Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

11-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-11-2020

Aktiva substanser:
abakavirhydrokloridmonohydrat; lamivudin
TillgÀnglig frÄn:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
J05AR02
INN (International namn):
abakavirhydrokloridmonohydrat; lamivudine
Dos:
600 mg/300 mg
LĂ€kemedelsform:
Filmdragerad tablett
SammansÀttning:
para-orange aluminiumlack HjÀlpÀmne; abakavirhydrokloridmonohydrat 676,401 mg Aktiv substans; lamivudin 300 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 60 (2x30) tabletter; Blister, 90 (3x30) tabletter; Burk, 30 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 90 tabletter
Bemyndigande status:
GodkÀnd
GodkÀnnandenummer:
52395
TillstÄnd datum:
2016-08-11

LĂ€s hela dokumentet

Bipacksedel: Information till anvÀndaren

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

abakavir/lamivudin

LÀs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta lÀkemedel. Den innehÄller

information som Àr viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva lÀsa den igen.

Om du har ytterligare frÄgor vÀnd dig till lÀkare eller apotekspersonal.

Detta lÀkemedel har ordinerats enbart Ät dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, Àven om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du fÄr biverkningar, tala med lÀkare eller apotekspersonal. Detta gÀller Àven eventuella

biverkningar som inte nÀmns i denna information. Se avsnitt 4.

VIKTIG INFORMATION – ÖverkĂ€nslighetsreaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller abakavir

(som ocksÄ Àr en aktiv substans i lÀkemedel

sÄsom

Trizivir, Triumeq

Ziagen

). En del patienter som tar abakavir kan utveckla en

överkÀnslighetsreaktion

(en allvarlig allergisk reaktion) som kan vara livshotande om de fortsÀtter att

ta abakavirinnehÄllande lÀkemedel.

Du mĂ„ste noga lĂ€sa den information som stĂ„r under rubriken ”ÖverkĂ€nslighetsreaktioner” i

textrutan under avsnitt 4.

I Abacavir/Lamivudine Sandoz-förpackningen medföljer ett

varningskort

som ska pÄminna dig och

sjukvÄrdspersonal om överkÀnslighetsreaktionen mot abakavir.

BĂ€r alltid kortet med dig.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr och vad det anvÀnds för

Vad du behöver veta innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Hur du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Abacavir/Lamivudine Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehÄll och övriga upplysningar

1.

Vad Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr och vad det anvÀnds för

Abacavir/Lamivudine Sandoz anvÀnds för att behandla hiv-infektion (infektion med humant

immunbristvirus) hos vuxna, ungdomar och barn som vÀger minst 25 kg.

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller tvÄ aktiva substanser som anvÀnds för att behandla hiv-

infektion: abakavir och lamivudin. Dessa substanser tillhör en grupp antiretrovirala lÀkemedel som

kallas

nukleosidanalog omvÀnt transkriptashÀmmare (NRTI)

Abacavir/Lamivudine Sandoz botar inte hiv-infektionen helt. Det reducerar antalet virus i kroppen och

hÄller det pÄ en lÄg nivÄ. Det ökar ocksÄ antalet CD4-celler i blodet. CD4-celler Àr en typ av vita

blodkroppar som Àr viktiga för kroppen för att bekÀmpa infektioner.

Alla patienter svarar inte pÄ behandlingen med Abacavir/Lamivudine Sandoz pÄ samma sÀtt. Din

lÀkare kommer att kontrollera vilken behandlingseffekt du fÄr.

Abakavir och lamivudin som finns i Abacavir/Lamuvudine Sandoz kan ocksÄ vara godkÀnda för att

behandla andra sjukdomar som inte nÀmns i denna produktinformation. FrÄga lÀkare, apoteks- eller

annan hÀlso- och sjukvÄrdspersonal om du har ytterligare frÄgor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Ta inte Abacavir/Lamivudine Sandoz:

om du Àr

allergisk (överkÀnslig)

mot abakavir (eller mot andra lÀkemedel som innehÄller abakavir

– t ex

Trizivir, Triumeq

eller

Ziagen

), lamivudin eller mot nÄgot av övriga innehÄllsÀmnen i

detta lÀkemedel (se avsnitt 6).

Var noga med att lÀsa hela informationen om överkÀnslighetsreaktioner i avsnitt 4.

Kontrollera med din lÀkare

om du tror attdetta gÀller dig.

Ta inte Abacavir/Lamivudine

Sandoz.

Var sÀrskilt försiktig med Abacavir/Lamivudine Sandoz

En del patienter som tar abakavir/lamivudin eller andra kombinationsbehandlingar mot hiv löper större

risk för allvarliga biverkningar. Du behöver vara uppmÀrksam pÄ de extra riskerna:

om du tidigare har haft nÄgon

leversjukdom

, inklusive hepatit B eller hepatit C (om du har

hepatit B-infektion ska du inte sluta ta Abacavir/Lamivudine Sandoz utan att ha rÄdfrÄgat din

lÀkare eftersom din hepatit kan komma tillbaka)

om du Àr kraftigt

överviktig

(speciellt om du Àr kvinna)

om du har nÄgon

njursjukdom.

Tala med din lÀkare innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz om nÄgot av detta gÀller dig.

kan behöva extra kontroller, inklusive blodprover, under tiden du medicinerar.

Se avsnitt 4 för mer

information.

ÖverkĂ€nslighetsreaktioner mot abakavir

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla

en

överkÀnslighetsreaktion

(allvarlig

allergisk reaktion).

Var noga med att lÀsa hela informationen om överkÀnslighetsreaktioner i avsnitt 4 i denna

bipacksedel.

Risk för hjÀrtinfarkt

Det kan inte uteslutas att abakavir kan öka risken för hjÀrtinfarkt.

Tala om för din lÀkare

om du har hjÀrtproblem, om du röker eller om du har andra sjukdomar som

kan öka risken för hjÀrtsjukdomar sÄsom högt blodtryck eller diabetes. Sluta inte ta

Abacavir/Lamivudine Sandoz sÄvida inte din lÀkare rÄder dig till att göra det.

Var uppmÀrksam pÄ viktiga symtom

En del patienter som anvÀnder lÀkemedel mot hiv-infektion utvecklar andra tillstÄnd som kan vara

allvarliga. Du behöver kÀnna till viktiga kÀnnetecken och symtom att lÀgga mÀrke till under tiden du

tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

LĂ€s informationen ”Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv” i avsnitt

4 i denna bipacksedel.

Skydda andra mÀnniskor

Hiv-infektion sprids genom sexuella kontakter med nÄgon som har infektionen eller genom infekterat

blod (t ex genom att dela injektionsnÄlar). Du kan fortfarande överföra hiv-smitta dÄ du tar detta

lÀkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din lÀkare

nödvÀndiga ÄtgÀrder för att undvika att smitta andra.

Andra lÀkemedel och Abacavir/Lamivudine Sandoz

Tala om för din lÀkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra lÀkemedel

Àven receptfria sÄdana, vÀxtbaserade lÀkemedel, naturlÀkemedel eller andra naturprodukter.

Kom ihÄg att tala om för din lÀkare eller apotekspersonal om du börjar ta ett nytt lÀkemedel under

tiden du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Dessa lÀkemedel bör inte tas tillsammans med Abacavir/Lamivudine Sandoz:

emtricitabin, för behandling av

hiv-infektion

andra lÀkemedel som innehÄller lamivudin, för behandling av

hiv-infektion

eller

hepatit B-

infektion

höga doser av

trimetoprim/sulfametoxazol,

ett antibiotikum

kladribin, som anvÀnds för att behandla

hÄrcellsleukemi

Tala om för din lÀkare

om du behandlas med nÄgot av dessa lÀkemedel.

Vissa lÀkemedel pÄverkar eller pÄverkas av Abacavir/Lamivudine Sandoz

Dessa inkluderar:

fenytoin

, för behandling av

epilepsi.

Tala om för din lÀkare

om du tar fenytoin. Det kan hÀnda att din lÀkare behöver kontrollera dig

medan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

metadon

, anvÀnds som ett

heroinsubstitut

Abakavir ökar hastigheten med vilken metadon försvinner frÄn kroppen. Om du tar metadon

kommer du att kontrolleras med avseende pÄ utsÀttningssymtom. Din metadondos kan behöva

Ă€ndras.

Tala om för din lÀkare

om du tar metadon.

lÀkemedel (vanligen vÀtskor) innehÄllande

sorbitol och andra sockeralkoholer

(som xylitol,

mannitol, laktitol och maltitol), om de tas regelbundet.

Tala om för din lÀkare eller

apotekspersonal

om du behandlas med nÄgot av dessa lÀkemedel. .

Graviditet

Abacavir/Lamivudine Sandoz rekommenderas inte för anvÀndning under graviditet.

Abakavir/lamivudin och liknande lÀkemedel kan orsaka biverkningar hos det ofödda barnet. Om du

har tagit Abacavir/Lamivudine Sandoz under din graviditet, kan lÀkaren begÀra att du regelbundet

lÀmnar blodprover och genomgÄr andra diagnostiska undersökningar för kontroll av barnets

utveckling. För barn med en mamma som tagit NRTIer under graviditeten Àr fördelen med skyddet

mot hiv större Àn risken för biverkningar.

Amning

Kvinnor som Àr hiv-positiva fÄr inte amma

eftersom hiv-infektionen kan överföras till barnet via

bröstmjölken. En liten mÀngd av innehÄllsÀmnena i Abacavir/Lamivudine Sandoz kan ocksÄ gÄ över i

bröstmjölken.

Om du ammar eller funderar pÄ att amma:

Tala med din lÀkare omgÄende.

KörförmÄga och anvÀndning av maskiner

Abacavir/Lamivudine Sandoz kan orsaka biverkningar som kan pÄverka din förmÄga att framföra

fordon eller handha maskiner.

RÄdgör med din lÀkare

angÄende din förmÄga att framföra fordon eller handha maskiner nÀr du tar

Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Du Àr sjÀlv ansvarig för att bedöma om du Àr i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som krÀver skÀrpt uppmÀrksamhet. En av faktorerna som kan pÄverka din förmÄga i dessa avseenden

Àr anvÀndning av lÀkemedel pÄ grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. LÀs dÀrför all information i denna bipacksedel för

vÀgledning. Diskutera med din lÀkare eller apotekspersonal om du Àr osÀker.

Viktig information om nÄgot innehÄllsÀmne i Abacavir/Lamivudine Sandoz

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller fÀrgÀmnet para-orange (E110) som kan orsaka allergiska

reaktioner hos vissa personer.

3.

Hur du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Ta alltid detta lÀkemedel enligt lÀkarens anvisningar

. RÄdfrÄga din lÀkare eller apotekspersonal om

du Àr osÀker.

Den rekommenderade dosen av Abacavir/Lamivudine Sandoz till vuxna, ungdomar och barn

som vÀger minst 25 kilo Àr en tablett en gÄng dagligen.

SvÀlj tabletterna hela med lite vatten. Abacavir/Lamivudine Sandoz kan tas med eller utan mat.

HÄll regelbunden kontakt med din lÀkare

Abacavir/Lamivudine Sandoz hjÀlper dig hÄlla din sjukdom under kontroll. Du mÄste ta det varje dag

för att förhindra att sjukdomen förvÀrras. Du kan fortfarande utveckla andra infektioner eller

sjukdomar som förknippas med hiv-infektion.

HÄll kontakten med din lÀkare och sluta inte ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

utan lÀkarens

inrÄdan.

Om du har tagit för stor mÀngd av Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du fÄtt i dig för stor mÀngd lÀkemedel eller om t.ex. ett barn fÄtt i sig lÀkemedlet av misstag

kontakta lÀkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rÄdgivning.

Om du har glömt att ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du har glömt att ta en dos, ta den sÄ fort du kommer ihÄg. FortsÀtt sedan med behandlingen som

tidigare. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Det Àr viktigt att du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz regelbundet, eftersom ett oregelbundet intag kan

öka risken för överkÀnslighetsreaktioner.

Om du har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du av nÄgon anledning har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz - sÀrskilt dÄ du tror att du kan ha

fÄtt biverkningar eller pÄ grund av annan sjukdom:

Tala med din lÀkare innan du börjar ta lÀkemedlet igen.

Din lÀkare kommer att undersöka om

dina symtom var relaterade till en överkÀnslighetsreaktion. Om lÀkaren tror att det finns ett samband,

kommer du att bli ombedd att aldrig mer ta Abacavir/Lamivudine Sandoz eller andra lÀkemedel

som innehÄller abakavir (t ex Trizivir eller Ziagen)

. Det Àr viktigt att du följer detta rÄd.

Om din lÀkare rÄder dig till att börja ta Abacavir/Lamivudine Sandoz igen kan du bli tillfrÄgad att ta

första doserna pÄ en plats dÀr du har tillgÄng till medicinsk vÄrd om det skulle behövas.

4.

Eventuella biverkningar

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivÄer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hÀnger delvis ihop med ÄterstÀlld hÀlsa och livsstil, men nÀr det gÀller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv-lÀkemedlen. LÀkaren kommer att utföra tester för att hitta sÄdana

förÀndringar.

Liksom alla lÀkemedel kan detta lÀkemedel orsaka biverkningar, men alla anvÀndare behöver inte fÄ

dem.

Vid behandling av en hiv-infektion Àr det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom frÄn

lÀkemedelsbiverkningar orsakade av Abacavir/Lamivudine Sandoz eller av andra lÀkemedel som tas

samtidigt.

Av denna anledning Àr det mycket viktigt att du talar med din lÀkare om alla

förÀndringar i ditt hÀlsotillstÄnd.

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla

en överkÀnslighetsreaktion

allvarlig allergisk reaktion), beskriven i denna bipacksedel under rubriken

”ÖverkĂ€nslighetsreaktioner”.

Det Àr mycket viktigt att du lÀser och förstÄr informationen om denna allvarliga reaktion.

Liksom biverkningarna som nÀmns nedan för Abacavir/Lamivudine Sandoz

kan andra tillstÄnd

utvecklas under kombinationsbehandling mot hiv.

Det Ă€r viktigt att lĂ€sa informationen senare i detta avsnitt under ”Andra möjliga biverkningar vid

kombinationsbehandling mot hiv”.

ÖverkĂ€nslighetsreaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz

innehÄller

abakavir (

som ocksÄ Àr en aktiv substans i

Trizivir,

Triumeq

Ziagen)

. Abakavir kan framkalla en allvarlig allergisk reaktion, en sÄ kallad

överkÀnslighetsreaktion. Dessa överkÀnslighetsreaktioner har setts oftare hos mÀnniskor som tar

lÀkemedel som innehÄller abakavir.

Vem kan fÄ dessa reaktioner?

Alla som tar Abacavir/Lamivudine Sandoz kan utveckla en överkÀnslighetsreaktion mot abakavir, som

kan vara livshotande om de fortsÀtter att ta Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Du Àr mer benÀgen att utveckla denna reaktion om du har en gen som kallas

HLA-B*5701

(men du

kan fÄ en reaktion Àven om du inte har denna gen). Du bör ha blivit testad för denna gen innan

Abacavir/Lamivudine Sandoz ordinerats till dig.

Om du vet att du bÀr pÄ denna gen, tala med din

lÀkare innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Omkring 3-4 av varje 100-tal patienter som i en klinisk studie behandlades med abakavir och som inte

bar pÄ HLA-B*5701-genen utvecklade en överkÀnslighetsreaktion.

Vilka Àr symtomen?

De vanligaste symtomen Àr:

feber

(hög temperatur) och

hudutslag.

Andra

vanliga symtom Àr:

illamÄende, krÀkningar, diarré, buksmÀrta, uttalad trötthet.

Andra symtom Àr:

Led- eller muskelsmÀrta, svullen hals, andfÄddhet, halsont, hosta, tillfÀllig huvudvÀrk,

ögoninflammation (

konjunktivit

), munsÄr, lÄgt blodtryck, stickningar eller domningar i hÀnder eller

fötter.

NÀr upptrÀder dessa symtom?

ÖverkĂ€nslighetsreaktioner kan uppkomma nĂ€r som helst under behandlingen med

Abacavir/Lamivudine Sandoz men mer sannolikt under de första sex behandlingsveckorna.

Kontakta din lÀkare omedelbart:

1

om du fÄr hudutslag, ELLER

2

om du fÄr symtom frÄn minst 2 av följande grupper:

feber

andnöd, ont i halsen eller hosta

illamÄende eller krÀkningar, diarré eller buksmÀrta

uttalad trötthet eller diffus vÀrk eller allmÀn sjukdomskÀnsla.

Din lÀkare kan rÄda dig att sluta ta Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Om du har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du har slutat med Abacavir/Lamivudine Sandoz pÄ grund av en överkÀnslighetsreaktion,

fÄr du

ALDRIG MER ta

Abacavir/Lamivudine Sandoz eller nÄgot annat lÀkemedel som innehÄller

abakavir (t.ex. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Om du gör det kan du inom nÄgra timmar fÄ ett

farligt blodtrycksfall, vilket kan resultera i dödsfall.

Om du av nĂ„gon anledning har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz – sĂ€rskilt dĂ„ du tror att du kan ha

fÄtt biverkningar eller pÄ grund av annan sjukdom:

Tala med din lÀkare innan du börjar ta lÀkemedlet igen.

Din lÀkare kommer att undersöka om dina

symtom var relaterade till en överkÀnslighetsreaktion. Om lÀkaren tror att det finns ett samband,

kommer du att bli ombedd att aldrig mer ta Abacavir/Lamivudine Sandoz eller andra lÀkemedel

som innehÄller abakavir (t ex Trizivir, Triumeq eller Ziagen).

Det Àr viktigt att du följer detta rÄd.

Enstaka gÄnger har överkÀnslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir igen och

som bara hade ett av de angivna symtomen pÄ varningskortet innan de slutade ta lÀkemedlet.

I mycket sÀllsynta fall har överkÀnslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir

igen men som inte hade nÄgra symtom innan de slutade ta lÀkemedlet.

Om din lÀkare rÄder dig till att börja ta Abacavir/Lamivudine Sandoz igen kan du bli tillfrÄgad att ta

första doserna pÄ en plats dÀr du har tillgÄng till medicinsk vÄrd om det skulle behövas.

Om du Àr överkÀnslig mot abakavir/lamivudin, ÄterlÀmna alla oanvÀnda Abacavir/Lamivudine

Sandoz -tabletter för destruktion.

RÄdfrÄga din lÀkare eller apotekspersonal.

Förpackningen med Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller ett

varningskort

för att pÄminna dig och

sjukvÄrdspersonal om överkÀnslighetsreaktioner

. Detta kort innehÄller viktig sÀkerhetsinformation.

BĂ€r det alltid med dig.

Vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10

anvÀndare:

överkÀnslighetsreaktion

huvudvÀrk

krÀkningar

illamÄende

diarré

buksmÀrta

aptitlöshet

trötthet, orkeslöshet

feber (hög temperatur)

generell (allmÀn) sjukdomskÀnsla

sömnsvÄrigheter (

insomni

muskelsmÀrta och obehag

ledsmÀrta

hosta

irriterad eller rinnande nÀsa

hudutslag

hÄravfall.

Mindre vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 100

anvÀndare och de kan pÄvisas i blodprov:

lÄgt antal röda blodkroppar (

anemi

) eller lÄgt antal vita blodkroppar (

neutropeni

stegring av leverenzymnivÄer

minskning av antalet blodceller som Àr involverade i blodkoagulation (

trombocytopeni

SĂ€llsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 1000

anvÀndare:

leversjukdomar, sÄsom gulsot, förstorad lever eller fettlever, inflammation (

hepatit)

inflammation i bukspottkörteln

(pankreatit)

nedbrytning av muskelvÀvnad.

SÀllsynta biverkningar som kan pÄvisas i blodprov Àr:

ökning av ett enzym som kallas

amylas.

Mycket sÀllsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10 000

anvÀndare:

domningar och stickningar i huden

svaghetskÀnsla i armar och ben

hudutslag, som kan bli blÄsor och ser ut som smÄ mÄltavlor (mörk flÀck i mitten som omringas av

ett ljusare fÀlt och en mörk ring lÀngs kanten)

(erythema multiforme)

utspridda hudutslag med blÄsor och avflagnande hud, förekommer speciellt kring munnen, nÀsan,

ögonen och könsorganen

(Stevens-Johnsons syndrom),

och en allvarligare form som orsakar

hudavflagning pÄ mer Àn 30 % av kroppsytan

(toxisk epidermal nekrolys)

laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet)

Om du mÀrker nÄgot av dessa symtom, kontakta en lÀkare omedelbart.

Mycket sÀllsynta biverkningar som kan pÄvisas i blodprov Àr:

svikt i benmÀrgens förmÄga att bilda nya röda blodkroppar (

ren erytrocytaplasi

Om du fÄr biverkningar

Tala om för din lÀkare eller apotekspersonal

om nÄgon av dessa biverkningar blir svÄr eller

besvÀrande, eller om du mÀrker nÄgra biverkningar som inte nÀmns i denna information.

Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv

Kombinationsbehandling som abakavir/lamivudin kan göra att andra tillstÄnd utvecklas under

hivbehandlingen.

Symtom pÄ infektion och inflammation

Gamla infektioner kan blossa upp

Patienter med framskriden hiv-infektion (AIDS) har ett försvagat immunsystem, och Àr mer benÀgna

att utveckla allvarliga infektioner (

opportunistiska infektioner

). SĂ„dana infektioner kan ha varit ”tysta”

och inte upptÀckts av det svaga immunsystemet före behandlingen börjat. NÀr behandlingen startat blir

immunsystemet starkare och kan bekÀmpa infektionerna, vilket kan orsaka infektions- eller

inflammationssymtom. Symtomen inkluderar vanligtvis

feber

samt nÄgot av följande:

huvudvÀrk

magknip

andningssvÄrigheter

I sÀllsynta fall, dÄ immunsystemet blir starkare, kan det ocksÄ angripa frisk kroppsvÀvnad

autoimmuna sjukdomar

). Symtomen pÄ autoimmuna sjukdomar kan utvecklas flera mÄnader efter att

du börjat ta lÀkemedel mot din hiv-infektion. Symtomen kan omfatta:

hjÀrtklappning (snabba eller oregelbundna hjÀrtslag) eller darrningar

hyperaktivitet (överdriven rastlöshet och överdrivna rörelser)

svaghet som börjar i hÀnder och fötter och förflyttar sig uppÄt mot bÄlen.

Om du fÄr symtom pÄ en infektion

och inflammation eller om du mÀrker nÄgra av symtomen som

nÀmns ovan:

Tala med din lÀkare omgÄende

. Ta inga andra lÀkemedel mot infektionen utan att ha rÄdfrÄgat din

lÀkare.

Du kan fÄ problem med skelettet

Vissa patienter som behandlas med kombinationsbehandling mot hiv utvecklar ett tillstÄnd som kallas

osteonekros

. Vid detta tillstÄnd dör delar av benvÀvnaden pÄ grund av minskad blodtillförsel. Patienter

kan löpa större risk för att fÄ detta tillstÄnd:

om de har behandlats med kombinationsbehandling under lÄng tid

om de ocksÄ tar antiinflammatoriska lÀkemedel som kallas kortikosteroider

om de dricker alkohol

om deras immunsystem Àr mycket svagt

om de Àr överviktiga.

KÀnnetecken pÄ osteonekros innefattar:

stelhet i lederna

vÀrk och smÀrtor (speciellt i höfterna, knÀna eller axlarna)

rörelsesvÄrighet.

Om du mÀrker nÄgot av dessa symtom:

BerÀtta för din lÀkare.

Rapportering av biverkningar

Om du fÄr biverkningar, tala med lÀkare eller apotekspersonal. Detta gÀller Àven biverkningar som inte

nÀmns i denna information. Du kan ocksÄ rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om lÀkemedlets sÀkerhet.

LĂ€kemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Abacavir/Lamivudine Sandoz ska förvaras

Förvara detta lÀkemedel utom syn- och rÀckhÄll för barn.

AnvÀnds före utgÄngsdatum som anges pÄ förpackningen efter EXP. UtgÄngsdatumet Àr den sista

dagen i angiven mÄnad.

Förvaras vid högst 25°C.

LÀkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushÄllsavfall. FrÄga apotekspersonalen hur man

kastar lÀkemedel som inte lÀngre anvÀnds. Dessa ÄtgÀrder Àr till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehÄll och övriga upplysningar

InnehÄllsdeklaration

De aktiva substanserna i varje Abacavir/Lamivudine Sandoz filmdragerad tablett Àr

abakavirhydroklorid motsvarande 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin.

Övriga innehĂ„llsĂ€mnen i tablettkĂ€rnan Ă€r: mikrokristallin cellulosa, krospovidon (typ A), povidon (K-

30), gul jÀrnoxid (E172) och magnesiumstearat. Filmdrageringen innehÄller: hypromellos HPMC 2910

-3mPas, hypromellos HPMC 2910 -6mPas, titandioxid (E171), makrogol 400, polysorbat 80 och para-

orange aluminiumlack (E110).

LÀkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr orangefÀrgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter

som Ă€r mĂ€rkta med ”300” pĂ„ ena sidan och ”600” pĂ„ andra sidan. Tablettstorleken Ă€r 20,6 mm x

9,1 mm.

Abacavir/Lamivudine Sandoz tillhandahÄlls i:

Blisterförpackningar som innehÄller 30, 60 eller 90 filmdragerade tabletter, eller i

multipelblisterförpackningar som innehÄller 60 (2x30) eller 90 (3x30) filmdragerade tabletter.

Burkar som innehÄller 30 filmdragerade tabletter. Varje burk innehÄller en pÄse med aktivt kol

eller en pÄse med aktivt kol och ett Àmne som absorberar syre för att hÄlla fukten i burken under

kontroll.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkÀnnande för försÀljning

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

Denna bipacksedel Àndrades senast

2021-06-11

LĂ€s hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehÄller abakavirhydroklorid motsvarande 600 mg abakavir och 300 mg

lamivudin.

HjÀlpÀmne med kÀnd effekt

para-orange (E110) 1,4 mg per tablett.

För fullstÀndig förteckning över hjÀlpÀmnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

OrangefĂ€rgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter som Ă€r mĂ€rkta med ”300” pĂ„ ena

sidan och ”600” pĂ„ andra sidan. Tablettstorleken Ă€r 20,6 mm x 9,1 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr indicerat i antiretroviral kombinationsterapi för behandling av

infektion med humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna, ungdomar och barn som vÀger minst 25 kg

(se avsnitt 4.4 och 5.1).

Innan behandlingen med abakavir pÄbörjas, ska varje hivinfekterad patient oavsett etniskt ursprung

undersökas för att se om de bÀr pÄ HLA-B*5701-allelen (se avsnitt 4.4). Abakavir ska inte anvÀndas

av patienter som Àr kÀnda bÀrare av HLA-B*5701-allelen.

4.2

Dosering och administreringssÀtt

Behandling ska endast förskrivas av lÀkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn som vÀger minst 25 kg:

Den rekommenderade dosen av Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr 1 tablett dagligen.

Barn som vÀger mindre Àn 25 kg:

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte ges till barn som vÀger mindre Àn 25 kg eftersom tabletten

innehÄller en fast kombination som inte kan dosjusteras.

Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr en kombinationstablett och ska inte förskrivas till patienter som

behöver dosjusteringar. Separata preparat med abakavir eller lamivudin finns tillgÀngliga för de fall

dÀr utsÀttning eller dosjustering av en av de aktiva substanserna Àr indicerat. I dessa fall hÀnvisas

förskrivare av lÀkemedlet till respektive lÀkemedels produktresumé.

SĂ€rskilda populationer

Äldre:

För nÀrvarande saknas farmakokinetiska data för patienter Àldre Àn 65 Är. Speciell försiktighet

rekommenderas för denna Äldersgrupp pÄ grund av Äldersrelaterade förÀndringar som försÀmrad

njurfunktion och förÀndring av hematologiska parametrar.

Nedsatt njurfunktion:

Abacavir/Lamivudine Sandoz rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min,

eftersom en dosjustering inte kan göras (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion:

Abakavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Kliniska data saknas för patienter med mÄttligt eller

kraftigt nedsatt leverfunktion, dÀrför rekommenderas inte behandling med abakavir/lamivudin till

dessa patienter sÄvida inte detta bedömts som nödvÀndigt. Hos patienter med lÀtt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh score 5–6) krĂ€vs en noggrann patientuppföljning, inklusive övervakning av

plasmakoncentrationen av abakavir om möjligt (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

SÀkerheten och effekten för abakavir/lamivudin för barn som vÀger mindre Àn 25 kg har inte

faststÀllts.

TillgÀngliga data anges i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan faststÀllas.

AdministreringssÀtt

Peroral anvÀndning.

Abacavir/Lamivudine Sandoz kan tas med eller utan föda.

4.3

Kontraindikationer

ÖverkĂ€nslighet mot den aktiva substansen eller mot nĂ„got hjĂ€lpĂ€mne som anges i avsnitt 6.1. Se

avsnitt 4.4 och 4.8.

4.4

Varningar och försiktighet

Varningar och försiktighetsmÄtt relevanta för abakavir och lamivudin Àr inkluderade i detta avsnitt.

Det finns inga ytterligare försiktighetsmÄtt och varningar för abakavir/lamivudin.

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstÄende risk kan inte uteslutas. FörsiktighetsÄtgÀrder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

ÖverkĂ€nslighetsreaktioner

(se Àven avsnitt 4.8):

Abakavir Àr associerat med en risk för överkÀnslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8) karaktÀriserade av

feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder pÄ att mÄnga organsystem Àr

involverade. ÖverkĂ€nslighetsreaktioner har observerats med abakavir, varav nĂ„gra har varit

livshotande, i sÀllsynta fall dödliga, nÀr de inte behandlats pÄ rÀtt sÀtt.

Patienter som testas positiva för HLA-B*5701-allelen löper stor risk att utveckla en

överkĂ€nslighetsreaktion mot abakavir. ÖverkĂ€nslighetsreaktioner mot abakavir har dock rapporterats

med lÀgre frekvens hos patienter som inte Àr bÀrare av denna allel.

DÀrför gÀller följande:

HLA-B*5701-status mÄste alltid dokumenteras före behandlingsstart.

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska aldrig sÀttas in hos patienter med positiv HLA-B*5701-status

eller hos patienter med negativ HLA-B*5701-status som har haft en misstÀnkt

överkÀnslighetsreaktion mot abakavir under en tidigare abakavirinnehÄllande behandling (t.ex.

Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Abacavir/Lamivudine Sandoz mÄste sÀttas ut omedelbart

, Àven i frÄnvaro av HLA-B*5701-

allelen, om en överkÀnslighetsreaktion misstÀnks. DröjsmÄl med att sÀtta ut Abacavir/Lamivudine

Sandoz efter att överkÀnslighet har uppstÄtt kan leda till en livshotande reaktion.

Efter att Abacavir/Lamivudine Sandoz har satts ut pÄ grund av en misstÀnkt

överkÀnslighetsreaktion fÄr Abacavir/Lamivudine Sandoz

eller nÄgot annat lÀkemedel som

innehÄller abakavir

(t.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq)

aldrig ÄterinsÀttas

ÅterinsĂ€ttning av ett abakavirinnehĂ„llande lĂ€kemedel efter en misstĂ€nkt överkĂ€nslighetsreaktion

kan leda till att symtomen snabbt Äterkommer, inom nÄgra fÄ timmar. Denna Äterkommande

reaktion Àr vanligtvis svÄrare Àn den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda

till att patienten avlider.

För att undvika en Äterexponering för abakavir, ska patienter som haft en överkÀnslighetsreaktion

uppmanas att ÄterlÀmna resterande Abacavir/Lamivudine Sandoz tabletter.

Klinisk beskrivning av överkÀnslighetsreaktioner mot abakavir

ÖverkĂ€nslighetsreaktioner mot abakavir har karaktĂ€riserats vĂ€l i kliniska studier och under

uppföljning vid normal klinisk anvÀndning. Symtomen har vanligen upptrÀtt inom de första sex

veckorna (mediantid till debut 11 dagar) frÄn behandlingsstart med abakavir,

Ă€ven om dessa

reaktioner kan upptrÀda nÀr som helst under behandling.

NÀstan alla överkÀnslighetsreaktioner mot abakavir inkluderar feber och/eller hudutslag. Andra tecken

och symtom som observerats som del i överkÀnslighetsreaktionen mot abakavir beskrivs ingÄende i

avsnitt 4.8 (Beskrivning av ett urval av biverkningar), dÀribland symtom frÄn luftvÀgarna och

magtarmkanalen. Viktigt Àr att sÄdana symtom kan

leda till att överkÀnslighetsreaktionen

feldiagnostiseras som en sjukdom i luftvÀgarna (pneumoni, bronkit, faryngit) eller som en

gastroenterit.

Symtomen relaterade till överkÀnslighetsreaktioner förvÀrras vid fortsatt behandling och kan vara

livshotande. Symtomen försvinner vanligtvis nÀr behandlingen med abakavir avbryts.

I sÀllsynta fall har Àven patienter som avbrutit behandling med abakavir av andra skÀl Àn en

överkÀnslighetsreaktion drabbats av livshotande reaktioner inom nÄgra timmar frÄn ÄterinsÀttning av

abakavirbehandling (se avsnitt 4.8 Beskrivning av ett urval av biverkningar). ÅterinsĂ€ttning av

abakavir hos sÄdana patienter mÄste ske dÀr sjukvÄrdsresurser finns lÀtt tillgÀngliga.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivÄer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. SÄdana förÀndringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gÀller

lipider finns det i vissa fall belÀgg för en behandlingseffekt medan det inte finns nÄgra starka belÀgg

för ett samband mellan viktökning och nÄgon viss behandling. BetrÀffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hÀnvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras pÄ

ett kliniskt lÀmpligt sÀtt.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats men orsakssambandet med lamivudin och abakavir Àr osÀkert.

Risk för virologisk svikt

Trippel nukleosid terapi: virologisk svikt och resistensutveckling har rapporterats i stor

omfattning tidigt i behandlingen nÀr abakavir kombinerats med tenofovirdisoproxilfumarat och

lamivudin vid behandling en gÄng dagligen.

Risken för virologisk svikt kan vara högre med abakavir/lamivudin Àn med andra terapeutiska

alternativ (se avsnitt 5.1).

Leversjukdom

SÀkerhet och effekt av abakavir/lamivudin har inte faststÀllts hos patienter med signifikant

leverpÄverkan. Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till patienter med mÄttligt eller gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad

frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och ska kontrolleras

enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken pÄ försÀmring av leversjukdomen, ska

uppehÄll eller avbrytande av behandlingen övervÀgas.

Patienter med samtidig infektion med kronisk hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en

ökad risk för allvarliga leverbiverkningar inklusive sÄdana med potentiellt dödlig utgÄng. Vid samtidig

antiviral behandling av hepatit B eller C, hÀnvisas ocksÄ till aktuell produktinformation för dessa

lÀkemedel.

Om lamivudin anvÀnds samtidigt för behandling av hiv och hepatit B-virus (HBV), se vidare

information gÀllande anvÀndningen av lamivudin för behandling av hepatit B-infektion i

produktresumén för lÀkemedel som innehÄller lamivudin och som Àr indicerade för behandling av

HBV.

Om behandlingen med Abacavir/Lamivudine Sandoz avbryts hos patienter som samtidigt Àr

infekterade med HBV rekommenderas att laboratorieprover tas pÄ sÄvÀl leverfunktion som markörer

för HBV-replikation, eftersom utsÀttning av lamivudin kan resultera i akut exacerbation av hepatit (se

produktresumén för lÀkemedel som innehÄller lamivudin och som Àr indicerade för behandling av

HBV).

Mitokondriell dysfunktion efter exponering

in utero

Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad pÄverka mitokondriell funktion, vilket Àr mest

uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos

hivnegativa spÀdbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen; dessa

har frÀmst avsett behandling med regimer innehÄllande zidovudin. De huvudsakliga biverkningarna

som rapporterats Àr hematologiska störningar (anemi, neutropeni) och metabola störningar

(hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergÄende. Sent upptÀckta

neurologiska störningar har rapporterats som sÀllsynta (ökad muskelspÀnning, konvulsioner, onormalt

beteende). Om sÄdana neurologiska störningar Àr övergÄende eller kvarstÄende Àr för nÀrvarande

okÀnt. Dessa fynd ska övervÀgas för alla barn som

in utero

exponerats för nukleos(t)idanaloger och

som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okÀnd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd

pÄverkar inte nuvarande nationella rekommendationer att ge antiretroviral behandling till gravida

kvinnor för att förhindra överföring av hiv till barnet.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svÄr immunbrist vid tidpunkten för insÀttande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion pÄ asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstÄ och orsaka allvarliga kliniska tillstÄnd eller förvÀrrande av symptom.

Vanligtvis har sÄdana reaktioner observerats inom de första veckorna eller mÄnaderna efter insÀttande

av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel Àr cytomegalovirus-retinit, generella

och/eller fokala mykobakteriella infektioner och

Pneumocystis jirovecii

-pneumoni (ofta kallad PCP).

Varje symptom pÄ inflammation ska utredas och behandling pÄbörjas vid behov. Autoimmuna

sjukdomar (sÄsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har ocksÄ rapporterats i samband med

immunreaktivering; emellertid Àr den rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa

hÀndelser kan intrÀffa flera mÄnader efter att behandlingen pÄbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-anvĂ€ndning,

alkoholkonsumtion, svÄr immunsuppression, högre kroppsmasseindex), sÄ har fall av osteonekros

rapporteras, frÀmst hos patienter med framskriden hivsjukdom och/eller lÄngvarig exponering för

CART. Patienter ska rÄdas att söka lÀkare ifall de fÄr ledvÀrk, stelhet i lederna eller svÄrighet att röra

sig.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att abakavir/lamivudin eller annan antiretroviral behandling inte botar

hiv-infektionen utan de kan trots behandlingen fortsÀtta att utveckla opportunistiska infektioner eller

andra komplikationer till hiv-infektionen. Det kliniska förloppet ska dÀrför noggrant kontrolleras av

lÀkare med erfarenhet av att behandla dessa infektioner och komplikationer.

HjÀrtinfarkt

Observationsstudier har visat pÄ ett samband mellan hjÀrtinfarkt och anvÀndningen av abakavir. Det

var övervÀgande patienter som tidigare erhÄllit antiretroviral behandling som studerades. Data frÄn

kliniska studier visade ett begrÀnsat antal fall av hjÀrtinfarkt och kunde inte utesluta en liten

riskökning. Sammantaget visar tillgÀngliga data frÄn observationskohorter och randomiserade studier

bristande överensstÀmmelse, sÄ ett kausalt samband mellan abakavirbehandling och risken för

hjÀrtinfarkt kan varken bekrÀftas eller motbevisas. I dagslÀget finns det inte nÄgon vedertagen

biologisk mekanism som kan förklara en potentiell riskökning. Vid förskrivning av

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska ÄtgÀrder vidtas för att försöka minimera alla pÄverkbara riskfaktorer

(t ex rökning, hypertension och hyperlipidemi).

LĂ€kemedelsinteraktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte anvÀndas tillsammans med andra lÀkemedel som innehÄller

lamivudin eller emtricitabin.

Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

HjÀlpÀmnen

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller azofÀrgÀmnet para-orange som kan orsaka allergiska

reaktioner.

4.5

Interaktioner med andra lÀkemedel och övriga interaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehÄller abakavir och lamivudin och dÀrför Àr alla tidigare

observerade interaktioner för respektive substans relevanta Àven för Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Kliniska studier har visat att det inte finns nÄgra kliniskt relevanta interaktioner mellan abakavir och

lamivudin.

Abakavir metaboliseras via UDP-glukuronyltransferas (UGT)-enzymer och alkoholdehydrogenas;

samtidig administrering med inducerare eller hÀmmare av UGT-enzymer eller med substanser som

elimineras via alkoholdehydrogenas kan pÄverka exponeringen av abakavir. Lamivudin elimineras

renalt. Aktiv renal sekretion av lamivudin i urinen medieras genom organiska katjontransportörer

(OCT); samtidig administrering av lamivudin och hÀmmare av OCT kan öka exponeringen av

lamivudin.

Abakavir och lamivudin metaboliseras inte till nÄgon betydande grad via P450-enzymer (sÄsom CYP

3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6). De hÀmmar eller inducerar inte heller detta enzymsystem. SÄledes Àr

risken dÀrför liten för interaktioner med antiretrovirala proteashÀmmare, icke-nukleosider eller andra

lÀkemedel som metaboliseras via de viktigaste P450-enzymerna.

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte anvÀndas tillsammans med andra lÀkemedel som innehÄller

lamivudin (se avsnitt 4.4).

Listan nedan ska inte ses som fullstÀndig, men Àr representativ för de studerade klasserna.

LĂ€kemedel efter

terapiomrÄde

Interaktion

FörÀndring av geometriskt

medelvÀrde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gÀllande

samtidig administrering

ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL

didanosin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

didanosin/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

zidovudin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

zidovudin/lamivudin

zidovudin 300 mg som

engÄngsdos

lamivudin 150 mg som

engÄngsdos

lamivudin: AUC ↔

zidovudin: AUC ↔

Ingen dosjustering Àr

nödvÀndig.

emtricitabin/lamivudin

PĂ„ grund av likheter ska

Abacavir/Lamivudine Sandoz

inte administreras samtidigt

med andra cytidinanaloger,

sÄsom emtricitabin.

LÄKEMEDEL MOT INFEKTIONER

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol) /lamivudin

(160 mg/800 mg en gÄng

dagligen i 5 dagar/300 mg som

engÄngsdos)

lamivudin: AUC ↑ 40 %

trimetoprim: AUC↔

sulfametoxazol; AUC↔

(hÀmning av organiska

katjontransportörer)

Ingen dosjustering av

Abacavir/Lamivudine Sandoz Àr

nödvÀndig.

Vid samtidig administrering

med co-trimoxazol Àr det

befogat att patienten stÄr under

klinisk övervakning. Höga doser

av trimetoprim/sulfametoxazol

som anvÀnds vid behandling av

Pneumocystis jiroveci pneumoni

(PCP) och toxoplasmos har inte

undersökts och ska undvikas.

MEDEL MOT MYCOBAKTERIER

rifampicin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

Risk för nÄgot minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

rifampicin/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

OtillrÀckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

ANTIEPILEPTIKA

fenobarbital/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

Risk för nÄgot minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

fenobarbital/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

OtillrÀckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

fenytoin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

OtillrÀckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering

LĂ€kemedel efter

terapiomrÄde

Interaktion

FörÀndring av geometriskt

medelvÀrde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gÀllande

samtidig administrering

Risk för nÄgot minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

fenytoin/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Övervakning av

fenytoinkoncentrationerna.

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2-RECEPTORANTAGONISTER)

ranitidin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

ranitidin/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion.

Ranitidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering Àr

nödvÀndig.

cimetidin/abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

cimetidin/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering Àr

nödvÀndig.

CYTOSTATIKA

Kladribin/Lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Lamivudin hÀmmar intracellulÀr

fosforylering av kladribin

in

vitro

, vilket leder till en

potentiell risk för

behandlingssvikt av kladribin

om de kombineras i kliniska

sammanhang. Vissa kliniska

resultat stöder ocksÄ en

potentiell interaktion mellan

lamivudin och kladribin.

DÀrför rekommenderas inte

samtidig anvÀndning av

lamivudin med kladribin (se

avsnitt 4.4).

OPIOIDER

metadon/abakavir

(40 till 90 mg en gÄng dagligen i

14 dagar /600 mg som

engÄngsdos, dÀrefter 600 mg tvÄ

gÄnger dagligen i 14 dagar )

abakavir: AUC ↔

↓35%

metadon: CL/F ↑ 22 %

metadon/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Ingen dosjustering av

Abacavir/Lamivudine Sandoz

Àr nödvÀndig.

Dosjustering av metadon Àr ej

nödvÀndig för de flesta

patienter; för vissa kan en

ÄterinstÀllning av metadon

behövas.

RETINOIDER

retinoidinnehÄllande lÀkemedel

(t.ex. isotretinoin) /abakavir

Interaktionen Àr inte studerad.

Möjlig interaktion eftersom

lÀkemedlen delar

eliminationsvÀg via

alkoholdehydrogenas.

OtillrÀckliga data finns för att

kunna rekommendera

dosjustering.

LĂ€kemedel efter

terapiomrÄde

Interaktion

FörÀndring av geometriskt

medelvÀrde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gÀllande

samtidig administrering

retinoidinnehÄllande lÀkemedel

(t.ex. isotretinoin) /lamivudin

Inga interaktionsstudier har

gjorts

Interaktionen Àr inte studerad.

DIVERSE

etanol/abakavir

(0,7 g/kg som engÄngsdos

/600 mg som engÄngsdos)

abakavir: AUC ↑ 41 %

etanol: AUC ↔

(hÀmning av

alkoholdehydrogenas)

etanol/lamivudin

Interaktionen Àr inte studerad.

Ingen dosjustering Àr

nödvÀndig.

sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g,

13,4 g)/lamivudin

enstaka dos lamivudin oral

lösning 300 mg

lamivudin:

AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %

↓ 28 %; 52 %; 55 %

Undvik, om möjligt,

kontinuerlig samtidig

administrering av

abakavir/lamivudin och

lÀkemedel innehÄllande sorbitol

eller andra osmotiskt aktiva

polyalkoholer eller

monosackaridalkoholer (t.ex.

xylitol, mannitol, laktitol,

maltitol). ÖvervĂ€g mer frekvent

övervakning av hiv-1-

virusmÀngd om kontinuerlig

samtidig administrering inte kan

undvikas.

Förkortningar: ↑ = ökar; ↓ = minskar; ↔ = ingen signifikant förĂ€ndring; AUC = ytan under kurvan

koncentration mot tid ; C

= observerad maxkoncentration; CL/F = skenbar oralt clearance

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har enbart genomförts pÄ vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmÀn regel vid beslut om anvÀndning av antiretrovirala lÀkemedel för behandling av hiv-

infektion hos gravida kvinnor, och följdaktig minskning av risk för hiv-överföring till det nyfödda

barnet, ska hÀnsyn tas till bÄde djurdata och klinisk erfarenhet frÄn gravida kvinnor.

Djurstudier med abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos rÄtta, men inte hos kanin. Djurstudier

med lamivudin visade en ökning av tidig embryonal död hos kanin men inte hos rÄtta (se avsnitt 5.3).

De aktiva Àmnena i Abacavir/Lamivudine Sandoz kan hÀmma cellulÀr DNA-replikation och abakavir

har visats vara karcinogen i djurstudier (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa fynd Àr

okÀnd. Abakavir och lamivudin har visats passera placentan hos mÀnniska.

Data frÄn mer Àn 800 exponeringar under första trimestern och frÄn mer Àn 1000 exponeringar under

andra och tredje trimestern visar inte pÄ nÄgra missbildande och fetala/neonatala effekter av abakavir

hos gravida kvinnor behandlade med abakavir. Data frÄn mer Àn 1000 exponeringar under första

trimestern och frÄn mer Àn 1000 exponeringar under andra och tredje trimestern visar inte pÄ nÄgra

missbildande och foster/neonatala effekter av lamivudin hos gravida kvinnor. Data saknas om

anvÀndning av abakavir/lamivudin hos gravida, baserat pÄ ovanstÄende data Àr dock risken för

missbildning hos mÀnniska osannolik.

För patienter med samtidig hepatitinfektion som behandlas med lÀkemedel som innehÄller lamivudin

sÄsom Abacavir/Lamivudine Sandoz och dÀrefter blir gravida, bör man övervÀga risken av

Äterkommande hepatit vid utsÀttande av lamivudin.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har

in vitro

in vivo

visats orsaka en varierande grad av

mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa barn som

exponerats

in utero

och/eller efter födelsen för nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4).

Amning

Abakavir och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande rÄttor. Abakavir utsöndras ocksÄ i

modersmjölk hos mÀnniska.

Baserat pÄ mer Àn 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, Àr serumkoncentrationerna av

lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv vÀldigt lÄga (<4% av moderns

serumkoncentrationer) och successivt minskande till omÀtbara nivÄer nÀr de ammade barnen nÄr 24

veckors Älder. Det saknas sÀkerhetsdata för administrering av abakavir och lamivudin till barn under

tre mÄnader.

Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under nÄgra omstÀndigheter ammar sina spÀdbarn,

detta för att undvika överföring av hivsmitta.

Fertilitet

Studier pÄ djur har visat att varken abakavir eller lamivudin har nÄgon pÄverkan pÄ fertilitet (se avsnitt

5.3).

4.7

Effekter pÄ förmÄgan att framföra fordon och anvÀnda maskiner

Inga studier har utförts rörande pÄverkan pÄ förmÄgan att köra bil eller sköta maskiner. Patientens

kliniska status samt biverkningsprofilen för abakavir/lamivudin bör beaktas vid en bedömning av

patientens förmÄga att framföra fordon eller sköta maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av sÀkerhetsprofilen

De biverkningar som rapporterats för abakavir/lamivudin överensstÀmmer med de kÀnda

sÀkerhetsprofilerna för abakavir och lamivudin givet som separata lÀkemedel. För mÄnga av dessa

biverkningar Àr det svÄrt att avgöra om de Àr relaterade till nÄgon av de aktiva substanserna, till nÄgot

annat av de mÄnga lÀkemedel som anvÀnds för behandling av hiv-infektion eller till den underliggande

sjukdomen i sig.

MÄnga av biverkningarna som redovisas i tabellen nedan Àr vanligt förekommande (illamÄende,

krÀkningar, diarré, feber, letargi, hudutslag) hos patienter som Àr överkÀnsliga mot abakavir. Patienter

med nÄgot av dessa symtom ska dÀrför noggrant utvÀrderas rörande förekomst av sÄdan

överkÀnslighet (se avsnitt 4.4). Mycket sÀllsynta fall av erythema multiforme, Stevens Johnsons

syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats dÀr överkÀnslighet mot abakavir inte kunnat

uteslutas. I dessa fall ska behandling med abakavir avbrytas för all framtid.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som Ätminstone anses möjligt relaterade till abakavir eller lamivudin Àr listade efter

organsystem och frekvens. Frekvenserna Àr definierade enligt följande: Mycket vanlig (> 1/10),

Vanlig (> 1/100, < 1/10), Mindre vanlig (> 1/1000, < 1/100), SĂ€llsynt (> 1/10 000, < 1/1000) och

Mycket sÀllsynt (< 1/10 000).

Organsystem

Abakavir

Lamivudin

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanlig:

neutropeni och

anemi (bÄda ibland allvarliga),

trombocytopeni

Mycket sÀllsynt:

pure red cell

aplasia

Immunsystemet

Vanlig:

överkÀnslighet

Metabolism och nutrition

Vanlig:

anorexia

Mycket sÀllsynt:

laktacidos

Mycket sÀllsynt:

laktacidos

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanlig:

huvudvÀrk

Vanlig:

huvudvÀrk, sömnlöshet

Mycket sÀllsynt:

fall av perifer

neuropati (eller parestesier) har

rapporterats

AndningsvÀgar, bröstkorg och

mediastinum

Vanlig:

hosta, symtom frÄn

nÀsan

Mag-tarmkanalen

Vanlig:

illamÄende, krÀkningar,

diarré

SĂ€llsynt:

pankreatit har

rapporterats, men

orsakssambandet med abakavir-

behandling Àr osÀkert

Vanlig:

illamÄende, krÀkningar,

smÀrtor eller kramp i buken,

diarré

SĂ€llsynt:

stegringar av amylas i

serum. Fall av pankreatit har

Rapporterats

Lever och gallvÀgar

Mindre vanlig:

övergÄende

stegringar av leverenzymer

(ASAT, ALAT)

SĂ€llsynt:

hepatit

Hud och subkutan vÀvnad

Vanlig:

utslag (utan systemiska

symtom)

Mycket sÀllsynt:

erythema

multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom och toxisk epidermal

nekrolys

Vanlig:

utslag, alopeci

SĂ€llsynt:

angioödem

Muskuloskeletala systemet och

bindvÀv

Vanlig:

artralgi,

muskelproblem

SĂ€llsynt:

rabdomyolys

AllmÀnna symtom och/eller

symtom vid administreringsstÀllet

Vanlig:

feber, letargi, trötthet

Vanlig:

trötthet,

sjukdomskÀnsla, feber

Beskrivning av ett urval biverkningar

ÖverkĂ€nslighet mot abakavir

Tecken och symtom pÄ denna överkÀnslighetsreaktion redovisas nedan. De har identifierats antingen i

kliniska studier eller i sÀkerhetsövervakningen vid normal klinisk anvÀndning. De som markerats med

’fetstil’ har rapporterats

hos minst 10 % av patienterna

med en överkÀnslighetsreaktion.

NÀstan alla patienter som utvecklar överkÀnslighetsreaktioner fÄr feber och/eller hudutslag (vanligen

makulopapulÀra eller urtikariella) som delsymtom men fall av överkÀnslighet utan hudutslag eller

feber har intrÀffat. Andra huvudsymtom Àr symtom frÄn magtarmkanalen och andningsvÀgarna samt

allmÀnna symtom som letargi och allmÀn sjukdomskÀnsla.

Hud

Hudutslag

(vanligen makulopapulÀra eller urtikariella)

Magtarmkanalen

IllamÄende, krÀkningar, diarré, buksmÀrta

, munsÄr

AndningsvÀgar

Dyspné, hosta

, ont i halsen, ’adult respiratory distress syndrome’, lungsvikt

Övrigt

Feber, letargi, allmÀn sjukdomskÀnsla

, ödem, lymfadenopati, hypotension,

konjunktivit, anafylaxi

Neurologi/psykiatri

HuvudvÀrk

, parestesi

Blod

Lymfopeni

Lever/pankreas

Förhöjda levervÀrden

, hepatit, leversvikt

Muskel/skelett

Myalgi

, myolys (sÀllsynt), artralgi, förhöjt kreatinfosfokinas

Urologi

Förhöjt kreatinin, njursvikt

Symtomen relaterade till denna överkÀnslighetsreaktion förvÀrras vid fortsatt behandling och kan vara

livshotande, och har i sÀllsynta fall varit dödlig.

ÅterinsĂ€ttning av abakavir efter en överkĂ€nslighetsreaktion kan leda till att symtomen Ă„terkommer,

inom nÄgra fÄ timmar. Denna Äterkommande reaktion Àr vanligtvis svÄrare Àn den initiala och kan

inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider. Liknande reaktioner har ocksÄ

intrÀffat i sÀllsynta fall efter att abakavir Äterinsatts hos patienter som innan behandlingen avbröts

endast haft ett av huvudsymtomen pÄ överkÀnslighet (se ovan), och har i mycket sÀllsynta fall Àven

setts hos patienter som har Äterupptagit behandlingen utan föregÄende symtom pÄ en

överkÀnslighetsreaktion (dvs. patienter som tidigare ansetts tolerera abakavir).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivÄer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svÄr immunbrist vid tidpunkten för insÀttande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstÄ. Autoimmuna sjukdomar (sÄsom Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har ocksÄ rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid Àr den rapporterade

tidpunkten för debut mer varierad och dessa hÀndelser kan intrÀffa flera mÄnader efter att

behandlingen pÄbörjats (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kÀnda riskfaktorer, framskriden

hivsjukdom eller lÄngvarig exponering för CART. Frekvensen av detta Àr okÀnd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

SÀkerhetsdatabasen som stöder dosering en gÄng dagligen till pediatriska patienter Àr hÀmtad frÄn

studien ARROW (COL105677) i vilken 669 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner (frÄn 12

mĂ„nader till ≀ 17 Ă„rs Ă„lder) fick abakavir och lamivudin antingen en eller tvĂ„ gĂ„nger dagligen (se

avsnitt 5.1). I denna population fick 104 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner som vÀgde

minst 25 kg abakavir och lamivudin som abakavir/lamivudin en gÄng dagligen. JÀmfört med vuxna har

inga ytterligare sÀkerhetsproblem identifierats hos pediatriska patienter som fÄtt antingen en eller tvÄ

dagliga doser.

Rapportering av misstÀnkta biverkningar

Det Àr viktigt att rapportera misstÀnkta biverkningar efter att lÀkemedlet godkÀnts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka lÀkemedlets nytta-riskförhÄllande. HÀlso- och sjukvÄrdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstÀnkt biverkning (se detaljer nedan).

LĂ€kemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering med abakavir eller

lamivudin, förutom de som Àr listade som biverkningar.

Om överdosering intrÀffar ska patienten övervakas avseende tecken pÄ toxicitet och symtomatisk

terapi ges vid behov (se avsnitt 4.8). Eftersom lamivudin Àr dialyserbart kan kontinuerlig hemodialys

anvÀndas som behandling vid överdosering, Àven om detta inte har studerats. Det Àr inte kÀnt om

abakavir kan elimineras via peritonealdialys eller hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: VirushÀmmande medel för systemiskt bruk, virushÀmmande medel mot

hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05A R02

Verkningsmekanism:

Abakavir och lamivudin Àr NRTIs och Àr potenta selektiva hÀmmare av hiv-1

och hiv-2 (LAV2 och EHO) replikation. BĂ„de abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av

intracellulĂ€rt kinas till respektive 5’-trifosfat (TP), som Ă€r de aktiva metaboliterna. Lamivudin-TP och

carbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abakavir) Àr substrat för kompetitiv hÀmning av hiv-

omvÀnt transkriptas (RT). Abakavir och lamivudins huvudsakliga antivirala aktivitet sker genom

inkorporering av monofosfatformen in i den virala DNA-kedjan vilket resulterar i kedjebrott.

Abakavir och lamivudin visar signifikant lÀgre affinitet för vÀrdcellernas DNA-polymeraser.

Inga antagonistiska effekter

in vitro

sÄgs vid anvÀndning av lamivudin och andra antiretrovirala medel

(testade: didanosin, nevirapin och zidovudin). Ingen antagonism mot abakavirs antivirala effekt i

cellodling observerades vid kombination med nukleosidanalogerna (NRTI) didanosin, emtricitabin,

stavudin, tenofovir eller zidovudin, icke-nukleosidanalogen (NNRTI) nevirapin, eller

proteashÀmmaren (PI) amprenavir.

Antiviral aktivitet in vitro

BÄde abakavir och lamivudin har visats kunna hÀmma replikationen av laboratoriestammar och

kliniska isolat av hiv i ett antal olika celltyper. Dessa celltyper innefattar transformerade T- cellinjer,

cellinjer deriverade frÄn monocyter/makrofager och primÀrkulturer av aktiverade perifera

blodlymfocyter (PBL) och monocyter/makrofager. Den lÀkemedelskoncentration dÀr effekt pÄ

virusreplikationen uppnÄs med 50 % (EC

) eller den koncentration som krÀvs för att hÀmma

virusreplikationen med 50% (IC

) varierar mellan virus och vÀrdcellstyp.

medelvÀrdet för abakavir mot laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2 strÀckte sig frÄn

1,4 till 5,8 ”M. EC

median eller medelvÀrde för lamivudin mot laboratoriestammar av hiv-1 strÀckte

sig frÄn 0,007 till 2,3 ”M. EC50 medelvÀrdet mot laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO)

strÀckte sig frÄn 1,57 till 7,5 ”M för abakavir och frÄn 0,16 till 0,51 ”M för lamivudin.

medelvÀrdet för abakavir mot hiv-1 grupp M subtyperna (A-G) strÀckte sig frÄn 0,002 till 1,179

”M, mot grupp O frÄn 0,022 till 1,21 ”M och mot hiv-2 isolat frÄn 0,024 till 0,49 ”M. För lamivudin

strÀckte sig EC

- vÀrdet mot hiv-1 subtyperna (A-G) frÄn 0,001 till 0,170 ”M, mot grupp O frÄn 0,030

till 0,160 ”M och mot hiv-2 isolat frÄn 0,002 till 0,120 ”M i perifera mononukleÀra celler i blod.

Baseline hiv-1-prover, frÄn behandlingsnaiva patienter som inte har utvecklat resistens associerad med

aminosyrasubstitution har utvĂ€rderats med ”multi cycle”-testet Vicro AntivirogramTM (n=92 frĂ„n

COL40263) eller ”single cycle”-testet Monogram Bioscience PhenoSenseTM (n=138 frĂ„n

ESS30009). Testresultaten gav EC50 medianvÀrden pÄ 0,912 ”M (intervall 0,493 till 5,017 ”M)

respektive 1,26 ”M (intervall 0,72 till 1,91 ”M) för abakavir och EC50 medianvÀrden pÄ 0,429 ”M

(intervall 0,200 till 2,007 ”M) och 2,38 ”M (intervall 1,37 till 3,68 ”M) för lamivudin.

Test för fenotypisk kÀnslighet pÄ kliniska isolat frÄn antiretroviralt naiva patienter med hiv-1 grupp M

icke-B-subtyper har i tre studier var och en visat att alla virus var fullt kÀnsliga för bÄde abakavir och

lamivudin. I den första studien pÄ 104 isolat inkluderades subtyperna A och A1 (n=26), C (n=1), D

(n=66) och ”circulating recombinant forms” (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) och en komplex inter-subtyp

rekombinant cpx (n=1). I den andra studien pÄ 18 isolat ingick subtyperna G (n=14) och CRF_AG

(n=4) frÄn Nigeria, samt en tredje studie pÄ 6 isolat (n=4 CRF_AG, n=1 A och n=1 icke faststÀlld)

frÄn Abidjan (Elfenbenskusten).

Hiv-1 isolat (CRF01_AE, n=12, CRF02_AG, n=12 och subtyperna C eller CRF_AC, n=13) frÄn 37

obehandlade patienter i Afrika och Asien var kÀnsliga för abakavir (IC50 faldig förÀndring <2,5) och

lamivudin (IC50 faldig förÀndring <3,0) förutom för tvÄ CRF02_AG isolat dÀr förÀndringarna var 2,9

faldiga och 3,4 faldiga för abakavir. Grupp O isolat frÄn antiviralt naiva patienter visades vara mycket

kÀnsliga för lamivudin aktivitet.

Kombinationen av abakavir och lamivudin har visat pÄ antiviral aktivitet i cellkulturer, mot icke

subtyp B isolat samt mot hiv-2 isolat med antiviral aktivitet som Àr ekvivalent för subtyp-B-isolat.

Resistens

In vivo resistens

Abakavir resistenta isolat av hiv-1 har selekterats

in vitro

i vildtypsstammar av hiv-1 (HXB2) och Àr

associerade med specifika genotypiska förÀndringar i RT kodonregionen (kodon M184V, K65R,

L74V och Y115). Selektion för M184V mutationen intrÀffade först och resulterade i en tvÄfaldig

ökning av IC

. Upprepad tillförsel med ökande lÀkemedelskoncentration resulterade i selektion av

dubbel RT mutanterna 65R/184V eller trippel RT mutanten 74V/115Y/184V. TvÄ mutationer gav en 7

till 8 faldig förÀndring i abakavir kÀnslighet och kombinationer av tre mutationer krÀvdes för att ge

mer Àn en 8 faldig förÀndring i kÀnslighet. Tillförsel med det zidovudin resistenta kliniska isolatet

RTMC, resulterade ocksÄ i selektion för 184V mutationen.

Hiv-1 resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184I, eller mer vanligt, en M184V

aminosyraförĂ€ndring i anslutning till den aktiva delen (’active site’) av viralt RT. Tillförsel av hiv-1

(HXB2) i nÀrvaro av ökande 3 TC koncentrationer resulterade i höga nivÄer (>100 till >500 faldig)

lamivudin resistenta virusnivÄer och mutationerna RTM1841 eller V selekterades snabbt. IC50 för

vildtyp HXB2 Àr 0,24 till 0,6 ”M, medan IC

för M184V innehÄllande HXB2 Àr >100 till 500 ”M.

Antiviral terapi med hÀnsyn till genotypisk/fenotypisk resistens

Resistens in vivo (behandlingsnaiva patienter)

M184V eller M184I uppkommer hos hiv-1 infekterade patienter som stÄr pÄ en antiretroviral

behandling dÀr lamivudin ingÄr.

I pivotala kliniska studier visade isolat frÄn flertalet patienter med virologisk svikt vid behandling med

abakavir antingen inga NRTI-relaterade förÀndringar jÀmfört med baseline (45 %) eller endast

M184V eller M184I-selektion (45 %). Den totala selektionsfrekvensen för M184V eller M184I var

hög (54 %). Mindre vanlig var selektionen av L74V (5 %), K65R (1 %) och Y115F (1 %) (se tabell

nedan). NĂ€r zidovudin inkluderas i behandlingen har frekvensen av L74V och K65R visat sig minska i

nÀrvaro av abakavir (med zidovudin: 0/40, utan zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abakavir +

Combivir1

Abakavir +

lamivudin +

NNRTI

Abakavir +

lamivudin + PI

(eller PI/ritonavir)

Totalt

Antal patienter

1094

2285

Antal med virologisk

svikt

Antal genotyper vid

pÄgÄende behandling

40 (100%)

51 (100%)

141 (100%)

232 (100%)

K65R

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

Combivir Àr en fast kombination av lamivudin och zidovudin

Inkluderar tre fall av icke-virologisk svikt och fyra obekrÀftade fall av virologisk svikt.

Antal individer med ≄1 Tymidinanalog-mutationer (TAMs).

TAMs skulle kunna selekteras dÄ tymidinanaloger Àr associerade med abakavir. I en metaanalys av

sex kliniska studier selekterades inga TAMs vid behandlingar dÀr abakavir men inte zidovudin ingick

(0/127), men selekterades dÀremot i de behandlingar dÀr abakavir och tymidinanalogen zidovudin

ingick (22/86, 26 %).

Resistens in vivo (tidigare behandlade patienter)

M184V eller M184I varianterna uppkommer hos hiv-1-infekterade patienter som stÄr pÄ en

antiretroviral behandling som innehÄller lamivudin och ger höggradig resistens mot lamivudin.

In

vitro

-data visar en tendens som tyder pÄ att fortsatt behandling med lamivudin i en antiretroviral regim

trots utveckling av M184Vskulle kunna ge kvarvarande anti-retroviral aktivitet (troligen genom

försĂ€mrad ”viral fitness”). Den kliniska relevansen av dess fynd Ă€r inte faststĂ€lld. De kliniska data

som finns tillgÀngliga Àr mycket begrÀnsade och utesluter nÄgon tillförlitlig slutsats inom detta

omrÄde. I vilket fall Àr alltid byte till lÀmpliga NRTIs att föredra framför bibehÄllen terapi med

lamivudin. DÀrför ska behandling med lamivudin trots utveckling av M184V-mutationen endast

övervÀgas i de fall dÀr inga andra aktiva NRTIs finns tillgÀngliga.

Kliniskt signifikant minskad kÀnslighet för abakavir har visats i kliniska isolat frÄn patienter med

virologisk svikt, vilka tidigare behandlats med och Àr resistenta mot andra nukleosidhÀmmare. I en

metaanalys av fem kliniska studier dÀr abakavir adderades för att förstÀrka behandlingen hade 123 av

166 individer (74 %) M184V/I, 50 (30 %) hade T215Y/F, 45 (27 %) hade M41L, 30 (18 %) hade

K70R och 25 (15 %) hade D67N. K65R saknades och L74V och Y115F var ovanliga (≀3%).

Logistisk regressionsmodellering av förutsÀgbara vÀrden för genotyp (justerade för basline plasma

hiv-1 RNA [vRNA], CD4+cellantal, antal och lÀngd pÄ tidigare antiretrovirala behandlingar) visade

att förekomst av tre eller fler mutationer förknippade med NRTI-resistens var associerade med

minskad respons vecka 4 (p=0,015) eller fyra eller fler mutationer vecka 24 (median) (p≀0,012).

Dessutom orsakar ”69- insertion”-komplexet eller Q151M-mutationen (vanligt förekommande i

kombination med A62V, V751, F77L och F116) en högre nivÄ av resistens mot abakavir.

Vecka 4 (n = 166)

OmvÀnt transkriptashÀmmar-

mutationer vid baseline

n

Median

FörÀndring vRNA

(log

10

c/mL)

Procent med

<400 kopior/ml vRNA

Inga

-0.96

Endast M184V

-0.74

En NRTI mutation, vilken som

helst

-0.72

TvÄ NRTI-associerade mutationer,

vilka som helst

-0.82

Tre NRTI-associerade mutationer,

vilka som helst

-0.30

Fyra eller fler NRTI-

associerade mutationer

-0.07

Fenotypisk resistens och korsresistens

Fenotypisk resistens mot abakavir krÀver M184V med minst ytterligare en annan abakavirselekterad

mutation, eller M184V med multipla TAMs. Fenotypisk korsresistens mot andra NRTIs med endast

M184V- eller M184I-mutationer Àr begrÀnsad. Zidovudin, didanosin, stavudin och tenofovir

bibehÄller sin antiretrovirala aktivitet mot den typen av hiv-1-varianter. Förekomst av M184V med

K65R förorsakar korsresistens mellan abakavir, tenofovir, didanosin och lamivudin. M184V med

L74V förorsakar korsresistens mellan abakavir, didanosin och lamivudin. Förekomst av M184V med

Y115F förorsakar korsresistens mellan abakavir och lamivudin.

LÀtt tillgÀngliga algoritmer för att bedöma genotypisk lÀkemedelsresistens och kommersiellt

tillgĂ€ngliga tester för kĂ€nslighet har skapat kliniska ”cut offs” för minskad aktivitet av abakavir och

lamivudin som enskilda lÀkemedel. Dessa algoritmer och tester anvÀnds för att förutsÀga kÀnslighet,

partiell kÀnslighet eller resistens vilken baseras pÄ antingen direkt mÀtning av kÀnslighet eller genom

berÀkning av den hiv-1 resistenta fenotypen frÄn den virala genotypen. VÀgledning för lÀmplig

anvÀndning av abakavir och lamivudin kan fÄs om nuvarande rekommenderad resistensalgoritm

anvÀnds.

Korsresistens mellan abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel frÄn andra klasser t ex PIs

eller NNRTIs Àr inte trolig.

Klinisk erfarenhet

Klinisk erfarenhet av kombinationen abakavir och lamivudin med doseringen en gÄng dagligen Àr

frÀmst baserad pÄ fyra studier med behandlingsnaiva patienter, CNA30021, EPZ104057 (HEAT

studien), ACTG5202 and CNA109586 (ASSERT studien) samt tvÄ studier pÄ behandlingserfarna

patienter, CAL30001 och ESS30008.

Behandlingsnaiva patienter

AnvÀndandet av kombinationen abakavir och lamivudin med dosering en gÄng dagligen stöds av

resultatet frÄn en 48-veckors dubbelblind multicenterstudie (CNA30021) med 770 hivinfekterade

tidigare obehandlade vuxna. Dessa var asymtomatiska hivinfekterade patienter som inte tidigare haft

symtom (CDC stadie A). De randomiserades till att fÄ antingen abakavir (ABC) 600 mg en gÄng

dagligen eller 300 mg tvÄ gÄnger dagligen i kombination med lamivudin 300 mg en gÄng dagligen och

efavirenz 600 mg en gÄng dagligen. Resultatet Àr summerat per subgrupp i tabellen nedan:

Effektresultat vid vecka 48 i CNA30021 utifrÄn baseline hiv-1 RNA och CD4 kategorier (ITTe

TLOVR ART naiva patienter)

ABC 1 gÄng/dag

+3TC+EFV

(n=384)

ABC 2 gÄnger/dag

+3TC+EFV (n=386)

ITT-E Population

TLOVR-analys

Andel med hiv-1 RNA <50 kopior/ml

Alla patienter

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Baseline RNA kategori

<100 000 kopior/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

Baseline RNA kategori

>=100 000 kopior/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Baseline CD4 kategori <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Baseline CD4 kategori 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Baseline CD4 kategori 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Baseline CD4 kategori 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Baseline CD4 kategori >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

>1 logenhets minskning i hiv

RNA

eller <50 kopior/ml

Alla patienter

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Liknande klinisk effekt (”point estimate” för behandlingsskillnad -1,7; 95 % CI -8,4; 4,9) sĂ„gs för

bÄda behandlingsregimerna. FrÄn dessa resultat kan man dra slutsatsen att vid 95 % konfidens Àr den

verkliga skillnaden inte större Àn 8,4 % till fördel för dosering tvÄ gÄnger dagligen. Denna potentiella

skillnad Ă€r tillrĂ€ckligt liten för att kunna dra en generell slutsats av ”non-inferiority” för abakavir en

gÄng dagligen över abakavir tvÄ gÄnger dagligen.

Det var en lÄg likartad total incidens av virologisk svikt (virusnivÄ > 50 kopior/ml) i bÄde

behandlingsgruppen med dosering en gÄng dagligen och den med dosering tvÄ gÄnger dagligen (10 %

respektive 8 %). I den begrÀnsade mÀngden prov som fanns tillgÀngliga för genotypisk analys fanns en

trend mot ett högre antal NRTI-mutationer vid dosering med abakavir en gÄng per dag jÀmfört med

dosering tvÄ gÄnger per dag. NÄgon tydlig slutsats kunde inte dras p g a den begrÀnsade datamÀngden

som kunde erhÄllas frÄn denna studie.

Det finns motstridiga data i vissa jÀmförande studier med abakavir/lamivudin sÄsom

HEAT,

ACTG5202 och ASSERT

EPZ104057 (HEAT-studien) var en randomiserad, dubbelblind, placebomatchad, 96-veckors-,

multicenterstudie med det primÀra syftet att utvÀrdera den relativa effekten av akabavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600mg/300mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), vardera givet en

gÄng dagligen i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) till hivinfekterade,

behandlingsnaiva vuxna. Den primÀra effektanalysen utfördes vid vecka 48 med fortsÀttning av

studien till vecka 96, och visade ”non-inferiority”. Resultaten Ă€r summerade nedan:

Virologiskt svar baserat pÄ plasma hiv-1-RNA

<

50 kopior/ml

ITT-exponerad population M = F byte inkluderat

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Virologiskt svar

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Totalt svar (stratifierat efter

utgÄngsvÀrde av hiv-1-RNA)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%)

200/345

(58%)

Svar vid utgÄngsvÀrde av hiv-1-RNA

<100 000 kopior/ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205

(69%)

119/205

(58%)

Svar vid utgÄngsvÀrde av hiv-1-RNA

100 000 kopior/ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Ett likartat virologiskt svar observerades för bÄda regimerna (punktuppskattning för skillnad i

behandling vid vecka 48: 0,39 %, 95 % CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202-studien var en multicenter, jÀmförande randomiserad studie av dubbelblindat

abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med oblindat efavirenz eller

atazanavir/ritonavir till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade patienter. Patienterna stratifierades vid

screening efter plasmanivĂ„er av hiv-1-RNA <100 000 och ≄ 100 000 kopior/ml.

En interimsanalys frÄn ACTG 5202 visade att abakavir/lamivudin förknippades med en statistiskt

signifikant högre risk för virologisk svikt jÀmfört med emtricitabin/tenofovir (definierat som virusnivÄ

>1000 kopior/ml vid eller efter 16 veckor och före 24 veckor, eller hiv-RNA-nivÄ >200 kopior/ml vid

eller efter 24 veckor) hos patienter med virusnivÄ >100 000 kopior/ml vid screening (uppskattad

riskkvot 2,33; 95 % CI: 1,46; 3,72, p=0,0003). DSMB (Data Safety Monitoring Board)

rekommenderade att en Àndring av den terapeutiska handlÀggningen skulle övervÀgas för alla patienter

i gruppen med höga virusnivÄer pÄ grund av skillnaderna i effekt som observerats. Behandlingen för

patienterna i gruppen med lÄga virusnivÄer förblev blindad och patienterna var kvar i studien.

I analys av data frÄn patienter i gruppen med lÄga virusnivÄer förelÄg ingen pÄvisbar skillnad mellan

basbehandlingarna med nukleosider hos andelen patienter utan virologisk svikt vid vecka 96.

Resultaten presenteras nedan:

-

88,3 % med ABC/3TC jÀmfört med 90,3 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med

atazanavir/ritonavir som tredje lÀkemedel, skillnad i behandling -2,0 % (9 5% CI -7,5 %; 3,4 %),

-

87,4 % med ABC/3TC jÀmfört med 89,2 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med efavirenz

som tredje lÀkemedel, skillnad i behandling -1,8 % (95 % CI -7,5 %; 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-studien), en multicenter, öppen, randomiserad studie av abakavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600mg/300mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), vardera givet en

gÄng dagligen med efavirenz (EFV, 600mg) till ART-naiva, HLA-B*5701-negativa, hiv-1-infekterade

vuxna. De virologiska resultaten Àr summerade i tabellen nedan:

Virologiskt svar vid vecka 48 ITT-exponerad population < 50 kopior/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Totalt svar

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Svar vid utgÄngsvÀrde av

hiv-1-RNA <100 000 kopior/ml

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Svar vid utgÄngsvÀrde av

hiv-1-RNA

100 000 kopior/ml

53/97

(55%)

75/110

(68%)

Vid vecka 48 observerades ett lÀgre vÀrde för virologiskt svar för ABC/3TC jÀmfört med TDF/FTC

(punktuppskattning för behandlingsskillnaden: 11,6%, 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarna patienter

Data frÄn tvÄ studier, CAL30001 och ESS30008 har visat att abakavir/lamivudin en gÄng dagligen har

liknande virologisk effekt hos behandlingserfarna patienter som abakavir 300 mg tvÄ gÄnger dagligen

plus lamivudin 300 mg en gÄng dagligen eller 150 mg tvÄ gÄnger dagligen.

I studie CAL30001 randomiserades 182 behandlingserfarna patienter med virologisk svikt till

behandling med antingen abakavir/lamivudin eller abakavir 300 mg tvÄ gÄnger dagligen plus

lamivudin 300 mg en gÄng dagligen, bÄda i kombination med tenofovir och en PI eller en NNRTI

under 48 veckor. Likartade nedgÄngar av hiv-1-RNA mÀtt genom medelvÀrdet av AUC minus

”baseline” konstaterades, vilket visar att abakavir/lamivudingruppen inte var sĂ€mre (”non inferior”) Ă€n

gruppen som fick abakavir plus lamivudin tvÄ gÄnger dagligen (AAUCMB, -1,65 log

kopior/ml

respektive -1,83 log

kopior/ml; 95 % CI -0,13; 0,38). Andelen patienter med hiv-1 RNA < 50

kopior/ml (50 % mot 47 %) och < 400 kopior/ml (54 % mot 57 %) vid vecka 48 var ocksÄ likartad i

bÄda grupperna. Dessa resultat bör emellertid tolkas med försiktighet, eftersom endast patienter med

mÄttlig behandlingserfarenhet ingick i denna studie och nÀr behandling insattes fanns en obalans i

virusmÀngd mellan de bÄda armarna.

260 patienter med virologisk suppression pÄ en förstahandsterapi bestÄende av abakavir 300 mg plus

lamivudin 150 mg, bÄda givna tvÄ gÄnger dagligen, i kombination med en PI eller NNRTI,

randomiserades i en studie, ESS 300008, till att fortsÀtta denna regim eller att byta till den fasta

kombinationen abakavir/lamivudin plus en PI eller NNRTI under 48 veckor. Resultat vid vecka 48

visade att gruppen med den fasta kombinationen uppnĂ„dde samma virologiska utfall (”non-inferior”)

ABC/3TC FDC 1 gÄng/dag

(n=94)

Andel mutationer vid baseline

ABC

2 gÄnger/dag

+3TC

1 gÄng/dag

(n=88)

GSS i OBT

Alla

Alla

2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

OkÀnd

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Alla

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

som abakavir plus lamividingruppen, baserat pÄ andelen individer med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (90

% respektive 85 %, 95% CI -2,7, 13,5).

Innehavaren av godkÀnnandet för försÀljning av abakavir/lamivudin har inte bestÀmt GSS (Genotypic

Sensitivity Score) för abakavir/lamivudin kombinationen. Andelen behandlingserfarna patienter i

studien CAL30001 som hade hiv-RNA <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrÄn GSS (genotypic senitivity

score) i optimerad bakgrundsterapi (OBT) har sammanstÀllts. Betydelsen för behandlingssvar av

viktiga IAS-USA- klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin och andelen multi-NRTI-

resistensassocierade mutationer utav antalet mutationer vid baseline har ocksÄ utvÀrderats. GSS

erhölls frÄn Monogramrapporter. I rapporterna hade kÀnsliga virus tillskrivits ett vÀrde mellan 1 till 4,

detta vÀrde baserades pÄ antalet lÀkemedel som ingÄr i behandlingsregimen. För virus med minskad

kÀnslighet tillskrevs vÀrdet 0. GSS kunde inte erhÄllas frÄn alla patienter vid baseline. Liknande

andelar av patienter för bÄda armarna, abakavir en gÄng dagligen, och abakavir tvÄ gÄnger dagligen i

CAL30001 hade GSS poĂ€ng pĂ„ <2 eller ≄2 och hĂ€mmade framgĂ„ngsrikt replikationen vid vecka 48

till mindre Àn 50 kopior/ml.

Andel av patienter i CAL30001 med <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrÄn GSS i OBT och andel

mutationer vid baseline.

Viktiga IAS-USA klassificerade mutationer som Àr associerade med resistens mutationer hos abakavir eller

lamivudin och multi-NRTI

I studierna CNA109586 (ASSERT) och CNA30021 som gjordes pÄ behandlingsnaiva patienter, kunde

endast genotypiska uppgifter vid screening eller baseline fÄs fram för en subgrupp av de ingÄende

patienterna samt för de patienter som föll inom kriterierna för virologisk svikt. DelmÀngden data som

Àr tillgÀnglig frÄn denna subgrupp av patienter som ingick i studien CNA30021 Àr sammanstÀlld

nedan. Dessa data mÄste dock tolkas med försiktighet. ANRS 2009 hiv-1 genotypiska

lÀkemedelsresistens algoritm anvÀndes för att bestÀmma lÀkemedelskÀnslighet utifrÄn patientens

virala genotyp. Varje enskilt lÀkemedel som ingick i behandlingsregimen och som var kÀnsligt fick

vÀrdet 1. För de lÀkemedel som ANRS algoritmen förutsade resistens för tilldelades vÀrdet 0.

Andelen patienter i CNA30021 med <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrÄn GSS i OBT och andel

mutationer vid baseline.

ABC 1 gÄng/dag + 3TC 1 gÄng/dag+ EFV 1 gÄng/dag(N=384)

Number of Baseline Mutations

ABC2 gÄnger/dag

+ 3TC 1 gÄng/dag

+EFV 1gÄng/dag

(N=386)

GSS i OBT

Alla

Alla

2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

All

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

Viktiga IAS-USA klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin.

Pediatrisk population

En jÀmförelse av en regim innehÄllande abakavir och lamivudin doserat en gÄng dagligen respektive

tvÄ gÄnger dagligen genomfördes inom ramen för en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie pÄ

hiv-infekterade pediatriska patienter. 1 206 pediatriska patienter i Äldern 3 mÄnader till 17 Är

rekryterades till studien ARROW (COL105677) och fick doser i enlighet med rekommendationerna

om viktbaserad dosering i WHO:s behandlingsriktlinjer (Antiretroviral therapy of HIV infection in

infants and children, 2006). Efter 36 veckor pÄ en regim som inkluderade akabavir och lamivudin tvÄ

gÄnger dagligen, randomiserades 669 lÀmpliga försökspersoner till att antingen fortsÀtta med dosering

tvÄ gÄnger dagligen eller att gÄ över till en daglig dos av abakavir och lamivudin i ytterligare minst

96 veckor. Inom denna population fick 104 patienter, som vÀgde minst 25 kg, 600 mg abakavir och

300 mg lamivudin som kombination en gÄng dagligen under en medianexponeringstid pÄ 596 dagar.

Bland de 669 försökspersoner som randomiserades i denna studie (frĂ„n 12 mĂ„naders Ă„lder till ≀17 Ă„rs

Älder) visade sig gruppen som fick abakavir/lamivudin en gÄng dagligen inte vara sÀmre Àn gruppen

som fick tvĂ„ doser dagligen, enligt den i förvĂ€g specificerade marginalen för ”non-inferiority” pĂ„ -12

% vad avser sÄvÀl det primÀra effektmÄttet <80 kopior/ml vid vecka 48 liksom vid vecka

96 (sekundÀrt effektmÄtt) och alla andra testade grÀnsvÀrden (<200 kopior/ml, <400 kopior/ml,

<1 000 kopior/ml), vilka samtliga lĂ„g gott och vĂ€l inom denna”non-inferiority”-marginal.

Subgruppsanalyser som testade för heterogenitet för en gÄng dagligen jÀmfört med tvÄ gÄnger

dagligen visade ingen signifikant effekt av kön, Älder eller virusnivÄ vid randomisering. Slutsatserna

gav stöd för ”non-inferiority” oavsett analysmetod.

Bland de 104 patienter som fick abakavir/lamivudin, inklusive de som vÀgde mellan 40 kg och 25 kg,

uppvisades en liknande viral suppression.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Kombinationstabletten med abakavir/lamivudin har visats vara bioekvivalent med lamivudin och

abakavir administrerat var för sig. Detta visades i en endos, 3-vĂ€gs ”crossover” bioekvivalensstudie pĂ„

friska frivilliga (n = 30), med kombinationstabletten (pÄ fastande mage) mot 2 x 300 mg

abakavirtabletter plus 2 x 150 mg lamivudintabletter (pÄ fastande mage) mot kombinationstabletten

administrerad tillsammans med en fettrik mÄltid. Vid intag pÄ fastande mage sÄgs ingen signifikant

skillnad i absorptionen mellan var och en av komponenterna, mÀtt genom ytan under

plasmakoncentrations-tids-kurvan (AUC) och maximal koncentration (C

). Man kunde inte heller se

nÄgon signifikant effekt av föda vid administrering av kombinationstabletten pÄ fastande mage eller

efter mÄltid. Dessa resultat indikerar att kombinationstabletten kan tas med eller utan mat. De

farmakokinetiska uppgifterna av lamivudin och abakavir beskrivs nedan.

Absorption

Abakavir och lamivudin absorberas snabbt och vÀl frÄn mag-tarmkanalen efter oral tillförsel. Den

absoluta biotillgÀngligheten av abakavir och lamivudin hos vuxna efter oralt intag Àr ca 83 %

respektive 80-85 %. Den genomsnittliga tiden till maximala serumkoncentrationer (t

) Àr ca

1,5 timmar för abakavir och 1,0 för lamivudin. Efter en engÄngsdos av 600 mg abakavir Àr

medelvÀrdet (CV) för C

4,26 mikrogram/ml (28 %) och medelvÀrdet (CV) för AUC

11,95 mikrogram timme/ml (21 %). Efter upprepad oral dosering av lamivudin 300 mg en gÄng

dagligen i sju dagar Àr medelvÀrdet (CV) för steady-state C

2,04 mikrogram (26 %) och

medelvÀrdet (CV) för AUC

Ă€r 8,87 mikrogram timme/ml (21 %).

Distribution

Intravenösa studier har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen Àr 0,8 respektive 1,3 l/kg.

In

vitro

studier avseende bindning till plasmaproteiner pekar pÄ att abakavir endast har en lÄg till mÄttlig

bindningsgrad (ca 49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudins

farmakokinetik Àr linjÀr i terapeutiska doser och uppvisar

in vitro

begrÀnsad plasmaproteinbindning

(< 36 %). Detta talar för en lÄg risk för lÀkemedelsinteraktioner genom pÄverkan pÄ

plasmaproteinbindning.

Data visar att abakavir och lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och nÄr

cerebrospinalvÀtskan. Studier med abakavir visar pÄ en AUC-ratio i likvor/plasma pÄ 30 till 44 %. NÀr

abakavir ges i dosen 600 mg tvÄ gÄnger dagligen Àr observerade maximala koncentrationer i likvor

9 gÄnger högre Àn IC

för abakavir som Àr 0,08 mikrogram/ml eller 0,26 mikroM.

Genomsnittlig kvot av likvor/serumkoncentration av lamivudin 2-4 timmar efter peroral

administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av penetrationen av lamivudin Àr okÀnd

liksom dess kliniska betydelse.

Metabolism

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern med cirka 2% av den administrerade dosen utsöndrad

renalt i oförÀndrad form. Huvudsaklig nedbrytning hos mÀnniska sker via alkoholdehydrogenas och

via glukuronidering varvid 5Ž-karboxylsyra och 5Ž-glukuronid bildas och dessa utgör omkring 66% av

given dos. Metaboliterna utsöndras i urinen.

Metabolism utgör en mycket begrÀnsad del av eliminationen av lamivudin. Lamivudin utsöndras

huvudsakligen i oförÀndrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska interaktioner med

lamivudin Àr liten beroende pÄ den begrÀnsade levermetabolismen (5-10 %).

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir Àr ca 1,5 timmar. Det sker ingen signifikant

ackumulering av abakavir efter upprepade orala doser av 300 mg tvÄ gÄnger dagligen. Eliminationen

av abakavir sker via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter i första hand i

urinen. I urinen Äterfinns omkring 83 % av administrerad abakavirdos som metaboliter och oförÀndrat

abakavir. Resten av dosen elimineras via faeces.

Den uppmÀtta halveringstiden för elimination av lamivudin Àr 5 till 7 timmar. MedelvÀrdet för

systemisk eliminering för lamivudin Àr ca 0,32 l/tim/kg, framför allt genom renal utsöndring (> 70 %)

via det katjoniska transportsystemet. Studier pÄ patienter med nedsatt njurfunktion visar att

eliminationen av lamivudin pÄverkas av försÀmrad njurfunktion. Abacavir/Lamivudine Sandoz

rekommenderas inte för anvÀndning till patienter med ett kreatinin-clearance < 50 ml/min, eftersom

nödvÀndig dosjustering inte kan göras (se avsnitt 4.2).

IntracellulÀr farmakokinetik

I en studie pÄ 20 hiv-infekterade patienter som fick 300 mg abakavir tvÄ gÄnger dagligen, med bara en

300 mg dos tagen före provtagningsperioden pÄ 24-timmar, var det geometriska terminala medelvÀrdet

för halveringstiden av intracellulÀrt carbovir-TP vid steady-state 20,6 timmar, jÀmfört med 2,6 timmar

som var det uppmÀtta geometriska medelvÀrdet för halveringstiden av abakavir i plasma i denna

studie. I en cross-over studie med 27 hivinfekterade patienter var exponeringen för intracellulÀrt

carbovir-TP högre för abakavir 600 mg en gÄng dagligen (AUC

24,ss

+32 %, C

max24,ss

+99% och Ctrough

+18%) jÀmfört med 300 mg tvÄ gÄnger dagligen. Hos patienter som fick 300 mg lamivudin en gÄng

dagligen var den terminala intracellulÀra halveringstiden för lamivudin-TP förlÀngd till 16-19 timmar,

jÀmfört med en halveringstid pÄ 5-7 timmar för lamivudin i plasma. I en cross-over studie med 60

friska frivilliga var de farmakokinetiska parametrarna för intracellulÀrt lamivudin-TP lika (AUC

24,ss

och C

max24,ss

) eller lÀgre (C

trough

) för lamivudin 300 mg en gÄng dagligen jÀmfört med lamivudin 150

mg tvÄ gÄnger dagligen. Sammantaget stöder dessa data anvÀndning av lamivudin 300 mg och

abakavir 600 mg en gÄng dagligen för behandling av hivinfekterade patienter. Dessutom har effekten

och sÀkerheten av kombinationen doserad en gÄng dagligen visats i en pivotal klinisk studie

(CNA30021 – Se Klinisk erfarenhet).

Speciella patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data finns endast för abakavir och lamivudin var för sig.

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Abakavirs farmakokinetik har studerats hos patienter

med mild leverfunktionsnedsÀttning (Child-Pugh score 5-6) vilka erhöll 600 mg abakavir som en

singeldos. AUC-vĂ€rdet var 24,1 (10,4 till 54,8) ÎŒg·h/ml. Resultaten visade att abakavirs

genomsnittliga AUC (90 % CI) höjs 1,89 gÄnger (1,32; 2,70) och att halveringstiden för abakavir ökar

med i genomsnitt 1,58 (1,22; 2,04). PÄ grund av vÀsentligt varierande abakavirexponeringar var det

inte möjligt att faststÀlla nÄgon rekommendation för hur stor dosreduktion som behövs hos patienter

med lÀtt nedsatt leverfunktion.

Data frÄn patienter med mÄttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion visar att farmakokinetiken för

lamivudin inte pÄverkas signifikant av leverdysfunktion.

Baserat pÄ data som erhÄllits för abakavir rekommenderas inte abakavir/lamivudin till patienter med

mÄttlig eller kraftig leverfunktionsnedsÀttning.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data finns för abakavir och lamivudin var för sig.

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Cirka 2 % av given dos abakavir utsöndras oförÀndrad

i urinen. Abakavirs farmakokinetik hos patienter med njursjukdom i slutstadiet Àr likartad den hos

patienter med normal njurfunktion. Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC)

ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion pÄ grund av minskad clearance. Abacavir/Lamivudine

Sandoz rekommenderas inte för anvÀndning till patienter med ett kreatinin-clearance < 50 ml/min,

eftersom nödvÀndig dosjustering inte kan göras.

Äldre

Farmakokinetiska data saknas hos patienter Àldre Àn 65 Är.

Barn

Abakavir absorberas snabbt och vÀl frÄn orala formuleringar vid administrering till barn.

Farmakokinetiska studier pÄ barn har visat att ett likvÀrdigt AUC

erhÄlls vid dosering en gÄng

dagligen och dosering tvÄ gÄnger dagligen av samma totala dygnsdos bÄde i form av oral lösning och

tablett.

Lamivudins absoluta biotillgÀnglighet (cirka 58 till 66 %) var lÀgre och mer varierande hos

pediatriska patienter under 12 Är. Farmakokinetiska studier pÄ barn med tablettformuleringar har

emellertid visat att ett likvÀrdigt AUC

erhÄlls vid dosering en gÄng dagligen och tvÄ gÄnger dagligen

av samma totala dygnsdos.

5.3

Prekliniska sÀkerhetsuppgifter

Med undantag av en negativ mikrokÀrntest

in vivo

pÄ rÄtta, saknas data för effekten av kombinationen

abakavir och lamivudin hos djur.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Varken abakavir eller lamivudin var mutagent i bakterietest, men i enlighet med andra

nukleosidanaloger hÀmmar de cellulÀr DNA replikation i

in vitro

tester pÄ dÀggdjur, sÄ som

muslymfomtest. Detta överensstÀmmer med kÀnda effekter av andra nukleosidanaloger. Resultaten,

frÄn en mikrokÀrntest

in vivo

pÄ rÄtta med kombinationen abakavir och lamivudin, var negativa.

Lamivudin har inte visat nÄgon genotoxisk aktivitet

in vivo

i doser som gav omkring 40-50 gÄnger

högre plasmakoncentrationer Àn kliniska plasmanivÄer. Abakavir har lÄg potential att orsaka

kromosomskador vid höga koncentrationer, sÄvÀl

in vitro

in vivo

Den karcinogena potentialen för kombinationen abakavir och lamivudin har inte testats. I

lÄngtidsstudier med oralt administrerat lamivudin till rÄttor och möss visade lamivudin ingen

karcinogenicitet. Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir till mus och rÄtta visade en

ökning av incidensen maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer intrÀffade i preputialkörteln

hos handjur och i klitoralkörteln hos hondjur av bÄda djurslagen och hos hanrÄttor i tyreoidea samt

hos honrÄttor i levern, urinblÄsan, lymfkörtlarna och i underhuden.

Majoriteten av dessa tumörer intrÀffade vid den högsta abakavirdosen pÄ 330 mg/kg/dag hos mus och

600 mg/kg/dag hos rÄtta med undantag av tumörerna i preputialkörteln som uppkom hos möss vid

dosen 110 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivÄer dÄ ingen effekt konstaterats

hos möss och rÄttor motsvarade 3 respektive 7 gÄnger den humana exponeringen vid rekommenderad

dosering. SÄ lÀnge som den kliniska relevansen av dessa fynd a Àr okÀnd, talar dessa data för att

lÀkemedlets potentiella kliniska fördelar övervÀger risken för karcinogena effekter hos mÀnniska.

Toxicitet efter upprepad dosering

I toxikologiska studier visades behandling med abakavir öka levervikten hos rÄtta och apa. Den

kliniska betydelsen av detta Àr inte kÀnd. FrÄn kliniska studier finns inga fynd som visar att abakavir

Àr levertoxiskt. Dessutom har hos mÀnniska inte observerats autoinduktion av abakavirs metabolism

eller induktion av andra lÀkemedels metabolism i levern.

Mild myokardiell degeneration i hjÀrtat hos mus och rÄtta observerades efter administrering av

abakavir under tvÄ Är. De systemiska exponeringarna motsvarade 7 till 24 gÄnger den förvÀntade

systemiska exponeringen hos mÀnniska. Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte kunnat

avgöras.

Reproduktionstoxicitet

I reproduktionstoxikologiska studier pÄ djur har lamivudin och abakavir visats passera placenta.

Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer pÄ en ökning av tidig

embryonal död hos kanin vid relativt lÄga systemiska exponeringar, jÀmfört med de som uppnÄddes

hos mÀnniska. Liknande effekt sÄgs inte hos rÄtta, inte ens vid mycket höga exponeringar.

Abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos rÄtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade

minskad kroppsvikt och ödem hos fostren, en ökning av antalet skelettförÀndringar/missbildningar

samt ett ökat antal tidiga intrauterina dödsfall och antalet dödfödda djur. PÄ grundval av denna

embryonala/fetala toxicitet kan man ej dra nÄgra slutsatser avseende abakavirs teratogena potential.

En fertilitetsstudie pÄ rÄtta har visat att abakavir och lamivudin inte har nÄgon effekt pÄ fertiliteten hos

han- eller hondjur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjÀlpÀmnen

TablettkÀrna

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Povidon (K-30)

Gul jÀrnoxid (E172)

Tablettfilmdragering

Hypromellos HPMC 2910 -3mPas

Hypromellos HPMC 2910 -6mPas

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Polysorbat 80

Para-orange aluminiumlack (E110)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

HĂ„llbarhet

2 Ă„r

6.4

SÀrskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

6.5

Förpackningstyp och innehÄll

30, 60 eller 90 tabletter i ogenomskinliga vita (PVC/Aclar/A1 eller PVC/PVDC/A1)

blisterförpackningar och 30 tabletter i vita (högdensitetspolyeten) burkar med barnskyddande

polypropenlock, induktionsförsegling och mÀrkning. Varje burk innehÄller en pÄse med aktivt kol

eller en pÄse med aktivt kol och ett Àmne som absorberar syre för att hÄlla fukten i burken under

kontroll.

Multipelförpackningar innehÄllande 60 (2 förpackningar à 30) eller 90 (3 förpackningar à 30) tabletter

i ogenomskinliga vita (PVC/Aclar/Al eller PVC/PVDC/Al) blisterförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

SÀrskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga sÀrskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52395

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkÀnnandet: 2016-08-11

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-04-18

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-30

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den hÀr informationen