krossad tablett

uppslammad i äppelmos eller i vatten är jämförbar med den för en hel tablett (se avsnitt 4.2).

Distribution

Plasmaproteinbindningen hos människan är hög, cirka 95 %, med serumalbumin och surt

alfa-1-glykoprotein som de huvudsakliga bindande komponenterna. Distributionsvolymen är måttlig

med en distributionsvolym vid steady state på cirka 30 l.

20

Metabolism

N-demetylering, katalyserad av CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 och CYP2J2, är den huvudsakliga

metabola vägen för riociguat och leder till dess cirkulerande aktiva huvudmetabolit M-1

(farmakologisk aktivitet: 1/10 till 1/3

av riociguat) som metaboliseras ytterligare till den

farmakologiskt inaktiva N-glukuroniden.

CYP1A1 katalyserar bildningen av riociguats huvudmetabolit i levern och lungorna, och är känd för

att induceras av polycykliska aromatiska kolväten, som, exempelvis, finns i cigarettrök.

Eliminering

Allt riociguat (modersubstans och metaboliter) utsöndras via både renala (33–45 %) och biliära/fekala

vägar (48–59 %). Cirka 4–19 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrat riociguat via

njurarna. Cirka 9–44 % av den administrerade dosen återfanns som oförändrat riociguat i feces.

Baserat på

in vitro

-data är riociguat och dess huvudmetabolit substrat för transportproteinerna P-gp

(P-glykoprotein) och BCRP (bröstcancerresistent protein). Med en systemisk clearance på cirka

3–6 l/tim kan riociguat klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Halveringstiden i

eliminationsfasen är cirka 7 timmar hos friska försökspersoner och cirka 12 timmar hos patienter.

Linjäritet

Farmakokinetiken för riociguat är linjär från 0,5 till 2,5 mg. Interindividuell variabilitet (CV) för

riociguatexponering (AUC) är cirka 60 % för alla doser.

Särskilda populationer

Kön

Farmakokinetiska data visar inga relevanta könsrelaterade skillnader vad avser exponeringen för

riociguat.

Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka riociguats farmakokinetik hos pediatriska patienter.

Äldre population

Äldre patienter (65 år och äldre) uppvisade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter, med

genomsnittliga AUC-värden som var cirka 40 % högre hos äldre, främst på grund av minskad

(skenbar) total och renal clearance.

Interetniska skillnader

Farmakokinetiska data visade inga relevanta interetniska skillnader.

Olika viktkategorier

Farmakokinetiska data visar inga relevanta viktrelaterade skillnader vad avser exponeringen för

riociguat.

Nedsatt leverfunktion

Hos cirrotiska patienter (icke-rökare) med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh A)

ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 35 % jämfört med friska kontroller, vilket är inom

normal intraindividuell variabilitet. Hos cirrotiska patienter (icke-rökare) med måttligt nedsatt

leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 51 %

jämfört med friska kontroller. Det finns inga data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion

(klassificerad som Child-Pugh C).

Patienter med ALAT >3 x ULN och bilirubin >2 x ULN studerades inte (se avsnitt 4.4).

21

Nedsatt njurfunktion

Totalt sett var genomsnittliga dos- och viktnormaliserade exponeringsvärden för riociguat högre hos

patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion.

Motsvarande värden för huvudmetaboliten var högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört

med friska försökspersoner. Hos icke-rökande personer med lätt (kreatininclearance 80–50 ml/min),

måttligt (kreatininclearance <50–30 ml/min) eller gravt (kreatininclearance <30 ml/min) nedsatt

njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna (AUC) för riociguat med 53 %, 139 % respektive 54 %.

Data för patienter med kreatininclearance <30 ml/min är begränsade och det finns inga data för

patienter på dialys.

På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldos, fototoxicitet, gentoxicitet och

karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Effekter observerade i toxicitetsstudier med upprepad dos berodde huvudsakligen på överdriven

farmakodynamisk aktivitet hos riociguat (hemodynamiska och glattmuskelrelaxerande effekter).

Hos växande, juvenila och pubertala råttor sågs effekter på benbildning. Hos juvenila råttor bestod

förändringen i en förtjockning av trabekulärt ben och av hyperostos samt remodellering av metafysealt

och diafysealt ben, medan en generell ökning av benmassan observerades hos pubertala råttor. Inga

sådana effekter observerades hos vuxna råttor.

I en fertilitetsstudie på råtta minskade testikelvikten vid systemisk exponering som var cirka 7 gånger

högre än exponeringen hos människa, men inga effekter sågs på fertiliteten hos hanar eller honor.

Måttlig passage över placenta observerades. Studier av utvecklingstoxicitet på råtta och kanin har visat

på reproduktionstoxikologiska effekter av riociguat. Hos råtta observerades en ökad frekvens av

hjärtmissbildning liksom minskad gestationsfrekvens på grund av tidig resorption vid maternell

systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människan (2,5 mg tre

gånger dagligen). Hos kanin sågs abortering och fostertoxicitet från och med en cirka 3 gånger högre

systemisk exponering än exponeringen hos människa (2,5 mg tre gånger dagligen).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa

krospovidon (typ B)

hypromellos 5 cP

magnesiumstearat

laktosmonohydrat

natriumlaurilsulfat

Filmdragering:

hydroxipropylcellulosa

hypromellos 3 cP

propylenglykol (E 1520)

titandioxid (E 171)

järnoxid gul (E 172) (endast i 1 mg, 1,5 mg, 2 mg och 2,5 mg tabletter)

järnoxid röd (E 172) (endast i 2 mg och 2,5 mg tabletter)

22

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning av PP/aluminiumfolie.

Förpackningsstorlekar: 42, 84, 90 eller 294 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

23

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 27 mars 2014

Datum för senaste förnyelsen: 18 januari 2019

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/177647/2019

EMEA/H/C/002737

Adempas (riociguat)

Sammanfattning av Adempas och varför det är godkänt inom EU

Vad är Adempas och vad används det för?

Adempas är ett läkemedel som används för att öka förmågan till fysisk aktivitet hos vuxna med

följande typer av pulmonell hypertension (högt blodtryck i lungornas blodkärl):

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH, där blodkärlen i lungorna är tilltäppta

eller förträngda med blodproppar). Adempas används för behandling av patienter med CTEPH som

inte kan opereras, eller som efter en operation fortfarande har eller får tillbaka CTEPH.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH, där kärlväggarna i lungorna är förtjockade så att kärlen blir

trånga). Adempas kan användas ensamt eller tillsammans med andra läkemedel mot PAH, så

kallade endotelinreceptorantagonister.

Adempas ges till patienter med CTEPH eller PAH av funktionsklass II till III. Med ”funktionsklass” avses

hur allvarlig sjukdomen är: klass II innebär en lätt begränsad fysisk aktivitet, medan klass III innebär

en betydande begränsning av den fysiska aktiviteten.

CTEPH och PAH är sällsynta och Adempas klassificerades som särläkemedel (ett läkemedel som

används vid sällsynta sjukdomar) den 20 december 2007. Mer information om klassificeringen som

särläkemedel finns här: ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu307518

Adempas innehåller den aktiva substansen riociguat.

Hur används Adempas?

Adempas är receptbelagt och behandlingen ska alltid inledas och övervakas av en läkare med

erfarenhet av att behandla CTEPH eller PAH.

Adempas finns som tabletter (0,5, 1, 1,5, 2 och 2,5 mg). Tabletterna kan krossas och blandas ut med

vatten eller uppmjukad mat såsom äppelpuré för patienter som inte kan svälja hela tabletter.

Den vanligtvis rekommenderade startdosen är 1 mg tre gånger om dagen (med cirka 6 till 8 timmars

mellanrum) under två veckor. För patienter som tar vissa läkemedel, inräknat vissa läkemedel för

Adempas (riociguat)

EMA/177647/2019

Sida 2/3

hivinfektion, tuberkulos eller svampinfektioner, kan läkaren rekommendera en lägre startdos. Dosen

ökas sedan varannan vecka tills den lämpliga dosen för varje patient har fastställts. Den maximala

dosen ska inte överstiga 2,5 mg tre gånger om dagen. Behandling med den fastställda dosen ska

bibehållas om inte patienter visar tecken eller får symtom på lågt blodtryck. Om så sker ska dosen

sänkas.

För att få mer information om hur du använder Adempas, läs bipacksedeln eller tala med läkare eller

apotekspersonal.

Hur verkar Adempas?

CTEPH och PAH är försvagande sjukdomar under vilka blodkärlen i lungorna är kraftigt förträngda.

Detta ger ett högt blodtryck i de kärl som transporterar blod från hjärtat till lungorna och minskar

blodflödet till lungorna. Som en följd av detta minskar den mängd syre som kan komma in i blodet i

lungorna, vilket gör det svårare att vara fysiskt aktiv.

Den aktiva substansen i Adempas, riociguat, stimulerar ett enzym i lungornas kärl som kallas ”lösligt

guanylatcyklas”, som får blodkärlen att slappna av och vidgas. Detta hjälper till att sänka blodtrycket i

lungorna så att symtomen vid CTEPH och PAH lindras.

Vilka fördelar med Adempas har visats i studierna?

Adempas har visat sig kunna öka den sträcka som patienter med CTEPH eller PAH kunde gå på

6 minuter (gångtest, ett sätt att mäta fysisk förmåga):

Adempas jämfördes med placebo (en overksam behandling) i en huvudstudie på 262 patienter

med CTEPH som inte kunde opereras, eller som efter en operation fortfarande hade eller fick

tillbaka CTEPH. Före behandlingen kunde patienterna gå i genomsnitt 347 meter på 6 minuter.

Efter 16 veckor kunde de patienter som behandlats med Adempas gå i genomsnitt 46 meter längre

på 6 minuter än de som fått placebo.

Läkemedlet jämfördes också med placebo i en annan huvudstudie på 445 patienter med PAH. Före

behandlingen kunde patienterna gå i genomsnitt 363 meter på 6 minuter. Efter 12 veckor kunde

de patienter som behandlats med Adempas gå 36 meter längre på 6 minuter än patienterna som

fått placebo.

Vilka är riskerna med Adempas?

De vanligaste biverkningarna som orsakas av Adempas (kan uppträda hos fler än 1 av 10 personer) är

huvudvärk, yrsel, halsbränna, perifert ödem (svullnad, särskilt runt anklar och fötter), illamående,

diarré och kräkningar. Allvarliga biverkningar är hemoptys (blodiga upphostningar) och pulmonell

blödning (blödning i lungorna). En fullständig förteckning över biverkningar som rapporterats för

Adempas finns i bipacksedeln.

Adempas får inte ges till patienter med svårt nedsatt leverfunktion, vars systoliska blodtryck

(blodtrycket när hjärtat drar ihop sig) understiger 95 mm Hg innan behandlingen startar, eller under

graviditet. Det får heller inte ges tillsammans med läkemedel som kallas ”PDE 5-hämmare” (en

läkemedelsklass som används vid PAH eller erektil dysfunktion) eller med nitrater eller

kväveoxiddonatorer (används ofta för behandling av högt blodtryck, bröstsmärta och hjärtsjukdom,

eller som s.k. partydroger). En fullständig förteckning över restriktioner finns i bipacksedeln.

Adempas (riociguat)

EMA/177647/2019

Sida 3/3

Varför är Adempas godkänt?

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) fann att Adempas ledde till betydande förbättringar av den

fysiska förmågan hos patienter med CTEPH eller PAH. EMA noterade även att inga andra läkemedel har

godkänts för CTEPH. Vad gäller säkerheten fann EMA att allvarligare biverkningar, såsom blodiga

upphostningar och blödning i lungorna, på rätt sätt återgetts i produktinformationen och

riskhanteringsplanen. EMA fann därför att fördelarna med Adempas är större än riskerna och att

Adempas skulle godkännas för försäljning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Adempas?

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdspersonal och patienter ska

iaktta för säker och effektiv användning av Adempas har tagits med i produktresumén och

bipacksedeln.

Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för läkemedlet kontinuerligt.

Biverkningar som har rapporterats för Adempas utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder för att

skydda patienter vidtas.

Mer information om Adempas

Den 27 mars 2014 beviljades Adempas ett godkännande för försäljning som gäller i hela EU.

Mer information om Adempas finns på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adempas.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 04-2019.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen