Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz

Glavne informacije

  • Zaščiteno ime:
  • Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 300 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
  • Farmacevtska oblika:
  • filmsko obložena tableta
  • Sestava:
  • hidroklorotiazid 12,5 mg / 1 tableta; irbesartan 300 mg / 1 tableta
  • Pot uporabe:
  • Peroralna uporaba
  • Enote v paketu:
  • škatla z 28 tabletami (4 x 7 tablet v pretisnem omotu iz Al/Al)
  • Tip zastaranja:
  • Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept
  • Uporabi za:
  • ljudje
  • Vrsta medicine:
  • Alopatska drog

Dokumentov

Lokalizacija

  • Na voljo v:
  • Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 300 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
    Slovenija
  • Jezik:
  • slovenščina

Terapevtski podatki

  • Terapevtska skupina:
  • irbesartan in diuretiki

Drugi podatki

Stanje

  • Source:
  • JAZMP - Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke - Slovenia Medicines Agency
  • Status dovoljenje:
  • Zdravilo z dovoljenjem za promet
  • Številka dovoljenja:
  • 5363-I-1157/13
  • Datum dovoljenje:
  • 03-10-2013
  • EAN koda:
  • 3837000071399
  • Zadnja posodobitev:
  • 19-01-2018

Glavnih Značilnosti Zdravila

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1. IME ZDRAVILA

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 300 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomožna snov: 20,5 mg laktoze monohidrata na filmsko obloženo tableto.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, marelične barve, z vtisnjenim napisom 300H na eni

strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Fiksna kombinacija je indicirana pri odraslih bolnikih, pri katerih krvni tlak ni zadovoljivo

nadzorovan s samim irbesartanom ali samim hidroklorotiazidom (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz se lahko jemlje enkrat dnevno, skupaj s hrano ali brez

nje.

Priporoča se določanje najustreznejših odmerkov posameznih sestavin (t.j. irbesartana in

hidroklorotiazida).

Kadar je to klinično primerno, lahko pride v poštev neposreden prehod z zdravljenja s posamičnim

zdravilom na zdravljenje s fiksno kombinacijo zdravil.

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 150 mg/12,5 mg se lahko uporablja pri

bolnikih, pri katerih krvni tlak ni zadovoljivo nadzorovan s posamezno terapijo

hidroklorotiazida ali 150 mg irbesartana.

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 300 mg/12,5 mg se lahko uporablja pri

bolnikih, pri katerih krvni tlak ni zadovoljivo nadzorovan z irbesartanom 300 mg ali z

zdravilom Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 150 mg/12,5 mg.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz 300 mg/25 mg se lahko uporablja pri bolnikih,

pri katerih krvni tlak ni zadovoljivo nadzorovan s kombinacijo irbesartana/hidroklorotiazida

300 mg/12,5 mg.

Dajanje odmerkov, večjih od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida enkrat dnevno, ni

priporočljivo. Kadar je to potrebno je zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz mogoče dajati

skupaj z nekim drugim zdravilom za zdravljenje hipertenzije (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Ledvična okvara

Zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid

Sandoz pri bolnikih s hudimi motnjami v delovanju ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni

priporočljiva. Pri tej skupini bolnikov je namesto tiazidov bolje uporabiti diuretike, ki delujejo na

Henlejevo zanko.

Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je očistek kreatinina

30 ml/min, prilagajanje odmerkov

na začetku zdravljenja ni potrebno (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara

Uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni indicirana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.

Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter je treba tiazide uporabljati previdno. Pri bolnikih z blago

do zmerno jetrno okvaro prilagajanje odmerkov zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni

potrebno (glejte poglavje 4.3).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerkov zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni

potrebno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz pri otrocih in mladostnikih nista

potrjeni, zato uporabe pri tej populaciji ne priporočamo. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini, za katero koli pomožno snov, navedeno poglavju 6.1,

ali druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je substanca pridobljena iz sulfonamidov)

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6)

Bolniki s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min)

Bolniki z refraktarno hipokaliemijo, hiperkalciemijo

Bolniki s hudo jetrno okvaro, biliarno cirozo in holestazo

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz z zdravili, ki vsebujejo aliskiren

pri bolnikih z diabetesom ali z zmerno do hudo ledvično okvaro (stopnja glomerularne filtracije

(GFR) <60 ml/min/1,73 m

) (glejte poglavje 4.4 in 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - bolniki z zmanjšanim volumnom tekočin

Simptomatska hipotenzija se pri bolnikih s povišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

redko. Pojav simptomatske hipotenzije bi bilo mogoče pričakovati pri bolnikih z zmanjšanim

intravaskularnim volumnom in/ali primanjkljajem natrija zaradi intenzivnega zdravljenja z

diuretiki, omejenega vnosa soli s hrano, driske ali bruhanja. Taka stanja je treba popraviti pred

začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija

Kadar se bolniki z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije pri eni sami delujoči

ledvici zdravijo z inhibitorji angiotenzinske konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, je tveganje

za pojav zelo izrazite hipotenzije in ledvične insuficience povečano. Pri takih bolnikih je treba

delovanje ledvic skrbno spremljati. Medtem ko to pri zdravilu Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni

dokumentirano, pa je podoben učinek treba pričakovati.

Ledvična okvara in presaditev ledvic

Kadar se zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz uporablja pri bolnikih z motnjami v delovanju

ledvic je priporočljivo redno spremljanje ravni kalija, kreatinina in sečne kisline v serumu. Nobenih

izkušenj ni kar zadeva uporabo zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz pri bolnikih, pri katerih

je bila v bližnji preteklosti opravljena presaditev ledvic. Zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz

se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3).

Pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pride do

pojava azotemije. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek

30 ml/min, odmerka

zdravila ni treba prilagajati. Vendar pa je treba pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro

(očistek kreatinina

30 ml/min, toda < 60 ml/min) to fiksno kombinacijo dajati previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvojna blokada RAAS s kombinacijo zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz in aliskirena ni

priporočljiva, ker poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in spremembe v delovanju ledvic.

Uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz v kombinaciji z aliskirenom je

kontraindicirana pri bolnikih z diabetesom ali ledvično okvaro (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte

poglavje 4.5).

Jetrna okvara

Tiazidne diuretike je treba uporabljati previdno pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter ali z

napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhne spremembe v ravnotežju tekočin in elektrolitov

povzročijo jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz

pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kot pri ostalih vazodilatatorjih, je potrebna posebna previdnost pri bolnikih, ki trpijo zaradi stenoze

aortne ali mitralne zaklopke, ali zaradi obstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim aldosteronizmom se na splošno ne bodo odzivali na zdravljenje z

antihipertenzivnimi zdravili, ki delujejo na ta način, da zavirajo sistem renin-angiotenzin-

aldosteron. Zato uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni priporočljiva.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem

Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki lahko neugodno vpliva na toleranco za glukozo. Pri bolnikih s

sladkorno boleznijo bi lahko bilo potrebno prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih

antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni

v manifestnega.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki je bilo povezano s povečevanjem ravni holesterola in trigliceridov,

vendar pa je pri bolnikih, ki so diuretik prejemali v odmerku 12,5 mg, kolikor ga vsebuje zdravilo

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz, bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri določenih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, lahko pride do pojava hiperurikemije ali

odkritega protina.

Motnje v ravnotežju elektrolitov

Kot pri vseh bolnikih, ki prejemajo diuretike, je potrebno redno določati koncentracije elektrolitov v

serumu v primernih časovnih presledkih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo motnje v ravnotežju tekočin ali

elektrolitov (hipokaliemijo, hiponatriemijo, hipokloriemično alkalozo). Opozorilni znaki motenj v

ravnotežju tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, oslabelost, letargija, zaspanost, nemirnost,

bolečine ali krči v mišicah, utrujenost mišic, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje,

kot na primer navzea ali bruhanje.

Čeprav med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pride do pojava hipokaliemije, pa sočasno

zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav

hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, pri bolnikih z obilno diurezo, bolnikih, ki

peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in pri tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali

adrenokortikotropnim hormonom (ACTH).

Nasprotno pa lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz,

pride do pojava hiperkaliemije, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter

sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočljivo ustrezno spremljanje ravni kalija v

serumu. Pri sočasnem zdravljenju z diuretiki, ki zadržujejo kalij, kalijevimi dodatki, ali nadomestki

soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz je potrebna previdnost

(glejte poglavje 4.5).

Ni nobenih podatkov o tem, da bi irbesartan zmanjšal ali preprečil pojav z diuretiki povzročene

hiponatriemije. Primanjkljaj klorida je običajno blag in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago povečanje ravni

kalcija v serumu v odsotnosti motenj v presnavljanju kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak

prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred izvedbo preiskav za

preverjanje delovanja obščitničnih žlez.

Ugotovili so, da tiazidi povečajo izločanje magnezija s sečem, zaradi česar lahko pride do pojava

hipomagneziemije.

Litij

Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.5).

Preizkus za ugotavljanje prisotnosti nedovoljenih poživil

Hidroklorotiazid, ki ga zdravilo vsebuje, bi lahko povzročil, da bi bil rezultat preverjanja prisotnosti

nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno

Pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema

renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem ali

osnovnim obolenjem ledvic, vključno s stenozo ledvične arterije), je bilo zdravljenje z zaviralci

angiotenzinske konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, povezano s

pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije, redko pa z akutno odpovedjo delovanja ledvic

(glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivnih zdravilih ima lahko preveliko zmanjšanje

krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo za

posledico miokardni infarkt ali kap.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki so v preteklosti

imeli alergijo ali bronhialno astmo, kot pri tistih, ki ju še niso imeli, vendar pa se pogosteje

pojavljajo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opažali poslabšanje ali ponoven pojav sistemskega

eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih preobčutljivostnih reakcij na svetlobo (glejte

poglavje 4.8). V primeru, da pride do pojava preobčutljivostne reakcije na svetlobo, je priporočljivo

z zdravljenjem prenehati. V kolikor bi bila ponovna uporaba diuretika neobhodna, je izpostavljene

dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA žarčenjem.

Nosečnost

Antagonistov angiotenzina II (AIIRA) se ne sme začeti uporabljati med nosečnostjo. Razen v

primeru, ko se presodi, da je nadaljevanje zdravljenja z AIIRA neobhodno, je treba pri bolnicah, ki

načrtujejo nosečnost, preiti na zdravljenje z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, za katera je

dokazano, da je njihova uporaba med nosečnostjo varna. Ko je nosečnost ugotovljena, je treba z

zdravljenjem z AIIRA takoj prenehati, in, če je to primerno, začeti z zdravljenjem z drugimi

zdravili (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Posebna opozorila, ki se nanašajo na pomožne snovi

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za

galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne

smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost (miopija) in sekundarni akutni glavkom z ozkim zakotjem

Sulfonamidi ali sulfonamidni derivati, ki se uporabljajo za zdravljenje, lahko povzročijo

idiosinkratsko reakcijo, zaradi katere se razvije prehodna kratkovidnost in akutni glavkom z ozkim

zakotjem. Hidroklorotiazid spada med sulfonamide. Doslej so poročali le o osamljenih primerih

akutnega glavkoma z ozkim zakotjem povezanih s hidroklorotiazidom. Simptomi vključujejo

akutno zmanjšanje vidne ostrine ali bolečino v očeh in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih

po začetku uporabe zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom z ozkim zakotjem lahko povzroči trajno

izgubo vida. Primarni ukrep je prekinitev vnosa zdravila v najkrajšem možnem času. Če očesni tlak

še vedno ni nadzorovan, je morda treba razmisliti o pravočasnem medicinskem ali kirurškem

zdravljenju. Med dejavnike tveganja za razvoj akutnega glavkoma z ozkim zakotjem spada tudi

alergija na sulfonamid ali penicilin v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Druga antihipertenzivna zdravila

Sočasna uporaba drugih antihipertenzivnih zdravil lahko okrepi antihipertenziven učinek zdravila

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz. Irbesartan in hidroklorotiazid (v odmerkih do 300 mg

irbesartana/25 mg hidroklorotiazida) so varno dajali skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili,

vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov in antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. Predhodno

zdravljenje z velikimi odmerki diuretikov ima lahko za posledico zmanjšanje količine tekočin v

telesu in tveganje za pojav hipotenzije, ko se zdravljenje z irbesartanom skupaj s tiazidnim

diuretikom ali brez njega začenja, razen če se najprej ne odpravi primanjkljaja tekočin (glejte

poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren

Sočasno jemanje zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz in zdravil, ki vsebujejo aliskiren je

kontraindicirano pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali zmerno do hudo okvaro ledvic (GFR < 60

ml/min/1,73 m²) in tudi pri drugih bolnikih ni priporočljivo.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Litij

Med sočasno uporabo litija skupaj z zaviralci angiotenzinske konvertaze so poročali o reverzibilnih

povečanjih koncentracij litija v serumu in toksičnosti. Do sedaj so o podobnih učinkih pri uporabi

irbesartana poročali zelo redko. Poleg tega tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato bi se med

zdravljenjem z zdravilom Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz lahko povečala nevarnost zastrupitve z

litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz zato ni priporočljiva

(glejte poglavje 4.4). Če je uporaba take kombinacije potrebna, je priporočljivo skrbno preverjanje

ravni litija v serumu.

Zdravila, ki vplivajo na kalij

Zmanjševanje koncentracije kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki zadržuje

kalij. Kljub temu pa bi bilo mogoče pričakovati, da se bo ta učinek hidroklorotiazida na kalij

povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečanim izgubljanjem kalija in

hipokaliemijo (npr. drugi kaliuretični diuretiki, odvajala, amfotericin, karbenoksolon, natrijeva sol

penicilina G). Obratno pa je na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-

angiotenzin-aldosteron, mogoče sklepati, da se lahko pri sočasni uporabi diuretikov, ki zadržujejo

kalij, kalijevih dodatkov, nadomestkov za sol, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko

povečujejo koncentracije kalija v serumu (na primer natrijev heparinat), koncentracija kalija v

serumu poveča. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo ustrezno spremljati ravni kalija

v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vplivajo motnje v koncentracijah kalija v serumu

Kadar se zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz uporablja sočasno z zdravili, na katera

vplivajo motnje v koncentracijah kalija v serumu (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je

priporočljivo redno preverjanje ravni kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Kadar se antagoniste angiotenzina II uporablja sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (npr.

selektivnimi zaviralci COX-2, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi nesteroidnimi

protivnetnimi zdravili (NSAR)), lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka.

Tako kot pri zaviralcih angiotenzinske konvertaze ima lahko sočasno jemanje antagonistov

angiotenzina II in nesteroidnih protivnetnih zdravil za posledico povečano tveganje za poslabšanje

delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo in povečanjem ravni kalija v

serumu, še zlasti pri bolnikih, pri katerih je bilo delovanje ledvic že predhodno oslabljeno. Pri

sočasnem zdravljenju s temi zdravili je potrebna previdnost, še posebno pri starejših bolnikih.

Bolniki morajo prejeti zadovoljive količine tekočin, premisliti pa je treba o spremljanju delovanja

ledvic po začetku sočasnega zdravljenja, pozneje pa v rednih časovnih presledkih.

Dodatni podatki o medsebojnih delovanjih irbesartana

V kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Irbesartan se v

glavnem presnavlja s CYP2C9, v manjšem obsegu pa z glukuronidacijo. Nobenih pomembnih

farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih medsebojnih delovanj niso opazili kadar so irbesartan

dajali sočasno z varfarinom, zdravilom, ki se presnavlja s CYP2C9. Učinkov induktorjev CYP2C9,

kot na primer rifampicina, na farmakokinetiko irbesartana niso ovrednotili. Farmakokinetika

digoksina se pri sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnih delovanjih s hidroklorotiazidom

Ob sočasni uporabi lahko pride do pojava medsebojnih delovanj med tiazidnimi diuretiki in

naslednjimi zdravili:

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Alkohol

Lahko pride do okrepitve ortostatske hipotenzije.

Antidiabetična zdravila (peroralna zdravila in insulini)

Lahko bi bilo potrebno prilagoditi odmerek antidiabetičnega zdravila (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol

Absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena.

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz je potrebno vzeti vsaj eno uro pred ali štiri ure po

uporabi holestiramina ali holestipola.

Kortikosteroidi, ACTH

Zmanjšanje koncentracije elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija), je lahko okrepljeno.

Digitalisovi glikozidi

Tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko povzročijo začetek z digitalisom

induciranih srčnih aritmij (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila

Pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša

diuretičen, natriuretičen in antihipertenziven učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinek presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne v tolikšni meri, da bi bilo treba njihovo

uporabo opustiti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin)

Hidroklorotiazid lahko okrepi delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina

Ker hidroklorotiazid lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, bi lahko bilo potrebno

odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Lahko bi bilo potrebno povečati odmerek

probenecida ali sulfinpirazona. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se

preobčutljivostne reakcije na alopurinol lahko pojavljajo pogosteje.

Kalcijeve soli

Zaradi zmanjšanega izločanja tiazidni diuretiki lahko povečajo raven kalcija v serumu. Kadar je

treba predpisati kalcijeve dodatke ali zdravila, ki zadržujejo kalcij, (na primer zdravljenje z

vitaminom D), je treba preverjati raven kalcija v serumu in odmerke kalcija ustrezno prilagoditi.

Karbamazepin

Sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je bila povezana s tveganjem za simptomatsko

hiponatriemijo. Med sočasno uporabo je treba spremljati ravni elektrolitov. Če je mogoče,

uporabimo drugo skupino diuretikov.

Druga medsebojna delovanja

Tiazidni diuretiki lahko okrepijo hiperglikemičen učinek zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta

in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, biperiden) lahko povečajo biološko

uporabnost tiazidnih diuretikov zaradi zmanjšanja motilitete prebavil in hitrosti praznjenje želodca.

Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se lahko poveča nevarnost pojava neželenih učinkov

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida,

metotreksata) preko ledvic in okrepijo njihove mielosupresivne učinke.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Antagonisti receptorjev za angiotenzin II (AIIRA):

Uporaba AIIRA v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba

AIIRA je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki dokazi kar zadeva tveganje za pojav teratogenosti po izpostavljanju zaviralcem

angiotenzinske konvertaze v prvem trimesečju nosečnosti niso prepričljivi; kljub temu pa malo

povečanega tveganja ni mogoče izključiti. Medtem ko ni na razpolago nobenih nadzorovanih

epidemioloških podatkov o tveganju pri uporabi antagonistov angiotenzina II, pa so pri tej skupini

zdravil lahko prisotna podobna tveganja. Razen če neprekinjeno zdravljenje z AIIRA ni neobhodno

potrebno, je pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, treba preiti na zdravljenje z drugimi

antihipertenzivnimi zdravili, za katera je dokazano, da je njihova uporaba med nosečnostjo varna. Ko

je nosečnost ugotovljena, je treba z zdravljenjem z AIIRA takoj prenehati in, če je primerno, začeti z

zdravljenjem z drugimi zdravili.

Znano je, da izpostavljanje zdravljenju z antagonisti angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju

nosečnosti povzroča fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij,

upočasnjeno zakostenevanje lobanje) in toksične učinke pri novorojenčkih (ledvična odpoved,

hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru, da je prihajalo do izpostavljanja antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja

nosečnosti naprej, je priporočljivo izvajati ultrazvočna preverjanja delovanja ledvic in lobanje.

Dojenčke, katerih matere so jemale antagoniste angiotenzina II, je treba skrbno nadzorovati glede

pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z uporabo hidroklorotiazida med nosečnostjo, še zlasti med prvim trimesečjem nosečnosti,

so omejene. Raziskave pri živalih niso zadostne.

Hidroklorotiazid prehaja preko posteljice. Glede na farmakološki mehanizem delovanja

hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečjem nosečnosti neugodno

vpliva na perfuzijo zarodka in placente in lahko na plodu in pri novorojenčku povzroči učinke kot

so zlatenica, motnje v ravnotežju elektrolitov in trombocitopenija.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za odpravljanje edemov med nosečnostjo, pri gestacijski

hipertenziji med nosečnostjo ali preeklampsiji in sicer zaradi nevarnosti zmanjšanja volumna

plazme in zmanjšane perfuzije placente, brez koristnega vpliva na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen

v redkih primerih, ko ni mogoče uporabiti nobenega drugega načina zdravljenja.

Ker zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz vsebuje hidroklorotiazid, njegova uporaba ni

priporočljiva v prvem trimesečju nosečnosti. V primeru načrtovanja nosečnosti je vnaprej potrebna

zamenjava s primernim alternativnim zdravljenjem.

Dojenje

Antagonisti receptorjev za angiotenzin II (AIIRA):

Ker ni na razpolago nobenih podatkov o uporabi zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz med

dojenjem, uporaba zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni priporočljiva. Prednost imajo

druga zdravila, za katera je dokazano, da so med obdobjem dojenja varnejša, še posebno pri dojenju

novorojenčkov ali nedonošenčkov.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Ni znano, če se irbesartan ali njegovi presnovki pri človeku izločajo z mlekom.

Dostopni farmakodinamski/toksikološki podatki pri podganah so potrdili izločanje irbesartana ali

njegovih presnovkov z mlekom (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materinem mleku v majhni količini. Tiazidi v visokih

odmerkih povzročajo intenzivno diurezo in lahko zavrejo nastajanje mleka. Uporaba zdravila

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo

Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz uporablja med dojenjem, se mora uporabljati najnižje možne

odmerke.

Plodnost

Irbesartan ni imel vpliva na plodnost zdravljenih podgan in njihovih mladičev do odmerkov, ki so

povzročili prve znake toksičnosti pri starševskih osebkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Raziskave vplivov na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso bile izvedene. Izhajajoč iz

njegovih farmakodinamskih lastnosti ni verjetno, da bi zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz

vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in pri upravljanju s stroji se je treba zavedati,

da se med zdravljenjem hipertenzije lahko včasih pojavita omotica ali preutrujenost.

4.8 Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 hipertenzivnimi bolniki, ki so prejemali različne odmerke kombinacije

irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg) v s placebom

nadzorovanih študijah, so se pri 29,5 % bolnikov pojavili neželeni učinki. Najpogosteje zabeležena

neželena učinka sta bila omotica (5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje pri

uriniranju (1,4 %). Poleg tega so v študijah pogosto opazili povečanje sečnine v krvi (BUN) (2,3

%), kreatin kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke opažene iz spontanih poročil in iz s placebom

nadzorovanih preskušanj.

Pogostnost pojavljanja spodaj navedenih neželenih učinkov je definirana v skladu z naslednjim

dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100);

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz

razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). Pri vsaki skupini z določeno pogostnostjo pojavljanja

so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih študijah in spontanih

poročilih

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

neznana

pogostnost

redki primeri preobčutljivostnih reakcij,

kot so angioedem, izpuščaj, koprivnica

Presnovne in prehranske motnje

neznana

pogostnost

hiperkaliemija

Bolezni živčevja

pogosto

omotica

občasno

ortostatska omotica

neznana

glavobol

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

pogostnost

Ušesne bolezni, vključno z

motnjami labirinta

neznana

pogostnost

tinitus

Srčne bolezni

občasno

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Žilne bolezni

občasno

zardevanje

Bolezni dihal, prsnega koša in

mediastinalnega prostora

neznana

pogostnost

kašelj

Bolezni prebavil

pogosto

navzea/bruhanje

občasno

driska

neznana

pogostnost

dispepsija, disgevzija

Bolezni jeter, žolčnika in

žolčevodov

občasno

zlatenica

neznana

pogostnost

hepatitis, motnje v delovanju jeter

Bolezni mišično-skeletnega

sistema in vezivnega tkiva

občasno

otekanje okončin

neznana

pogostnost

artralgija, mialgija

Bolezni sečil

pogosto

motnje pri odvajanju seča

neznana

pogostnost

motnje v delovanju ledvic, vključno s

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Motnje reprodukcije in dojk

občasno

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Splošne težave in spremembe na

mestu aplikacije

pogosto

utrujenost

Preiskave

pogosto

povečane vrednosti dušika iz sečnine v

krvi (BUN), povečanje ravni kreatinina in

kreatin kinase

občasno

zmanjšane vrednosti kalija in natrija v

serumu

Dodatne informacije ki se nanašajo na posamezni učinkovini:

Poleg zgoraj navedenih neželenih reakcij, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega

zdravila, se lahko med jemanjem zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz pojavijo tudi neželeni

učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabelah 2 in

3 spodaj so navedeni neželeni učinki, ki izvirajo iz posameznih komponent.

Preglednica 2: Neželeni učinki zaradi uporabe samega irbesartana

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Splošne težave in spremembe na

mestu aplikacije

občasno

bolečina v prsnem košu

Preglednica 3: Neželeni učinki zaradi uporabe samega hidroklorotiazida

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

sistema

neznana

pogostnost

aplastična anemija, zavrtje delovanja

kostnega mozga,

nevtropenija/agranulocitoza, hemolitična

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

anemija, levkopenija, trombocitopenija

Psihiatrične motnje

neznana

pogostnost

depresija, motnje spanja

Bolezni živčevja

neznana

pogostnost

vrtoglavica, parestezije, omotica, nemir

Očesne bolezni

neznana

pogostnost

prehodno zamegljen vid, ksantopsija,

okutna kratkovidnost in akutni glavkom z

ozkim zakotjem

Srčne bolezni

neznana

pogostnost

srčne aritmije

Žilne bolezni

neznana

pogostnost

položajna hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in

mediastinalnega prostora

neznana

pogostnost

dihalna stiska (vključno s pljučnico in

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil

neznana

pogostnost

vnetje trebušne slinavke, anoreksija,

driska, zaprtje, draženje želodca, vnetje

žleze slinavke, izguba apetita

Bolezni jeter, žolčnika in

žolčevodov

neznana

pogostnost

zlatenica (intrahepatska holestatska

zlatenica)

Bolezni kože in podkožja

neznana

pogostnost

anafilaktične reakcije, toksična

epidermalna nekroliza, nekrotizirajoči

angitis (vaskulitis, kožni vaskulitis),

reakcije, podobne kožnemu

eritematoznemu lupusu, ponoven pojav

kožnega eritematoznega lupusa,

preobčutljivostne reakcije na svetlobo,

izpuščaji, koprivnica

Bolezni mišično-skeletnega

sistema in vezivnega tkiva

neznana

pogostnost

oslabelost, mišični krč

Bolezni sečil

neznana

pogostnost

intersticijski nefritis, motnje v delovanju

ledvic

Splošne težave in spremembe na

mestu aplikacije

neznana

pogostnost

povišana telesna temperatura

Preiskave

neznana

pogostnost

motnje v ravnotežju elektrolitov (vključno

s hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

hiperglikemija in povečane vrednosti

holesterola ter trigliceridov

Neželeni dogodki hidroklorotiazida, ki so odvisni od velikosti odmerka (zlasti motnje v ravnotežju

elektrolitov), se med prilagajanjem odmerka hidroklorotiazida lahko okrepijo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

nacionalni center za poročanje:

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

4.9 Preveliko odmerjanje

Kar zadeva zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz ni na

razpolago nobenih specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati, zdravljenje pa mora biti

simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja

prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali

mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna uporaba aktivnega

oglja. Pogosto je treba preverjati ravni elektrolitov in kreatinina v serumu. Če pride do pojava

hipotenzije, je treba bolnika namestiti v ležeč položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in

tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; lahko se

pojavi tudi bradikardija.

Preveliko odmerjanje hidroklorotiazida je povezano z izgubljanjem elektrolitov (hipokaliemija,

hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracijo, kar je posledica čezmerne diureze. Najpogostejši

znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in zaspanost. Posledica hipokaliemije so lahko

mišični krči in/ali poudarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov

ali določenih nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo,

ni bilo ugotovljeno.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II in diuretiki.

Oznaka ATC: C09DA04.

Zdravilo Irbesartan/hidroklorotiazid Sandoz je kombinacija antagonista angiotenzina II, irbesartana,

in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenziven učinek obeh učinkovin je aditiven,

zaradi česar ta kombinacija krvni tlak zmanjša bolj kot posamezna sestavina, ki se jo jemlje

samostojno.

Irbesartan je močan, peroralno učinkovit, selektiven antagonist receptorjev za angiotenzin II

(podvrsta AT

). Domneva se, da irbesartan zavira vsa delovanja angiotenzina II, ki potekajo preko

receptorja AT

, neglede na izvor ali način sinteze angiotenzina II. Selektivno zaviralno delovanje na

receptorjih za angiotenzin II (AT

) ima za posledico povečanje ravni renina in ravni angiotenzina II

v plazmi, ter zmanjšanje koncentracije aldosterona v plazmi. Pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti

za pojav motenj v ravnotežju elektrolitov, se s samim irbesartanom v priporočenih odmerkih

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

koncentracije kalija v plazmi značilno ne spremenijo (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne

zavira angiotenzinske konvertaze (kininaze II), encima, ki tvori angiotenzin II in poleg tega

razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne

aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja tiazidnih diuretikov

ni v celoti poznan. Tiazidi vplivajo na mehanizem ponovne absorbcije elektrolitov v ledvičnih

tubulih, in sicer tako, da neposredno povečajo izločanje natrija in klorida v približno enakih

količinah. Zaradi diuretičnega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme, poveča

pa se aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se poveča izgubljanje kalija in

hidrogenkarbonata s sečem ter zmanjšajo ravni kalija v serumu. Med sočasnim zdravljenjem z

irbesartanom se, domnevno zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša

izgubljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se začne 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida,

njegov učinek je največji po približno 4 urah, medtem ko delovanje traja približno 6 - 12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno zmanjšanje

krvnega tlaka znotraj območij njunih terapevtskih odmerkov. Pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s

300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so dodatno začeli jemati še po 12,5 mg

hidroklorotiazida enkrat na dan, se je diastolični krvni tlak takrat, ko je bila učinkovitost najmanjša

(24 ur po zaužitju odmerka), zmanjšal še za nadaljnjih 6,1 mmHg v primerjavi s placebom. Med

sočasnim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak

zmanjšal za do 13,6 mmHg bolj, diastolični pa za do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 izmed 22 bolnikov) nakazujejo, da lahko pri bolnikih, pri katerih

nadzora ni bilo mogoče doseči s kombinacijo 300 mg/12,5 mg, pride do odziva po povečanju

odmerka na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka kar zadeva zmanjšanje

tako sistoličnega kot diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3

mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan prejeli 150 mg irbesartana in 12,5

mg hidroklorotizida, se je takrat, ko je bila učinkovitost najmanjša (24 ur po zaužitju odmerka),

sistolični krvni tlak zmanjšal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9

mmHg. Učinek je bil najizrazitejši po 3-6 urah. Pri ambulantnem ocenjevanju spremljanja krvnega

tlaka pri bolnikih, ki so enkrat na dan prejemali po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida

se je izkazalo, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur dosledno zmanjševal in da je povprečno 24-urno

zmanjšanje sistoličnega krvnega tlaka bilo za 15,8 mmHg večje, diastoličnega pa za 10,0 mmHg

večje kot pri uporabi placeba. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali

zdravilo irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim

učinkom 100 %. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo

irbesartan/hidroklorotiazid v odmerkih 150 mg/12,5 mg, to razmerje znašalo 68 %, pri tistih, ki so

to kombinacijo prejemali v odmerkih 300 mg/12,5 mg, pa 76 %. Pri teh učinkih, ki so jih spremljali

v obdobju 24 ur, niso opažali prekomernega zmanjšanja krvnega tlaka takrat, ko je bilo delovanje

zdravila najizrazitejše; ti učinki so prav tako skladni z varnim in učinkovitim zmanjšanjem krvnega

tlaka pri jemanju zdravila enkrat dnevno.

Pri bolnikih, pri katerih ni prišlo do zadovoljivega nadzora krvnega tlaka med zdravljenjem samo s

25 mg hidroklorotiazida, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak glede na placebo dodatno

zmanjšal za povprečno 11,1 mmHg, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Učinek irbesartana v kombinaciji s hidroklorotiazidom je opazen že po prvem odmerku, izrazito je

prisoten v obdobju 1 - 2 tednov, do najizrazitejšega učinka pa pride v 6 - 8 tednih. V dolgo časa

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

trajajočih študijah, pri katerih so bolnike spremljali daljši čas, so ugotovili, da se je učinkovitost

irbesartana/hidroklorotiazida ohranila še več kot eno leto. Čeprav pri kombinaciji

irbesartan/hidroklorotiazid tega niso posebej raziskovali, pa povratnega zvišanja pri bolnikih, ki so

jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in umrljivost

niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s

hidroklorotiazidom zmanjša tveganje za pojav bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Starost in spol nimata nikakršnega vpliva na odziv na zdravljenje s kombinacijo

irbesartan/hidroklorotiazid. Podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na sistem renin-

angiotenzin, je pri bolnikih črne rase s hipertenzijo odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom

opazno manjši. Če se irbesartan jemlje sočasno z majhnim odmerkom hidroklorotiazida (na primer

12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri bolnikih črne rase približa učinku, ki ga je mogoče

opaziti pri bolnikih drugih ras.

Učinkovitost in varnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid kot začetnega zdravila za

zdravljenje zelo izrazite hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino

nadzorovano, 8 tednov trajajočo študijo v dveh vzporednih skupinah. Skupno je bilo 697 bolnikov

po naključnem izboru v razmerju 2:1 razdeljenih bodisi na skupino, ki je prejemala

irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg, bodisi na skupino, ki je prejemala irbesartan 150 mg.

Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na manjši

odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58 % bolnikov moškega spola. Povprečna starost bolnikov je bila 52,5

let, 13 % bolnikov je bilo starih 65 let. Bolnikov, starih 75 let ali več, je bilo le 2 %. Dvanajst

odstotkov (12 %) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34 % bolnikov pa hiperlipidemijo,

najpogostejše obolenje srca pa je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5 % sodelujočih

bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati delež bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka

v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je

bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2 %) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo,

in pri 33,2 % bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je

povprečna vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah znašala približno 172/113 mmHg. Po petih

tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za

30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala

irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in enaki pogostnosti

pojavljanja neželenih dogodkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino.

Med 8 tednov trajajočim zdravljenjem niso niti v prvi niti v drugi skupini poročali o pojavu

sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin, so pri 0,6 % bolnikov poročali o pojavu

hipotenzije, pri 2,8 % bolnikov pa o pojavu omotice. V skupini, ki je prejemala samo eno

učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1 % bolnikov.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Med sočasno uporabo hidroklorotiazida in irbesartana se farmakokinetične lastnosti posameznih

zdravilnih učinkovin ne spremenijo.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za svoje delovanje ne potrebujeta

biološke pretvorbe. Po peroralnem jemanju kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid je absolutna

biološka uporabnost irbesartana približno 60-80 %, hidroklorotiazida pa 50-80 %. Hrana ne vpliva

na biološko uporabnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid. Koncentracije irbesartana v plazmi

so največje 1,5-2 uri po peroralnem jemanju, koncentracije hidroklorotiazida pa 1-2,5 ure po

peroralnem jemanju.

Na beljakovine v plazmi se veže približno 96 % irbesartana, na celične sestavine krvi pa

zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana znaša 53-93 litrov. Na beljakovine v plazmi

se veže približno 68 % hidroklorotiazida, njegov navidezni porazdelitveni volumen pa je 0,83 do

1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v območju odmerkov od 10 do 600 mg je linearna in sorazmerna z

odmerkom. Pri odmerkih, večjih od 600 mg, so opažali manj kot proporcionalno povečanje

absorbcije; mehanizem tega pojava ni znan. Skupen telesni očistek znaša 157 do 176 ml/min,

ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Plazemske

koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo v treh dneh po začetku jemanja zdravila

enkrat na dan. Do omejenega kopičenja irbesartana v plazmi (< 20 %) pride po več dneh jemanja

irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko večjo koncentracijo irbesartana pri

ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju irbesartana pa ni bilo. Prilagajanje

odmerkov pri ženskah ni potrebno. Vrednosti AUC in C

za irbesartan sta bili pri starejših osebah

65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se nista bistveno

razlikovala. Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati. Povprečni razpolovni čas izločanja

hidroklorotiazida iz plazme naj bi se gibal v območju od 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana

C je 80 do 85 % radioaktivnosti v krožeči plazmi v

obliki nespremenjenega irbesartana. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko

kislino in z oksidacijo. Najpomembnejši presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno

6 %). In vitro študije kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9

citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv.

Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo tako z žolčem kot preko ledvic. Po peroralni ali

intravenski uporabi irbesartana

C je v seču mogoče ugotoviti približno 20 % radioaktivnosti,

preostanek pa v blatu. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2 % odmerka irbesartana.

Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč ga ledvice hitro izločijo. V 24 urah se v nespremenjeni

obliki izloči najmanj 61 % peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja preko

placentne, ne pa tudi preko hematoencefalne pregrade in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih, pri katerih se izvaja hemodializa, farmakokinetični

parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz

organizma. Poročali so, da se pri bolnikih z očistkom kreatinina < 20 ml/min razpolovni čas

izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno

spremenjeni. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro študije niso bile opravljene.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali

pri podganah in opicah (makakih), v študijah ki so trajale do 6 mesecev. Toksičnega delovanja, ki bi

bilo pomembno tudi za uporabo v terapevtske namene pri ljudeh, niso ugotovili.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida

na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so naslednje spremembe

opažali tudi pri dajanju enega izmed obeh zdravil samega in/ali so te spremembe bile posledica

znižanja krvnega tlaka (pri čemer niso opazili značilnih toksikoloških medsebojnih delovanj):

ledvične spremembe, ki so se kazale kot blago povečanje vrednosti sečnine in kreatinina v

serumu ter v hiperplaziji/hipertrofiji jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica

interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);

pri nekaj podganah, ki so v 6 mesecev trajajoči študiji toksičnosti dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida

(10/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne

sluznice. Takih lezij pri opicah niso opažali;

zmanjšanje vrednosti kalija v serumu zaradi hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim

dajanjem skupaj z irbesartanom manj izrazito.

Večina zgoraj naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z

angiotenzinom II izzvanega zavrtja sproščanja renina, s spodbujanjem celic, v katerih nastaja renin),

pojavijo pa se tudi med uporabo zaviralcev angiotenzinske konvertaze. Zdi se, da te ugotovitve

nimajo nikakršnega pomena pri uporabi zdravilnih odmerkov irbesartana/hidroklorotiazida pri

ljudeh.

Pri podganah, ki so jim dajali irbesartan skupaj s hidroklorotiazidom v odmerkih, ki so pri materah

povzročili škodljive učinke, niso opazili nikakršnih teratogenih učinkov. Vplivov kombinacije

irbesartan/hidroklorotiazid na plodnost v študijah pri živalih niso ugotavljali, ker neželenih učinkov

na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida, če se ju daje samostojno, pri živalih in

ljudeh niso dokazali. Vendar pa je v študijah pri živalih neki drugi antagonist angiotenzina II

vplival na parametre plodnosti, če so ga dajali samostojno. To so ugotovili tudi med kombinirano

uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem ali klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega potenciala kombinacije irbesartan in hidroklorotiazid v študijah pri živalih niso

ugotavljali.

Irbesartan

Ni nobenih dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično

pomembnih odmerkih. V predkliničnih študijah varnosti so veliki odmerki irbesartana (

mg/kg/dan pri podganah in

100 mg/kg/dan pri opicah makakih) povzročili zmanjšanje parametrov

rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana (

mg/kg/dan) so povzročili degenerativne spremembe na ledvicah (kot na primer intersticijski nefritis,

razširjanje tubulov, bazofilne tubule, povečane koncentracije sečnine in kreatinina v plazmi) pri

podganah in opicah, kar je bilo verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega

se je zmanjšala perfuzija ledvic. Poleg tega je irbesartan povzročil hiperplazijo/hipertrofijo

jukstaglomerulnih celic (pri podganah pri odmerku

90 mg/kg/dan in pri opicah pri odmerku

mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološkega delovanja irbesartana. Pri

zdravilnih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih

celic imela kakršenkoli pomen.

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Ni nobenih dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti.

Irbesartan v študijah pri podganjih samcih in samicah ni vplival na plodnost in sposobnost

razmnoževanja, niti pri peroralnih odmerkih, ki so povzročili parenteralne škodljive učinke (od 50

do 650 mg/kg/dan), vključno s smrtjo pri največjem odmerku. Irbesartan ni vplival na preživetje,

razvoj, ali sposobnost razmnoževanja pri potomcih. Študije na živalih kažejo, da lahko radioaktivno

označeni irbesartan zaznamo v zarodkih podgan in kuncev. Irbesartan se izloča v mleko doječih

podgan.

V študijah pri živalih so ugotovili prehoden pojav toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega

meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih

so abortus ali zgodnjo absorbcijo opažali pri odmerkih, ki so povzročili pomembne škodljive učinke

pri samici, vključno s smrtjo. Pri podganah ali kuncih niso opazili nobenih teratogenih učinkov.

Hidroklorotiazid

Čeprav so na nekaterih eksperimentalnih modelih opazili nezanesljive dokaze o genotoksičnem in

karcinogenem delovanju hidroklorotiazida, pa obsežne izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri

ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavljanjem neoplazem.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza

laktoza monohidrat

premreženi natrijev karmelozat

brezvodni koloidni silicijev dioksid

hipromeloza 3 mPas

silicizirana mikrokristalna celuloza

magnezijev stearat

Filmska obloga:

hipromeloza 6 mPas

hidroksipropilceluloza

makrogol 6000

laktoza monohidrat

titanov dioksid (E 171)

železov oksid (rumeni in rdeči) (E 172)

smukec

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

PVC/PVDC/Al pretisni omot:

2 leti

JAZMP – IB/010 – 16.03.2014

Al/Al pretisni omot:

3 leta

HDPE plastenke:

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

PVC/PVDC/Al pretisni omot:

Shranjujte pri temperaturi do 25

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Al/Al pretisni omot:

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Plastenke iz HDPE:

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/Al pretisni omot:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmsko

obloženih tablet.

Al/Al pretisni omot: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmsko

obloženih tablet.

Plastenke iz HDPE z navojno zaporko iz PP in silikagelom kot sušilnim sredstvom: 100 filmsko

obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sandoz d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

5363-I-1557/13

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 08.04.2010

Datum zadnjega podaljšanja: 03.10.2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

16.03.2014

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

30-10-2018

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP  75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sciegen Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Irbesartan Tablets, USP 75 Mg, 150 Mg, and 300 Mg Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in The Active Pharmaceutical Ingredient (API)

ScieGen Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling listed lots, within expiry, of Irbesartan Tablets, USP 75 mg, 150 mg, and 300 mg dosage forms to the consumer level. These products are being recalled due to the presence of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Irbesartan, USP manufactured by Aurobindo Pharma Limited. This impurity, which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, has been classified as a...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-10-2018

Aurobindo Pharma Limited Issues Voluntary Recall of Irbesartan Drug Substance due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (NNitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Aurobindo Pharma Limited Issues Voluntary Recall of Irbesartan Drug Substance due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (NNitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Aurobindo Pharma Limited is voluntarily recalling 22 Batches of the drug substance Irbesartan due to the presence of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA). The impurity, which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, has been classified as a probable human carcinogen as per International Agency for Research on Cancer (IARC).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

22-10-2018

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Active substance: irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 6974 of Mon, 22 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-10-2018

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6811 of Mon, 15 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-10-2018

Irbesartan Zentiva (Zentiva k.s.)

Irbesartan Zentiva (Zentiva k.s.)

Irbesartan Zentiva (Active substance: Irbesartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6772 of Fri, 12 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/785T/79

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

CoAprovel (Sanofi Clir SNC)

CoAprovel (Sanofi Clir SNC)

CoAprovel (Active substance: Irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6465 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6230 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Karvezide (Sanofi-Aventis groupe)

Karvezide (Sanofi-Aventis groupe)

Karvezide (Active substance: Irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6222 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5764 of Wed, 29 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Aprovel (Sanofi Clir SNC)

Aprovel (Sanofi Clir SNC)

Aprovel (Active substance: Irbesartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5198 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5097 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4320

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5099 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4865

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Irbesartan Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Irbesartan Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Irbesartan Zentiva (Active substance: Irbesartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4892 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

17-7-2018

Karvea (Sanofi-Aventis groupe)

Karvea (Sanofi-Aventis groupe)

Karvea (Active substance: Irbesartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4781 of Tue, 17 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

13-7-2018

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4712 of Fri, 13 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4485 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

Ifirmacombi (Krka d. d., Novo mesto)

Ifirmacombi (Krka d. d., Novo mesto)

Ifirmacombi (Active substance: Irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4340 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Active substance: infliximab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3215 of Wed, 23 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4647

Europe -DG Health and Food Safety