Abacavir/Lamivudine Orifarm 600 mg/300 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

11-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-11-2020

Aktiva substanser:
abakavirhydrokloridmonohydrat; lamivudin
Tillgänglig från:
Orifarm AB
ATC-kod:
J05AR02
INN (International namn):
abakavirhydrokloridmonohydrat; lamivudine
Dos:
600 mg/300 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
abakavirhydrokloridmonohydrat 676,401 mg Aktiv substans; lamivudin 300 mg Aktiv substans; para-orange aluminiumlack Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
58456
Tillstånd datum:
2019-04-10

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

abakavir/lamivudin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

VIKTIG INFORMATION – Överkänslighetsreaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller abakavir

(som också är en aktiv substans i läkemedel

såsom

Trizivir, Triumeq

Ziagen

). En del patienter som tar abakavir kan utveckla en

överkänslighetsreaktion

(en allvarlig allergisk reaktion) som kan vara livshotande om de fortsätter att

ta abakavirinnehållande läkemedel.

Du måste noga läsa den information som står under rubriken ”Överkänslighetsreaktioner” i

textrutan under avsnitt 4.

I Abacavir/Lamivudine Sandoz-förpackningen medföljer ett

varningskort

som ska påminna dig och

sjukvårdspersonal om överkänslighetsreaktionen mot abakavir.

Bär alltid kortet med dig.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Abacavir/Lamivudine Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Hur du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Abacavir/Lamivudine Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Abacavir/Lamivudine Sandoz är och vad det används för

Abacavir/Lamivudine Sandoz används för att behandla hiv-infektion (infektion med humant

immunbristvirus) hos vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg.

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller två aktiva substanser som används för att behandla hiv-

infektion: abakavir och lamivudin. Dessa substanser tillhör en grupp antiretrovirala läkemedel som

kallas

nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Abacavir/Lamivudine Sandoz botar inte hiv-infektionen helt. Det reducerar antalet virus i kroppen och

håller det på en låg nivå. Det ökar också antalet CD4-celler i blodet. CD4-celler är en typ av vita

blodkroppar som är viktiga för kroppen för att bekämpa infektioner.

Alla patienter svarar inte på behandlingen med Abacavir/Lamivudine Sandoz på samma sätt. Din

läkare kommer att kontrollera vilken behandlingseffekt du får.

Abakavir och lamivudin som finns i Abacavir/Lamuvudine Sandoz kan också vara godkända för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Ta inte Abacavir/Lamivudine Sandoz:

om du är

allergisk (överkänslig)

mot abakavir (eller mot andra läkemedel som innehåller abakavir

– t ex

Trizivir, Triumeq

eller

Ziagen

), lamivudin eller mot något av övriga innehållsämnen i

detta läkemedel (se avsnitt 6).

Var noga med att läsa hela informationen om överkänslighetsreaktioner i avsnitt 4.

Kontrollera med din läkare

om du tror attdetta gäller dig.

Ta inte Abacavir/Lamivudine

Sandoz.

Var särskilt försiktig med Abacavir/Lamivudine Sandoz

En del patienter som tar abakavir/lamivudin eller andra kombinationsbehandlingar mot hiv löper större

risk för allvarliga biverkningar. Du behöver vara uppmärksam på de extra riskerna:

om du tidigare har haft någon

leversjukdom

, inklusive hepatit B eller hepatit C (om du har

hepatit B-infektion ska du inte sluta ta Abacavir/Lamivudine Sandoz utan att ha rådfrågat din

läkare eftersom din hepatit kan komma tillbaka)

om du är kraftigt

överviktig

(speciellt om du är kvinna)

om du har någon

njursjukdom.

Tala med din läkare innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz om något av detta gäller dig.

kan behöva extra kontroller, inklusive blodprover, under tiden du medicinerar.

Se avsnitt 4 för mer

information.

Överkänslighetsreaktioner mot abakavir

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla

en

överkänslighetsreaktion

(allvarlig

allergisk reaktion).

Var noga med att läsa hela informationen om överkänslighetsreaktioner i avsnitt 4 i denna

bipacksedel.

Risk för hjärtinfarkt

Det kan inte uteslutas att abakavir kan öka risken för hjärtinfarkt.

Tala om för din läkare

om du har hjärtproblem, om du röker eller om du har andra sjukdomar som

kan öka risken för hjärtsjukdomar såsom högt blodtryck eller diabetes. Sluta inte ta

Abacavir/Lamivudine Sandoz såvida inte din läkare råder dig till att göra det.

Var uppmärksam på viktiga symtom

En del patienter som använder läkemedel mot hiv-infektion utvecklar andra tillstånd som kan vara

allvarliga. Du behöver känna till viktiga kännetecken och symtom att lägga märke till under tiden du

tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Läs informationen ”Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv” i avsnitt

4 i denna bipacksedel.

Skydda andra människor

Hiv-infektion sprids genom sexuella kontakter med någon som har infektionen eller genom infekterat

blod (t ex genom att dela injektionsnålar). Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du tar detta

läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

Andra läkemedel och Abacavir/Lamivudine Sandoz

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel

även receptfria sådana, växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller andra naturprodukter.

Kom ihåg att tala om för din läkare eller apotekspersonal om du börjar ta ett nytt läkemedel under

tiden du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Dessa läkemedel bör inte tas tillsammans med Abacavir/Lamivudine Sandoz:

emtricitabin, för behandling av

hiv-infektion

andra läkemedel som innehåller lamivudin, för behandling av

hiv-infektion

eller

hepatit B-

infektion

höga doser av

trimetoprim/sulfametoxazol,

ett antibiotikum

kladribin, som används för att behandla

hårcellsleukemi

Tala om för din läkare

om du behandlas med något av dessa läkemedel.

Vissa läkemedel påverkar eller påverkas av Abacavir/Lamivudine Sandoz

Dessa inkluderar:

fenytoin

, för behandling av

epilepsi.

Tala om för din läkare

om du tar fenytoin. Det kan hända att din läkare behöver kontrollera dig

medan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

metadon

, används som ett

heroinsubstitut

Abakavir ökar hastigheten med vilken metadon försvinner från kroppen. Om du tar metadon

kommer du att kontrolleras med avseende på utsättningssymtom. Din metadondos kan behöva

ändras.

Tala om för din läkare

om du tar metadon.

läkemedel (vanligen vätskor) innehållande

sorbitol och andra sockeralkoholer

(som xylitol,

mannitol, laktitol och maltitol), om de tas regelbundet.

Tala om för din läkare eller

apotekspersonal

om du behandlas med något av dessa läkemedel. .

Graviditet

Abacavir/Lamivudine Sandoz rekommenderas inte för användning under graviditet.

Abakavir/lamivudin och liknande läkemedel kan orsaka biverkningar hos det ofödda barnet. Om du

har tagit Abacavir/Lamivudine Sandoz under din graviditet, kan läkaren begära att du regelbundet

lämnar blodprover och genomgår andra diagnostiska undersökningar för kontroll av barnets

utveckling. För barn med en mamma som tagit NRTIer under graviditeten är fördelen med skyddet

mot hiv större än risken för biverkningar.

Amning

Kvinnor som är hiv-positiva får inte amma

eftersom hiv-infektionen kan överföras till barnet via

bröstmjölken. En liten mängd av innehållsämnena i Abacavir/Lamivudine Sandoz kan också gå över i

bröstmjölken.

Om du ammar eller funderar på att amma:

Tala med din läkare omgående.

Körförmåga och användning av maskiner

Abacavir/Lamivudine Sandoz kan orsaka biverkningar som kan påverka din förmåga att framföra

fordon eller handha maskiner.

Rådgör med din läkare

angående din förmåga att framföra fordon eller handha maskiner när du tar

Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Viktig information om något innehållsämne i Abacavir/Lamivudine Sandoz

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller färgämnet para-orange (E110) som kan orsaka allergiska

reaktioner hos vissa personer.

3.

Hur du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar

. Rådfråga din läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Den rekommenderade dosen av Abacavir/Lamivudine Sandoz till vuxna, ungdomar och barn

som väger minst 25 kilo är en tablett en gång dagligen.

Svälj tabletterna hela med lite vatten. Abacavir/Lamivudine Sandoz kan tas med eller utan mat.

Håll regelbunden kontakt med din läkare

Abacavir/Lamivudine Sandoz hjälper dig hålla din sjukdom under kontroll. Du måste ta det varje dag

för att förhindra att sjukdomen förvärras. Du kan fortfarande utveckla andra infektioner eller

sjukdomar som förknippas med hiv-infektion.

Håll kontakten med din läkare och sluta inte ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

utan läkarens

inrådan.

Om du har tagit för stor mängd av Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du har glömt att ta en dos, ta den så fort du kommer ihåg. Fortsätt sedan med behandlingen som

tidigare. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Det är viktigt att du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz regelbundet, eftersom ett oregelbundet intag kan

öka risken för överkänslighetsreaktioner.

Om du har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du av någon anledning har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz - särskilt då du tror att du kan ha

fått biverkningar eller på grund av annan sjukdom:

Tala med din läkare innan du börjar ta läkemedlet igen.

Din läkare kommer att undersöka om

dina symtom var relaterade till en överkänslighetsreaktion. Om läkaren tror att det finns ett samband,

kommer du att bli ombedd att aldrig mer ta Abacavir/Lamivudine Sandoz eller andra läkemedel

som innehåller abakavir (t ex Trizivir eller Ziagen)

. Det är viktigt att du följer detta råd.

Om din läkare råder dig till att börja ta Abacavir/Lamivudine Sandoz igen kan du bli tillfrågad att ta

första doserna på en plats där du har tillgång till medicinsk vård om det skulle behövas.

4.

Eventuella biverkningar

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att utföra tester för att hitta sådana

förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Vid behandling av en hiv-infektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar orsakade av Abacavir/Lamivudine Sandoz eller av andra läkemedel som tas

samtidigt.

Av denna anledning är det mycket viktigt att du talar med din läkare om alla

förändringar i ditt hälsotillstånd.

Även patienter som inte har HLA-B*5701-genen kan utveckla

en överkänslighetsreaktion

allvarlig allergisk reaktion), beskriven i denna bipacksedel under rubriken

”Överkänslighetsreaktioner”.

Det är mycket viktigt att du läser och förstår informationen om denna allvarliga reaktion.

Liksom biverkningarna som nämns nedan för Abacavir/Lamivudine Sandoz

kan andra tillstånd

utvecklas under kombinationsbehandling mot hiv.

Det är viktigt att läsa informationen senare i detta avsnitt under ”Andra möjliga biverkningar vid

kombinationsbehandling mot hiv”.

Överkänslighetsreaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz

innehåller

abakavir (

som också är en aktiv substans i

Trizivir,

Triumeq

Ziagen)

. Abakavir kan framkalla en allvarlig allergisk reaktion, en så kallad

överkänslighetsreaktion. Dessa överkänslighetsreaktioner har setts oftare hos människor som tar

läkemedel som innehåller abakavir.

Vem kan få dessa reaktioner?

Alla som tar Abacavir/Lamivudine Sandoz kan utveckla en överkänslighetsreaktion mot abakavir, som

kan vara livshotande om de fortsätter att ta Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Du är mer benägen att utveckla denna reaktion om du har en gen som kallas

HLA-B*5701

(men du

kan få en reaktion även om du inte har denna gen). Du bör ha blivit testad för denna gen innan

Abacavir/Lamivudine Sandoz ordinerats till dig.

Om du vet att du bär på denna gen, tala med din

läkare innan du tar Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Omkring 3-4 av varje 100-tal patienter som i en klinisk studie behandlades med abakavir och som inte

bar på HLA-B*5701-genen utvecklade en överkänslighetsreaktion.

Vilka är symtomen?

De vanligaste symtomen är:

feber

(hög temperatur) och

hudutslag.

Andra

vanliga symtom är:

illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, uttalad trötthet.

Andra symtom är:

Led- eller muskelsmärta, svullen hals, andfåddhet, halsont, hosta, tillfällig huvudvärk,

ögoninflammation (

konjunktivit

), munsår, lågt blodtryck, stickningar eller domningar i händer eller

fötter.

När uppträder dessa symtom?

Överkänslighetsreaktioner kan uppkomma när som helst under behandlingen med

Abacavir/Lamivudine Sandoz men mer sannolikt under de första sex behandlingsveckorna.

Kontakta din läkare omedelbart:

1

om du får hudutslag, ELLER

2

om du får symtom från minst 2 av följande grupper:

feber

andnöd, ont i halsen eller hosta

illamående eller kräkningar, diarré eller buksmärta

uttalad trötthet eller diffus värk eller allmän sjukdomskänsla.

Din läkare kan råda dig att sluta ta Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Om du har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz

Om du har slutat med Abacavir/Lamivudine Sandoz på grund av en överkänslighetsreaktion,

får du

ALDRIG MER ta

Abacavir/Lamivudine Sandoz eller något annat läkemedel som innehåller

abakavir (t.ex. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Om du gör det kan du inom några timmar få ett

farligt blodtrycksfall, vilket kan resultera i dödsfall.

Om du av någon anledning har slutat ta Abacavir/Lamivudine Sandoz – särskilt då du tror att du kan ha

fått biverkningar eller på grund av annan sjukdom:

Tala med din läkare innan du börjar ta läkemedlet igen.

Din läkare kommer att undersöka om dina

symtom var relaterade till en överkänslighetsreaktion. Om läkaren tror att det finns ett samband,

kommer du att bli ombedd att aldrig mer ta Abacavir/Lamivudine Sandoz eller andra läkemedel

som innehåller abakavir (t ex Trizivir, Triumeq eller Ziagen).

Det är viktigt att du följer detta råd.

Enstaka gånger har överkänslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir igen och

som bara hade ett av de angivna symtomen på varningskortet innan de slutade ta läkemedlet.

I mycket sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner utvecklats hos patienter som börjar ta abakavir

igen men som inte hade några symtom innan de slutade ta läkemedlet.

Om din läkare råder dig till att börja ta Abacavir/Lamivudine Sandoz igen kan du bli tillfrågad att ta

första doserna på en plats där du har tillgång till medicinsk vård om det skulle behövas.

Om du är överkänslig mot abakavir/lamivudin, återlämna alla oanvända Abacavir/Lamivudine

Sandoz -tabletter för destruktion.

Rådfråga din läkare eller apotekspersonal.

Förpackningen med Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller ett

varningskort

för att påminna dig och

sjukvårdspersonal om överkänslighetsreaktioner

. Detta kort innehåller viktig säkerhetsinformation.

Bär det alltid med dig.

Vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10

användare:

överkänslighetsreaktion

huvudvärk

kräkningar

illamående

diarré

buksmärta

aptitlöshet

trötthet, orkeslöshet

feber (hög temperatur)

generell (allmän) sjukdomskänsla

sömnsvårigheter (

insomni

muskelsmärta och obehag

ledsmärta

hosta

irriterad eller rinnande näsa

hudutslag

håravfall.

Mindre vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 100

användare och de kan påvisas i blodprov:

lågt antal röda blodkroppar (

anemi

) eller lågt antal vita blodkroppar (

neutropeni

stegring av leverenzymnivåer

minskning av antalet blodceller som är involverade i blodkoagulation (

trombocytopeni

Sällsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 1000

användare:

leversjukdomar, såsom gulsot, förstorad lever eller fettlever, inflammation (

hepatit)

inflammation i bukspottkörteln

(pankreatit)

nedbrytning av muskelvävnad.

Sällsynta biverkningar som kan påvisas i blodprov är:

ökning av ett enzym som kallas

amylas.

Mycket sällsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10 000

användare:

domningar och stickningar i huden

svaghetskänsla i armar och ben

hudutslag, som kan bli blåsor och ser ut som små måltavlor (mörk fläck i mitten som omringas av

ett ljusare fält och en mörk ring längs kanten)

(erythema multiforme)

utspridda hudutslag med blåsor och avflagnande hud, förekommer speciellt kring munnen, näsan,

ögonen och könsorganen

(Stevens-Johnsons syndrom),

och en allvarligare form som orsakar

hudavflagning på mer än 30 % av kroppsytan

(toxisk epidermal nekrolys)

laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet)

Om du märker något av dessa symtom, kontakta en läkare omedelbart.

Mycket sällsynta biverkningar som kan påvisas i blodprov är:

svikt i benmärgens förmåga att bilda nya röda blodkroppar (

ren erytrocytaplasi

Om du får biverkningar

Tala om för din läkare eller apotekspersonal

om någon av dessa biverkningar blir svår eller

besvärande, eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information.

Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv

Kombinationsbehandling som abakavir/lamivudin kan göra att andra tillstånd utvecklas under

hivbehandlingen.

Symtom på infektion och inflammation

Gamla infektioner kan blossa upp

Patienter med framskriden hiv-infektion (AIDS) har ett försvagat immunsystem, och är mer benägna

att utveckla allvarliga infektioner (

opportunistiska infektioner

). Sådana infektioner kan ha varit ”tysta”

och inte upptäckts av det svaga immunsystemet före behandlingen börjat. När behandlingen startat blir

immunsystemet starkare och kan bekämpa infektionerna, vilket kan orsaka infektions- eller

inflammationssymtom. Symtomen inkluderar vanligtvis

feber

samt något av följande:

huvudvärk

magknip

andningssvårigheter

I sällsynta fall, då immunsystemet blir starkare, kan det också angripa frisk kroppsvävnad

autoimmuna sjukdomar

). Symtomen på autoimmuna sjukdomar kan utvecklas flera månader efter att

du börjat ta läkemedel mot din hiv-infektion. Symtomen kan omfatta:

hjärtklappning (snabba eller oregelbundna hjärtslag) eller darrningar

hyperaktivitet (överdriven rastlöshet och överdrivna rörelser)

svaghet som börjar i händer och fötter och förflyttar sig uppåt mot bålen.

Om du får symtom på en infektion

och inflammation eller om du märker några av symtomen som

nämns ovan:

Tala med din läkare omgående

. Ta inga andra läkemedel mot infektionen utan att ha rådfrågat din

läkare.

Du kan få problem med skelettet

Vissa patienter som behandlas med kombinationsbehandling mot hiv utvecklar ett tillstånd som kallas

osteonekros

. Vid detta tillstånd dör delar av benvävnaden på grund av minskad blodtillförsel. Patienter

kan löpa större risk för att få detta tillstånd:

om de har behandlats med kombinationsbehandling under lång tid

om de också tar antiinflammatoriska läkemedel som kallas kortikosteroider

om de dricker alkohol

om deras immunsystem är mycket svagt

om de är överviktiga.

Kännetecken på osteonekros innefattar:

stelhet i lederna

värk och smärtor (speciellt i höfterna, knäna eller axlarna)

rörelsesvårighet.

Om du märker något av dessa symtom:

Berätta för din läkare.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Abacavir/Lamivudine Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 25°C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna i varje Abacavir/Lamivudine Sandoz filmdragerad tablett är

abakavirhydroklorid motsvarande 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin.

Övriga innehållsämnen i tablettkärnan är: mikrokristallin cellulosa, krospovidon (typ A), povidon (K-

30), gul järnoxid (E172) och magnesiumstearat. Filmdrageringen innehåller: hypromellos HPMC 2910

-3mPas, hypromellos HPMC 2910 -6mPas, titandioxid (E171), makrogol 400, polysorbat 80 och para-

orange aluminiumlack (E110).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Abacavir/Lamivudine Sandoz är orangefärgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter

som är märkta med ”300” på ena sidan och ”600” på andra sidan. Tablettstorleken är 20,6 mm x

9,1 mm.

Abacavir/Lamivudine Sandoz tillhandahålls i:

Blisterförpackningar som innehåller 30, 60 eller 90 filmdragerade tabletter, eller i

multipelblisterförpackningar som innehåller 60 (2x30) eller 90 (3x30) filmdragerade tabletter.

Burkar som innehåller 30 filmdragerade tabletter. Varje burk innehåller en påse med aktivt kol

eller en påse med aktivt kol och ett ämne som absorberar syre för att hålla fukten i burken under

kontroll.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-06-11

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller abakavirhydroklorid motsvarande 600 mg abakavir och 300 mg

lamivudin.

Hjälpämne med känd effekt

para-orange (E110) 1,4 mg per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Orangefärgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter som är märkta med ”300” på ena

sidan och ”600” på andra sidan. Tablettstorleken är 20,6 mm x 9,1 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Abacavir/Lamivudine Sandoz är indicerat i antiretroviral kombinationsterapi för behandling av

infektion med humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg

(se avsnitt 4.4 och 5.1).

Innan behandlingen med abakavir påbörjas, ska varje hivinfekterad patient oavsett etniskt ursprung

undersökas för att se om de bär på HLA-B*5701-allelen (se avsnitt 4.4). Abakavir ska inte användas

av patienter som är kända bärare av HLA-B*5701-allelen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg:

Den rekommenderade dosen av Abacavir/Lamivudine Sandoz är 1 tablett dagligen.

Barn som väger mindre än 25 kg:

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte ges till barn som väger mindre än 25 kg eftersom tabletten

innehåller en fast kombination som inte kan dosjusteras.

Abacavir/Lamivudine Sandoz är en kombinationstablett och ska inte förskrivas till patienter som

behöver dosjusteringar. Separata preparat med abakavir eller lamivudin finns tillgängliga för de fall

där utsättning eller dosjustering av en av de aktiva substanserna är indicerat. I dessa fall hänvisas

förskrivare av läkemedlet till respektive läkemedels produktresumé.

Särskilda populationer

Äldre:

För närvarande saknas farmakokinetiska data för patienter äldre än 65 år. Speciell försiktighet

rekommenderas för denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som försämrad

njurfunktion och förändring av hematologiska parametrar.

Nedsatt njurfunktion:

Abacavir/Lamivudine Sandoz rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min,

eftersom en dosjustering inte kan göras (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion:

Abakavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Kliniska data saknas för patienter med måttligt eller

kraftigt nedsatt leverfunktion, därför rekommenderas inte behandling med abakavir/lamivudin till

dessa patienter såvida inte detta bedömts som nödvändigt. Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh score 5–6) krävs en noggrann patientuppföljning, inklusive övervakning av

plasmakoncentrationen av abakavir om möjligt (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för abakavir/lamivudin för barn som väger mindre än 25 kg har inte

fastställts.

Tillgängliga data anges i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Peroral användning.

Abacavir/Lamivudine Sandoz kan tas med eller utan föda.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Se

avsnitt 4.4 och 4.8.

4.4

Varningar och försiktighet

Varningar och försiktighetsmått relevanta för abakavir och lamivudin är inkluderade i detta avsnitt.

Det finns inga ytterligare försiktighetsmått och varningar för abakavir/lamivudin.

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Överkänslighetsreaktioner

(se även avsnitt 4.8):

Abakavir är associerat med en risk för överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8) karaktäriserade av

feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på att många organsystem är

involverade. Överkänslighetsreaktioner har observerats med abakavir, varav några har varit

livshotande, i sällsynta fall dödliga, när de inte behandlats på rätt sätt.

Patienter som testas positiva för HLA-B*5701-allelen löper stor risk att utveckla en

överkänslighetsreaktion mot abakavir. Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har dock rapporterats

med lägre frekvens hos patienter som inte är bärare av denna allel.

Därför gäller följande:

HLA-B*5701-status måste alltid dokumenteras före behandlingsstart.

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska aldrig sättas in hos patienter med positiv HLA-B*5701-status

eller hos patienter med negativ HLA-B*5701-status som har haft en misstänkt

överkänslighetsreaktion mot abakavir under en tidigare abakavirinnehållande behandling (t.ex.

Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Abacavir/Lamivudine Sandoz måste sättas ut omedelbart

, även i frånvaro av HLA-B*5701-

allelen, om en överkänslighetsreaktion misstänks. Dröjsmål med att sätta ut Abacavir/Lamivudine

Sandoz efter att överkänslighet har uppstått kan leda till en livshotande reaktion.

Efter att Abacavir/Lamivudine Sandoz har satts ut på grund av en misstänkt

överkänslighetsreaktion får Abacavir/Lamivudine Sandoz

eller något annat läkemedel som

innehåller abakavir

(t.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq)

aldrig återinsättas

Återinsättning av ett abakavirinnehållande läkemedel efter en misstänkt överkänslighetsreaktion

kan leda till att symtomen snabbt återkommer, inom några få timmar. Denna återkommande

reaktion är vanligtvis svårare än den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda

till att patienten avlider.

För att undvika en återexponering för abakavir, ska patienter som haft en överkänslighetsreaktion

uppmanas att återlämna resterande Abacavir/Lamivudine Sandoz tabletter.

Klinisk beskrivning av överkänslighetsreaktioner mot abakavir

Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har karaktäriserats väl i kliniska studier och under

uppföljning vid normal klinisk användning. Symtomen har vanligen uppträtt inom de första sex

veckorna (mediantid till debut 11 dagar) från behandlingsstart med abakavir,

även om dessa

reaktioner kan uppträda när som helst under behandling.

Nästan alla överkänslighetsreaktioner mot abakavir inkluderar feber och/eller hudutslag. Andra tecken

och symtom som observerats som del i överkänslighetsreaktionen mot abakavir beskrivs ingående i

avsnitt 4.8 (Beskrivning av ett urval av biverkningar), däribland symtom från luftvägarna och

magtarmkanalen. Viktigt är att sådana symtom kan

leda till att överkänslighetsreaktionen

feldiagnostiseras som en sjukdom i luftvägarna (pneumoni, bronkit, faryngit) eller som en

gastroenterit.

Symtomen relaterade till överkänslighetsreaktioner förvärras vid fortsatt behandling och kan vara

livshotande. Symtomen försvinner vanligtvis när behandlingen med abakavir avbryts.

I sällsynta fall har även patienter som avbrutit behandling med abakavir av andra skäl än en

överkänslighetsreaktion drabbats av livshotande reaktioner inom några timmar från återinsättning av

abakavirbehandling (se avsnitt 4.8 Beskrivning av ett urval av biverkningar). Återinsättning av

abakavir hos sådana patienter måste ske där sjukvårdsresurser finns lätt tillgängliga.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på

ett kliniskt lämpligt sätt.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats men orsakssambandet med lamivudin och abakavir är osäkert.

Risk för virologisk svikt

Trippel nukleosid terapi: virologisk svikt och resistensutveckling har rapporterats i stor

omfattning tidigt i behandlingen när abakavir kombinerats med tenofovirdisoproxilfumarat och

lamivudin vid behandling en gång dagligen.

Risken för virologisk svikt kan vara högre med abakavir/lamivudin än med andra terapeutiska

alternativ (se avsnitt 5.1).

Leversjukdom

Säkerhet och effekt av abakavir/lamivudin har inte fastställts hos patienter med signifikant

leverpåverkan. Abakavir/lamivudin rekommenderas inte till patienter med måttligt eller gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad

frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och ska kontrolleras

enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, ska

uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas.

Patienter med samtidig infektion med kronisk hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en

ökad risk för allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med potentiellt dödlig utgång. Vid samtidig

antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa

läkemedel.

Om lamivudin används samtidigt för behandling av hiv och hepatit B-virus (HBV), se vidare

information gällande användningen av lamivudin för behandling av hepatit B-infektion i

produktresumén för läkemedel som innehåller lamivudin och som är indicerade för behandling av

HBV.

Om behandlingen med Abacavir/Lamivudine Sandoz avbryts hos patienter som samtidigt är

infekterade med HBV rekommenderas att laboratorieprover tas på såväl leverfunktion som markörer

för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan resultera i akut exacerbation av hepatit (se

produktresumén för läkemedel som innehåller lamivudin och som är indicerade för behandling av

HBV).

Mitokondriell dysfunktion efter exponering

in utero

Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest

uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos

hivnegativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen; dessa

har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De huvudsakliga biverkningarna

som rapporterats är hematologiska störningar (anemi, neutropeni) och metabola störningar

(hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Sent upptäckta

neurologiska störningar har rapporterats som sällsynta (ökad muskelspänning, konvulsioner, onormalt

beteende). Om sådana neurologiska störningar är övergående eller kvarstående är för närvarande

okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som

in utero

exponerats för nukleos(t)idanaloger och

som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd

påverkar inte nuvarande nationella rekommendationer att ge antiretroviral behandling till gravida

kvinnor för att förhindra överföring av hiv till barnet.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella

och/eller fokala mykobakteriella infektioner och

Pneumocystis jirovecii

-pneumoni (ofta kallad PCP).

Varje symptom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna

sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats i samband med

immunreaktivering; emellertid är den rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa

händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden hivsjukdom och/eller långvarig exponering för

CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra

sig.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att abakavir/lamivudin eller annan antiretroviral behandling inte botar

hiv-infektionen utan de kan trots behandlingen fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner eller

andra komplikationer till hiv-infektionen. Det kliniska förloppet ska därför noggrant kontrolleras av

läkare med erfarenhet av att behandla dessa infektioner och komplikationer.

Hjärtinfarkt

Observationsstudier har visat på ett samband mellan hjärtinfarkt och användningen av abakavir. Det

var övervägande patienter som tidigare erhållit antiretroviral behandling som studerades. Data från

kliniska studier visade ett begränsat antal fall av hjärtinfarkt och kunde inte utesluta en liten

riskökning. Sammantaget visar tillgängliga data från observationskohorter och randomiserade studier

bristande överensstämmelse, så ett kausalt samband mellan abakavirbehandling och risken för

hjärtinfarkt kan varken bekräftas eller motbevisas. I dagsläget finns det inte någon vedertagen

biologisk mekanism som kan förklara en potentiell riskökning. Vid förskrivning av

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska åtgärder vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer

(t ex rökning, hypertension och hyperlipidemi).

Läkemedelsinteraktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller

lamivudin eller emtricitabin.

Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller azofärgämnet para-orange som kan orsaka allergiska

reaktioner.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Abacavir/Lamivudine Sandoz innehåller abakavir och lamivudin och därför är alla tidigare

observerade interaktioner för respektive substans relevanta även för Abacavir/Lamivudine Sandoz.

Kliniska studier har visat att det inte finns några kliniskt relevanta interaktioner mellan abakavir och

lamivudin.

Abakavir metaboliseras via UDP-glukuronyltransferas (UGT)-enzymer och alkoholdehydrogenas;

samtidig administrering med inducerare eller hämmare av UGT-enzymer eller med substanser som

elimineras via alkoholdehydrogenas kan påverka exponeringen av abakavir. Lamivudin elimineras

renalt. Aktiv renal sekretion av lamivudin i urinen medieras genom organiska katjontransportörer

(OCT); samtidig administrering av lamivudin och hämmare av OCT kan öka exponeringen av

lamivudin.

Abakavir och lamivudin metaboliseras inte till någon betydande grad via P450-enzymer (såsom CYP

3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6). De hämmar eller inducerar inte heller detta enzymsystem. Således är

risken därför liten för interaktioner med antiretrovirala proteashämmare, icke-nukleosider eller andra

läkemedel som metaboliseras via de viktigaste P450-enzymerna.

Abacavir/Lamivudine Sandoz ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller

lamivudin (se avsnitt 4.4).

Listan nedan ska inte ses som fullständig, men är representativ för de studerade klasserna.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL

didanosin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

didanosin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

zidovudin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

zidovudin/lamivudin

zidovudin 300 mg som

engångsdos

lamivudin 150 mg som

engångsdos

lamivudin: AUC ↔

zidovudin: AUC ↔

Ingen dosjustering är

nödvändig.

emtricitabin/lamivudin

På grund av likheter ska

Abacavir/Lamivudine Sandoz

inte administreras samtidigt

med andra cytidinanaloger,

såsom emtricitabin.

LÄKEMEDEL MOT INFEKTIONER

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol) /lamivudin

(160 mg/800 mg en gång

dagligen i 5 dagar/300 mg som

engångsdos)

lamivudin: AUC ↑ 40 %

trimetoprim: AUC↔

sulfametoxazol; AUC↔

(hämning av organiska

katjontransportörer)

Ingen dosjustering av

Abacavir/Lamivudine Sandoz är

nödvändig.

Vid samtidig administrering

med co-trimoxazol är det

befogat att patienten står under

klinisk övervakning. Höga doser

av trimetoprim/sulfametoxazol

som används vid behandling av

Pneumocystis jiroveci pneumoni

(PCP) och toxoplasmos har inte

undersökts och ska undvikas.

MEDEL MOT MYCOBAKTERIER

rifampicin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

rifampicin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

ANTIEPILEPTIKA

fenobarbital/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

fenobarbital/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering.

fenytoin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

abakavir genom UGT induktion.

fenytoin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Övervakning av

fenytoinkoncentrationerna.

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2-RECEPTORANTAGONISTER)

ranitidin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

ranitidin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion.

Ranitidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering är

nödvändig.

cimetidin/abakavir

Interaktionen är inte studerad.

cimetidin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

Ingen dosjustering är

nödvändig.

CYTOSTATIKA

Kladribin/Lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Lamivudin hämmar intracellulär

fosforylering av kladribin

in

vitro

, vilket leder till en

potentiell risk för

behandlingssvikt av kladribin

om de kombineras i kliniska

sammanhang. Vissa kliniska

resultat stöder också en

potentiell interaktion mellan

lamivudin och kladribin.

Därför rekommenderas inte

samtidig användning av

lamivudin med kladribin (se

avsnitt 4.4).

OPIOIDER

metadon/abakavir

(40 till 90 mg en gång dagligen i

14 dagar /600 mg som

engångsdos, därefter 600 mg två

gånger dagligen i 14 dagar )

abakavir: AUC ↔

↓35%

metadon: CL/F ↑ 22 %

metadon/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering av

Abacavir/Lamivudine Sandoz

är nödvändig.

Dosjustering av metadon är ej

nödvändig för de flesta

patienter; för vissa kan en

återinställning av metadon

behövas.

RETINOIDER

retinoidinnehållande läkemedel

(t.ex. isotretinoin) /abakavir

Interaktionen är inte studerad.

Möjlig interaktion eftersom

läkemedlen delar

eliminationsväg via

alkoholdehydrogenas.

Otillräckliga data finns för att

kunna rekommendera

dosjustering.

Läkemedel efter

terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

retinoidinnehållande läkemedel

(t.ex. isotretinoin) /lamivudin

Inga interaktionsstudier har

gjorts

Interaktionen är inte studerad.

DIVERSE

etanol/abakavir

(0,7 g/kg som engångsdos

/600 mg som engångsdos)

abakavir: AUC ↑ 41 %

etanol: AUC ↔

(hämning av

alkoholdehydrogenas)

etanol/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering är

nödvändig.

sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g,

13,4 g)/lamivudin

enstaka dos lamivudin oral

lösning 300 mg

lamivudin:

AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %

↓ 28 %; 52 %; 55 %

Undvik, om möjligt,

kontinuerlig samtidig

administrering av

abakavir/lamivudin och

läkemedel innehållande sorbitol

eller andra osmotiskt aktiva

polyalkoholer eller

monosackaridalkoholer (t.ex.

xylitol, mannitol, laktitol,

maltitol). Överväg mer frekvent

övervakning av hiv-1-

virusmängd om kontinuerlig

samtidig administrering inte kan

undvikas.

Förkortningar: ↑ = ökar; ↓ = minskar; ↔ = ingen signifikant förändring; AUC = ytan under kurvan

koncentration mot tid ; C

= observerad maxkoncentration; CL/F = skenbar oralt clearance

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har enbart genomförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel vid beslut om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-

infektion hos gravida kvinnor, och följdaktig minskning av risk för hiv-överföring till det nyfödda

barnet, ska hänsyn tas till både djurdata och klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Djurstudier med abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos råtta, men inte hos kanin. Djurstudier

med lamivudin visade en ökning av tidig embryonal död hos kanin men inte hos råtta (se avsnitt 5.3).

De aktiva ämnena i Abacavir/Lamivudine Sandoz kan hämma cellulär DNA-replikation och abakavir

har visats vara karcinogen i djurstudier (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa fynd är

okänd. Abakavir och lamivudin har visats passera placentan hos människa.

Data från mer än 800 exponeringar under första trimestern och från mer än 1000 exponeringar under

andra och tredje trimestern visar inte på några missbildande och fetala/neonatala effekter av abakavir

hos gravida kvinnor behandlade med abakavir. Data från mer än 1000 exponeringar under första

trimestern och från mer än 1000 exponeringar under andra och tredje trimestern visar inte på några

missbildande och foster/neonatala effekter av lamivudin hos gravida kvinnor. Data saknas om

användning av abakavir/lamivudin hos gravida, baserat på ovanstående data är dock risken för

missbildning hos människa osannolik.

För patienter med samtidig hepatitinfektion som behandlas med läkemedel som innehåller lamivudin

såsom Abacavir/Lamivudine Sandoz och därefter blir gravida, bör man överväga risken av

återkommande hepatit vid utsättande av lamivudin.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har

in vitro

in vivo

visats orsaka en varierande grad av

mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa barn som

exponerats

in utero

och/eller efter födelsen för nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4).

Amning

Abakavir och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Abakavir utsöndras också i

modersmjölk hos människa.

Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av

lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (<4% av moderns

serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når 24

veckors ålder. Det saknas säkerhetsdata för administrering av abakavir och lamivudin till barn under

tre månader.

Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn,

detta för att undvika överföring av hivsmitta.

Fertilitet

Studier på djur har visat att varken abakavir eller lamivudin har någon påverkan på fertilitet (se avsnitt

5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts rörande påverkan på förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Patientens

kliniska status samt biverkningsprofilen för abakavir/lamivudin bör beaktas vid en bedömning av

patientens förmåga att framföra fordon eller sköta maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som rapporterats för abakavir/lamivudin överensstämmer med de kända

säkerhetsprofilerna för abakavir och lamivudin givet som separata läkemedel. För många av dessa

biverkningar är det svårt att avgöra om de är relaterade till någon av de aktiva substanserna, till något

annat av de många läkemedel som används för behandling av hiv-infektion eller till den underliggande

sjukdomen i sig.

Många av biverkningarna som redovisas i tabellen nedan är vanligt förekommande (illamående,

kräkningar, diarré, feber, letargi, hudutslag) hos patienter som är överkänsliga mot abakavir. Patienter

med något av dessa symtom ska därför noggrant utvärderas rörande förekomst av sådan

överkänslighet (se avsnitt 4.4). Mycket sällsynta fall av erythema multiforme, Stevens Johnsons

syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats där överkänslighet mot abakavir inte kunnat

uteslutas. I dessa fall ska behandling med abakavir avbrytas för all framtid.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som åtminstone anses möjligt relaterade till abakavir eller lamivudin är listade efter

organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: Mycket vanlig (> 1/10),

Vanlig (> 1/100, < 1/10), Mindre vanlig (> 1/1000, < 1/100), Sällsynt (> 1/10 000, < 1/1000) och

Mycket sällsynt (< 1/10 000).

Organsystem

Abakavir

Lamivudin

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanlig:

neutropeni och

anemi (båda ibland allvarliga),

trombocytopeni

Mycket sällsynt:

pure red cell

aplasia

Immunsystemet

Vanlig:

överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanlig:

anorexia

Mycket sällsynt:

laktacidos

Mycket sällsynt:

laktacidos

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanlig:

huvudvärk

Vanlig:

huvudvärk, sömnlöshet

Mycket sällsynt:

fall av perifer

neuropati (eller parestesier) har

rapporterats

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Vanlig:

hosta, symtom från

näsan

Mag-tarmkanalen

Vanlig:

illamående, kräkningar,

diarré

Sällsynt:

pankreatit har

rapporterats, men

orsakssambandet med abakavir-

behandling är osäkert

Vanlig:

illamående, kräkningar,

smärtor eller kramp i buken,

diarré

Sällsynt:

stegringar av amylas i

serum. Fall av pankreatit har

Rapporterats

Lever och gallvägar

Mindre vanlig:

övergående

stegringar av leverenzymer

(ASAT, ALAT)

Sällsynt:

hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanlig:

utslag (utan systemiska

symtom)

Mycket sällsynt:

erythema

multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom och toxisk epidermal

nekrolys

Vanlig:

utslag, alopeci

Sällsynt:

angioödem

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanlig:

artralgi,

muskelproblem

Sällsynt:

rabdomyolys

Allmänna symtom och/eller

symtom vid administreringsstället

Vanlig:

feber, letargi, trötthet

Vanlig:

trötthet,

sjukdomskänsla, feber

Beskrivning av ett urval biverkningar

Överkänslighet mot abakavir

Tecken och symtom på denna överkänslighetsreaktion redovisas nedan. De har identifierats antingen i

kliniska studier eller i säkerhetsövervakningen vid normal klinisk användning. De som markerats med

’fetstil’ har rapporterats

hos minst 10 % av patienterna

med en överkänslighetsreaktion.

Nästan alla patienter som utvecklar överkänslighetsreaktioner får feber och/eller hudutslag (vanligen

makulopapulära eller urtikariella) som delsymtom men fall av överkänslighet utan hudutslag eller

feber har inträffat. Andra huvudsymtom är symtom från magtarmkanalen och andningsvägarna samt

allmänna symtom som letargi och allmän sjukdomskänsla.

Hud

Hudutslag

(vanligen makulopapulära eller urtikariella)

Magtarmkanalen

Illamående, kräkningar, diarré, buksmärta

, munsår

Andningsvägar

Dyspné, hosta

, ont i halsen, ’adult respiratory distress syndrome’, lungsvikt

Övrigt

Feber, letargi, allmän sjukdomskänsla

, ödem, lymfadenopati, hypotension,

konjunktivit, anafylaxi

Neurologi/psykiatri

Huvudvärk

, parestesi

Blod

Lymfopeni

Lever/pankreas

Förhöjda levervärden

, hepatit, leversvikt

Muskel/skelett

Myalgi

, myolys (sällsynt), artralgi, förhöjt kreatinfosfokinas

Urologi

Förhöjt kreatinin, njursvikt

Symtomen relaterade till denna överkänslighetsreaktion förvärras vid fortsatt behandling och kan vara

livshotande, och har i sällsynta fall varit dödlig.

Återinsättning av abakavir efter en överkänslighetsreaktion kan leda till att symtomen återkommer,

inom några få timmar. Denna återkommande reaktion är vanligtvis svårare än den initiala och kan

inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider. Liknande reaktioner har också

inträffat i sällsynta fall efter att abakavir återinsatts hos patienter som innan behandlingen avbröts

endast haft ett av huvudsymtomen på överkänslighet (se ovan), och har i mycket sällsynta fall även

setts hos patienter som har återupptagit behandlingen utan föregående symtom på en

överkänslighetsreaktion (dvs. patienter som tidigare ansetts tolerera abakavir).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade

tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att

behandlingen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden

hivsjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsdatabasen som stöder dosering en gång dagligen till pediatriska patienter är hämtad från

studien ARROW (COL105677) i vilken 669 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner (från 12

månader till ≤ 17 års ålder) fick abakavir och lamivudin antingen en eller två gånger dagligen (se

avsnitt 5.1). I denna population fick 104 hiv-1-infekterade pediatriska försökspersoner som vägde

minst 25 kg abakavir och lamivudin som abakavir/lamivudin en gång dagligen. Jämfört med vuxna har

inga ytterligare säkerhetsproblem identifierats hos pediatriska patienter som fått antingen en eller två

dagliga doser.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering med abakavir eller

lamivudin, förutom de som är listade som biverkningar.

Om överdosering inträffar ska patienten övervakas avseende tecken på toxicitet och symtomatisk

terapi ges vid behov (se avsnitt 4.8). Eftersom lamivudin är dialyserbart kan kontinuerlig hemodialys

användas som behandling vid överdosering, även om detta inte har studerats. Det är inte känt om

abakavir kan elimineras via peritonealdialys eller hemodialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot

hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05A R02

Verkningsmekanism:

Abakavir och lamivudin är NRTIs och är potenta selektiva hämmare av hiv-1

och hiv-2 (LAV2 och EHO) replikation. Både abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av

intracellulärt kinas till respektive 5’-trifosfat (TP), som är de aktiva metaboliterna. Lamivudin-TP och

carbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abakavir) är substrat för kompetitiv hämning av hiv-

omvänt transkriptas (RT). Abakavir och lamivudins huvudsakliga antivirala aktivitet sker genom

inkorporering av monofosfatformen in i den virala DNA-kedjan vilket resulterar i kedjebrott.

Abakavir och lamivudin visar signifikant lägre affinitet för värdcellernas DNA-polymeraser.

Inga antagonistiska effekter

in vitro

sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel

(testade: didanosin, nevirapin och zidovudin). Ingen antagonism mot abakavirs antivirala effekt i

cellodling observerades vid kombination med nukleosidanalogerna (NRTI) didanosin, emtricitabin,

stavudin, tenofovir eller zidovudin, icke-nukleosidanalogen (NNRTI) nevirapin, eller

proteashämmaren (PI) amprenavir.

Antiviral aktivitet in vitro

Både abakavir och lamivudin har visats kunna hämma replikationen av laboratoriestammar och

kliniska isolat av hiv i ett antal olika celltyper. Dessa celltyper innefattar transformerade T- cellinjer,

cellinjer deriverade från monocyter/makrofager och primärkulturer av aktiverade perifera

blodlymfocyter (PBL) och monocyter/makrofager. Den läkemedelskoncentration där effekt på

virusreplikationen uppnås med 50 % (EC

) eller den koncentration som krävs för att hämma

virusreplikationen med 50% (IC

) varierar mellan virus och värdcellstyp.

medelvärdet för abakavir mot laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2 sträckte sig från

1,4 till 5,8 µM. EC

median eller medelvärde för lamivudin mot laboratoriestammar av hiv-1 sträckte

sig från 0,007 till 2,3 µM. EC50 medelvärdet mot laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO)

sträckte sig från 1,57 till 7,5 µM för abakavir och från 0,16 till 0,51 µM för lamivudin.

medelvärdet för abakavir mot hiv-1 grupp M subtyperna (A-G) sträckte sig från 0,002 till 1,179

µM, mot grupp O från 0,022 till 1,21 µM och mot hiv-2 isolat från 0,024 till 0,49 µM. För lamivudin

sträckte sig EC

- värdet mot hiv-1 subtyperna (A-G) från 0,001 till 0,170 µM, mot grupp O från 0,030

till 0,160 µM och mot hiv-2 isolat från 0,002 till 0,120 µM i perifera mononukleära celler i blod.

Baseline hiv-1-prover, från behandlingsnaiva patienter som inte har utvecklat resistens associerad med

aminosyrasubstitution har utvärderats med ”multi cycle”-testet Vicro AntivirogramTM (n=92 från

COL40263) eller ”single cycle”-testet Monogram Bioscience PhenoSenseTM (n=138 från

ESS30009). Testresultaten gav EC50 medianvärden på 0,912 µM (intervall 0,493 till 5,017 µM)

respektive 1,26 µM (intervall 0,72 till 1,91 µM) för abakavir och EC50 medianvärden på 0,429 µM

(intervall 0,200 till 2,007 µM) och 2,38 µM (intervall 1,37 till 3,68 µM) för lamivudin.

Test för fenotypisk känslighet på kliniska isolat från antiretroviralt naiva patienter med hiv-1 grupp M

icke-B-subtyper har i tre studier var och en visat att alla virus var fullt känsliga för både abakavir och

lamivudin. I den första studien på 104 isolat inkluderades subtyperna A och A1 (n=26), C (n=1), D

(n=66) och ”circulating recombinant forms” (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) och en komplex inter-subtyp

rekombinant cpx (n=1). I den andra studien på 18 isolat ingick subtyperna G (n=14) och CRF_AG

(n=4) från Nigeria, samt en tredje studie på 6 isolat (n=4 CRF_AG, n=1 A och n=1 icke fastställd)

från Abidjan (Elfenbenskusten).

Hiv-1 isolat (CRF01_AE, n=12, CRF02_AG, n=12 och subtyperna C eller CRF_AC, n=13) från 37

obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för abakavir (IC50 faldig förändring <2,5) och

lamivudin (IC50 faldig förändring <3,0) förutom för två CRF02_AG isolat där förändringarna var 2,9

faldiga och 3,4 faldiga för abakavir. Grupp O isolat från antiviralt naiva patienter visades vara mycket

känsliga för lamivudin aktivitet.

Kombinationen av abakavir och lamivudin har visat på antiviral aktivitet i cellkulturer, mot icke

subtyp B isolat samt mot hiv-2 isolat med antiviral aktivitet som är ekvivalent för subtyp-B-isolat.

Resistens

In vivo resistens

Abakavir resistenta isolat av hiv-1 har selekterats

in vitro

i vildtypsstammar av hiv-1 (HXB2) och är

associerade med specifika genotypiska förändringar i RT kodonregionen (kodon M184V, K65R,

L74V och Y115). Selektion för M184V mutationen inträffade först och resulterade i en tvåfaldig

ökning av IC

. Upprepad tillförsel med ökande läkemedelskoncentration resulterade i selektion av

dubbel RT mutanterna 65R/184V eller trippel RT mutanten 74V/115Y/184V. Två mutationer gav en 7

till 8 faldig förändring i abakavir känslighet och kombinationer av tre mutationer krävdes för att ge

mer än en 8 faldig förändring i känslighet. Tillförsel med det zidovudin resistenta kliniska isolatet

RTMC, resulterade också i selektion för 184V mutationen.

Hiv-1 resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184I, eller mer vanligt, en M184V

aminosyraförändring i anslutning till den aktiva delen (’active site’) av viralt RT. Tillförsel av hiv-1

(HXB2) i närvaro av ökande 3 TC koncentrationer resulterade i höga nivåer (>100 till >500 faldig)

lamivudin resistenta virusnivåer och mutationerna RTM1841 eller V selekterades snabbt. IC50 för

vildtyp HXB2 är 0,24 till 0,6 µM, medan IC

för M184V innehållande HXB2 är >100 till 500 µM.

Antiviral terapi med hänsyn till genotypisk/fenotypisk resistens

Resistens in vivo (behandlingsnaiva patienter)

M184V eller M184I uppkommer hos hiv-1 infekterade patienter som står på en antiretroviral

behandling där lamivudin ingår.

I pivotala kliniska studier visade isolat från flertalet patienter med virologisk svikt vid behandling med

abakavir antingen inga NRTI-relaterade förändringar jämfört med baseline (45 %) eller endast

M184V eller M184I-selektion (45 %). Den totala selektionsfrekvensen för M184V eller M184I var

hög (54 %). Mindre vanlig var selektionen av L74V (5 %), K65R (1 %) och Y115F (1 %) (se tabell

nedan). När zidovudin inkluderas i behandlingen har frekvensen av L74V och K65R visat sig minska i

närvaro av abakavir (med zidovudin: 0/40, utan zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abakavir +

Combivir1

Abakavir +

lamivudin +

NNRTI

Abakavir +

lamivudin + PI

(eller PI/ritonavir)

Totalt

Antal patienter

1094

2285

Antal med virologisk

svikt

Antal genotyper vid

pågående behandling

40 (100%)

51 (100%)

141 (100%)

232 (100%)

K65R

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

Combivir är en fast kombination av lamivudin och zidovudin

Inkluderar tre fall av icke-virologisk svikt och fyra obekräftade fall av virologisk svikt.

Antal individer med ≥1 Tymidinanalog-mutationer (TAMs).

TAMs skulle kunna selekteras då tymidinanaloger är associerade med abakavir. I en metaanalys av

sex kliniska studier selekterades inga TAMs vid behandlingar där abakavir men inte zidovudin ingick

(0/127), men selekterades däremot i de behandlingar där abakavir och tymidinanalogen zidovudin

ingick (22/86, 26 %).

Resistens in vivo (tidigare behandlade patienter)

M184V eller M184I varianterna uppkommer hos hiv-1-infekterade patienter som står på en

antiretroviral behandling som innehåller lamivudin och ger höggradig resistens mot lamivudin.

In

vitro

-data visar en tendens som tyder på att fortsatt behandling med lamivudin i en antiretroviral regim

trots utveckling av M184Vskulle kunna ge kvarvarande anti-retroviral aktivitet (troligen genom

försämrad ”viral fitness”). Den kliniska relevansen av dess fynd är inte fastställd. De kliniska data

som finns tillgängliga är mycket begränsade och utesluter någon tillförlitlig slutsats inom detta

område. I vilket fall är alltid byte till lämpliga NRTIs att föredra framför bibehållen terapi med

lamivudin. Därför ska behandling med lamivudin trots utveckling av M184V-mutationen endast

övervägas i de fall där inga andra aktiva NRTIs finns tillgängliga.

Kliniskt signifikant minskad känslighet för abakavir har visats i kliniska isolat från patienter med

virologisk svikt, vilka tidigare behandlats med och är resistenta mot andra nukleosidhämmare. I en

metaanalys av fem kliniska studier där abakavir adderades för att förstärka behandlingen hade 123 av

166 individer (74 %) M184V/I, 50 (30 %) hade T215Y/F, 45 (27 %) hade M41L, 30 (18 %) hade

K70R och 25 (15 %) hade D67N. K65R saknades och L74V och Y115F var ovanliga (≤3%).

Logistisk regressionsmodellering av förutsägbara värden för genotyp (justerade för basline plasma

hiv-1 RNA [vRNA], CD4+cellantal, antal och längd på tidigare antiretrovirala behandlingar) visade

att förekomst av tre eller fler mutationer förknippade med NRTI-resistens var associerade med

minskad respons vecka 4 (p=0,015) eller fyra eller fler mutationer vecka 24 (median) (p≤0,012).

Dessutom orsakar ”69- insertion”-komplexet eller Q151M-mutationen (vanligt förekommande i

kombination med A62V, V751, F77L och F116) en högre nivå av resistens mot abakavir.

Vecka 4 (n = 166)

Omvänt transkriptashämmar-

mutationer vid baseline

n

Median

Förändring vRNA

(log

10

c/mL)

Procent med

<400 kopior/ml vRNA

Inga

-0.96

Endast M184V

-0.74

En NRTI mutation, vilken som

helst

-0.72

Två NRTI-associerade mutationer,

vilka som helst

-0.82

Tre NRTI-associerade mutationer,

vilka som helst

-0.30

Fyra eller fler NRTI-

associerade mutationer

-0.07

Fenotypisk resistens och korsresistens

Fenotypisk resistens mot abakavir kräver M184V med minst ytterligare en annan abakavirselekterad

mutation, eller M184V med multipla TAMs. Fenotypisk korsresistens mot andra NRTIs med endast

M184V- eller M184I-mutationer är begränsad. Zidovudin, didanosin, stavudin och tenofovir

bibehåller sin antiretrovirala aktivitet mot den typen av hiv-1-varianter. Förekomst av M184V med

K65R förorsakar korsresistens mellan abakavir, tenofovir, didanosin och lamivudin. M184V med

L74V förorsakar korsresistens mellan abakavir, didanosin och lamivudin. Förekomst av M184V med

Y115F förorsakar korsresistens mellan abakavir och lamivudin.

Lätt tillgängliga algoritmer för att bedöma genotypisk läkemedelsresistens och kommersiellt

tillgängliga tester för känslighet har skapat kliniska ”cut offs” för minskad aktivitet av abakavir och

lamivudin som enskilda läkemedel. Dessa algoritmer och tester används för att förutsäga känslighet,

partiell känslighet eller resistens vilken baseras på antingen direkt mätning av känslighet eller genom

beräkning av den hiv-1 resistenta fenotypen från den virala genotypen. Vägledning för lämplig

användning av abakavir och lamivudin kan fås om nuvarande rekommenderad resistensalgoritm

används.

Korsresistens mellan abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel från andra klasser t ex PIs

eller NNRTIs är inte trolig.

Klinisk erfarenhet

Klinisk erfarenhet av kombinationen abakavir och lamivudin med doseringen en gång dagligen är

främst baserad på fyra studier med behandlingsnaiva patienter, CNA30021, EPZ104057 (HEAT

studien), ACTG5202 and CNA109586 (ASSERT studien) samt två studier på behandlingserfarna

patienter, CAL30001 och ESS30008.

Behandlingsnaiva patienter

Användandet av kombinationen abakavir och lamivudin med dosering en gång dagligen stöds av

resultatet från en 48-veckors dubbelblind multicenterstudie (CNA30021) med 770 hivinfekterade

tidigare obehandlade vuxna. Dessa var asymtomatiska hivinfekterade patienter som inte tidigare haft

symtom (CDC stadie A). De randomiserades till att få antingen abakavir (ABC) 600 mg en gång

dagligen eller 300 mg två gånger dagligen i kombination med lamivudin 300 mg en gång dagligen och

efavirenz 600 mg en gång dagligen. Resultatet är summerat per subgrupp i tabellen nedan:

Effektresultat vid vecka 48 i CNA30021 utifrån baseline hiv-1 RNA och CD4 kategorier (ITTe

TLOVR ART naiva patienter)

ABC 1 gång/dag

+3TC+EFV

(n=384)

ABC 2 gånger/dag

+3TC+EFV (n=386)

ITT-E Population

TLOVR-analys

Andel med hiv-1 RNA <50 kopior/ml

Alla patienter

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Baseline RNA kategori

<100 000 kopior/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

Baseline RNA kategori

>=100 000 kopior/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Baseline CD4 kategori <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Baseline CD4 kategori 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Baseline CD4 kategori 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Baseline CD4 kategori 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Baseline CD4 kategori >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

>1 logenhets minskning i hiv

RNA

eller <50 kopior/ml

Alla patienter

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Liknande klinisk effekt (”point estimate” för behandlingsskillnad -1,7; 95 % CI -8,4; 4,9) sågs för

båda behandlingsregimerna. Från dessa resultat kan man dra slutsatsen att vid 95 % konfidens är den

verkliga skillnaden inte större än 8,4 % till fördel för dosering två gånger dagligen. Denna potentiella

skillnad är tillräckligt liten för att kunna dra en generell slutsats av ”non-inferiority” för abakavir en

gång dagligen över abakavir två gånger dagligen.

Det var en låg likartad total incidens av virologisk svikt (virusnivå > 50 kopior/ml) i både

behandlingsgruppen med dosering en gång dagligen och den med dosering två gånger dagligen (10 %

respektive 8 %). I den begränsade mängden prov som fanns tillgängliga för genotypisk analys fanns en

trend mot ett högre antal NRTI-mutationer vid dosering med abakavir en gång per dag jämfört med

dosering två gånger per dag. Någon tydlig slutsats kunde inte dras p g a den begränsade datamängden

som kunde erhållas från denna studie.

Det finns motstridiga data i vissa jämförande studier med abakavir/lamivudin såsom

HEAT,

ACTG5202 och ASSERT

EPZ104057 (HEAT-studien) var en randomiserad, dubbelblind, placebomatchad, 96-veckors-,

multicenterstudie med det primära syftet att utvärdera den relativa effekten av akabavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600mg/300mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), vardera givet en

gång dagligen i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) till hivinfekterade,

behandlingsnaiva vuxna. Den primära effektanalysen utfördes vid vecka 48 med fortsättning av

studien till vecka 96, och visade ”non-inferiority”. Resultaten är summerade nedan:

Virologiskt svar baserat på plasma hiv-1-RNA

<

50 kopior/ml

ITT-exponerad population M = F byte inkluderat

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Virologiskt svar

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Totalt svar (stratifierat efter

utgångsvärde av hiv-1-RNA)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%)

200/345

(58%)

Svar vid utgångsvärde av hiv-1-RNA

<100 000 kopior/ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205

(69%)

119/205

(58%)

Svar vid utgångsvärde av hiv-1-RNA

100 000 kopior/ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Ett likartat virologiskt svar observerades för båda regimerna (punktuppskattning för skillnad i

behandling vid vecka 48: 0,39 %, 95 % CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202-studien var en multicenter, jämförande randomiserad studie av dubbelblindat

abakavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med oblindat efavirenz eller

atazanavir/ritonavir till behandlingsnaiva hiv-1 infekterade patienter. Patienterna stratifierades vid

screening efter plasmanivåer av hiv-1-RNA <100 000 och ≥ 100 000 kopior/ml.

En interimsanalys från ACTG 5202 visade att abakavir/lamivudin förknippades med en statistiskt

signifikant högre risk för virologisk svikt jämfört med emtricitabin/tenofovir (definierat som virusnivå

>1000 kopior/ml vid eller efter 16 veckor och före 24 veckor, eller hiv-RNA-nivå >200 kopior/ml vid

eller efter 24 veckor) hos patienter med virusnivå >100 000 kopior/ml vid screening (uppskattad

riskkvot 2,33; 95 % CI: 1,46; 3,72, p=0,0003). DSMB (Data Safety Monitoring Board)

rekommenderade att en ändring av den terapeutiska handläggningen skulle övervägas för alla patienter

i gruppen med höga virusnivåer på grund av skillnaderna i effekt som observerats. Behandlingen för

patienterna i gruppen med låga virusnivåer förblev blindad och patienterna var kvar i studien.

I analys av data från patienter i gruppen med låga virusnivåer förelåg ingen påvisbar skillnad mellan

basbehandlingarna med nukleosider hos andelen patienter utan virologisk svikt vid vecka 96.

Resultaten presenteras nedan:

-

88,3 % med ABC/3TC jämfört med 90,3 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med

atazanavir/ritonavir som tredje läkemedel, skillnad i behandling -2,0 % (9 5% CI -7,5 %; 3,4 %),

-

87,4 % med ABC/3TC jämfört med 89,2 % med TDF/FTC vid intag tillsammans med efavirenz

som tredje läkemedel, skillnad i behandling -1,8 % (95 % CI -7,5 %; 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-studien), en multicenter, öppen, randomiserad studie av abakavir/lamivudin

(ABC/3TC, 600mg/300mg) och tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), vardera givet en

gång dagligen med efavirenz (EFV, 600mg) till ART-naiva, HLA-B*5701-negativa, hiv-1-infekterade

vuxna. De virologiska resultaten är summerade i tabellen nedan:

Virologiskt svar vid vecka 48 ITT-exponerad population < 50 kopior/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Totalt svar

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Svar vid utgångsvärde av

hiv-1-RNA <100 000 kopior/ml

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Svar vid utgångsvärde av

hiv-1-RNA

100 000 kopior/ml

53/97

(55%)

75/110

(68%)

Vid vecka 48 observerades ett lägre värde för virologiskt svar för ABC/3TC jämfört med TDF/FTC

(punktuppskattning för behandlingsskillnaden: 11,6%, 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarna patienter

Data från två studier, CAL30001 och ESS30008 har visat att abakavir/lamivudin en gång dagligen har

liknande virologisk effekt hos behandlingserfarna patienter som abakavir 300 mg två gånger dagligen

plus lamivudin 300 mg en gång dagligen eller 150 mg två gånger dagligen.

I studie CAL30001 randomiserades 182 behandlingserfarna patienter med virologisk svikt till

behandling med antingen abakavir/lamivudin eller abakavir 300 mg två gånger dagligen plus

lamivudin 300 mg en gång dagligen, båda i kombination med tenofovir och en PI eller en NNRTI

under 48 veckor. Likartade nedgångar av hiv-1-RNA mätt genom medelvärdet av AUC minus

”baseline” konstaterades, vilket visar att abakavir/lamivudingruppen inte var sämre (”non inferior”) än

gruppen som fick abakavir plus lamivudin två gånger dagligen (AAUCMB, -1,65 log

kopior/ml

respektive -1,83 log

kopior/ml; 95 % CI -0,13; 0,38). Andelen patienter med hiv-1 RNA < 50

kopior/ml (50 % mot 47 %) och < 400 kopior/ml (54 % mot 57 %) vid vecka 48 var också likartad i

båda grupperna. Dessa resultat bör emellertid tolkas med försiktighet, eftersom endast patienter med

måttlig behandlingserfarenhet ingick i denna studie och när behandling insattes fanns en obalans i

virusmängd mellan de båda armarna.

260 patienter med virologisk suppression på en förstahandsterapi bestående av abakavir 300 mg plus

lamivudin 150 mg, båda givna två gånger dagligen, i kombination med en PI eller NNRTI,

randomiserades i en studie, ESS 300008, till att fortsätta denna regim eller att byta till den fasta

kombinationen abakavir/lamivudin plus en PI eller NNRTI under 48 veckor. Resultat vid vecka 48

visade att gruppen med den fasta kombinationen uppnådde samma virologiska utfall (”non-inferior”)

ABC/3TC FDC 1 gång/dag

(n=94)

Andel mutationer vid baseline

ABC

2 gånger/dag

+3TC

1 gång/dag

(n=88)

GSS i OBT

Alla

Alla

2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Okänd

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Alla

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

som abakavir plus lamividingruppen, baserat på andelen individer med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (90

% respektive 85 %, 95% CI -2,7, 13,5).

Innehavaren av godkännandet för försäljning av abakavir/lamivudin har inte bestämt GSS (Genotypic

Sensitivity Score) för abakavir/lamivudin kombinationen. Andelen behandlingserfarna patienter i

studien CAL30001 som hade hiv-RNA <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS (genotypic senitivity

score) i optimerad bakgrundsterapi (OBT) har sammanställts. Betydelsen för behandlingssvar av

viktiga IAS-USA- klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin och andelen multi-NRTI-

resistensassocierade mutationer utav antalet mutationer vid baseline har också utvärderats. GSS

erhölls från Monogramrapporter. I rapporterna hade känsliga virus tillskrivits ett värde mellan 1 till 4,

detta värde baserades på antalet läkemedel som ingår i behandlingsregimen. För virus med minskad

känslighet tillskrevs värdet 0. GSS kunde inte erhållas från alla patienter vid baseline. Liknande

andelar av patienter för båda armarna, abakavir en gång dagligen, och abakavir två gånger dagligen i

CAL30001 hade GSS poäng på <2 eller ≥2 och hämmade framgångsrikt replikationen vid vecka 48

till mindre än 50 kopior/ml.

Andel av patienter i CAL30001 med <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS i OBT och andel

mutationer vid baseline.

Viktiga IAS-USA klassificerade mutationer som är associerade med resistens mutationer hos abakavir eller

lamivudin och multi-NRTI

I studierna CNA109586 (ASSERT) och CNA30021 som gjordes på behandlingsnaiva patienter, kunde

endast genotypiska uppgifter vid screening eller baseline fås fram för en subgrupp av de ingående

patienterna samt för de patienter som föll inom kriterierna för virologisk svikt. Delmängden data som

är tillgänglig från denna subgrupp av patienter som ingick i studien CNA30021 är sammanställd

nedan. Dessa data måste dock tolkas med försiktighet. ANRS 2009 hiv-1 genotypiska

läkemedelsresistens algoritm användes för att bestämma läkemedelskänslighet utifrån patientens

virala genotyp. Varje enskilt läkemedel som ingick i behandlingsregimen och som var känsligt fick

värdet 1. För de läkemedel som ANRS algoritmen förutsade resistens för tilldelades värdet 0.

Andelen patienter i CNA30021 med <50 kopior/ml vid vecka 48 utifrån GSS i OBT och andel

mutationer vid baseline.

ABC 1 gång/dag + 3TC 1 gång/dag+ EFV 1 gång/dag(N=384)

Number of Baseline Mutations

ABC2 gånger/dag

+ 3TC 1 gång/dag

+EFV 1gång/dag

(N=386)

GSS i OBT

Alla

Alla

2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

All

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

Viktiga IAS-USA klassificerade mutationer för abakavir eller lamivudin.

Pediatrisk population

En jämförelse av en regim innehållande abakavir och lamivudin doserat en gång dagligen respektive

två gånger dagligen genomfördes inom ramen för en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie på

hiv-infekterade pediatriska patienter. 1 206 pediatriska patienter i åldern 3 månader till 17 år

rekryterades till studien ARROW (COL105677) och fick doser i enlighet med rekommendationerna

om viktbaserad dosering i WHO:s behandlingsriktlinjer (Antiretroviral therapy of HIV infection in

infants and children, 2006). Efter 36 veckor på en regim som inkluderade akabavir och lamivudin två

gånger dagligen, randomiserades 669 lämpliga försökspersoner till att antingen fortsätta med dosering

två gånger dagligen eller att gå över till en daglig dos av abakavir och lamivudin i ytterligare minst

96 veckor. Inom denna population fick 104 patienter, som vägde minst 25 kg, 600 mg abakavir och

300 mg lamivudin som kombination en gång dagligen under en medianexponeringstid på 596 dagar.

Bland de 669 försökspersoner som randomiserades i denna studie (från 12 månaders ålder till ≤17 års

ålder) visade sig gruppen som fick abakavir/lamivudin en gång dagligen inte vara sämre än gruppen

som fick två doser dagligen, enligt den i förväg specificerade marginalen för ”non-inferiority” på -12

% vad avser såväl det primära effektmåttet <80 kopior/ml vid vecka 48 liksom vid vecka

96 (sekundärt effektmått) och alla andra testade gränsvärden (<200 kopior/ml, <400 kopior/ml,

<1 000 kopior/ml), vilka samtliga låg gott och väl inom denna”non-inferiority”-marginal.

Subgruppsanalyser som testade för heterogenitet för en gång dagligen jämfört med två gånger

dagligen visade ingen signifikant effekt av kön, ålder eller virusnivå vid randomisering. Slutsatserna

gav stöd för ”non-inferiority” oavsett analysmetod.

Bland de 104 patienter som fick abakavir/lamivudin, inklusive de som vägde mellan 40 kg och 25 kg,

uppvisades en liknande viral suppression.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Kombinationstabletten med abakavir/lamivudin har visats vara bioekvivalent med lamivudin och

abakavir administrerat var för sig. Detta visades i en endos, 3-vägs ”crossover” bioekvivalensstudie på

friska frivilliga (n = 30), med kombinationstabletten (på fastande mage) mot 2 x 300 mg

abakavirtabletter plus 2 x 150 mg lamivudintabletter (på fastande mage) mot kombinationstabletten

administrerad tillsammans med en fettrik måltid. Vid intag på fastande mage sågs ingen signifikant

skillnad i absorptionen mellan var och en av komponenterna, mätt genom ytan under

plasmakoncentrations-tids-kurvan (AUC) och maximal koncentration (C

). Man kunde inte heller se

någon signifikant effekt av föda vid administrering av kombinationstabletten på fastande mage eller

efter måltid. Dessa resultat indikerar att kombinationstabletten kan tas med eller utan mat. De

farmakokinetiska uppgifterna av lamivudin och abakavir beskrivs nedan.

Absorption

Abakavir och lamivudin absorberas snabbt och väl från mag-tarmkanalen efter oral tillförsel. Den

absoluta biotillgängligheten av abakavir och lamivudin hos vuxna efter oralt intag är ca 83 %

respektive 80-85 %. Den genomsnittliga tiden till maximala serumkoncentrationer (t

) är ca

1,5 timmar för abakavir och 1,0 för lamivudin. Efter en engångsdos av 600 mg abakavir är

medelvärdet (CV) för C

4,26 mikrogram/ml (28 %) och medelvärdet (CV) för AUC

11,95 mikrogram timme/ml (21 %). Efter upprepad oral dosering av lamivudin 300 mg en gång

dagligen i sju dagar är medelvärdet (CV) för steady-state C

2,04 mikrogram (26 %) och

medelvärdet (CV) för AUC

är 8,87 mikrogram timme/ml (21 %).

Distribution

Intravenösa studier har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen är 0,8 respektive 1,3 l/kg.

In

vitro

studier avseende bindning till plasmaproteiner pekar på att abakavir endast har en låg till måttlig

bindningsgrad (ca 49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudins

farmakokinetik är linjär i terapeutiska doser och uppvisar

in vitro

begränsad plasmaproteinbindning

(< 36 %). Detta talar för en låg risk för läkemedelsinteraktioner genom påverkan på

plasmaproteinbindning.

Data visar att abakavir och lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når

cerebrospinalvätskan. Studier med abakavir visar på en AUC-ratio i likvor/plasma på 30 till 44 %. När

abakavir ges i dosen 600 mg två gånger dagligen är observerade maximala koncentrationer i likvor

9 gånger högre än IC

för abakavir som är 0,08 mikrogram/ml eller 0,26 mikroM.

Genomsnittlig kvot av likvor/serumkoncentration av lamivudin 2-4 timmar efter peroral

administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av penetrationen av lamivudin är okänd

liksom dess kliniska betydelse.

Metabolism

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern med cirka 2% av den administrerade dosen utsöndrad

renalt i oförändrad form. Huvudsaklig nedbrytning hos människa sker via alkoholdehydrogenas och

via glukuronidering varvid 5´-karboxylsyra och 5´-glukuronid bildas och dessa utgör omkring 66% av

given dos. Metaboliterna utsöndras i urinen.

Metabolism utgör en mycket begränsad del av eliminationen av lamivudin. Lamivudin utsöndras

huvudsakligen i oförändrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska interaktioner med

lamivudin är liten beroende på den begränsade levermetabolismen (5-10 %).

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir är ca 1,5 timmar. Det sker ingen signifikant

ackumulering av abakavir efter upprepade orala doser av 300 mg två gånger dagligen. Eliminationen

av abakavir sker via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter i första hand i

urinen. I urinen återfinns omkring 83 % av administrerad abakavirdos som metaboliter och oförändrat

abakavir. Resten av dosen elimineras via faeces.

Den uppmätta halveringstiden för elimination av lamivudin är 5 till 7 timmar. Medelvärdet för

systemisk eliminering för lamivudin är ca 0,32 l/tim/kg, framför allt genom renal utsöndring (> 70 %)

via det katjoniska transportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att

eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Abacavir/Lamivudine Sandoz

rekommenderas inte för användning till patienter med ett kreatinin-clearance < 50 ml/min, eftersom

nödvändig dosjustering inte kan göras (se avsnitt 4.2).

Intracellulär farmakokinetik

I en studie på 20 hiv-infekterade patienter som fick 300 mg abakavir två gånger dagligen, med bara en

300 mg dos tagen före provtagningsperioden på 24-timmar, var det geometriska terminala medelvärdet

för halveringstiden av intracellulärt carbovir-TP vid steady-state 20,6 timmar, jämfört med 2,6 timmar

som var det uppmätta geometriska medelvärdet för halveringstiden av abakavir i plasma i denna

studie. I en cross-over studie med 27 hivinfekterade patienter var exponeringen för intracellulärt

carbovir-TP högre för abakavir 600 mg en gång dagligen (AUC

24,ss

+32 %, C

max24,ss

+99% och Ctrough

+18%) jämfört med 300 mg två gånger dagligen. Hos patienter som fick 300 mg lamivudin en gång

dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP förlängd till 16-19 timmar,

jämfört med en halveringstid på 5-7 timmar för lamivudin i plasma. I en cross-over studie med 60

friska frivilliga var de farmakokinetiska parametrarna för intracellulärt lamivudin-TP lika (AUC

24,ss

och C

max24,ss

) eller lägre (C

trough

) för lamivudin 300 mg en gång dagligen jämfört med lamivudin 150

mg två gånger dagligen. Sammantaget stöder dessa data användning av lamivudin 300 mg och

abakavir 600 mg en gång dagligen för behandling av hivinfekterade patienter. Dessutom har effekten

och säkerheten av kombinationen doserad en gång dagligen visats i en pivotal klinisk studie

(CNA30021 – Se Klinisk erfarenhet).

Speciella patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data finns endast för abakavir och lamivudin var för sig.

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Abakavirs farmakokinetik har studerats hos patienter

med mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh score 5-6) vilka erhöll 600 mg abakavir som en

singeldos. AUC-värdet var 24,1 (10,4 till 54,8) μg·h/ml. Resultaten visade att abakavirs

genomsnittliga AUC (90 % CI) höjs 1,89 gånger (1,32; 2,70) och att halveringstiden för abakavir ökar

med i genomsnitt 1,58 (1,22; 2,04). På grund av väsentligt varierande abakavirexponeringar var det

inte möjligt att fastställa någon rekommendation för hur stor dosreduktion som behövs hos patienter

med lätt nedsatt leverfunktion.

Data från patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion visar att farmakokinetiken för

lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.

Baserat på data som erhållits för abakavir rekommenderas inte abakavir/lamivudin till patienter med

måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data finns för abakavir och lamivudin var för sig.

Abakavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Cirka 2 % av given dos abakavir utsöndras oförändrad

i urinen. Abakavirs farmakokinetik hos patienter med njursjukdom i slutstadiet är likartad den hos

patienter med normal njurfunktion. Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC)

ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskad clearance. Abacavir/Lamivudine

Sandoz rekommenderas inte för användning till patienter med ett kreatinin-clearance < 50 ml/min,

eftersom nödvändig dosjustering inte kan göras.

Äldre

Farmakokinetiska data saknas hos patienter äldre än 65 år.

Barn

Abakavir absorberas snabbt och väl från orala formuleringar vid administrering till barn.

Farmakokinetiska studier på barn har visat att ett likvärdigt AUC

erhålls vid dosering en gång

dagligen och dosering två gånger dagligen av samma totala dygnsdos både i form av oral lösning och

tablett.

Lamivudins absoluta biotillgänglighet (cirka 58 till 66 %) var lägre och mer varierande hos

pediatriska patienter under 12 år. Farmakokinetiska studier på barn med tablettformuleringar har

emellertid visat att ett likvärdigt AUC

erhålls vid dosering en gång dagligen och två gånger dagligen

av samma totala dygnsdos.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Med undantag av en negativ mikrokärntest

in vivo

på råtta, saknas data för effekten av kombinationen

abakavir och lamivudin hos djur.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Varken abakavir eller lamivudin var mutagent i bakterietest, men i enlighet med andra

nukleosidanaloger hämmar de cellulär DNA replikation i

in vitro

tester på däggdjur, så som

muslymfomtest. Detta överensstämmer med kända effekter av andra nukleosidanaloger. Resultaten,

från en mikrokärntest

in vivo

på råtta med kombinationen abakavir och lamivudin, var negativa.

Lamivudin har inte visat någon genotoxisk aktivitet

in vivo

i doser som gav omkring 40-50 gånger

högre plasmakoncentrationer än kliniska plasmanivåer. Abakavir har låg potential att orsaka

kromosomskador vid höga koncentrationer, såväl

in vitro

in vivo

Den karcinogena potentialen för kombinationen abakavir och lamivudin har inte testats. I

långtidsstudier med oralt administrerat lamivudin till råttor och möss visade lamivudin ingen

karcinogenicitet. Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir till mus och råtta visade en

ökning av incidensen maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer inträffade i preputialkörteln

hos handjur och i klitoralkörteln hos hondjur av båda djurslagen och hos hanråttor i tyreoidea samt

hos honråttor i levern, urinblåsan, lymfkörtlarna och i underhuden.

Majoriteten av dessa tumörer inträffade vid den högsta abakavirdosen på 330 mg/kg/dag hos mus och

600 mg/kg/dag hos råtta med undantag av tumörerna i preputialkörteln som uppkom hos möss vid

dosen 110 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivåer då ingen effekt konstaterats

hos möss och råttor motsvarade 3 respektive 7 gånger den humana exponeringen vid rekommenderad

dosering. Så länge som den kliniska relevansen av dessa fynd a är okänd, talar dessa data för att

läkemedlets potentiella kliniska fördelar överväger risken för karcinogena effekter hos människa.

Toxicitet efter upprepad dosering

I toxikologiska studier visades behandling med abakavir öka levervikten hos råtta och apa. Den

kliniska betydelsen av detta är inte känd. Från kliniska studier finns inga fynd som visar att abakavir

är levertoxiskt. Dessutom har hos människa inte observerats autoinduktion av abakavirs metabolism

eller induktion av andra läkemedels metabolism i levern.

Mild myokardiell degeneration i hjärtat hos mus och råtta observerades efter administrering av

abakavir under två år. De systemiska exponeringarna motsvarade 7 till 24 gånger den förväntade

systemiska exponeringen hos människa. Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte kunnat

avgöras.

Reproduktionstoxicitet

I reproduktionstoxikologiska studier på djur har lamivudin och abakavir visats passera placenta.

Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer på en ökning av tidig

embryonal död hos kanin vid relativt låga systemiska exponeringar, jämfört med de som uppnåddes

hos människa. Liknande effekt sågs inte hos råtta, inte ens vid mycket höga exponeringar.

Abakavir visade embryo- och fostertoxicitet hos råtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade

minskad kroppsvikt och ödem hos fostren, en ökning av antalet skelettförändringar/missbildningar

samt ett ökat antal tidiga intrauterina dödsfall och antalet dödfödda djur. På grundval av denna

embryonala/fetala toxicitet kan man ej dra några slutsatser avseende abakavirs teratogena potential.

En fertilitetsstudie på råtta har visat att abakavir och lamivudin inte har någon effekt på fertiliteten hos

han- eller hondjur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Povidon (K-30)

Gul järnoxid (E172)

Tablettfilmdragering

Hypromellos HPMC 2910 -3mPas

Hypromellos HPMC 2910 -6mPas

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Polysorbat 80

Para-orange aluminiumlack (E110)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

30, 60 eller 90 tabletter i ogenomskinliga vita (PVC/Aclar/A1 eller PVC/PVDC/A1)

blisterförpackningar och 30 tabletter i vita (högdensitetspolyeten) burkar med barnskyddande

polypropenlock, induktionsförsegling och märkning. Varje burk innehåller en påse med aktivt kol

eller en påse med aktivt kol och ett ämne som absorberar syre för att hålla fukten i burken under

kontroll.

Multipelförpackningar innehållande 60 (2 förpackningar à 30) eller 90 (3 förpackningar à 30) tabletter

i ogenomskinliga vita (PVC/Aclar/Al eller PVC/PVDC/Al) blisterförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52395

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-08-11

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-04-18

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-30

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen