Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Швајцарска - Немачки - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Активни састојак:
sirolimusum
Доступно од:
Pfizer AG
АТЦ код:
L04AA10
INN (Међународно име):
sirolimusum
Фармацеутски облик:
überzogene Tabletten
Састав:
sirolimusum 1 mg, poloxamerum 188, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8000, magnesium stearas, Talkum, macrogolum 20'000, glyceroli mono-oleas, lacca, calcium sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, synthetischen 213.85 mg, E 171, povidonum K 29-32, int-rac-alpha-tocopherylis acetas, carnauba-Wachs, Drucktinte: lacca, E 172 (rot), propylenglycolum, simeticonum, für compresso Dunst.
Класа:
B
Терапеутска група:
Biotechnologika
Терапеутска област:
Immunsuppressivum
Број ауторизације:
55804
Датум одобрења:
2001-12-14

Документи на другим језицима

Информативни летак Информативни летак - Француски

01-11-2019

Карактеристике производа Карактеристике производа - Француски

01-11-2019

Информативни летак Информативни летак - Италијански

01-11-2019

Карактеристике производа Карактеристике производа - Италијански

01-11-2019

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Rapamune®

Pfizer AG

Was ist Rapamune und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Rapamune gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Immunsuppressiva genannt wird. Es hilft

die Immunantwort Ihres Körpers zu unterdrücken, nachdem Sie ein Nierentransplantat erhalten

haben. Es verhindert die Abstossung einer transplantierten Niere durch Ihren Körper, und wird

normalerweise in Kombination mit Kortikosteroiden und vorübergehend (in den ersten 2-3 Monaten)

mit Ciclosporin angewendet.

Was sollte dazu beachtet werden?

Rapamune verringert durch seine Wirkungsweise die Widerstandskraft des Körpers gegen

Infektionen; es ist daher wichtig, Infektionsrisiken zu vermeiden und dem behandelnden Arzt / der

behandelnden Ärztin Infektionssymptome wie Schnupfen, Halsweh, eiternde Verletzungen, usw. zu

melden.

Wann darf Rapamune nicht eingenommen / angewendet werden?

Rapamune darf nicht eingenommen werden, wenn Sie auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe

von Rapamune überempfindlich (allergisch) reagieren.

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Sie darf nicht eingenommen werden, wenn Sie

überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss oder Soja sind.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Rapamune Vorsicht geboten?

Wenn Sie Probleme mit der Leber haben, oder eine Krankheit hatten, die sich möglicherweise auf

Ihre Leber ausgewirkt hat, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mit, weil die Dosis von

Rapamune, die Sie erhalten, eventuell angepasst werden muss.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Labortests durchführen, um den Rapamune-Spiegel in Ihrem Blut zu

überwachen. Während der Behandlung mit Rapamune wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin ausserdem

Labortests zur Überwachung der Nierenfunktion, der Blutfettwerte (Cholesterin und/oder

Triglyzeride) und möglicherweise der Leberfunktion durchführen.

Immunosuppressive Arzneimittel können die Fähigkeit Ihres Körpers, Infektionen zu bekämpfen,

beeinträchtigen, und können das Risiko, bösartige Geschwülste oder Hautkrebs zu entwickeln,

erhöhen.

Auch die Reaktion Ihres Immunsystems auf Impfungen kann durch Rapamune herabgesetzt werden.

Konsultieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bevor Sie sich impfen lassen.

Rapamune darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Wegen des erhöhten Hautkrebsrisikos sollte die Einwirkung von Sonnen- und UV-Licht

eingeschränkt werden durch das Tragen von schützender Kleidung und Verwendung von

Sonnenschutzmitteln mit einem hohen Lichtschutzfaktor.

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Rapamune auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Obwohl keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit durch die

Einnahme von Rapamune zu erwarten sind, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin,

wenn Sie irgendwelche Bedenken haben.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden und zwar

insbesondere:

·andere immunsuppressive Arzneimittel, ausser Ciclosporin oder Kortikosteroide.

·Antibiotika oder Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, z.B. Rifampicin, Clarithromycin,

Erythromycin, Troleandomycin, Rifabutin, Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol,

Voriconazol.

·Bluthochdruckmittel oder Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, einschliesslich

Nicardipin, Verapamil und Diltiazem.

·Arzneimittel gegen Epilepsie, einschliesslich Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin.

·Arzneimittel, die zur Behandlung von Magengeschwüren oder anderen Magen-Darm-Beschwerden

eingesetzt werden, wie Cisaprid, Cimetidin, Metoclopramid.

·Bromocriptin (zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und verschiedener hormoneller

Beschwerden), Danazol (zur Behandlung von gynäkologischen Beschwerden) oder Proteasehemmer

(zur HIV oder Hepatitis C Behandlung).

·Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Die Anwendung von Rapamune kann zu erhöhten Konzentrationen von Cholesterin und

Triglyceriden im Blut führen, die behandlungsbedürftig werden können. Arzneimittel, die als

«Statine» und «Fibrate» bekannt sind und bei erhöhten Cholesterin- und Triglycerid-Werten

angewendet werden, wurden mit einem erhöhten Risiko von Muskelabbau (Rhabdomyolyse) in

Verbindung gebracht. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Arzneimittel zur

Senkung Ihrer Blutfettwerte einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit Hemmstoffen des Angiotensin-umwandelnden

Enzyms (ACE-Hemmer, eine Arzneimittelgruppe, die zur Senkung des Blutdrucks angewendet wird)

kann zu Schwellungen der Haut und/oder Schleimhaut mit eventuell auch Atemnot führen

(Symptome eines Angioödems). Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie ein

solches Arzneimittel einnehmen. Eine erhöhte Konzentration des Wirkstoffes von Rapamune im Blut

kann mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ein Angioödem auch verstärken.

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Propylenglycol

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält 350 mg Propylenglycol pro ml Lösung.

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Ethanol (Alkohol)

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3.17 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. eine

Anfangsdosis von 6 mg Sirolimus enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3.80 ml Bier oder

1.58 ml Wein.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund

einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Rapamune überzogene Tabletten enthalten Laktose und Sucrose

Bitte nehmen Sie Rapamune überzogene Tabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer

Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Darf Rapamune während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet

werden?

Rapamune darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Sie sollten während der Behandlung mit Rapamune und bis zu 12 Wochen nach Beendigung der

Behandlung eine wirksame empfängnisverhütende Methode verwenden. Sprechen Sie unverzüglich

mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Sie vermuten schwanger zu sein.

Eine verminderte Spermienzahl wurde mit der Einnahme von Rapamune in Zusammenhang

gebracht. Diese normalisiert sich normalerweise nach Absetzen der Behandlung.

Wie verwenden Sie Rapamune?

Rapamune ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt.

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel immer so ein, wie Ihr Arzt oder Ihre Ärztin es Ihnen verordnet hat.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird genau festlegen, welche Dosis, wann und wie oft Sie Rapamune

einnehmen müssen.

In der Regel wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin für Erwachsene oder Jugendliche über 13 Jahre nach der

Nierentransplantation eine Anfangsdosis von 6 mg Rapamune verschreiben. Danach werden Sie

jeden Tag 2 mg Rapamune einnehmen müssen.

Rapamune darf von Kindern unter 13 Jahren nicht eingenommen werden.

Wenn Sie auch Ciclosporin einnehmen, müssen Sie Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin

einnehmen.

Es ist wichtig Rapamune stets zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen.

Rapamune darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Rapamune Lösung zum Einnehmen sollte nur mit Wasser oder Orangensaft verdünnt werden.

Die überzogenen Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden. Bitte informieren Sie

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Schwierigkeiten mit der Einnahme der überzogenen Tabletten

haben.

Es sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für die 1 mg oder 2 mg überzogene

Tabletten eingenommen werden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Rapamune eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine grössere Menge Rapamune eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort

einen Arzt oder eine Ärztin auf, oder gehen Sie in die nächste Krankenhaus-Notaufnahme. Bringen

Sie immer die Originalpackung oder etikettierte Arzneimittelflasche mit, auch wenn diese leer ist.

Wenn Sie die Einnahme von Rapamune vergessen haben

Wenn Sie einmal die Einnahme einer Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich

daran erinnern, ausser wenn Sie die nächste Dosis Ciclosporin schon innerhalb der nächsten 4

Stunden einnehmen müssen. In diesem Fall lassen Sie die vergessene Dosis Rapamune aus und

nehmen Ihre Arzneimittel weiter zu den gewohnten Zeiten ein. Nehmen Sie keine doppelte Dosis,

um die vergessene Dosis auszugleichen, und nehmen Sie Rapamune und Ciclosporin immer in einem

Abstand von 4 Stunden ein. Wenn Sie eine Rapamune Dosis komplett ausgelassen haben, sollten Sie

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

Hinweise zur Verdünnung von Rapamune Lösung zum Einnehmen

1.Entfernen Sie den Sicherheitsverschluss der Flasche, indem Sie die Markierungsstreifen an dem

Verschluss zusammendrücken und drehen. Führen Sie den Spritzenadapter in die Flasche ein, bis er

mit der Oberkante der Flasche abschliesst. Versuchen Sie nicht, den Spritzenadapter von der Flasche

zu entfernen, wenn er einmal eingesetzt ist.

2.Führen Sie eine der Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit

heruntergedrücktem Spritzenkolben in die Öffnung des Adapters ein.

3.Entnehmen Sie die exakte Menge Rapamune Lösung zum Einnehmen, die von Ihrem Arzt

verschrieben wurde, indem Sie vorsichtig den Spritzenkolben der Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen hochziehen, bis sich der Füllstand der Lösung auf gleicher Höhe mit

der entsprechenden Markierung auf der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen

befindet. Die Flasche sollte bei der Entnahme der Lösung in aufrechter Position bleiben. Wenn

während der Entnahme in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen Blasen in der

Lösung entstehen, entleeren Sie die Lösung zurück in die Flasche und wiederholen Sie die

Entnahme. Möglicherweise müssen Sie Schritt 3 mehr als einmal wiederholen, um Ihre Dosis zu

erhalten.

4.Möglicherweise wurden Sie angewiesen, Rapamune Lösung zum Einnehmen zu einer bestimmten

Tageszeit einzunehmen. Wenn Sie Ihr Arzneimittel mit sich nehmen müssen, füllen Sie die

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bis zur entsprechenden Markierung und

setzen Sie eine Verschlusskappe so auf die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen,

dass sie sicher hält – die Kappe sollte einrasten. Legen Sie dann die verschlossene

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in den mitgelieferten Transportbehälter.

Wenn das Arzneimittel einmal in Spritzen abgefüllt ist, kann es bei Raumtemperatur (nicht über

25 °C) oder gekühlt aufbewahrt werden. Es muss dann innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden.

5.Entleeren Sie den Inhalt der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in ein Glas-

oder Plastikgefäss mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft. Eine Minute lang gut umrühren

und alles sofort trinken. Das Glas mit mindestens 120 ml Wasser oder Orangensaft nochmals

auffüllen, gut umrühren und sofort trinken. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten, insbesondere

Grapefruitsaft, zur Verdünnung verwendet werden. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen und die Verschlusskappe sind zur einmaligen Verwendung bestimmt und sind dann zu

entsorgen.

Hinweis

Während der Aufbewahrung im Kühlschrank kann die Lösung in der Flasche leichte Schlieren

entwickeln. Bringen Sie in diesem Fall einfach Ihre Rapamune Lösung zum Einnehmen auf

Raumtemperatur und schütteln Sie sie behutsam. Das Vorhandensein dieser Schlieren beeinträchtigt

die Qualität von Rapamune nicht.

Welche Nebenwirkungen kann Rapamune haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Rapamune auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Infektionen (durch Bakterien, Viren oder Pilze), Harnwegsinfektionen, Herpes, Lungenentzündung,

Blutarmut (mögliche Anzeichen sind Blässe, Schwächegefühl, Müdigkeit, Schwindel, beschleunigter

Herzschlag), erhöhte Blutzuckerwerte/Diabetes (mögliche Anzeichen sind Durst, häufiges

Wasserlassen, juckende Haut, Müdigkeit, Sehverschlechterung, Übelkeit, Erbrechen, Acetongeruch

in der Ausatemluft, Bewusstlosigkeit), Flüssigkeitsansammlung, Kopfschmerzen, schneller

Herzschlag, erhöhter Blutdruck, Durchfall, Übelkeit, Verstopfung, Bauchschmerzen, Akne,

Ausschlag, Gelenkschmerzen, Eiweiss im Urin (gelegentlich schwerwiegend und in Verbindung mit

Nebenwirkungen wie z.B. Schwellungen), Menstruationsstörungen (einschliesslich Ausbleiben und

Verlängerung/Verstärkung der Regelblutung), Flüssigkeitseinlagerungen im Gewebe (Ödeme),

Schmerzen, Fieber, Wundheilungsstörungen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Blutvergiftung, Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus (mit grippeähnlichen Symptomen, in

schweren Fällen auch Entzündungen der Lunge, Leber oder anderer Organe), entzündliche

Veränderungen der Lunge, Gürtelrose, Nierenbeckenentzündung (mit Symptomen wie Fieber,

Schüttelfrost, Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Flankenschmerzen), hämolytisch-urämisches

Syndrom (eine Blutgerinnungsstörung bei der die Nieren versagen), Hautkrebs.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Gesichtsschwellungen mit Einengung der

Atemwege, allergische und allergieähnliche Reaktionen), Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel,

die in einigen Fällen die Pumpfunktion des Herzens vermindern kann. Blutgerinnsel in den

Beinvenen, Nasenbluten, Flüssigkeitsansammlung im Bereich der Lunge, Blutgerinnsel in der

Lunge, Mundschleimhaut-Entzündung, Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum,

Bauchspeicheldrüsen-Entzündung (mögliche Anzeichen sind starke und anhaltende Bauchschmerzen

mit oder ohne Erbrechen), Absterben von Knochengewebe mit starken Knochenschmerzen und

Bewegungseinschränkungen (Osteonekrose). Eierstockzysten (mögliche Anzeichen sind

Unterleibsschmerzen, eventuell Schmerzen bei der Regelblutung, Unwohlsein, Zunahme

Bauchumfang, Verstopfung oder Rückenschmerzen).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Bestimmte Infektionen wie z.B. Tuberkulose oder Epstein-Barr Virus Infektion, schwarzer

Hautkrebs, Krebs des lymphatischen Gewebes (Lymphom/lymphoproliferative Erkrankung nach

Transplantation), Flüssigkeitsansammlung im Gewebe aufgrund unregelmässiger Lymphfunktion.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura (eine Blutgerinnungsstörung mit punktförmigen

Blutungen in der Haut oder in den Schleimhäuten, Nasenbluten, verstärkter Regelblutung, bei

schwerem Verlauf auch Blutungen im Magen-Darm-Trakt oder im Gehirn), Blutungen in der Lunge,

Hautentzündung mit Abschälung der Haut.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Anhäufung von Eiweiss in den Lungenbläschen, welche die Atmung beeinträchtigen kann

(Alveolarproteinose). Entzündliche Erkrankung der Blutgefässe der Haut mit Hautverfärbungen,

Gelenk- und Muskelschmerzen, ev. Fieber.

Einzelfälle

Abnormale Veränderungen im Gehirn, die eine Reihe von Symptomen auslösen können,

einschliesslich Kopfschmerzen, Verwirrung, epileptische Anfälle und Sehverlust (Posteriores

reversibles Enzephalopathiesyndrom). Eine spezielle Art eines rötlich-violetten, halbkugel- bis

kugelförmigen Hautkrebses (neuroendokrines Karzinom der Haut).

Allgemein treten Flüssigkeitsansammlungen in den verschiedenen Geweben unter Rapamune

vermehrt auf.

Es wurde ferner über schwerwiegende Leberschädigung berichtet.

Es wurde über Narbenbildung in der Niere, welche die Nierenfunktion vermindern kann, berichtet.

Die oben genannten Nebenwirkungen können medizinische Massnahmen erforderlich machen, und

einige können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Sie sollten unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin aufsuchen, wenn bei Ihnen Symptome wie Schwellung von Gesicht, Zunge und/oder Pharynx

(Rachen) auftreten und/oder wenn Sie Atemnot bekommen (Angioödeme), oder wenn Ihre Haut sich

schält (exfoliative Dermatitis).

Nebenwirkungen, die Sie nicht selber bemerken können

Dabei handelt es sich vorwiegend um Veränderungen im Stoffwechsel (z.B. sehr häufig erhöhte

Blutfett- und Cholesterinwerte), oder Veränderungen des Blutes (z.B. Blutbildveränderungen,

anormale Leberfunktionstests, erniedrigter Kaliumwert und erniedrigter Phosphatspiegel im Blut,

erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut).

Es ist daher ausserordentlich wichtig, dass Sie sich allen durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin

angeordneten Kontrolluntersuchungen unterziehen, dazu gehören auch die Leber- und

Nierenfunktionstests und Blutuntersuchungen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Rapamune Lösung zum Einnehmen: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt im

Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.

Lagerungshinweis

Bewahren Sie Rapamune Lösung zum Einnehmen im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt

in der Originalverpackung auf.

Bewahren Sie Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht

geschützt in der Originalpackung auf.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Rapamune enthalten?

Lösung zum Einnehmen zu 1 mg/ml ist eine blassgelbe bis gelbe Lösung.

Überzogene Tabletten zu 0.5 mg sind beige und dreieckig mit rotem Aufdruck «RAPAMUNE

0.5 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.

Überzogene Tabletten zu 1 mg sind weiss und dreieckig mit rotem Aufdruck «RAPAMUNE 1 mg»

auf der einen Seite, nicht teilbar.

Überzogene Tabletten zu 2 mg sind gelb-beige und dreieckig mit rotem Aufdruck «RAPAMUNE

2 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.

Wirkstoffe

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 1 mg Sirolimus.

1 überzogene Tablette zu 0.5 mg enthält 0.5 mg Sirolimus.

1 überzogene Tablette zu 1 mg enthält 1 mg Sirolimus.

1 überzogene Tablette zu 2 mg enthält 2 mg Sirolimus.

Hilfsstoffe

Lösung zum Einnehmen: Ethanol, Mono/diglyceride, Sojafettsäuren, Palmitoylascorbinsäure,

Polysorbat 80, Phosphatidylcholin (Lecithin) aus Sojabohnen, Propylenglycol (E 1520). Die Lösung

zum Einnehmen enthält 3.17 Vol.-% Alkohol.

Überzogene Tabletten zu 0.5 mg: Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carnaubawachs, gelbes

Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Glycerolmonooleat, pharmazeutische Glasur

(Schellack), Lactose-Monohydrat, Macrogol 8'000, Macrogol 20'000, Magnesiumstearat, Poloxamer

188, Povidon K29-32, Propylenglycol, Sucrose, Simeticon, Talkum, Titandioxid, all-rac-alpha-

Tocopherolacetat.

Überzogene Tabletten zu 1 mg: Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carnaubawachs, rotes

Eisenoxid, Glycerolmonooleat, pharmazeutische Glasur (Schellack), Lactose-Monohydrat, Macrogol

8'000, Macrogol 20'000, Magnesiumstearat, Poloxamer 188, Povidon K29-32, Propylenglycol,

Sucrose, Simeticon, Talkum, Titandioxid, all-rac-alpha-Tocopherolacetat.

Überzogene Tabletten zu 2 mg: Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carnaubawachs, gelbes

Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Glycerolmonooleat, pharmazeutische Glasur

(Schellack), Lactose-Monohydrat, Macrogol 8'000, Macrogol 20'000, Magnesiumstearat, Poloxamer

188, Povidon K29-32, Propylenglycol, Sucrose, Simeticon, Talkum, Titandioxid, all-rac-alpha-

Tocopherolacetat.

Zulassungsnummer

55243, 55804 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Rapamune? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Rapamune Lösung zum Einnehmen: Glasflasche zu 60 ml.

Rapamune 0.5 mg, 1 mg und 2 mg überzogene Tabletten: Packungen zu 30 und 100 überzogene

Tabletten.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

PIL V011

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Fachinformation

Rapamune®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sirolimusum.

Hilfsstoffe:

Orale Lösung: Polysorbatum 80, Phosphatidylcholinum, Propylenglycolum, Mono/diglycerida,

Ethanolum 96 per centum, Lecithinum e soia; corresp. ethanolum 2% V/V.

Überzogene Tablette:

Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Macrogolum 8000, Magnesii stearas, Talcum.

Tablettenüberzug: Macrogolum 20000, Glyceroli mono-oleas, Lacca, Calcii sulfas anhydricus,

Cellulosum microcristallinum, Saccharum, E171, Poloxamerum 188, int-rac-alpha-tocopherolum,

Povidonum K29-32, Cera carnauba. Die 0.5 mg und 2 mg Tabletten enthalten zusätzlich: E172.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Die orale Lösung enthält 1 mg Sirolimus pro Milliliter.

Rapamune orale Lösung ist eine blassgelbe bis gelbe Lösung.

Eine Rapamune überzogene Tablette enthält 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus.

0.5 mg Tablette: beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 0.5 mg»

auf der einen Seite, nicht teilbar.

1 mg Tablette: weisse, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 1 mg» auf

der einen Seite, nicht teilbar.

2 mg Tablette: gelb-beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 2 mg»

auf der einen Seite, nicht teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rapamune ist angezeigt für die Prophylaxe der Organ-Abstossung bei erwachsenen Patienten mit

einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten.

Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die

Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann zusammen mit Kortikosteroiden im

Rahmen einer Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin stufenweise

abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit der entsprechenden Erfahrung in der

Transplantationsmedizin durchgeführt und überwacht werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahre

Initialtherapie in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden (2 bis 3 Monate nach der

Transplantation): Erstmalig transplantierte Patienten sollten nach der Transplantation sobald wie

möglich eine einmalige Initialdosis von 6 mg Rapamune erhalten, gefolgt von 2 mg einmal täglich.

Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis

12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-

Überwachung»).

Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit

Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die

Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt

bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode).

Um die Schwankungen der Sirolimus-Exposition so gering wie möglich zu halten, sollte Rapamune

stets gleich, entweder mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch

«Pharmakokinetik»). Grapefruitsaft verringert den durch CYP3A4 vermittelten Rapamune

Stoffwechsel und darf daher nicht zusammen mit Rapamune verabreicht oder zur Verdünnung

verwendet werden.

Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Sirolimus (Lösung

oder Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Sirolimus (Lösung oder Tabletten) und

Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Sirolimus sollte 4 h nach

Ciclosporin eingenommen werden.

Erhaltungstherapie: Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die

Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml

erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).

Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden verabreicht werden. Patienten, bei denen das

Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, dürfen die Kombination

von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation erhalten. Bei

diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes

immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel sobald

Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die

Sirolimus-Dosis in Abwesenheit von Ciclosporin 4-fach höher sein als die übliche Dosis von

Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin. Dies ist einerseits durch den Wegfall der

pharmakokinetischen Interaktion sowie durch den gesteigerten Bedarf an Immunsuppression bei

Monotherapie mit Sirolimus bedingt. Beide Faktoren (Wegfall der pharmakokinetischen Interaktion

sowie gesteigerter Bedarf an Sirolimus) erhöhen die notwendige Dosis von Sirolimus jeweils auf das

Doppelte.

Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmass des Ausschleichens von

Ciclosporin entsprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere

Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der

Grundlage eines einfachen Dosis-Verhältnisses erfolgen:

neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis × (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration).

Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden,

wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen:

Initialdosis von Rapamune = 3× (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die

verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die

voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die

Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten

mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines

steady state infolge der verlängerten Halbwertszeit die Überwachung alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3

aufeinander folgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus-

Konzentrationen aufweisen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Schwarze Transplantatempfänger

Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um

spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern

zu geben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.

In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko

(definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen

Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch

höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und

Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen

Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination

mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte

Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune

teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere

Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen,

dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein

(siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die

Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der

Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische

Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Therapeutische Blutspiegel-Überwachung

Therapeutische Blutspiegel-Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische

Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des

chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml

[chromatographischer Nachweis]).

Eine besonders enge Überwachung ist nötig bei Patienten mit einem veränderten

Medikamentenstoffwechsel, bei Patienten ≥13 Jahre mit einem Gewicht von ≤40 kg, bei Patienten

mit einer Leberfunktionseinschränkung, wenn die Therapie mit Induktoren oder Hemmstoffen von

CYP3A4 und P-Glykoprotein begonnen oder abgesetzt wird und bei Änderung der Ciclosporin

Dosis.

Die therapeutische Blutspiegel-Überwachung sollte nicht die alleinige Grundlage für die Änderung

der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter

sollten sorgfältig beachtet werden.

Ciclosporin (Mikroemulsion) beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg

pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-

Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des

empfohlenen Zielbereichs befinden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-h-Talspiegel-Konzentrationen für Sirolimus basieren auf

chromatographischen Methoden.

Es wurden unterschiedliche Nachweis-Methoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von

Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-

Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus mittels chromatographischer und immunologischer

Methoden gemessen. Die mit unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen

sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Fachinformation

angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf

entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet.

Die Angleichung an den Zielbereich sollte entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung

der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor

abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den

therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode

vorgenommen werden.

Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich

der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus

kontinuierlich informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

(Siehe auch unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».)

Überzogene Tabletten

Es sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für die 1 mg Tablette oder anstelle anderer

Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden, da die Bioverfügbarkeit in diesen

Fällen nicht untersucht worden ist.

Orale Lösung

Eine andere Flüssigkeit als Wasser oder Orangensaft darf nicht zur Verdünnung verwendet werden.

Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).

Kontraindikationen

Rapamune ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Sirolimus, eines

seiner Derivate oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapamune ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt.

Rapamune ist in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet worden:

Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroiden und zytotoxischen Antikörpern

(siehe «Interaktionen»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamune in Kombination mit anderen

immunsuppressiven Mitteln liegen keine Daten vor.

Einfluss auf Immunglobuline/Impfungen

Der Einfluss auf Immunglobuline ist nicht bekannt. Immunsuppressiva können die Immunantwort

auf Impfungen beeinflussen.

Impfungen könnten während der Behandlung mit Rapamune weniger effektiv sein. Die Verwendung

von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Mögliche Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Neubildungen

Patienten, die als immunsuppressive Therapie eine Kombination von Arzneimitteln erhalten,

einschliesslich Rapamune, haben ein erhöhtes Risiko Lymphome oder andere bösartige

Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Deswegen sollten Patienten die Exposition

gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung beschränken, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit

hohem Schutzfaktor zu achten ist. In kontrollierten Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossung

entwickelten 0.4% bis 1.4% der Patienten, die Rapamune erhielten, nach der Transplantation eine

lymphoproliferative Krankheit oder Lymphome.

Erhöhtes Infektionsrisiko

Übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen

einschliesslich opportunistischer und tödlich verlaufender Infektionen sowie Sepsis erhöhen.

Patienten, die mit Immunsuppressiva einschliesslich Rapamune behandelt werden, weisen ein

erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen auf (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-

Infektionen). Zu diesen Erkrankungen zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-

assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oft mit einer

hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und können zu ernsten oder tödlich

verlaufenden Zuständen führen, welche die Ärzte bei der Differentialdiagnostik von

immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen

Symptomen berücksichtigen sollten.

Leber- oder lungentransplantierte Patienten

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von

Sirolimus als immunsuppressive Therapie nicht erwiesen; daher wird eine solche Anwendung nicht

empfohlen.

Lebertransplantation – erhöhte Sterblichkeitsrate, Transplantatabstossung und

Leberarterienthrombose

In einer Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die Anwendung von

Sirolimus in Kombination mit Tacrolimus mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate und einer

Transplantatabstossung in Zusammenhang gebracht. Ein Grossteil dieser Patienten wies kurz vor

oder zum Zeitpunkt des Todes eine Infektion auf.

In dieser und einer anderen Studie wurde bei de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten die

Anwendung von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einem erhöhten

Risiko einer Leberarterienthrombose in Zusammenhang gebracht; die meisten Fälle einer

Leberarterienthrombose traten innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation auf und führten

überwiegend zu einer Transplantatabstossung oder Tod.

Lungentransplantation – Bronchiale Anastomosendehiszenz

Nach Gabe von Sirolimus als Teil eines immunsuppressiven Behandlungsschemas wurde bei

lungentransplantierten de-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomosendehiszenz

berichtet, meist mit letalem Ausgang.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen,

Angioödeme, exfoliative Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von

Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Angioödeme

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-

Hemmern hat zu Reaktionen vom Typ des angioneurotischen Ödems geführt. Erhöhte

Sirolimusspiegel (mit/ohne gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern) können Angioödeme

möglicherweise auch verstärken. In einigen Fällen ging das Angioödem nach Absetzen oder

Dosisreduktion von Rapamune vollständig zurück.

Wundheilung und Flüssigkeitsansammlungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Wundheilung

einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30

kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für anormale Wundheilung (basierend auf Daten

aus der medizinischen Literatur).

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich

peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch

relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Hyperlipidämie

In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis

>10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der

Patienten unter 5 mg.

Eine Kontrolle der Cholesterin und Triglyzeridwerte sollte routinemässig in der Nachbehandlung von

Transplantierten durchgeführt werden. Hyperlipidämie kann mit geeigneter medizinischer Therapie,

Dosisreduktion oder, in schweren Fällen, durch Absetzen von Rapamune reguliert werden. Bei

Patienten mit vorbestehender signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen kardialen Risikofaktoren

sollte Sirolimus nur nach sorgfältigem Abwägen der Vor- und Nachteile eingesetzt werden.

Bei nierentransplantierten Patienten ist die Prävalenz einer klinisch signifikanten Hyperlipidämie

erhöht. Bei Patienten mit bestehender klinisch signifikanter Hyperlipidämie und zusätzlichen

kardiovaskulären Risikofaktoren ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Behandlung mit

Immunsuppressiva wie Rapamune sorgfältig abzuwägen.

Überwachung bei gleichzeitiger HMG-CoA-Reduktasehemmer-Verabreichung wegen

Rhabdomyolyserisiko

Während der Rapamune-Behandlung sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht, und

Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der

möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden.

Kontrolle der Nierenfunktion

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere

Serumkreatinin-Spiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten auf als Patienten, die mit

Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin behandelt wurden. Patienten, die zusätzlich zu Rapamune

weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, bei denen

Ciclosporin abgesetzt wurde, höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere glomeruläre

Filtrationsraten sowie eine höhere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige

Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Die Nierenfunktion sollte während der Verabreichung von Rapamune in Kombination mit

Ciclosporin überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin-Spiegel sollte eine

Anpassung des immunsupprimierenden Behandlungsschemas in Erwägung gezogen werden. Bei der

Anwendung von Wirkstoffen (z.B. Aminoglykosiden und Amphotericin B), deren nachteilige

Wirkung auf die Nierenfunktion bekannt ist, ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung

(Erholung) der Nierenfunktion verzögern.

Proteinurie

Eine regelmässige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer

Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei

nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen 6 bis 24 Monate

nach der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein neu auftretendes nephrotisches Syndrom wurde in 2% der

Patienten festgestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Konversion von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus in der

Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten wurde nicht erwiesen.

De-novo-Anwendung ohne Calcineurin-Inhibitor

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei einer de-novo-Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-

Inhibitor mit Induktion durch einen IL-2 Rezeptor-Antagonist wurde basierend auf den derzeit

verfügbaren Daten bei Empfängern von Nierentransplantaten negativ beurteilt. In zwei

multizentrischen klinischen Studien hatten mit Rapamune, MMF, Steroiden, und einem IL-2

Rezeptor-Antagonist behandelte de-novo-Empfänger von Nierentransplantaten signifikant höhere

akute Abstossungsraten und numerisch höhere Sterblichkeitsraten als Patienten, die mit einem

Calcineurin-Inhibitor, MMF, Steroiden und einem IL-2 Rezeptor-Antagonist behandelt wurden. Ein

Nutzen, im Sinne einer verbesserten Nierenfunktion, war im Behandlungsarm mit de-novo-

Anwendung von Rapamune ohne Calcineurin-Inhibitor nicht ersichtlich. Es sollte aber beachtet

werden, dass in einer der beiden Studien ein abgekürztes Verabreichungsschema für Daclizumab

angewendet worden ist.

Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches

Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie

(HUS/TTP/TMA)

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und Calcineurin-Inhibitoren kann das Risiko für

Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen.

Antimikrobielle Prophylaxe

Fälle einer Pneumocystis carinii Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe

erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach der Transplantation

eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii Pneumonie verabreicht werden. Für

Patienten mit erhöhtem Risiko für Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankungen wird eine CMV-

Prophylaxe während der ersten 3 Monate nach der Transplantation empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der

Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird

eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance

empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Da die Halbwertszeit bei

diesen Patienten verlängert ist, sollte eine therapeutische Blutspiegel-Überwachung nach einer

Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile

Konzentrationen erreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren

Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin,

Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder

Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Saccharose- oder Laktoseintoleranz

Rapamune überzogene Tabletten enthalten Saccharose und Laktose. Bei Patienten mit bestehendem

oder vorausgegangenem Saccharase- oder Isomaltase-Mangel, Fruktose-Intoleranz, Glucose-

Aufnahmestörung, Galaktose-Aufnahmestörung, Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie), oder

Lapp-Laktasemangel ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis vor einer Verschreibung von Rapamune

überzogenen Tabletten sorgfältig abzuwägen.

Interaktionen

Sirolimus ist ein Substrat des CYP3A4 und des P-Glykoproteins. Deshalb kann die Resorption und

die darauffolgende Elimination von systemisch resorbiertem Sirolimus von Substanzen beeinflusst

werden, die auf diese Proteine wirken. Es wurden keine weiteren Interaktionsstudien als die

nachfolgend beschriebenen durchgeführt.

Ciclosporin (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)

Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Ciclosporin als orale Lösung. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine

Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie

entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach

mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von

oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die

angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der

Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus oraler

Lösung, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg)

erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin

bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h

vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst.

Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin

(Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen

Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.

Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch

Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor

Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während

die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von

Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der

Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach

Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Diltiazem (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg

Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-

Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die

Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und

Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut

überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Ketoconazol (Starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor)

Die wiederholte Verabreichung von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Schnelligkeit und das

Ausmass der Absorption und die Sirolimus-Exposition, sowie die Erhöhungen der Sirolimus Cmax-,

tmax-, und AUC-Werte um 332%, 38% bzw. 990%. Es wird nicht empfohlen Rapamune und

Ketoconazol gleichzeitig zu verabreichen.

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit

wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8

Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das

7- bzw. 11-Fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu

verabreichen.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die

Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die

Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-

Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene

Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die

Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax-

und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht.

Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider

Medikationen sollte erwogen werden.

Glibenclamid

Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg

Sirolimus in einer oralen Lösung beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von

5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und

Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung

von Glibenclamid.

Orale Kontrazeptiva

Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben

von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse

einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen

einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer

Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen

Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen,

nicht ausgeschlossen werden.

Rifampicin (starker CYP3A4- und P-gp-Induktor)

Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die

Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung.

Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5-fach und verringerte AUC und Cmax um ca.

82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.

Lipidsenker (HMG-CoA Reduktasehemmer)

Es liegen keine Daten über Interaktionen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien mit gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen

Rapamune und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Nifedipin,

Prednisolon und Trimethoprim/Sulphamethoxazol. Die Ergebnisse aus anderen Studien zu

Wechselwirkungen mit gesunden Probanden sind nachfolgend aufgelistet.

Andere Wechselwirkungen

Sirolimus wird weitgehend durch das CYP3A4 Isoenzym in der Darmwand und in der Leber

metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte

Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb können die Resorption und die

darauffolgende Elimination des systemisch resorbierten Sirolimus von Arzneimitteln beeinflusst

werden, die auf diese Proteine einwirken. Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp können die

Sirolimusspiegel erhöhen, Induktoren von CYP3A4 und P-gp dagegen können die Sirolimusspiegel

senken.

Es wird nicht empfohlen Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin,

Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder

Clarithromycin, Boceprevir und Telaprevir) zu verabreichen.

Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» im Absatz «Angioödeme».

Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im

Blut erhöhen können*:

Andere Arzneimittel, die die

Sirolimus-Konzentrationen im Blut

senken können*:

Calciumkanalblocker: Nicardipin

Antikonvulsiva: Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin

Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol

Antibiotika: Rifabutin, Rifapentine

Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin,

Troleandomycin

Pflanzliche Produkte: Johanniskraut

(Hypericum perforatum, Hypericin)

Gastrointestinale Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid

Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol.

Antivirale Mittel (z.B. Proteasehemmer gegen HIV und

Hepatitis C, was Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir,

Boceprevir und Telaprevir einschliesst)

Grapefruitsaft

* Diese Tabelle ist nicht abschliessend.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis

0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch.

Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fetusgewicht verbunden

mit einer Verzögerung der skelettalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene

Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität

auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das

Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die

Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die

Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen

vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12

Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte

während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das

potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.

Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten

Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).

Anwendung in der Stillzeit

Sirolimus wird in geringen Mengen in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Ob Sirolimus in

die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Das pharmakokinetische und das

Sicherheitsprofil von Sirolimus bei Kleinkindern ist nicht bekannt. Da zahlreiche Wirkstoffe in die

Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund der Gefahr unerwünschter Sirolimus-bedingter

Reaktionen bei gestillten Kindern sollte entweder abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Hierbei ist die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren virale. bakterielle

und mykotische Infektionen, Infektion des Harntraktes, Herpes Simplex, Pneumonie, Anämie,

Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie,

Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsansammlung, Kopfschmerzen,

Tachykardie, Hypertonie, Lymphozele, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Abdominalschmerzen,

Akne, Ausschlag, Arthralgie, Proteinurie, Menstruationsstörungen, periphere Oedeme, Schmerzen,

Fieber, Oedeme, abnorme Wundheilung, erhöhtes Blut-Kreatinin, anormale Leberfunktionstests und

erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen beinhaltet auch Meldungen von Patienten,

die mit Rapamune in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt worden sind.

Generell sind die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rapamune stehenden

Nebenwirkungen dosis- und konzentrationsabhängig.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien

aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100),

gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: virale Infektion (61%), bakterielle Infektion (51%), Infektion des Harntraktes (37%),

mykotische Infektion (20%), Herpes simplex (15%), Pneumonie (13%).

Häufig: Sepsis, CMV Infektion, Herpes zoster, Pyelonephritis.

Gelegentlich: mykobakterielle Infektion (einschliesslich Tuberkulose), Epstein-Barr Virus Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom der Haut.

Gelegentlich: Lymphom, bösartiges Melanom, lymphoproliferative Erkrankung nach

Transplantation.

Einzelfälle: Neuroendokrines Karzinom der Haut.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (49%), Thrombozytopenie (21%), Leukopenie (11%).

Häufig: hämolytisch-urämisches Syndrom, Neutropenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Angioödem, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide

Reaktion).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie) (64%), Hypertriglyceridämie

(43%), Hyperglykämie (24%), Hypophosphatämie (18%), Hypokaliämie (18%), Diabetes mellitus

(11%), Flüssigkeitsansammlung (10%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (31%).

Einzelfälle: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (15%).

Häufig: Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (52%), Lymphozele (15%).

Häufig: venöse Thrombose (einschliesslich tiefe Venenthrombose).

Gelegentlich: Lymphödem.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis; Pleuraerguss, Pneumonitis, Lungenembolie.

Gelegentlich: pulmonale Blutung.

Selten: Alveolarproteinose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhoe (39%), Übelkeit (33%), Verstopfung (29%), Abdominalschmerzen (28%).

Häufig: Stomatitis, Aszites, Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Akne (21%), Ausschlag (14%).

Gelegentlich: exfoliative Dermatitis.

Selten: Hypersensitivitätsvaskulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (29%).

Häufig: Osteonekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (13%).

Gelegentlich: fokal segmentale Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Menstruationsstörungen (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie) (18%).

Häufig: Ovarialzyste.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: periphere Oedeme (61%), Schmerz (59%), Fieber (36%), Oedeme (32%), abnorme

Wundheilung (11%).

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhtes Blut-Kreatinin (44%), anormale Leberfunktionstests (einschliesslich erhöhte

Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) (26%), erhöhte Blut-Laktat-

Dehydrogenase (18%).

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor

allem der Haut, zu entwickeln.

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiv

multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschliesslich

Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Bei mit Sirolimus behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterokolitis berichtet.

In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels (6 bis 120 Monate nach der

Transplantation) von Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus) zu Sirolimus

(Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten

untersuchte, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von

weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm

war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute

Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.

In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Tacrolimus zu Rapamune 3

bis 5 Monate nach der Nierentransplantation untersuchte, wurde nach dem Wechsel zu Rapamune

eine höhere Rate akuter Abstossungen und neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller

Lungenerkrankungen aufgetreten (einschliesslich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis

obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei

eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle

Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses

Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus-

Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet,

die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Nach Transplantationen wurde über anormale Wundheilung berichtet einschliesslich

Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der

Wunde, der Gefässe, der Luftwege, des Ureters und der Gallenwege).

Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten

Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion, kann Sirolimus die Wiederherstellung

(Erholung) der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für

Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über fokal segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlung, einschliesslich

peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (inklusive hämodynamisch

relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko

(definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen

Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch

höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und

Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen

Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination

mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte

Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.

Überdosierung

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrung zu Überdosierungen. Bei einem Patienten trat nach

Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen

entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt «Unerwünschte

Wirkungen» aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Massnahmen sollten in jedem Fall von

Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung

von Rapamune an Erythrozyten wird angenommen, dass Rapamune nicht in nennenswertem

Ausmass dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA10

Wirkungsmechanismus

Sirolimus, das auch als Rapamycin bekannt ist, wurde ursprünglich als Antimykotikum aus

Streptomyces isoliert. Sirolimus hat gemäss publizierter Daten einen anderen Wirkmechanismus als

Ciclosporin oder Tacrolimus, die beide in ähnlicher Weise das intrazelluläre Signalprotein

Calcineurin und damit die Transkription und Synthese von IL-2 hemmen. Obwohl sich Sirolimus an

das gleiche intrazelluläre Protein FKBP12 bindet wie Tacrolimus, blockiert der Rapamycin-

FKBP12-Komplex nicht die Calcineurin Aktivität, sondern blockiert über das «mammalian Target

Of Rapamycin (mTOR)» die intrazelluläre Signal Transduktion, die durch IL-2 ausgelöst wird, ohne

allerdings die IL-2 Produktion zu hemmen. Das Nettoergebnis besteht in der Hemmung der

Lymphozytenaktivierung, was zur Immunsuppression führt.

Bei Tieren hat Sirolimus direkte Auswirkungen auf die Aktivierung der T- und B-Zellen, wodurch

immunologisch hervorgerufene Reaktionen, wie z.B. Abstossung eines allogenen Transplantates,

durch Kollagen-induzierte Arthritis, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Graft-versus-

Host-Krankheit und experimentelle Uveitis, unterbunden werden.

Pharmakodynamik

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die

calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien

zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von

Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde

lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass

der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)

hemmt, eine essentielle Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt

zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht

in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet,

in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die

nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von

Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen,

deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte.

Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3

entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 µmol/l oder eine nicht

adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem

hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in

Sirolimus-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie

eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen

werden.

Bisher konnte nicht belegt werden, dass sich ein Ersatz von Calcineurin-Inhibitoren durch Rapamune

günstig auf den Verlauf der Funktion und Überleben eines Nierentransplantats auswirkt. In den

Studien wurden bezüglich einzelnen Endpunkten unterschiedliche wechselnde Ergebnisse zwischen

Patienten unter Rapamune und den Kontrollpatienten mit Weiterführung einer Therapie mit

Calcineurin-Inhibitoren beobachtet.

In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3

Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von

Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur

Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein

zunehmender Anteil Biopsie-bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine

höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der

Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten

wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim

Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden,

die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach

60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant

niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser

Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen

signifikant verlängert.

In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 h, 6-120 Monate nach der

Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf

Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer

Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten

Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben

beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten

eingeschlossen worden.

Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR

von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der

Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung,

Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten

wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu

aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-

melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der

Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von

Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt

durch Biopsie) beobachtet.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte

Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus

umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter

Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe

kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%,

p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%,

p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen

(BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Sirolimus-Gruppe signifikant häufiger auf

(15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR

(11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%]

versus 1 [0.8%]). Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu

auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage

kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger

Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-

Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu

squamösen Zellkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).

In einer retrospektiven Überprüfung der Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation

in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Gesamtkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei

mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Leber-Venenverschlusskrankheit

(VOD) beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.

Pharmakokinetik

Absorption

Orale Lösung

Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration

nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung

oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische

Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin

(Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei

Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher

Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h,

AUCτ,ss 158 ± 70 ngh/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen

dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die

mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin

waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises;

n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des

chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.

Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-

Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach

multipler oraler Verabreichung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die

mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-

Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch

für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder

Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und

Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in

menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer

Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der

Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin

ausgeschieden.

Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika

von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen

Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5-fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der

maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden,

entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur

Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax und tmax und AUC.

Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise

den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und

darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden

(siehe «Interaktionen»).

Tablette zum Einnehmen

Die Tabletten und die Lösung sind nicht bioäquivalent.

Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu

den 1 mg und 2 mg Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für andere

Stärken eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung

einer Tablette ungefähr 27% höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Cmax war um 35%

erniedrigt und tmax um 82% erhöht.

Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen Tablette und Lösung war bei der Anwendung

durch nierentransplantierte Patienten im steady state geringer und die therapeutische

Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten

von der Lösung zum Einnehmen auf Tablette oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche

Dosis verabreicht und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das

Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der

Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Tabletten-Stärken

erfolgt.

Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war

ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65%, 32% beziehungsweise 23% zu beobachten.

Um die Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen

werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur

Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax, tmax und AUC. Grapefruitsaft

reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-

Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher

nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe

«Interaktionen»).

Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune Tablette in einer Dosis zwischen

5 und 40 mg eingenommen hatten, waren Dosis proportional.

Initialtherapie (2-3 Monate nach der Transplantation):

Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis

von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des

empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer

Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in

Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden

verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der

Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml,

Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ngh/ml, CL/F/WT 139 ±

63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die

Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen

signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.

Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen

Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während

der Ciclosporin-Phase 8.6 ± 3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1 ± 0.70 mg (1.5 bis

2.7 mg). Die mittlere terminale t½ von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als orale Lösung bei

stabilen Nierentransplantationspatienten 62 ± 16 h.

Erhaltungstherapie

Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90.

Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen

Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die

Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen

Wechselwirkung mit Ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven

Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2-facher Anstieg) Rechnung zu tragen.

Distribution

Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-

Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus

weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von

Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend

(ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim

Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.

Metabolismus

Sirolimus wird in der Leber metabolisiert und ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Im

Vollblut können 7 Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxy-, Demethyl-, und

Hydroxydemethylsirolimus, identifiziert werden. Einige dieser Metabolite sind auch in Plasma-,

Stuhl- und Urinproben nachweisbar. Demethyl- und Hydroxymetabolite zeigen zusammen nicht

mehr als 30% der in vitro immunsuppressiven Aktivität von Sirolimus.

Elimination

Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als orale Lösung an gesunde Probanden wurde der

grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil

(2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Einfluss der Nahrung

Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika

von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung

eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).

Ältere Patienten

Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen

haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten

reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe von oraler Lösung waren bei 35

Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von

18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance

im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.

Daher sollte bei Patienten über 65 Jahren eine Reduzierung der Sirolimus-Dosis erwogen werden.

Kinder

Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von

konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die

ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-

Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit Tabletten behandelt wurden,

bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die orale Lösung erhielt.

Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (=

Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/d (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die

Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ±

1.25 mg/d (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die

Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser

pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag

verabreicht wurde.

Pharmakokinetische Parameter für Sirolimus (Mittelwert ± SD) bei pädiatrischen Patienten mit

Nierentransplantat (Konzentrationskontrolle bei Mehrfachdosierung)a,b

Alter

(Jahre)

Körpergewicht

(kg)

Cmax,ss

(ng/ml)

tmax,ss

Cmin,ss

(ng/ml)

AUCτ,ss

(ngh/ml)

CL/Fc

(ml/h/kg)

CL/Fc

(l/h/m2)

6-11

27 ± 10

22.1 ± 8.9

5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8

12-18

14 52 ± 15

34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5

14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57

4.7 ± 1.9

a: Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin orale Lösung und/oder Cyclosporinkapseln

b: Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen

Methode (LC/MS/MS)

c: Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2]

angepasst)

Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer

Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es

weder bei t½, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die

AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die

mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als

bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden

Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher

war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh

Klassifizierung A oder B) waren die mittleren Werte für die Sirolimus-AUC und t½ im Vergleich zu

normalen, gesunden Personen um 61% bzw. um 43% erhöht und die CL/F um 33% erniedrigt. Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) waren die Mittelwerte

für die Sirolimus-AUC und -t½ im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210% bzw. um

170% erhöht und die CL/F um 67% erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

beobachteten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des steady state.

Niereninsuffizienz

Sirolimus oder seine Metaboliten werden nur in sehr geringen Mengen über die Nieren

ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades sind sehr ähnlich.

Nierentransplantierte Patienten

Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne

eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten

entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin

oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden,

erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich

folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die

Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml)

über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im

Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml

(tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.

Präklinische Daten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet; sie zeigten sich aber

im Tierversuch bei Dosierungen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, und haben

möglicherweise klinische Relevanz: Pankreas-Inselzellvakuolisierung, testikuläre

Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Callus, hepatische

Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomen-Aberrationstest in CHO-

Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurde ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen

(Mäuse beiderlei Geschlechts), Leberzelladenomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie

(weibliche Mäuse) beobachtet. Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermassen

aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und wurden bei

Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch ulzerativen

Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen

Immunsuppression. Bei Ratten waren testikuläre interstitielle Zelladenome wahrscheinlich

bezeichnend für eine Spezies-abhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons; und es

wird allgemein vermutet, dass dieses von begrenzter klinischer Relevanz ist.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität

beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit

Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichtes

und/oder histologische Läsionen (z.B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei

Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur

Embryo-/Feto-Toxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig

verzögerter Skelettossifikation) zeigte. Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rapamune Lösung darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit ausser Wasser

oder Orangensaft verdünnt werden.

Rapamune Lösung enthält Polysorbat-80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-

ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass

Rapamune Lösung gemäss den Anweisungen (siehe «Dosierung/Anwendung») sofort getrunken

wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lösung: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank

aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.

Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im

Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und in der Originalpackung im Kühlschrank bei 2-8 °C

aufbewahren.

Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der

Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Dosierspritze sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu

entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml

Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den

durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein

vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut

durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens

120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.

Nach Verdünnen sollte das Präparat sofort aufgebraucht werden.

Hinweise zum Alkoholgehalt

Rapamune Lösung enthält 2% (V/V) Alkohol (Ethanol).

Zulassungsnummer

55243, 55804 (Swissmedic).

Packungen

Orale Lösung (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Dosierspritzen aus

Kunststoff): 60 ml [B]

Überzogene Tabletten zu 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus: 30, 100 [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2017.

LLD V011

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