Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma 600 mg/300 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

30-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-06-2021

Aktiva substanser:
abakavirsulfat; lamivudin
Tillgänglig från:
Mylan AB
ATC-kod:
J05AR02
INN (International namn):
abacavir sulfate; lamivudine
Dos:
600 mg/300 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
lamivudin 300 mg Aktiv substans; abakavirsulfat 702,78 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Burk, 30 tabletter; Blister, 90 (3x30) tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
54265
Tillstånd datum:
2017-10-20

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

600 mg/300 mg filmdragerade t

abletter

abakavir/lamivudin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information

som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar

som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

VIKTIG INFORMATION – Överkänslighetsreaktioner

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

innehåller abakavir

. En del patienter som tar abakavir kan utveckla

överkänslighetsreaktion

(en allvarlig allergisk reaktion) som kan vara livshotande om de fortsätter att ta

abakavirinnehållande läkemedel.

Du måste noga läsa den information som står under rubriken ”Överkänslighetsreaktioner” i textrutan

under avsnitt 4.

I Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma förpackningen medföljer ett

varningskort

som ska påminna dig och

medicinsk personal om överkänslighetsreaktionen mot abakavir.

Bär alltid kortet med dig.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Hur du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Eventuella biverkningar

Hur Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma är och vad det används för

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma används för att behandla hiv-infektion (infektion med humant

immunbristvirus) hos vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma innehåller två aktiva substanser som används för att behandla hiv-

infektion: abakavir och lamivudin. Dessa substanser tillhör en grupp antiretrovirala läkemedel som kallas

nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma botar inte hiv-infektionen helt. Det reducerar antalet virus i kroppen och

håller det på en låg nivå. Det ökar också antalet CD4-celler i blodet. CD4-celler är en typ av vita blodkroppar

som är viktiga för kroppen för att bekämpa infektioner.

Alla patienter svarar inte på behandlingen med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma på samma sätt. Din

läkare kommer att kontrollera vilken behandlingseffekt du får.

Abakavir och lamivudin som finns i Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan också vara godkända för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan

hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Ta inte Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma:

om du är

allergisk (överkänslig)

mot abakavir (eller mot andra läkemedel som innehåller abakavir -

(t.ex. abakavir/lamivudin, abakavir/lamivudin/zidovudin, abakavir/dolutegravir/lamivudin, lamivudin

eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)

Var noga med att läsa hela informationen om överkänslighetsreaktioner i avsnitt 4

Kontrollera med din läkare

om du tror att detta gäller dig.

Ta inte Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma.

Varningar och försiktighet

En del patienter som tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma eller andra kombinationsbehandlingar mot hiv

löper större risk för allvarliga biverkningar. Du behöver vara uppmärksam på de extra riskerna:

om du har

måttlig eller svår leversjukdom

om du tidigare har haft någon

leversjukdom

, inklusive hepatit B eller hepatit C (om du har hepatit B-

infektion ska du inte sluta ta detta läkemedel utan att ha rådfrågat din läkare eftersom din hepatit kan

komma tillbaka)

om du är kraftigt

överviktig

(speciellt om du är kvinna)

om du har någon

njursjukdom.

Tala med din läkare innan du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma om något av detta gäller

dig.

Du kan behöva extra kontroller, inklusive blodprover, under tiden du medicinerar.

Se avsnitt 4 för

mer information.

Överkänslighetsreaktioner mot abakavir

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla en

överkänslighetsreaktion

(allvarlig

allergisk reaktion).

Var noga med att läsa hela informationen om överkänslighetsreaktioner i avsnitt 4 i denna

bipacksedel.

Risk för hjärtinfarkt

Det kan inte uteslutas att abakavir kan öka risken för hjärtinfarkt.

Tala om för din läkare

om du har hjärtproblem, om du röker eller om du har andra sjukdomar som

kan öka risken för hjärtsjukdomar såsom högt blodtryck eller diabetes. Sluta inte ta detta läkemedel

såvida inte din läkare råder dig till att göra det.

Var uppmärksam på viktiga symtom

En del patienter som använder läkemedel mot hiv-infektion utvecklar andra tillstånd som kan vara allvarliga.

Du behöver känna till viktiga kännetecken och symtom att lägga märke till under tiden du tar

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Läs informationen ”Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv” i avsnitt

4 i denna bipacksedel.

Skydda andra människor

Hiv-infektion sprids genom sexuella kontakter med någon som har infektionen eller genom infekterat blod

(t.ex. genom att dela injektionsnålar). Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du tar detta läkemedel, trots

att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare om nödvändiga åtgärder för att

undvika att smitta andra.

Barn

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska inte ges till barn som väger mindre än 25 kg.

Andra läkemedel och Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar

eller nyligen har tagit

andra läkemedel

, även

receptfria sådana, växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller andra naturprodukter.

Kom ihåg att tala om för din läkare eller apotekspersonal om du börjar ta ett nytt läkemedel under tiden du

tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Dessa läkemedel bör inte tas tillsammans med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma:

emtricitabin, för behandling av

hiv-infektion

andra läkemedel som innehåller lamivudin, för behandling av

hiv-infektion

eller

hepatit B-infektion

höga doser av

trimetoprim/sulfametoxazol

, ett antibiotikum

kladribin, som används för att behandla

hårcellsleukemi

Tala om för din läkare

om du behandlas med något av dessa läkemedel.

Vissa läkemedel påverkar eller påverkas av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Dessa inkluderar:

fenytoin

, för behandling av

epilepsi

Tala om för din läkare

om du tar fenytoin. Det kan hända att din läkare behöver kontrollera dig

medan du tar abakavir/lamivudin.

metadon,

används som ett

heroinsubstitut

. Abakavir ökar hastigheten med vilken metadon försvinner

från kroppen. Om du tar metadon kommer du att kontrolleras med avseende på utsättningssymtom.

Din metadondos kan behöva ändras.

Tala om för din läkare

om du tar metadon.

läkemedel (vanligen vätskor) innehållande

sorbitol och andra sockeralkoholer

(som xylitol, mannitol,

laktitol och maltitol), om de tas regelbundet.

Tala om för din läkare eller apotekspersonal

om du behandlas med något av dessa läkemedel.

Graviditet

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma rekommenderas inte för användning under graviditet.

Abakavir/lamivudin och liknande läkemedel kan orsaka biverkningar hos det ofödda barnet. Om du har tagit

abakavir/lamivudin under din graviditet, kan läkaren begära att du regelbundet lämnar blodprover och

genomgår andra diagnostiska undersökningar för kontroll av barnets utveckling. För barn med en mamma

som tagit NRTIer under graviditeten är fördelen med skyddet mot hiv större än risken för biverkningar.

Amning

Kvinnor som är hivpositiva får inte amma

eftersom hiv-infektionen kan överföras till barnet via

bröstmjölken. En liten mängd av innehållsämnena i detta läkemedel kan också gå över i bröstmjölken.

Om du ammar eller funderar på att amma:

Tala med din läkare omgående

Körförmåga och användning av maskiner

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan orsaka biverkningar som kan påverka din förmåga att framföra

fordon eller handha maskiner.

Rådgör med din läkare

angående din förmåga att framföra fordon eller handha maskiner när du tar

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter

och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning.

Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar

. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Den rekommenderade dosen av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma till vuxna, ungdomar och barn

som väger minst 25 kg är en tablett en gång dagligen.

Svälj tabletterna hela med lite vatten. Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan tas med eller utan mat.

Håll regelbunden kontakt med din läkare

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma hjälper dig hålla din sjukdom under kontroll. Du måste ta det varje

dag för att förhindra att sjukdomen förvärras. Du kan fortfarande utveckla andra infektioner eller

sjukdomar som förknippas med hiv-infektion.

Håll kontakten med din läkare och sluta inte ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

utan

läkarens inrådan.

Om du har tagit för stor mängd av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Om du har glömt att ta en dos, ta den så fort du kommer ihåg. Fortsätt sedan med behandlingen som tidigare.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Det är viktigt att du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma regelbundet, eftersom ett oregelbundet intag

kan öka risken för överkänslighetsreaktioner.

Om du har slutat ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Om du av någon anledning har slutat ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma - då du tror att du kan ha fått

biverkningar eller på grund av annan sjukdom:

Tala med din läkare innan du börjar ta läkemedlet igen

. Din läkare kommer att undersöka om

dina symtom var relaterade till en överkänslighetsreaktion. Om läkaren tror att det finns ett samband

kommer du att bli ombedd att aldrig mer ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma eller andra

läkemedel som innehåller abakavir (t.ex. abakavir/lamivudin/zidovudin,

abakavir/dolutegravir/lamivudin)

. Det är viktigt att du följer detta råd.

Om din läkare råder dig till att börja ta abakavir/lamivudin igen kan du bli tillfrågad att ta första doserna på

en plats där du har tillgång till medicinsk vård om det skulle behövas.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma. Detta

hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland finnas ett

samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att utföra tester för att hitta sådana förändringar.

Vid behandling av en hiv-infektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar orsakade av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma eller av andra läkemedel som tas

samtidigt.

Av denna anledning är det mycket viktigt att du talar med din läkare om alla förändringar i

ditt hälsotillstånd.

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla

en överkänslighetsreaktion

allvarlig allergisk reaktion), beskriven i denna bipacksedel under rubriken

”Överkänslighetsreaktioner”.

Det är mycket viktigt att du läser och förstår informationen om denna allvarliga reaktion.

Liksom biverkningarna som nämns nedan för Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

kan andra tillstånd

utvecklas under kombinationsbehandling mot hiv.

Det är viktigt att läsa informationen senare i detta avsnitt under ”Andra möjliga biverkningar vid

kombinationsbehandling mot hiv”.

SLUTA att ta detta läkemedel och kontakta din läkare omedelbart om du upplever någon av följande

biverkningar:

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10

användare):

överkänslighetsreaktion (allergi). Se rutan ‘Överkänslighetsreaktioner’ nedan för viktig information om

dessa symtom

Överkänslighetsreaktioner

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

innehåller

abakavir

(som också är en aktiv substans i

abakavir/lamivudin, abakavir/lamivudin/zidovudin, abakavir/dolutegravir/lamivudin). Abakavir kan

framkalla en allvarlig allergisk reaktion, en så kallad överkänslighetsreaktion. Dessa

överkänslighetsreaktioner har setts oftare hos människor som tar läkemedel som innehåller abakavir.

Vem kan få dessa reaktioner?

Alla som tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan utveckla en överkänslighetsreaktion mot abakavir,

som kan vara livshotande om de fortsätter att ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Du är mer benägen att utveckla denna reaktion om du har en gen som kallas

HLA-B*5701

(men du kan få

en reaktion även om du inte har denna gen). Du bör ha blivit testad för denna gen innan

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ordinerats till dig.

Om du vet att du bär på denna gen, tala med

din läkare innan du tar Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Omkring 3-4 av varje 100-tal patienter som i en klinisk studie behandlades med abakavir och som inte bar

på HLA-B*5701-genen utvecklade en överkänslighetsreaktion.

Vilka är symtomen?

De vanligaste symtomen är:

feber

(hög temperatur) och

hudutslag

Andra vanliga symtom är:

illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, andfåddhet, hosta, uttalad trötthet, allmän sjukdomskänsla,

huvudvärk, muskelvärk.

Andra symtom är:

Ledsmärta, munsår, halsont, bröstsmärta, andningsbesvär, svullnad i armar och ben, svullna körtlar (hals,

arm eller ljumske), lågt blodtryck, ögoninflammation

(konjunktivit

) stickningar eller domningar i händer

eller fötter. Tecken på leverproblem inkluderar gulfärgning av huden och ögonvitan, mörk urin, ljus

avföring och tecken på njurproblem inkluderar produktion av minskad eller ingen urin eller smärtor i

korsryggen. Lever- och njurproblem kan också upptäckas i blodprover.

När uppträder dessa symtom?

Överkänslighetsreaktioner kan uppkomma när som helst under behandlingen med Abakavir/Lamivudin

Mylan Pharma men mer sannolikt under de första sex behandlingsveckorna.

Kontakta din läkare omedelbart:

1

om du får hudutslag, ELLER

2

om du får symtom från minst 2 av följande grupper:

feber

andnöd, ont i halsen eller hosta

illamående eller kräkningar, diarré eller buksmärta

uttalad trötthet eller värk eller allmän sjukdomskänsla.

Din läkare kan råda dig att sluta ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Om du har slutat ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

Om du har slutat med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma på grund av en överkänslighetsreaktion,

får du

ALDRIG MER ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma, eller något annat läkemedel som innehåller

abakavir (t.ex. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Om du gör det kan du inom några timmar få ett farligt

blodtrycksfall, vilket kan resultera i dödsfall.

Om du av någon anledning har slutat ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma - särskilt då du tror att du kan

ha fått biverkningar eller på grund av annan sjukdom:

Tala med din läkare innan du börjar ta läkemedlet igen

. Din läkare kommer att undersöka om dina

symtom var relaterade till en överkänslighetsreaktion. Om läkaren tror att det finns ett samband,

kommer

du att bli ombedd att aldrig mer ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma elleer andra läkemedel som

innehåller abakavir (t.ex. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Det är viktigt att du följer detta råd.

Enstaka gånger har överkänslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir igen och som

bara hade ett av de angivna symtomen på varningskortet innan de slutade ta läkemedlet.

I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir igen

men som inte hade några symtom innan de slutade ta läkemedlet.

Om din läkare råder dig till att börja ta Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma igen kan du bli tillfrågad att ta

första doserna på en plats där du har tillgång till medicinsk vård om det skulle behövas.

Om du är överkänslig mot abakavir/lamivudin, återlämna alla oanvända Abakavir/Lamivudin

Mylan Pharma tabletter för säker destruktion.

Rådfråga din läkare eller apotekspersonal.

Förpackningen med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma innehåller ett

varningskort

för att påminna dig

och sjukvårdspersonalen om överkänslighetsreaktioner

. Detta kort innehåller viktig

säkerhetsinformation, bär det alltid med dig.

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000

användare):

svullnad i ögonlocken, ansiktet, läpparna, munnen, tungan eller halsen, vilket kan leda till svälj- eller

andningssvårigheter

Kontakta din läkare så snart som möjligt om du upplever någon av följande biverkningar:

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 00

användare):

lågt antal vita blodkroppar, som visats i blodprov, vilket ökar risken för infektioner (neutropeni,

lymfopeni)

minskat antal blodplättar, kan påvisas i blodprov och orsaka oväntade blåmärken eller mer långvarig

blödning än normalt (trombocytopeni)

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

leversjukdomar, såsom gulsot, förstorad lever eller fettlever, inflammation (hepatit). Du kan känna dig

illamående, upptäcka gulfärgning av huden och ögonvitorna, blek avföring, mörk urin och svår

buksmärta

inflammation i bukspottkörteln (pankreatit). Du kan uppleva svåra buksmärtor som strålar ut mot

ryggen, har en svullen och öm mage och känner dig illamående och i allmänhet dålig

nedbrytning av muskelvävnad (rabdomyolys). Du kan ha muskelsmärta, särskilt i axlar, lår eller

korsrygg, svaghet eller svårigheter att lyfta armar eller ben, mörk urin och minskad eller ingen urin

Mycket sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

djup, snabb, tung andning, trötthet, domningar eller svaghet i armar och ben, illamående, kräkningar

och buksmärtor. Detta kan vara ett tecken på överskott av mjölksyra i blodet (mjölksyraacidos), kan

påvisas i blodprov

svikt i benmärgens förmåga att bilda nya röda blodkroppar (ren erytrocytaplasi), kan påvisas i

blodprover. Du kan känna trötthet, svaghet och märker att din hud är onormalt blek

hudutslag, som kan bli blåsor och ser ut som små måltavlor (mörk fläck i mitten som omringas av ett

ljusare fält och en mörk ring längs kanten) (erythema multiforme)

utspridda hudutslag med blåsor och avflagnande hud, förekommer speciellt kring munnen, näsan,

ögonen och könsorganen (Stevens Johnsons syndrom), och en allvarligare form som orsakar

hudavflagning på mer än 30 % av kroppsytan (toxisk epidermal nekrolys)

domningar, stickningar i huden (nålstick)

Andra möjliga biverkningar:

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10

användare):

huvudvärk

kräkningar

illamående

diarré

buksmärta

aptitlöshet

trötthet, orkeslöshet

feber (hög temperatur)

generell (allmän) sjukdomskänsla

sömnsvårigheter (insomni)

muskelsmärta och obehag

ledsmärta

hosta

irriterad eller rinnande näsa

hudutslag

håravfall

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

lågt antal vita blodkroppar (anemi), som visats i blodprov

stegring av leverenzymnivåer, som visats i blodprov

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

ökning av enzym som kallas amylas, som visats i blodprov

Om du får biverkningar

Tala om för din läkare eller apotekspersonal

om någon av dessa biverkningar blir svår eller besvärande,

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information.

Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv

Kombinationsbehandling som abakavir/lamivudin kan göra att andra tillstånd utvecklas under

hivbehandlingen.

Symtom på infektion och inflammation

Gamla infektioner kan blossa upp

Patienter med framskriden hiv-infektion (AIDS) har ett försvagat immunsystem, och är mer benägna att

utveckla allvarliga infektioner (

opportunistiska infektioner

). Sådana infektioner kan ha varit ”tysta” och inte

upptäckts av det svaga immunsystemet före behandlingen börjat. När behandlingen startat blir

immunsystemet starkare och kan bekämpa infektionerna, vilket kan orsaka infektions- eller

inflammationssymtom. Symtomen inkluderar vanligtvis

feber

samt något av följande:

huvudvärk

magknip

andningssvårigheter

I sällsynta fall, då immunsystemet blir starkare, kan det också angripa frisk kroppsvävnad (

autoimmuna

sjukdomar

). Symtomen på autoimmuna sjukdomar kan utvecklas flera månader efter att du börjat ta

läkemedel mot din hiv-infektion. Symtomen kan omfatta:

hjärtklappning (snabba eller oregelbundna hjärtslag) eller darrningar

hyperaktivitet (överdriven rastlöshet och överdrivna rörelser)

svaghet som börjar i händer och fötter och förflyttar sig uppåt mot bålen.

Om du får symtom på en infektion

och inflammation eller om du märker några av symtomen som nämns

ovan:

Tala med din läkare omgående.

Ta inga andra läkemedel mot infektionen utan att ha rådfrågat din

läkare.

Du kan få problem med skelettet

Vissa patienter som behandlas med kombinationsbehandling mot hiv utvecklar ett tillstånd som kallas

osteonekros

. Vid detta tillstånd dör delar av benvävnaden på grund av minskad blodtillförsel. Patienter kan

löpa större risk för att få detta tillstånd:

om de har behandlats med kombinationsbehandling under lång tid

om de också tar antiinflammatoriska läkemedel som kallas kortikosteroider

om de dricker alkohol

om deras immunsystem är mycket svagt

om de är överviktiga.

Kännetecken på osteonekros innefattar:

stelhet i lederna

värk och smärtor (speciellt i höfterna, knäna eller axlarna)

rörelsesvårighet.

Om du märker något av dessa symtom:

Berätta för din läkare

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen, burketiketten eller blistret efter EXP. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

Endast burk:

Skriv datumet då burken öppnades på etiketten och / eller kartongen på det utrymme som avsatts för detta.

Använd inte detta läkemedel efter 90 dagar efter första öppnandet.

Detta läkemedel kräver ingen speciell förvaring med avseende på temperatur. Förvara i

originalförpackningen för att skydda mot ljus.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna i varje Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma filmdragerad tablett är abakavirsulfat

motsvarande 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa, krospovidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri

kiseldioxid och talk i tablettkärnan. Filmdrageringen innehåller hypromellos, titandioxid (E171), makrogol,

polysorbat 80.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

En vit, avlång, bikonvex, filmdragerad tablett, märkt med ”AL12” på ena sidan och ”M” på den andra

sidan.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma tillhandahålls i plastburk med vit, barnskyddande förslutning som

innehåller 30 tabletter, eller blisterförpackningar med 30, 30x1 (perforerade endosblister) eller 90 tabletter

eller i multiblisterförpackningar med 90 tabletter bestående av 3 kartonger med 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Tillverkare

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, 2900, Ungarn

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin, 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13, Irland

Mylan Germany GmbH, Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d.

Hoehe, Hessen, 61352, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-06-29

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller abakavirsulfat som motsvarar 600 mg abakavir och 300 mg

lamivudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Vit, avlång, bikonvex, filmdragerad tablett (ca 20,8 mm x 9,2 mm), märkt med ”AL12” på ena sidan och

”M” på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma är indicerat i antiretroviral kombinationsterapi för behandling av

infektion med humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg (se

avsnitt 4.4 och 5.1).

Innan behandlingen med abakavir påbörjas ska varje hiv-infekterad patient, oavsett etniskt ursprung,

undersökas för att se om de bär på HLA-B*5701-allelen (se avsnitt 4.4). Abakavir ska inte användas av

patienter som är kända bärare av HLA-B*5701-allelen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg

Den rekommenderade dosen av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma är 1 tablett dagligen.

Barn som väger mindre än 25 kg

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska inte ges till barn som väger mindre än 25 kg eftersom tabletten

innehåller en fast kombination som inte kan dosjusteras.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma är en kombinationstablett och ska inte förskrivas till patienter som

behöver dosjusteringar. Separata preparat med abakavir eller lamivudin finns tillgängliga för de fall där

utsättning eller dosjustering av en av de aktiva substanserna är indicerat. I dessa fall hänvisas förskrivare

av läkemedlet till respektive läkemedels produktresumé.

Särskilda populationer

Äldre

För närvarande saknas farmakokinetiska data för patienter äldre än 65 år. Speciell försiktighet

rekommenderas för denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som försämrad

njurfunktion och förändring av hematologiska parametrar.

Nedsatt njurfunktion

Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min, eftersom en

dosjustering inte kan göras (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Abakavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Kliniska data saknas för patienter med måttligt eller

kraftigt nedsatt leverfunktion, därför rekommenderas inte behandling med Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma till dessa patienter såvida inte detta bedömts som nödvändigt. Hos patienter med lätt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh-score 5–6) krävs noggrann uppföljning, inklusive övervakning av

plasmakoncentrationen av abakavir (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för abakavir/lamivudin för barn som väger mindre än 25 kg har inte fastställts.

Tillgängliga data anges i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Oral användning.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan tas med eller utan föda.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Se avsnitt

4.4 och 4.8.

4.4

Varningar och försiktighet

Varningar och försiktighetsmått relevanta för abakavir och lamivudin är inkluderade i detta avsnitt. Det

finns inga ytterligare försiktighetsmått och varningar för abakavir/lamivudin.

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Överkänslighetsreaktioner

(se även avsnitt 4.8)

Abakavir är associerat med en risk för överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8) karaktäriserade av feber och/eller

hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på att många organsystem är involverade.

Överkänslighetsreaktioner har observerats med abakavir, varav några har varit livshotande, i sällsynta fall dödliga,

när de inte behandlats på rätt sätt.

Patienter som testats positiva för HLA-B*5701-allelen löper stor risk att utveckla en överkänslighetsreaktion mot

abakavir. Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har dock rapporterats med lägre frekvens hos patienter som inte

är bärare av denna allel.

Därför gäller följande:

HLA-B*5701-status måste alltid dokumenteras före behandlingsstart.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska aldrig sättas in hos patienter med positiv HLA-B*5701-status eller

hos patienter med negativ HLA-B*5701-status som har haft en misstänkt överkänslighetsreaktion mot

abakavir under en tidigare abakavirinnehållande behandling (t ex abakavir/lamivudin,

abakavir/lamivudin/zidovudin, abakavir/dolutegravir/lamivudin).

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

måste sättas ut omedelbart

, även i frånvaro av HLA-B*5701-

allelen, om en överkänslighetsreaktion misstänks. Dröjsmål med att sätta ut Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma efter att överkänslighet har uppstått kan leda till en livshotande reaktion.

Efter att behandling med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma har satts ut på grund av en misstänkt

överkänslighetsreaktion får Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma eller

något annat läkemedel som

innehåller abakavir

(t ex abakavir/lamivudin, abakavir/lamivudin/zidovudin,

abakavir/dolutegravir/lamivudin)

aldrig återinsättas

Återinsättning av ett abakavirinnehållande läkemedel efter en misstänkt överkänslighetsreaktion kan leda till

att symtomen snabbt återkommer, inom några få timmar. Denna återkommande reaktion är vanligtvis svårare

än den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider.

För att undvika en återexponering för abakavir ska patienter som haft en överkänslighetsreaktion uppmanas

att återlämna resterande Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma tabletter.

Klinisk beskrivning av överkänslighetsreaktioner mot abakavir

Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har karaktäriserats väl i kliniska studier och under uppföljning vid normal

klinisk användning. Symtomen har vanligen uppträtt inom de första sex veckorna (mediantid till debut 11 dagar)

från behandlingsstart med abakavir,

även om dessa reaktioner kan uppträda när som helst under behandling.

Nästan alla överkänslighetsreaktioner mot abakavir inkluderar feber och/eller hudutslag. Andra tecken och symtom

som observerats som del i överkänslighetsreaktionen mot abakavir beskrivs ingående i avsnitt 4.8 (Beskrivning av

ett urval av biverkningar), däribland symtom från luftvägarna och magtarmkanalen. Viktigt är att sådana symtom

kan leda till att överkänslighetsreaktionen feldiagnostiseras som en sjukdom i luftvägarna (pneumoni,

bronkit, faryngit) eller som en gastroenterit.

Symtomen relaterade till överkänslighetsreaktioner förvärras vid fortsatt behandling och kan vara livshotande.

Symtomen försvinner vanligtvis när behandlingen med abakavir avbryts.

I sällsynta fall har även patienter som avbrutit behandling med abakavir av andra skäl än en

överkänslighetsreaktion drabbats av livshotande reaktioner inom några timmar från återinsättning av

abakavirbehandling (se avsnitt 4.8 Beskrivning av ett urval av biverkningar). Återinsättning av abakavir hos sådana

patienter måste ske där sjukvårdsresurser finns lätt tillgängliga.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för

ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos

i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt

lämpligt sätt.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats men orsakssambandet med lamivudin och abakavir är osäkert.

Risk för virologisk svikt

– Trippel nukleosid terapi: Virologisk svikt och resistensutveckling har rapporterats i stor omfattning

tidigt i behandlingen när abakavir och lamivudin kombinerats med tenofovirdisoproxilfumarat vid

behandling en gång dagligen.

– Risken för virologisk svikt kan vara högre med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

än med andra

terapeutiska alternativ (se avsnitt 5.1).

Leversjukdom

Säkerhet och effekt av abakavir/lamivudin har inte fastställts hos patienter med signifikant leverpåverkan.

Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till patienter med måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens

av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och ska kontrolleras enligt klinisk

praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, ska uppehåll eller

avbrytande av behandlingen övervägas.

Patienter med samtidig infektion med kronisk hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en

ökad risk för allvarliga leverbiverkningar, inklusive sådana med potentiellt dödlig utgång. Vid samtidig

antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa

läkemedel.

Om lamivudin används samtidigt för behandling av hiv och hepatit B-virus (HBV), se vidare information

gällande användningen av lamivudin för behandling av hepatit B-infektion i produktresumén för

läkemedel som innehåller lamivudin och som är indicerade för behandling av HBV.

Om behandlingen med Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma

avbryts hos patienter som samtidigt är

infekterade med HBV rekommenderas att laboratorieprover tas på såväl leverfunktion som markörer för

HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan resultera i akut exacerbation av hepatit (se

produktresumén för läkemedel som innehåller lamivudin och som är indicerade för behandling av HBV).

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest

uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hiv-

negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger

in utero

och/eller efter födelsen, dessa har

främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De huvudsakliga biverkningarna som

rapporterats är hematologiska störningar (anemi, neutropeni) och metabola störningar (hyperlaktatemi,

hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent upptäckta neurologiska

störningar har rapporterats som sällsynta (ökad muskelspänning, konvulsioner, onormalt beteende). Om

sådana neurologiska störningar är övergående eller kvarstående är för närvarande okänt. Dessa fynd ska

övervägas för alla barn som exponeras

in utero

för nukleosid- och nukleotidanaloger och som uppvisar

allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte

nuvarande nationella rekommendationer att ge antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att

förhindra överföring av hiv till barnet.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av

CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella

infektioner och

Pneumocystis jirovecii

-pneumoni (ofta kallad PCP). Varje symtom på inflammation ska

utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och

autoimmun hepatit) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den

rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att

behandlingen påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART.

Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att abakavir/lamivudin eller annan antiretroviral behandling inte botar hiv-

infektionen utan de kan trots behandlingen fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner eller andra

komplikationer till hiv-infektionen. Det kliniska förloppet ska därför noggrant kontrolleras av läkare med

erfarenhet av att behandla dessa associerade hiv-sjukdomar.

Hjärtinfarkt

Observationsstudier har visat på ett samband mellan hjärtinfarkt och användningen av abakavir. Det var

övervägande patienter som tidigare erhållit antiretroviral behandling som studerades. Data från kliniska

studier visade ett begränsat antal fall av hjärtinfarkt och kunde inte utesluta en liten riskökning.

Sammantaget visar tillgängliga data från observationskohorter och randomiserade studier bristande

överensstämmelse, så ett orsakssamband mellan abakavirbehandling och risken för hjärtinfarkt kan

varken bekräftas eller motbevisas. I dagsläget finns det inte någon vedertagen biologisk mekanism som

kan förklara en potentiell riskökning. Vid förskrivning av Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska

åtgärder vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertension och

hyperlipidemi).

Läkemedelsinteraktioner

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller

lamivudin eller emtricitabin.

Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma innehåller abakavir och lamivudin och därför är alla tidigare

observerade interaktioner för respektive substans relevanta även för Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma.

Kliniska studier har visat att det inte finns några kliniskt relevanta interaktioner mellan abakavir och

lamivudin.

Abakavir metaboliseras via UDP-glukuronyltransferas (UGT)-enzymer och alkoholdehydrogenas;

samtidig administrering med inducerare eller hämmare av UGT-enzymer eller med substanser som

elimineras via alkoholdehydrogenas kan påverka exponeringen av abakavir. Lamivudin elimineras renalt.

Aktiv renal sekretion av lamivudin i urinen medieras genom organiska katjontransportörer (OCT);

samtidig administrering av lamivudin och hämmare av OCT kan öka exponeringen av lamivudin.

Abakavir och lamivudin metaboliseras inte till någon betydande grad via P450-enzymer (såsom CYP

3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6). De hämmar eller inducerar inte heller detta enzymsystem. Således är

risken därför liten för interaktioner med antiretrovirala proteashämmare, icke-nukleosider eller andra

läkemedel som metaboliseras via de viktigaste P450-enzymerna.

Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller

lamivudin (se avsnitt 4.4).

Listan nedan ska inte ses som fullständig, men är representativ för de studerade klasserna.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL

didanosin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

didanosin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

zidovudin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

zidovudin/lamivudin

zidovudin 300 mg engångsdos

lamivudin 150 mg engångsdos

lamivudin: AUC ↔

zidovudin: AUC ↔

Ingen dosjustering är nödvändig.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

emtricitabin/lamivudin

På grund av likheter ska

Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma inte administreras

samtidigt med andra

cytidinanaloger, såsom

emtricitabin.

LÄKEMEDEL MOT INFEKTIONER

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/lamivudin

(160 mg/800 mg en gång

dagligen i 5 dagar/300 mg som

engångsdos)

lamivudin: AUC ↑40 %

trimetoprim: AUC ↔

sulfametoxazol: AUC ↔

(hämning av organiska

katjontransportörer)

Ingen dosjustering av

Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma är nödvändig.

Vid samtidig administrering med

co-trimoxazol är det befogat att

patienten står under klinisk

övervakning. Höga doser av

trimetoprim/sulfametoxazol som

används vid behandling av

Pneumocystis jiroveci pneumoni

(PCP) och toxoplasmos har inte

undersökts och ska undvikas.

MEDEL MOT MYKOBAKTERIER

rifampicin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT-

induktion.

rifampicin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

ANTIEPILEPTIKA

fenobarbital/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT-

induktion.

fenobarbital/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

fenytoin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT-

induktion.

fenytoin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

Övervakning av

fenytoin-

koncentrationerna.

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2-RECEPTORANTAGONISTER)

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ranitidin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

ranitidin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion. Ranitidin

elimineras endast delvis via det

renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering är nödvändig.

cimetidin/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

cimetidin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Troligen ingen kliniskt

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering är nödvändig.

CYTOSTATIKA

kladribin/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Lamivudin hämmar intracellulär

fosforylering av kladribin

in

vitro

, vilket leder till en

potentiell risk för

behandlingssvikt av kladribin om

de kombineras i kliniska

sammanhang. Vissa kliniska

resultat stöder också en potentiell

interaktion mellan lamivudin och

kladribin.

Därför rekommenderas inte

samtidig användning av

lamivudin med kladribin (se

avsnitt 4.4).

OPIOIDER

metadon/abakavir

(40 till 90 mg en gång dagligen i

14 dagar/600 mg som engångsdos,

därefter 600 mg två gånger

dagligen i 14 dagar)

abakavir: AUC ↔

↓35 %

metadon: CL/F ↑22 %

metadon/lamivudin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering av

Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma är nödvändig.

Dosjustering av metadon är ej

nödvändig för de flesta patienter;

för vissa kan en återinställning

av metadon behövas.

RETINOIDER

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

retinoidinnehållande läkemedel

(t.ex. isotretinoin)/abakavir

Interaktionen har inte studerats.

Möjlig interaktion eftersom

läkemedlen delar

eliminationsväg via

alkoholdehydrogenas.

retinoidinnehållande läkemedel

(t.ex. isotretinoin)/lamivudin

Inga interaktionsstudier har gjorts.

Interaktionen har inte studerats.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

DIVERSE

etanol/abakavir

(0,7 g/kg som engångsdos/600 mg

som engångsdos)

abakavir: AUC ↑41 %

etanol: AUC ↔

(hämning av

alkoholdehydrogenas)

etanol/lamivudin

Interaktionen har inte

studerats.

Ingen dosjustering är nödvändig.

sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g,

13,4 g)/lamivudin

Engångsdos lamivudin oral

lösning 300 mg

lamivudin:

14 %; 32 %; 36 %

Cmax

28 %; 52 %, 55 %

Undvik, om möjligt, kontinuerlig

samtidig administrering av

Abakavir/Lamivudin Mylan

Pharma och läkemedel

innehållande sorbitol eller andra

osmotiskt aktiva polyalkoholer

eller monosackaridalkoholer

(t.ex. xylitol, mannitol, laktitol,

maltitol). Överväg mer frekvent

övervakning av hiv-1 virusmängd

om kontinuerlig samtidig

administrering inte kan undvikas.

Förkortningar: ↑ = ökar; ↓ = minskar; ↔ = ingen signifikant förändring; AUC = ytan under kurvan koncentration mot tid;

= observerad maxkoncentration; CL/F = skenbar oralt clearance

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har enbart genomförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel vid beslut om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-

infektion hos gravida kvinnor, och följdaktig minskning av risk för hiv-överföring till det nyfödda barnet,

ska hänsyn tas till både djurdata och klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Djurstudier med abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos råtta, men inte hos kanin. Djurstudier

med lamivudin visade en ökning av tidig embryonal död hos kanin men inte hos råtta (se avsnitt 5.3). De

aktiva ämnena i Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma kan hämma cellulär DNA-replikation och abakavir

har visats vara karcinogen i djurstudier (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Abakavir och lamivudin har visats passera placentan hos människa.

Data från mer än 800 exponeringar under första trimestern och från mer än 1 000 exponeringar under

andra och tredje trimestern visar inte på några missbildande och fetala/neonatala effekter av abakavir hos

gravida kvinnor behandlade med abakavir. Data från mer än 1 000 exponeringar under första trimestern

och från mer än 1 000 exponeringar under andra och tredje trimestern visar inte på några missbildande

och foster/neonatala effekter av lamivudin hos gravida kvinnor. Data saknas om användning av

abakavir/lamivudin hos gravida, baserat på ovanstående data är dock risken för missbildning hos

människa osannolik.

För patienter med samtidig hepatitinfektion som behandlas med läkemedel som innehåller lamivudin

såsom Abakavir/Lamivudin Mylan Pharma och därefter blir gravida, bör man överväga risken av

återkommande hepatit vid utsättande av lamivudin.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har

in vitro

in vivo

visats orsaka en varierande grad av

mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa barn som

exponerats

in utero

och/eller efter födelsen för nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4).

Amning

Abakavir och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Abakavir utsöndras också i

modersmjölk hos människa.

Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av lamivudin

hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (< 4 % av moderns

serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når

24 veckors ålder. Det saknas säkerhetsdata för administrering av abakavir och lamivudin till barn under

tre månader.

Det rekommenderas att hiv-infekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn,

detta för att undvika överföring av hiv-smitta.

Fertilitet

Studier på djur har visat att varken abakavir eller lamivudin har någon påverkan på fertilitet (se avsnitt

5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts rörande påverkan på förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Patientens kliniska

status samt biverkningsprofilen för abakavir/lamivudin bör beaktas vid en bedömning av patientens

förmåga att framföra fordon eller sköta maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som rapporterats för abakavir/lamivudin överensstämmer med de kända

säkerhetsprofilerna för abakavir och lamivudin givnet som separata läkemedel. För många av dessa

biverkningar är det svårt att avgöra om de är relaterade till någon av de aktiva substanserna, till något

annat av de många läkemedel som används för behandling av hiv-infektion eller till den underliggande

sjukdomen i sig. Många av biverkningarna som redovisas i tabellen nedan är vanligt förekommande

(illamående, kräkningar, diarré, feber, letargi, hudutslag) hos patienter som är överkänsliga mot abakavir.

Patienter med något av dessa symtom ska därför noggrant utvärderas rörande förekomst av sådan

överkänslighet (se avsnitt 4.4). Mycket sällsynta fall av erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom

eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats där överkänslighet mot abakavir inte kunnat uteslutas. I

dessa fall ska behandling med abakavir avbrytas för all framtid.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som åtminstone anses möjligt relaterade till abakavir eller lamivudin är listade efter

organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (> 1/10), vanliga

(> 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (> 1/10 000 till < 1/1 000), mycket

sällsynta (< 1/10 000).

Organsystem

Abakavir

Lamivudin

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

: Neutropeni

och anemi (båda ibland

allvarliga), trombocytopeni

Mycket sällsynta

: Ren

erytrocytaplasi

Immunsystemet

Vanliga

: Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanliga

: Anorexi

Mycket sällsynta

: Laktacidos

Mycket sällsynta

: Laktacidos

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

: Huvudvärk

Vanliga

: Huvudvärk, sömnlöshet.

Mycket sällsynta

: Fall av perifer

neuropati (eller parestesier) har

rapporterats

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Vanliga

: Hosta,

symtom från näsan

Mag-tarmkanalen

Vanliga

: Illamående,

kräkningar, diarré

Sällsynta

: Pankreatit har

rapporterats, men

orsakssambandet med

abakavirbehandling är

osäkert

Vanliga

: Illamående,

kräkningar, smärtor eller

kramp i buken, diarré

Sällsynta

: Stegringar av amylas

i serum. Fall av pankreatit har

rapporterats.

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

: Övergående

stegringar av leverenzymer

(ASAT, ALAT).

Sällsynt

Hepatit

Organsystem

Abakavir

Lamivudin

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

: Utslag (utan

systemiska symtom)

Mycket sällsynta:

Erythema

multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom och toxisk epidermal

nekrolys

Vanliga

: Utslag, alopeci

Sällsynta

: Angioödem

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanliga

: Artralgi,

muskelproblem

Sällsynta

: Rabdomyolys

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Vanliga

: Feber, letargi,

trötthet

Vanliga

: Trötthet,

sjukdomskänsla, feber

Beskrivning av ett urval biverkningar

Överkänslighet mot abakavir

Tecken och symtom på denna överkänslighetsreaktion redovisas nedan. De har identifierats antingen i

kliniska studier eller i säkerhetsövervakningen vid normal klinisk användning. De som markerats med

fetstil har rapporterats

hos minst 10 %

av patienterna med en överkänslighetsreaktion.

Nästan alla patienter som utvecklar överkänslighetsreaktioner får feber och/eller hudutslag (vanligen

makulopapulära eller urtikariella) som delsymtom men fall av överkänslighet utan hudutslag eller feber

har inträffat. Andra huvudsymtom är symtom från magtarmkanalen och andningsvägarna samt allmänna

symtom som letargi och allmän sjukdomskänsla.

Hud

Hudutslag

(vanligen makulopapulära eller urtikariella)

Magtarmkanalen

Illamående, kräkningar, diarré, buksmärta

, munsår

Andningsvägar

Dyspné, hosta

, ont i halsen, ADRS (akut andnödssyndrom hos

vuxna), lungsvikt

Diverse

Feber, letargi, allmän sjukdomskänsla

, ödem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivit, anafylaxi

Neurologi/psykiatri

Huvudvärk

, parestesi

Blod

Lymfopeni

Lever/pankreas

Förhöjda levervärden,

hepatit, leversvikt

Muskel/skelett

Myalgi

, myolys (sällsynt), artralgi, förhöjt kreatinfosfokinas

Urologi

Förhöjt kreatinin, njursvikt

Symtomen relaterade till denna överkänslighetsreaktion förvärras vid fortsatt behandling och kan vara

livshotande, och har i sällsynta fall varit dödlig.

Återinsättning av abakavir efter en överkänslighetsreaktion kan leda till att symtomen återkommer, inom

några få timmar. Denna återkommande överkänslighetsreaktion är vanligtvis svårare än den initiala och

kan inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider. Liknande reaktioner har också

inträffat i sällsynta fall efter att abakavir återinsatts hos patienter som innan behandlingen avbröts endast

haft ett av huvudsymtomen på överkänslighet (se ovan), och har i mycket sällsynta fall även setts hos

patienter som har återupptagit behandlingen utan föregående symtom på en överkänslighetsreaktion (dvs.

patienter som tidigare ansetts tolerera abakavir).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska

infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också

rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade tidpunkten för debut mer

varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-

sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsdatabasen som stöder dosering en gång dagligen till pediatriska patienter är hämtad från studien

ARROW (COL105677) i vilken 669 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner (från 12 månader till

≤ 17 års ålder) fick abakavir och lamivudin antingen en eller två gånger dagligen (se avsnitt 5.1). I denna

population fick 104 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner som vägde minst 25 kg abakavir och

lamivudin som abakavir/lamivudin en gång dagligen. Jämfört med vuxna har inga ytterligare

säkerhetsproblem identifierats hos pediatriska patienter som fått antingen en eller två dagliga doser.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering med abakavir eller lamivudin,

förutom de som är listade som biverkningar.

Om överdosering inträffar ska patienten övervakas avseende tecken på toxicitet och symtomatisk terapi

ges vid behov (se avsnitt 4.8). Eftersom lamivudin är dialyserbart kan kontinuerlig hemodialys användas

som behandling vid överdosering, även om detta inte har studerats. Det är inte känt om abakavir kan

elimineras via peritonealdialys eller hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-

infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR02.

Verkningsmekanism:

Abakavir och lamivudin är NRTI:er och är potenta selektiva hämmare av replikation

av hiv-1 och hiv-2 (LAV2 och EHO). Både abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av

intracellulära kinaser till respektive 5’-trifosfat (TP), som är de aktiva metaboliterna. Lamivudin-TP och

carbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abakavir) är substrat för kompetitiv hämning av hiv-omvänt

transkriptas (RT). Deras huvudsakliga antivirala aktivitet sker emellertid genom inkorporering av

monofosfatformen i den virala DNA-kedjan, vilket resulterar i kedjebrott. Trifosfater av abakavir och

lamivudin visar signifikant lägre affinitet för värdcellernas DNA-polymeraser.

Inga antagonistiska effekter

in vitro

sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel

(testade: didanosin, nevirapin och zidovudin). Ingen antagonism mot abakavirs antivirala effekt i

cellodling observerades vid kombination med nukleosidanalogerna (NRTI) didanosin, emtricitabin,

stavudin, tenofovir eller zidovudin, icke-nukleosidanalogen (NNRTI) nevirapin eller proteashämmaren

(PI) amprenavir.

Antiviral aktivitet

in vitro

Både abakavir och lamivudin har visats kunna hämma replikationen av laboratoriestammar och kliniska

isolat av hiv i ett antal olika celltyper. Dessa celltyper innefattar transformerade T-cellinjer, cellinjer

deriverade från monocyter/makrofager och primärkulturer av aktiverade perifera blodlymfocyter (PBL)

och monocyter/makrofager. Den läkemedelskoncentration där effekt på virusreplikationen uppnås med

50 % (EC

) eller den koncentration som krävs för att hämma virusreplikationen med 50 % (IC

) varierar

mellan virus och värdcellstyp.

-medelvärdet för abakavir mot laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2 sträckte sig från 1,4

till 5,8 μM. EC

-median eller -medelvärde för lamivudin mot laboratoriestammar av hiv-1 sträckte sig

från 0,007 till 2,3 μM. EC

-medelvärdet mot laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO) sträckte sig

från 1,57 till 7,5 μM för abakavir och från 0,16 till 0,51 μM för lamivudin.

-värdet för abakavir mot hiv-1 grupp M-subtyperna (A–G) varierade mellan 0,002 och 1,179 µM,

mot grupp O mellan 0,022 och 1,21 µM och mot hiv-2-isolat mellan 0,024 och 0,49 µM. För lamivudin

varierade EC

-värdet mot hiv-1-subtyperna (A–G) mellan 0,001 och 0,170 µM, mot grupp O mellan

0,030 och 0,160 µM och mot hiv-2-isolat mellan 0,002 och 0,120 µM i perifera mononukleära celler i

blod.

Baseline hiv-1-prover, från behandlingsnaiva patienter som inte har utvecklat

resistens

associerad med

aminosyrasubstitution har utvärderats med ”multi cycle”-testet Vicro Antivirogram™ (n = 92 från

COL40263) eller ”single cycle”-testet Monogram Bioscience PhenoSense™ (n = 138 från ESS30009).

Testresultaten gav EC

-medianvärden på 0,912 μM (intervall: 0,493 till 5,017 μM) respektive 1,26 μM

(intervall: 0,72 till 1,91 μM) för abakavir och EC

-medianvärden på 0,429 μM (intervall: 0,200 till

2,007 μM) och 2,38 μM (intervall: 1,37 till 3,68 μM) för lamivudin.

Test för fenotypisk känslighet på kliniska isolat från antiretroviralt naiva patienter med hiv-1 grupp M

icke-B-subtyper har i tre studier var och en visat att alla virus var fullt känsliga för både abakavir och

lamivudin. I den första studien på 104 isolat inkluderades subtyperna A och A1 (n = 26), C (n = 1), D (n =

66) och ”circulating recombinant forms” (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) och en komplex inter-subtyp

rekombinant cpx (n = 1). I den andra studien på 18 isolat ingick subtyperna G (n = 14) och CRF_AG (n =

4) från Nigeria, samt en tredje studie på 6 isolat (n = 4 CRF_AG, n = 1 A och n = 1 icke fastställd) från

Abidjan (Elfenbenskusten).

Hiv-1-isolat (CRF01_AE, n = 12, CRF02_AG, n = 12 och subtyperna C eller CRF_AC, n = 13) från

37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för abakavir (IC

-faldig förändring < 2,5) och

lamivudin (IC

-faldig förändring < 3,0) förutom för två CRF02_AG-isolat där förändringarna var 2,9-

faldiga och 3,4-faldiga för abakavir. Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter visades vara mycket

känsliga för lamivudinaktivitet.

Kombinationen av abakavir och lamivudin har visat på antiviral aktivitet i cellkulturer, mot icke subtyp

B-isolat samt mot hiv-2-isolat med antiviral aktivitet som är ekvivalent för subtyp-B-isolat.

Resistens

In vivo-resistens

Abakavir resistenta isolat av hiv-1 har selekterats

in vitro

i vildtypsstammar av hiv-1 (HXB2) och är

associerade med specifika genotypiska förändringar i RT-kodonregionen (kodon M184V, K65R, L74V

och Y115). Selektion för M184V-mutationen inträffade först och resulterade i en tvåfaldig ökning av

. Upprepad tillförsel med ökande läkemedelskoncentration resulterade i selektion av dubbel-RT-

mutanterna 65R/184V och 74V/184V eller trippel-RT-mutanten 74V/115Y/184V. Två mutationer gav en

7- till 8-faldig förändring av abakavirkänsligheten och kombinationer av tre mutationer krävdes för att ge

mer än en 8-faldig förändring av känsligheten. Tillförsel med det zidovudinresistenta kliniska isolatet

RTMC resulterade också i selektion för 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184I-, eller mer vanligt, en M184V-

aminosyraförändring i anslutning till den aktiva delen (”active site”) av viralt RT. Tillförsel av hiv-1

(HXB2) i närvaro av ökande 3TC-koncentrationer resulterar i höga nivåer (> 100- till > 500-faldig) av

lamivudinresistenta virus och mutationerna RT M184I eller V selekteras snabbt. IC

för vildtyp HXB2 är

0,24 till 0,6 μM, medan IC

för M184V innehållande HXB2 är > 100 till 500 μM.

Antiviral terapi med hänsyn till genotypisk/fenotypisk resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaiva patienter)

M184V eller M184I uppkommer hos hiv-1-infekterade patienter som står på en antiretroviral behandling

där lamivudin ingår.

I pivotala kliniska studier visade isolat från flertalet patienter med virologisk svikt vid behandling med

abakavir antingen inga NRTI-relaterade förändringar jämfört med baseline (45 %) eller endast M184V-

eller M184I-selektion (45 %). Den totala selektionsfrekvensen för M184V eller M184I var hög (54 %).

Mindre vanlig var selektionen av L74V (5 %), K65R (1 %) och Y115F (1 %) (se tabell nedan). När

zidovudin inkluderas i behandlingen har frekvensen av L74V och K65R visat sig minska i närvaro av

abakavir (med zidovudin: 0/40, utan zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abakavir +

(lamivudin +

zidovudin)

1

Abakavir +

lamivudin +

NNRTI

Abakavir +

lamivudin +

PI (eller

PI/ritonavir)

Totalt

Antal

patienter

1 094

2 285

Antal med

virologisk

svikt

Antal genotyper

vid pågående

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

141 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM:er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

En fast doskombination av lamivudin och zidovudin

Inkluderar tre fall av icke-virologisk svikt och fyra obekräftade fall av virologisk svikt.

Antal individer med ≥ 1 tymidinanalog-mutation (TAM).

TAM:er skulle kunna selekteras då tymidinanaloger är associerade med abakavir. I en metaanalys av sex

kliniska studier selekterades inga TAM:er vid behandlingar där abakavir men inte zidovudin ingick

(0/127), men selekterades däremot i de behandlingar där abakavir och tymidinanalogen zidovudin ingick

(22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidigare behandlade patienter)

M184V- eller M184I-varianterna uppkommer hos hiv-1-infekterade patienter som står på en antiretroviral

behandling som innehåller lamivudin och ger höggradig resistens mot lamivudin.

In vitro

-data visar en

tendens som tyder på att fortsatt behandling med lamivudin i en antiretroviral regim trots utveckling av

M184V skulle kunna ge kvarvarande anti-retroviral aktivitet (troligen genom försämrad ”viral fitness”).

Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte fastställd. De kliniska data som finns tillgängliga är faktiskt

mycket begränsade och utesluter någon tillförlitlig slutsats inom detta område. Byte till lämpliga NRTI:er

är hur som helst alltid att föredra framför bibehållen terapi med lamivudin. Därför ska behandling med

lamivudin trots utveckling av M184V-mutationen endast övervägas i de fall där inga andra aktiva

NRTI:er finns tillgängliga.

Kliniskt signifikant minskad känslighet för abakavir har visats i kliniska isolat från patienter med

okontrollerad virologisk replikation, vilka tidigare behandlats med och är resistenta mot andra

nukleosidhämmare. I en metaanalys av fem kliniska studier där abakavir adderades för att förstärka

behandlingen hade 123 av 166 individer (74 %) M184V/I, 50 (30 %) hade T215Y/F, 45 (27 %) hade

M41L, 30 (18 %) hade K70R och 25 (15 %) hade D67N. K65R saknades och L74V och Y115F var

ovanliga (≤ 3 %). Logistisk regressionsmodellering av förutsägbara värden för genotyp (justerade för

baseline plasma hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-cellantal samt antal och längd på tidigare antiretrovirala

behandlingar) visade att förekomst av tre eller fler mutationer förknippade med NRTI-resistens var

associerade med minskad respons vecka 4 (p = 0,015) eller fyra eller fler mutationer vecka 24 (median) (p

≤ 0,012). Dessutom orsakar ”69-insertion”-komplexet eller Q151M-mutationen (vanligt förekommande i

kombination med A62V, V75I, F77L och F116Y) en högre nivå av resistens mot abakavir.

Vecka 4

(n = 166)

Omvänt

transkriptashämmar-

mutationer vid

baseline

n

Medianföränd

ring vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med

< 400 kopior/ml vRNA

Inga

-0,96

40 %

Endast M184V

-0,74

64 %

En NRTI-mutation,

vilken som helst

-0,72

65 %

Två NRTI-

associerade

mutationer,

vilka som helst

-0,82

32 %

Tre NRTI-associerade

mutationer,

vilka som helst

-0,30

Fyra eller fler NRTI-

associerade

mutationer

-0,07

11 %

Fenotypisk resistens och korsresistens

Fenotypisk resistens mot abakavir kräver M184V med minst ytterligare en annan abakavirselekterad

mutation, eller M184V med multipla TAM:er. Fenotypisk korsresistens mot andra NRTI:er med endast

M184V- eller M184I-mutation är begränsad. Zidovudin, didanosin, stavudin och tenofovir bibehåller sin

antiretrovirala aktivitet mot den typen av hiv-1-varianter. Förekomst av M184V med K65R förorsakar

korsresistens mellan abakavir, tenofovir, didanosin och lamivudin. M184V med L74V förorsakar

korsresistens mellan abakavir, didanosin och lamivudin. Förekomst av M184V med Y115F förorsakar

korsresistens mellan abakavir och lamivudin. Lätt tillgängliga algoritmer för att bedöma genotypisk

läkemedelsresistens och kommersiellt tillgängliga tester för känslighet har skapat kliniska ”cut offs” för

minskad aktivitet av abakavir och lamivudin som enskilda läkemedel. Dessa algoritmer och tester

används för att förutsäga känslighet, partiell känslighet eller resistens vilken baseras på antingen direkt

mätning av känslighet eller genom beräkning av den hiv-1-resistenta fenotypen från den virala genotypen.

Vägledning för lämplig användning av abakavir och lamivudin kan fås om nuvarande rekommenderad

resistensalgoritm används.

Korsresistens mellan abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel från andra klasser, t.ex. PI:er eller

NNRTI:er, är inte trolig.

Klinisk erfarenhet

Klinisk erfarenhet av kombinationen abakavir och lamivudin med doseringen en gång dagligen är främst

baserad på fyra studier med behandlingsnaiva patienter, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-studien),

ACTG5202 och CNA109586 (ASSERT-studien) samt två studier på behandlingserfarna patienter,

CAL30001 och ESS30008.

Behandlingsnaiva patienter

Användandet av kombinationen abakavir och lamivudin med dosering en gång dagligen stöds av

resultatet från en 48-veckors dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie (CNA30021) med 770 hiv-

infekterade, tidigare obehandlade vuxna. Dessa var främst asymtomatiska hiv-infekterade patienter

(CDC-stadie A). De randomiserades till att få antingen abakavir (ABC) 600 mg en gång dagligen eller

300 mg två gånger dagligen i kombination med lamivudin 300 mg en gång dagligen och efavirenz

600 mg en gång dagligen. Resultatet är summerat per subgrupp i tabellen nedan:

Effektresultat vid vecka 48 i CNA30021 utifrån baseline hiv-1-RNA och CD4-kategorier (ITTe

TLOVR ART-naiva patienter).

ABC 1 gång/dag

+3TC+EFV

(n = 384)

ABC 2 gånger/dag

+3TC+EFV (n = 386)

ITT-E-population

TLOVR-analys

Andel med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml

Alla patienter

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline RNA-kategori

< 100 000 kopior/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline RNA-kategori

>=100 000 kopior/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline CD4-kategori < 50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Baseline CD4-kategori 50–100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline CD4-kategori 101–200

57/ 85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline CD4-kategori 201–350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline CD4-kategori > 350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

> 1 logenhets minskning i hiv-

RNA eller

< 50

kopior/ml

Alla

patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Liknande klinisk effekt (punktskattning för behandlingsskillnad: -1,7; 95 % CI -8,4; 4,9) sågs för båda

behandlingsregimerna. Från dessa resultat kan man dra slutsatsen att vid 95 % konfidens är den verkliga

skillnaden inte större än 8,4 % till fördel för dosering två gånger dagligen. Denna potentiella skillnad är

tillräckligt liten för att kunna dra en generell slutsats om att abakavir en gång dagligen inte är sämre än

abakavir två gånger dagligen.

Det var en låg likartad total incidens av virologisk svikt (virusnivå > 50 kopior/ml) i både

behandlingsgruppen med dosering en gång dagligen och den med dosering två gånger dagligen (10 %

respektive 8 %). I den begränsade mängden prov som fanns tillgängliga för genotypisk analys fanns en

trend mot ett högre antal NRTI-mutationer vid dosering med abakavir en gång per dag jämfört med

dosering två gånger per dag. Någon tydlig slutsats kunde inte dras p.g.a. den begränsade datamängd som

erhölls från denna studie.

Det finns motstridiga data i vissa jämförande studier med abakavir/lamivudin,

såsom

HEAT, ACTG5202

och ASSERT

EPZ104057 (HEAT-studien) var en randomiserad, dubbelblind, placebomatchad, 96-veckors

multicenterstudie med det primära syftet att utvärdera den relativa effekten av abakavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), vardera givet en

gång dagligen i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) till hiv-infekterade,

behandlingsnaiva vuxna. Den primära effektanalysen utfördes vid vecka 48 med fortsättning av studien

till vecka 96, och visade ”non-inferiority”. Resultaten sammanfattas nedan:

Virologiskt svar baserat på plasma hiv-1-RNA < 50 kopior/ml

ITT-exponerad population M = F-byte inkluderat

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Virologiskt

svar

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Totalt svar (stratifierat efter

utgångsvärde av hiv-1-RNA)

231/343

(68 %)

205/343

(60 %)

232/345

(67 %)

200/345

(58 %)

Svar vid baseline hiv-1-RNA

< 100 000 kopior/ml

134/188

(71 %)

118/188

(63 %)

141/205

(69 %)

119/205

(58 %)

Svar vid baseline hiv-1-RNA

≥ 100 000 kopior/ml

97/155

(63 %)

87/155

(56 %)

91/140

(65 %)

81/140

(58 %)

Ett likartat virologiskt svar observerades för båda regimerna (punktskattning för behandlingsskillnad vid

vecka 48: 0,39 %, 95 % CI:

-6,63, 7,40).

ACTG 5202-studien var en multicenter, jämförande randomiserad studie av dubbelblindat

abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med oblindat efavirenz eller

atazanavir/ritonavir till behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter. Patienterna stratifierades vid

screening efter plasmanivåer av hiv-1-RNA < 100 000 och ≥ 100 000 kopior/ml.

En interimsanalys från ACTG 5202 visade att abakavir/lamivudin förknippades med en statistiskt

signifikant högre risk för virologisk svikt jämfört med emtricitabin/tenofovir (definierat som virusnivå

> 1 000 kopior/ml vid eller efter 16 veckor och före 24 veckor, eller hiv-RNA-nivå

> 200 kopior/ml vid eller efter 24 veckor) hos patienter med virusnivå ≥ 100 000 kopior/ml vid screening

(uppskattad riskkvot: 2,33, 95 % CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). DSMB (Data Safety Monitoring Board)

rekommenderade att en ändring av den terapeutiska handläggningen skulle övervägas för alla patienter i

gruppen med höga virusnivåer på grund av skillnaderna i effekt som observerats. Behandlingen för

patienterna i gruppen med låga virusnivåer förblev blindad och patienterna var kvar i studien.

I analys av data från patienter i gruppen med låga virusnivåer förelåg ingen påvisbar skillnad mellan

basbehandlingarna med nukleosider hos andelen patienter utan virologisk svikt vid vecka 96. Resultaten

presenteras nedan:

– 88,3 % med ABC/3TC jämfört med 90,3 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med

atazanavir/ritonavir som tredje läkemedel, skillnad i behandling -2,0 % (95 % CI -7,5 %, 3,4 %),

– 87,4 % med ABC/3TC jämfört med 89,2 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med efavirenz som

tredje läkemedel, skillnad i behandling -1,8 % (95 % CI -7,5 %, 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-studien), en multicenter, öppen, randomiserad studie av abakavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), vardera givet en

gång dagligen med efavirenz (EFV, 600 mg) till ART-naiva, HLA-B*5701-negativa, hiv-1-infekterade

vuxna. De virologiska resultaten är summerade i tabellen nedan:

Virologiskt svar vid vecka 48 ITT-exponerad population < 50 kopior/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Totalt svar

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Svar vid baseline hiv-

1-RNA

< 100 000 kopior/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Svar vid baseline hiv-

1-RNA

≥ 100 000 kopior/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

Vid vecka 48 observerades ett lägre värde för virologiskt svar för ABC/3TC jämfört med TDF/FTC

(punktskattning för behandlingsskillnaden: 11,6 %, 95 % CI:

2,2, 21,1).

Behandlingserfarna patienter

Data från två studier, CAL30001 och ESS30008, har visat att abakavir/lamivudin en gång dagligen har

liknande virologisk effekt som abakavir 300 mg två gånger dagligen plus lamivudin 300 mg en gång

dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna patienter.

I studie CAL30001 randomiserades 182 behandlingserfarna patienter med virologisk svikt till behandling

med antingen abakavir/lamivudin en gång dagligen eller abakavir 300 mg två gånger dagligen plus

lamivudin 300 mg en gång dagligen, båda i kombination med tenofovir och en PI eller en NNRTI under

48 veckor. Likartade nedgångar av hiv-1-RNA mätt genom medelvärdet av AUC minus ”baseline”

observerades, vilket tyder på att abakavir/lamivudin-gruppen inte var sämre (”non-inferior”) än gruppen

som fick abakavir plus lamivudin två gånger dagligen (AAUCMB, -1,65 log

-kopior/ml respektive -

1,83 log

-kopior/ml; 95 % CI -0,13; 0,38). Andelen patienter med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (50 % mot

47 %) och < 400 kopior/ml (54 % mot 57 %) vid vecka 48 var också likartad i båda grupperna (ITT-

population). Dessa resultat bör emellertid tolkas med försiktighet, eftersom endast patienter med måttlig

behandlingserfarenhet ingick i denna studie och när behandling insattes fanns det en obalans i virusmängd

mellan de båda grupperna.

260 patienter med virologisk suppression på en förstahandsterapi bestående av abakavir 300 mg plus

lamivudin 150 mg, båda givna två gånger dagligen, i kombination med en PI eller NNRTI,

randomiserades i en studie, ESS300008, till att fortsätta denna regim eller att byta till abakavir/lamivudin

plus en PI eller NNRTI under 48 veckor. Resultat vid vecka 48 visade att gruppen med den fasta

kombinationen uppnådde samma virologiska utfall (”non-inferior”) som abakavir plus lamivudingruppen,

baserat på andelen individer med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (90 % respektive 85 %, 95 % CI -2,7, 13,5).

Innehavaren av godkännandet för försäljning har inte bestämt GSS (Genotypic Sensitivity Score) för

abakavir/lamivudin-kombinationen. Andelen behandlingserfarna patienter i studien CAL30001 som hade

hiv-RNA < 50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS (genotypic senitivity score) i optimerad

bakgrundsterapi (OBT) har sammanställts. Betydelsen för behandlingssvar av viktiga IAS-USA-

klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin och andelen multi-NRTI-resistensassocierade

mutationer utav antalet mutationer vid baseline har också utvärderats. GSS erhölls från

Monogramrapporter där känsliga virus tillskrivits ett värde mellan 1 och 4 baserat på antalet läkemedel i

behandlingsregimen. För virus med minskad känslighet tillskrevs värdet 0. GSS kunde inte erhållas från

alla patienter vid baseline. Liknande andelar av patienter för båda grupperna, abakavir en gång dagligen

och abakavir två gånger dagligen, i CAL30001 hade GSS-poäng på < 2 eller ≥ 2 och hämmade

framgångsrikt replikationen vid vecka 48 till mindre än 50 kopior/ml.

Andel av patienter i CAL30001 med < 50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS i OBT och andel

mutationer vid baseline

ABC/3TC FDC 1 gång/dag

(n = 94)

Andel mutationer vid baseline

ABC

2 gånger/dag

+3TC

1 gång/dag

(n = 88)

GSS

i OBT

Alla

0–1

2–5

Alla

2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Okänd

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alla

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Viktiga IAS-USA-klassificerade mutationer som är associerade med resistens mot abakavir eller lamivudin och multi-NRTI-

resistens

I studierna CNA109586 (ASSERT) och CNA30021 som gjordes på behandlingsnaiva patienter kunde

endast genotypiska uppgifter vid screening eller baseline fås fram för en subgrupp av de ingående

patienterna samt för de patienter som föll inom kriterierna för virologisk svikt. Delmängden patientdata

som är tillgänglig från studien CNA30021 är sammanställd nedan men måste tolkas med försiktighet.

Läkemedelskänsligheten för varje patients virala genotyp bestämdes med algoritmen ANRS 2009 för hiv-

1-genotypisk läkemedelsresistens. Varje läkemedel som ingick i behandlingsregimen och för vilket

känslighet förutsades fick värdet 1. De läkemedel för vilka ANRS-algoritmen förutsade resistens

tilldelades värdet 0.

Andel patienter i CNA30021 med < 50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS i OBT och antal

mutationer vid baseline

ABC 1 gång/dag + 3TC 1 gång/dag + EFV 1 gång/dag

(N = 384)

Andel mutationer vid baseline

ABC

2 gånger/dag+

3TC 1 gång/dag

+

EFV 1 gång/dag

(N = 386)

GSS

i OBT

Alla

0–1

2–5

Alla

2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (< 1 %)

57/114 (50 %)

Alla

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (< 1 %)

60/120 (50 %)

Viktiga IAS-USA-klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin (dec 2009)

Pediatrisk population

En jämförelse av en regim innehållande abakavir och lamivudin doserat en gång dagligen respektive två

gånger dagligen genomfördes inom ramen för en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie på hiv-

infekterade pediatriska patienter. 1 206 pediatriska patienter i åldern 3 månader till 17 år rekryterades till

studien ARROW (COL105677) och fick doser i enlighet med rekommendationerna om viktbaserad

dosering i WHO:s behandlingsriktlinjer (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,

2006). Efter 36 veckor på en regim som inkluderade abakavir och lamivudin två gånger dagligen,

randomiserades 669 lämpliga försökspersoner till att antingen fortsätta med dosering två gånger dagligen

eller att gå över till en daglig dos av abakavir och lamivudin i ytterligare minst 96 veckor. Inom denna

population fick 104 patienter, som vägde minst 25 kg, 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin som

abakavir/lamivudin en gång dagligen under en medianexponeringstid på 596 dagar.

Bland de 669 försökspersoner som randomiserades i denna studie (från 12 månaders ålder till ≤ 17 års

ålder) visade sig gruppen som fick abakavir/lamivudin en gång dagligen inte vara sämre än gruppen som

fick två doser dagligen, enligt den i förväg specificerade marginalen för ”non-inferiority” på -12 % vad

avser såväl det primära effektmåttet < 80 kopior/ml vid vecka 48 liksom vid vecka 96 (sekundärt

effektmått) och alla andra testade gränsvärden (< 200 kopior/ml, < 400 kopior/ml, < 1 000 kopior/ml),

vilka samtliga låg gott och väl inom denna ”non-inferiority”-marginal. Subgruppsanalyser som testade för

heterogenitet för en gång dagligen jämfört med två gånger dagligen visade ingen signifikant effekt av

kön, ålder eller virusnivå vid randomisering. Slutsatserna gav stöd för ”non-inferiority” oavsett

analysmetod.

Bland de 104 patienter som fick abakavir/lamivudin, inklusive de som vägde mellan 40 kg och 25 kg,

uppvisades en liknande viral suppression.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Kombinationstabletten med abakavir/lamivudin har visats vara bioekvivalent med lamivudin och abakavir

administrerat var för sig. Detta visades i en engångsdos, 3-vägs ”crossover” bioekvivalensstudie på friska

frivilliga (n = 30), med kombinationstabletten (på fastande mage) mot 2 x 300 mg abakavirtabletter plus 2

x 150 mg lamivudintabletter (på fastande mage) mot kombinationstabletten administrerad tillsammans

med en fettrik måltid. Vid intag på fastande mage sågs ingen signifikant skillnad i absorptionen mellan

var och en av komponenterna, mätt genom ytan under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och

maximal koncentration (C

). Man kunde inte heller se någon signifikant effekt av föda vid

administrering av kombinationstabletten på fastande mage eller efter måltid. Dessa resultat indikerar att

kombinationstabletten kan tas med eller utan mat. De farmakokinetiska uppgifterna av lamivudin och

abakavir beskrivs nedan.

Absorption

Abakavir och lamivudin absorberas snabbt och väl från magtarmkanalen efter oral tillförsel. Den absoluta

biotillgängligheten av abakavir och lamivudin hos vuxna efter oralt intag är ca 83 % respektive 80–85 %.

Den genomsnittliga tiden till maximala serumkoncentrationer (t

) är ca 1,5 timme för abakavir och

1,0 timme för lamivudin. Efter en engångsdos av 600 mg abakavir är medelvärdet (CV) för

4,26 mikrogram/ml (28 %) och medelvärdet (CV) för AUC

är 11,95 mikrogram h/ml (21 %). Efter

upprepad oral dosering av lamivudin 300 mg en gång dagligen i sju dagar är medelvärdet (CV) för

steady-state C

2,04 mikrogram/ml (26 %) och medelvärdet (CV) för AUC

är 8,87 mikrogram h/ml

(21 %).

Distribution

Intravenösa studier har visat att den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för abakavir och

lamivudin är 0,8 respektive 1,3 l/kg.

In vitro

-studier av bindning till plasmaproteiner pekar på att abakavir

endast har en låg till måttlig bindningsgrad (ca 49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska

koncentrationer. Lamivudins farmakokinetik är linjär i terapeutiska doser och uppvisar

in vitro

begränsad

plasmaproteinbindning (< 36 %). Detta talar för en låg risk för läkemedelsinteraktioner genom påverkan

på plasmaproteinbindning.

Data visar att abakavir och lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når likvor. Studier

med abakavir visar på en AUC-kvot för likvor/plasma på 30 till 44 %. När abakavir ges i dosen 600 mg

två gånger dagligen är observerade maximala koncentrationer i likvor 9 gånger högre än IC

för abakavir

som är 0,08 μg/ml eller 0,26 μM. Genomsnittlig kvot av likvor/serumkoncentration av lamivudin 2–

4 timmar efter peroral administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av penetrationen till

likvor av lamivudin är okänd liksom dess kliniska betydelse.

Metabolism

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern med cirka 2 % av den administrerade dosen utsöndrad

renalt i oförändrad form. Huvudsaklig nedbrytning hos människa sker via alkoholdehydrogenas och via

glukuronidering varvid 5´-karboxylsyra och 5´-glukuronid bildas och dessa utgör omkring 66 % av given

dos. Metaboliterna utsöndras i urinen.

Metabolism utgör bara en begränsad del av elimineringen av lamivudin. Lamivudin utsöndras

huvudsakligen i oförändrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska interaktioner med

lamivudin är liten beroende på den begränsade levermetabolismen (5–10 %).

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir är cirka 1,5 timme. Det sker ingen signifikant

ackumulering av abakavir efter upprepade orala doser av 300 mg två gånger dagligen. Eliminering av

abakavir sker via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter i första hand i urinen. I

urinen återfinns omkring 83 % av administrerad abakavirdos som metaboliter och oförändrat abakavir.

Resten av dosen elimineras via feces.

Den uppmätta halveringstiden för eliminering av lamivudin är 5 till 7 timmar. Medelvärdet för systemisk

eliminering av lamivudin är cirka 0,32 l/h/kg, framför allt genom renal utsöndring (> 70 %) via det

organiska katjontransportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminering av

lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till patienter

med kreatininclearance < 50 ml/min, eftersom en dosjustering inte kan göras (se avsnitt 4.2).

Intracellulär farmakokinetik

I en studie på 20 hiv-infekterade patienter som fick 300 mg abakavir två gånger dagligen, med bara en

300 mg dos tagen före provtagningsperioden på 24 timmar, var det geometriska terminala medelvärdet för

halveringstiden av intracellulärt carbovir-TP vid steady-state 20,6 timmar, jämfört med 2,6 timmar som

var det uppmätta geometriska medelvärdet för halveringstiden av abakavir i plasma i denna studie. I en

crossover-studie med 27 hiv-infekterade patienter var exponeringen för intracellulärt carbovir-TP högre

för abakavir 600 mg en gång dagligen (AUC

24,ss

+ 32 %, C

max24,ss

+ 99 % och C

trough

+ 18 %) jämfört med

300 mg två gånger dagligen. Hos patienter som fick 300 mg lamivudin en gång dagligen var den

terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP förlängd till 16–19 timmar, jämfört med en

halveringstid på 5–7 timmar för lamivudin i plasma. I en crossover-studie med 60 friska frivilliga var de

farmakokinetiska parametrarna för intracellulärt lamivudin-TP lika (AUC

24,ss

och C

max24,ss

) eller lägre

trough

– 24 %) för lamivudin 300 mg en gång dagligen jämfört med lamivudin 150 mg två gånger

dagligen. Sammantaget stöder dessa data användning av lamivudin 300 mg och abakavir 600 mg en gång

dagligen för behandling av hiv-infekterade patienter. Dessutom har effekt och säkerhet för den här

kombinationen doserad en gång dagligen visats i en pivotal klinisk studie (CNA30021 – se Klinisk

erfarenhet).

Speciella patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits för abakavir och lamivudin var för sig.

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Abakavirs farmakokinetik har studerats hos patienter med

mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh-poäng 5–6) vilka fick 600 mg abakavir som en engångsdos,

medianvärdet (intervall) för AUC var 24,1 (10,4 till 54,8) mikrogram h/ml. Resultaten visade att

abakavirs genomsnittliga AUC (90 % CI) höjs 1,89 gånger [1,32; 2,70] och att halveringstiden för

abakavir ökar med i genomsnitt 1,58 [1,22; 2,04]. På grund av väsentligt varierande abakavirexponering

var det inte möjligt att fastställa någon definitiv rekommendation för hur stor dosreduktion som behövs

hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Data från patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion visar att farmakokinetiken för

lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.

Baserat på data som erhållits för abakavir rekommenderas inte abakavir/lamivudin till patienter med

måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits för lamivudin och abakavir var för sig. Abakavir metaboliseras

huvudsakligen i levern. Cirka 2 % av given dos abakavir utsöndras oförändrad i urinen. Abakavirs

farmakokinetik hos patienter med njursjukdom i slutstadiet är likartad den hos patienter med normal

njurfunktion. Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) ökar hos patienter med

nedsatt njurfunktion på grund av minskad clearance. Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till

patienter med kreatininclearance < 50 ml/min, eftersom en dosjustering inte kan göras.

Äldre

Farmakokinetiska data saknas för patienter äldre än 65 år.

Barn

Abakavir absorberas snabbt och väl från orala formuleringar vid administrering till barn.

Farmakokinetiska studier på barn har visat att ett likvärdigt AUC

erhålls vid dosering en gång dagligen

och dosering två gånger dagligen av samma totala dygnsdos både i form av oral lösning och tablett.

Lamivudins absoluta biotillgänglighet (cirka 58 till 66 %) var lägre och mer varierande hos pediatriska

patienter under 12 år. Farmakokinetiska studier på barn med tablettformuleringar har emellertid visat att

ett likvärdigt AUC

erhålls vid dosering en gång dagligen och två gånger dagligen av samma totala

dygnsdos.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Med undantag av en negativ mikrokärntest

in vivo

på råtta saknas data för effekten av kombinationen

abakavir och lamivudin hos djur.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Varken abakavir eller lamivudin var mutagent i bakterietest, men i enlighet med andra nukleosidanaloger

hämmar de cellulär DNA-replikation i

in vitro

-tester på däggdjur, såsom muslymfomtest. Resultaten från

ett mikrokärntest

in vivo

på råtta med kombinationen abakavir och lamivudin var negativa.

Lamivudin har inte visat någon gentoxisk aktivitet

in vivo

i doser som gav upp till 40–50 gånger högre

plasmakoncentrationer än kliniska plasmanivåer. Abakavir har låg potential att orsaka kromosomskador

vid höga testade koncentrationer, såväl

in vitro

in vivo

Den karcinogena potentialen för kombinationen abakavir och lamivudin har inte testats. Långtidsstudier

med oralt administrerat lamivudin till råttor och möss påvisade ingen karcinogen potential för lamivudin.

Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir till mus och råtta visade en ökning av

incidensen maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer uppkom i preputialkörteln hos handjur

och i klitoralkörteln hos hondjur av båda djurslagen och hos hanråttor i tyreoidea samt hos honråttor i

levern, urinblåsan, lymfkörtlarna och underhuden.

Majoriteten av dessa tumörer uppkom vid den högsta abakavirdosen på 330 mg/kg/dag hos mus och

600 mg/kg/dag hos råtta. Detta med undantag av tumörerna i preputialkörteln som uppkom vid dosen

110 mg/kg hos möss. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivåer då ingen effekt konstaterats

hos möss och råttor motsvarade 3 respektive 7 gånger den humana systemiska exponeringen under

behandling. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd, men dessa data tyder på att läkemedlets

potentiella kliniska fördelar överväger risken för karcinogena effekter hos människa.

Toxicitet efter upprepad dosering

I toxikologiska studier visades behandling med abakavir öka levervikten hos råtta och apa. Den kliniska

betydelsen av detta är okänd. Kliniska studier ger inga belägg för att abakavir är levertoxiskt.

Autoinduktion av abakavirs metabolism eller induktion av andra läkemedels metabolism i levern har inte

heller observerats hos människa.

Mild myokardiell degeneration i hjärtat hos mus och råtta observerades efter administrering av abakavir

under två år. De systemiska exponeringarna motsvarade 7 till 24 gånger den förväntade systemiska

exponeringen hos människa. Den kliniska betydelsen av detta fynd har inte fastställts.

Reproduktionstoxicitet

I reproduktionstoxikologiska studier på djur har lamivudin och abakavir visats passera placenta.

Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryonal

död hos kanin vid relativt låga systemiska exponeringar, jämförbara med de som uppnåddes hos

människa. Liknande effekt sågs inte hos råtta, inte ens vid mycket hög systemisk exponering.

Abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos råtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade minskad

kroppsvikt och ödem hos fostren, en ökning av antalet skelettförändringar/missbildningar samt ett ökat

antal tidiga intrauterina dödsfall och dödfödslar. Inga slutsatser om abakavirs teratogena potential kan

dras på grundval av denna embryonala/fetala toxicitet.

En fertilitetsstudie på råtta har visat att abakavir och lamivudin inte har någon effekt på fertiliteten hos

han- eller hondjur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Talk

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Polysorbat 80

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blisterförpackning: 2 år.

Burk: 2 år. Hållbarheten efter det första öppnandet är 90 dagar.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC/aluminiumfolie, blisterförpackning.

Förpackningsstorlekar:

30, 30x1 (perforerade endosblister) eller 90 tabletter

Storlek på multiförpackning: 90 (3 förpackningar om 30) tabletter

Burk i högdensitetspolyeten (HDPE) med vit, barnskyddande förslutning i polypropen och

aluminiumförsegling.

Förpackningsstorlekar:

30 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

54265

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-10-20

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-06-29

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen