Intelence 200 mg Tabletten

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Príbalový leták Príbalový leták (PIL)

01-09-2019

Aktívna zložka:
etravirinum
Dostupné z:
Janssen-Cilag AG
ATC kód:
J05AG04
INN (Medzinárodný Name):
etravirinum
Forma lieku:
Tabletten
Zloženie:
etravirinum 200 mg, carmellosum natricum nur zusammen gehalten, excipiens pro compresso.
Trieda:
A
Terapeutické skupiny:
Synthetika
Terapeutické oblasti:
HIV-Infektionen
Číslo povolenia:
58483
Dátum Autorizácia:
2008-05-13

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01-09-2019

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Intelence®

Janssen-Cilag AG

Was ist Intelence und wann wird es angewendet?

Intelence ist ein Arzneimittel zur Behandlung einer Infektion mit dem menschlichen Immundefizienz-

Virus (HIV). Es gehört zu einer Gruppe von Anti-HIV-Arzneimitteln, die als Nichtnukleosidische

Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI) bezeichnet werden. Intelence wirkt, indem es die Zahl

der HI-Viren in Ihrem Körper verringert. Dadurch wird Ihr Immunsystem gestärkt und das Risiko für die

Entwicklung von Krankheiten, die bei einer HIV-Infektion auftreten können, sinkt.

Intelence wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung von Erwachsenen und

Kindern ab einem Gewicht von mindestens 30 kg eingesetzt, die an einer HIV-Infektion leiden und

bereits andere Anti-HIV-Arzneimittel erhalten haben. Intelence kann bei Patienten angewendet werden,

die mit gegenüber anderen NNRTI resistenten HI-Viren infiziert sind.

Intelence muss in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin bespricht mit Ihnen, welche Kombination von Arzneimitteln für Sie am besten geeignet

ist.

Was sollte dazu beachtet werden?

Da Intelence in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden muss, ist es

sehr wichtig, dass Sie die Packungsbeilage dieser Arzneimittel sorgfältig lesen. Sollten Sie Fragen zu

den Ihnen verschriebenen Arzneimitteln haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre

Ärztin oder Apothekerin.

Wann darf Intelence nicht eingenommen werden?

Wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Etravirin oder einen der in Intelence-Tabletten enthaltenen

Hilfsstoffe sind. Die Hilfsstoffe sind im Abschnitt «Was ist in Intelence enthalten?» aufgeführt.

Intelence darf nicht verwendet werden, wenn Sie Elbasvir/Grazoprevir (Arzneimittel zur Behandlung

einer Hepatitis C-Infektion) einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Intelence Vorsicht geboten?

Intelence ist kein Heilmittel für die HIV-Infektion. Es ist Bestandteil einer Behandlung, welche die Zahl

der Viren im Blut verringert. Das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt

oder Blutverunreinigungen wird durch Intelence nicht gesenkt. Daher müssen Sie auch weiterhin

entsprechende Vorsichtsmassnahmen anwenden (Kondome oder andere Barrieremethoden), um das

Risiko eines sexuellen Kontakts mit Körperflüssigkeiten wie Samenflüssigkeit, Scheidensekret oder Blut

zu verringern.

Bei Personen, die Intelence einnehmen, kann es dennoch zu Infektionen oder anderen Erkrankungen im

Zusammenhang mit der HIV-Infektion kommen. Bleiben Sie stets in regelmässigem Kontakt mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Intelence wurde bisher nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten über 65 Jahre angewendet. Wenn

Sie zu dieser Altersgruppe gehören, besprechen Sie die Anwendung von Intelence mit Ihrem Arzt bzw.

mit Ihrer Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an andern Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin umgehend, wenn Sie

feststellen, dass einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft und Sie

·an einem Hautausschlag leiden. Ein Hautausschlag tritt gewöhnlich kurz nach dem Beginn einer Anti-

HIV-Therapie auf und klingt häufig innerhalb von ein bis zwei Wochen ab, auch wenn die

Arzneimitteleinnahme fortgesetzt wird.

Selten kann ein Hautausschlag schwerwiegend oder potentiell lebensbedrohlich sein. Es kann ein

schwerwiegender Hautauschlag mit Blasen oder Hautablösung, insbesondere in der Mund- und

Augengegend, auftreten. Dies wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen berichtet als bei

Erwachsenen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen ein Hautausschlag

auftritt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie Sie mit Ihren Symptomen umgehen sollen oder

ob die Einnahme von Intelence abgesetzt werden muss.

·an einer Lebererkrankung, einschliesslich Hepatitis B und/oder Hepatitis C, leiden oder gelitten haben.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin beurteilt die Schwere Ihrer Lebererkrankung bevor er/sie entscheidet, ob Sie

Intelence einnehmen können.

·Veränderungen der Körperform oder der Fettverteilung feststellen. Wenn Sie eine Kombination von

Anti-HIV-Arzneimitteln einnehmen, kann es zu einer Gewichtszunahme oder –abnahme oder zu einer

Umverteilung des Körperfetts kommen.

·Symptome einer Infektion bemerken. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und

opportunistischen Infektionen (d.h. Infektionen, die nur bei immungeschwächten Personen auftreten) in

der Vorgeschichte können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Therapie Entzündungssymptome

vorangegangener Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine

Verbesserung der Immunantwort des Körpers zurückzuführen sind, die es ihm ermöglicht, etwaige

zuvor stille Infektionen (d.h. Infektionen ohne Krankheitszeichen) zu bekämpfen.

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) anwenden oder angewendet haben. Es kann zu

Wechselwirkungen zwischen Intelence und anderen Arzneimitteln kommen. In den meisten Fällen kann

Intelence mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln aus anderen Substanzklassen kombiniert werden. Einige

Kombinationen werden jedoch nicht empfohlen. In anderen Fällen ist unter Umständen eine verstärkte

Überwachung und/oder Anpassung der Arzneimitteldosis erforderlich. Informieren Sie daher Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin, welche anderen Anti-HIV-Arzneimittel Sie anwenden. Befolgen Sie aufmerksam die

Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin darüber, welche Arzneimittel kombiniert werden können.

Die Kombination von Intelence mit einem der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Arzneimittel zur Verhinderung von epileptischen Krämpfen).

Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen wie z.B. Tuberkulose).

Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (pflanzliches Mittel gegen

Depressionen).

Daclatasvir, Simeprevir (Arzneimittel zur Behandlung einer Hepatitis C-Infektion).

Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat (Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion).

Wenn Sie eines der genannten Arzneimittel einnehmen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Die Wirkung von Intelence oder anderen Arzneimitteln kann beeinflusst werden, wenn Sie Intelence

zusammen mit einem der folgenden Arzneimittel einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen

Amiodaron, Digoxin, Flecainid, Lidocain, oder Propafenon (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter

Herzerkrankungen wie z.B. Herzrhythmusstörungen).

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).

Clarithromycin (ein Antibiotikum).

Artemether/Lumefantrin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Malaria).

Rifabutin (ein Arzneimittel zur Behandlung gewisser Infektionen, wie z.B. Tuberkulose).

Diazepam (Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angstzuständen).

Dexamethason (ein Corticosteroid, das zur Behandlung verschiedener Erkrankungen angewendet wird,

wie z.B. Entzündungen und allergische Reaktionen).

Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin (Cholesterin-senkende Arzneimittel).

Cyclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus (Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems).

Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil (Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen und/oder der

pulmonalen Hypertonie).

Clopidogrel (Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinseln).

Einnahme von Intelence zusammen mit Lebensmitteln und Getränken

Es ist wichtig, dass Sie Intelence direkt nach dem Essen einnehmen. Wenn Sie Intelence auf nüchternen

Magen einnehmen, wird nur die halbe Wirkstoffmenge aufgenommen. Befolgen Sie die Anweisungen

des Arztes bzw. der Ärztin zur Art der Mahlzeit, zu der Sie Intelence einnehmen sollen. Schlucken Sie

die Tabletten ganz mit einem Glas Wasser. Falls Sie die Intelence-Tabletten nicht als Ganzes schlucken

können, ist es auch möglich, diese in Wasser zu geben. Befolgen Sie die Anweisungen im Abschnitt

«Wie verwenden Sie Intelence?».

Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Intelence auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Sie sollten jedoch mögliche Nebenwirkungen von Intelence berücksichtigen,

bevor Sie sich an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Darf Intelence während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin unverzüglich, wenn Sie schwanger sind. In der

Schwangerschaft darf Intelence nur dann eingenommen werden, wenn es Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

ausdrücklich verschrieben hat.

HIV-infizierte Mütter dürfen nicht stillen, da die Möglichkeit besteht, dass der Säugling mit HIV

infiziert wird.

Wie verwenden Sie Intelence?

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, Intelence wirke zu

schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Ihrer

Apothekerin.

Hinweise für die richtige Anwendung für Erwachsene

Die übliche Dosierung von Intelence für Erwachsene ist 2× täglich 200 mg.

Nehmen Sie morgens eine 200 Milligramm Tablette Intelence nach dem Frühstück und abends eine

200 Milligramm Tablette Intelence nach dem Abendessen.

Hinweise für die richtige Anwendung für Kinder ab einem Gewicht von mindestens 30 kg

Die übliche Dosis von Intelence für Kinder ab einem Gewicht von mindestens 30 kg beträgt zweimal

täglich 200 mg.

Der Arzt bzw. die Ärztin wird Ihnen genau sagen, wie viel Intelence das Kind einnehmen sollte.

Sie sollten die Anwendung von Intelence nicht beenden, ohne mit dem Arzt bzw. der Ärztin des Kindes

gesprochen zu haben.

Die anderen in Kombination mit Intelence verwendeten HIV- Arzneimittel sollten wie vom Arzt bzw.

der Ärztin des Kindes verordnet eingenommen werden.

Hinweise zur Einnahme von Intelence für alle Patienten

Es ist wichtig, dass Sie Intelence direkt nach dem Essen einnehmen. Wenn Sie Intelence auf nüchternen

Magen einnehmen, wird nur die halbe Wirkstoffmenge aufgenommen. Befolgen Sie die Anweisungen

des Arztes bzw. der Ärztin zur Art der Mahlzeit, zu der Sie Intelence einnehmen sollen. Schlucken Sie

die Intelence-Tablette(n) ganz mit einem Glas Wasser. Kauen Sie die Tablette(n) nicht. Falls Sie die

Intelence-Tablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, sollten Sie wie folgt vorgehen:

·die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser geben, beziehungsweise in so viel Wasser, bis die Tablette

vollständig bedeckt ist,

·gut umrühren bis das Wasser milchig aussieht,

·falls gewünscht kann mehr Wasser oder auch Orangensaft oder Milch hinzugefügt werden (die

Tabletten nicht ohne vorgängige Zugabe von Wasser in Orangensaft oder Milch auflösen),

·die Flüssigkeit sofort trinken,

·das Glas mehrmals mit Wasser, Orangensaft oder Milch spülen und jedes Mal vollständig austrinken,

um sicherzustellen, dass Sie die ganze Dosis eingenommen haben.

·Verwenden Sie bei der Einnahme von Intelence-Tablette(n) kein warmes Wasser (>40 °C) oder

kohlensäurehaltige Getränke.

Kinder und Jugendliche

Intelence wird bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 30 kg nicht empfohlen Die Sicherheit

und Wirksamkeit bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 30 kg sind mit den verfügbaren

Dosierungsformen nicht geprüft worden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Intelence bei Kindern

unter 6 Jahren werden derzeit untersucht.

Entfernung des kindersicheren Verschlusses

Die Plastikflasche ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und ist wie folgt zu öffnen:

·Die Plastik-Schraubkappe nach unten drücken und dabei gegen den Uhrzeigersinn drehen.

·Schraubkappe abschrauben und entfernen.

Was ist zu tun, wenn Sie versehentlich mehr Intelence eingenommen haben als Sie sollten?

Setzen Sie sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin in

Verbindung.

Was ist zu tun, wenn Sie versehentlich vergessen haben Intelence einzunehmen?

Wenn Sie die vergessene Einnahme innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt von

Intelence bemerken, müssen Sie die Tabletten unverzüglich einnehmen. Nehmen Sie die Tabletten stets

nach dem Essen. Wenn Sie die vergessene Einnahme später als 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt von Intelence bemerken, überspringen Sie die Einnahme und nehmen Sie die

nächste Dosis wie üblich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Dosis

auszugleichen.

Setzen Sie die Einnahme von Intelence nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin ab.

Die HIV-Therapie kann dazu führen, dass Sie sich besser fühlen. Doch auch wenn Sie sich besser

fühlen, dürfen Sie die Einnahme von Intelence oder anderen Anti-HIV-Arzneimitteln nicht abbrechen,

da dies ein erhöhtes Risiko für eine Resistenzentwicklung des Virus zur Folge haben kann. Sprechen Sie

zuerst mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Sollten Sie weitere Fragen zur Anwendung von Intelence haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Intelence haben?

Wie alle Arzneimittel kann Intelence Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Hautausschlag (10%). Der Hautausschlag ist gewöhnlich von leichter bis mässiger Art. In seltenen

Fällen kann der Hautausschlag potentiell lebensbedrohlich sein. Daher ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin sofort darüber informieren, wenn bei Ihnen ein Hautausschlag auftritt. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin bespricht mit Ihnen, wie die Symptome zu behandeln sind oder ob Intelence abgesetzt

werden muss.

Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Sodbrennen, Blähungen,

Magenschleimhautentzündung.

Erschöpfung, Kribbeln oder Schmerzen in Händen oder Füssen, Taubheitsgefühl, Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit, Angstgefühle.

Nierenversagen, Bluthochdruck, Herzinfarkt, Diabetes.

Veränderung der Körperform oder der Fettverteilung.

Nachtschweiss.

Schwerwiegender Hautausschlag mit Blasen oder Hautablösung, insbesondere in der Mund- oder

Augengegend; kann bei Kindern und Jugendlichen häufiger auftreten als bei Erwachsenen (selten).

Änderungen einiger Blutwerte oder der Blutchemie. Diese sind anhand von

Blutuntersuchungsergebnissen nachweisbar. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bespricht mit Ihnen diese

Ergebnisse, wie zum Beispiel eine zu geringe Zahl roter Blutkörperchen, eine zu geringe Zahl von

Blutplättchen, hohe oder abnorme Blutfettwerte, hohe Cholesterinwerte oder hohe Blutzuckerwerte.

Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schmerzen oder Druck auf der Brust, unregelmässiger Herzrhythmus.

Verminderung der Hautsensibilität, Benommenheit, Krämpfe, Gedächtnisstörung, Ohnmacht,

Aufmerksamkeitsstörung, Schläfrigkeit, Zittern.

Verschwommensehen, Schwindel.

Schwierigkeiten beim Atmen.

Unterleibsblähungen, Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Verstopfung, trockener Mund,

blutiges Erbrechen, Würgereiz, Entzündung der Mundschleimhaut.

Juckreiz, starkes Schwitzen, trockene Haut, Schwellung des Gesichtes und/oder Halses.

Appetitabnahme.

Trägheit.

Allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), Infektionssymptome (z.B. vergrösserte Lymphknoten

und Fieber).

Leberprobleme, wie Leberentzündung (Hepatitis).

Schwellung der Brust bei Männern.

Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Verwirrung, Desorientierung, Nervosität.

Seltene Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwerwiegender Hautausschlag mit Blasen oder Hautablösung, insbesondere in der Mund- oder

Augengegend; kann bei Kindern und Jugendlichen häufiger auftreten als bei Erwachsenen (selten).

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, welche durch Hautausschlag begleitet von Fieber und

Organentzündung, wie z.B. Hepatitis, charakterisiert sind.

Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln. Diese Muskelfunktionsstörung kann

schwerwiegend sein.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Karton und auf der Flasche mit «EXP» bezeichneten

Datum verwendet werden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Intelence-Tabletten in der Originalflasche nicht über 30 °C lagern. Die Flasche gut verschlossen halten,

um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. In der Flasche mit 200 mg Tabletten befinden sich drei

kleine Beutel mit Trockenmittel, welche die Tabletten trocken halten. Diese Beutel müssen stets in der

Flasche bleiben und dürfen nicht geschluckt werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Intelence enthalten?

Eine 200 mg Tablette Intelence enthält als Wirkstoff 200 mg Etravirin, Croscarmellose-Natrium (aus

gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt) und zusätzlich Hilfsstoffe. Die Tablette

ist bikonvex, länglich, weiss bis cremefarben mit der Prägung «T200» auf einer Seite.

Zulassungsnummer

58483 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Intelence? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Intelence Tabletten zu 200 mg

1 Plastikflasche mit 60 Tabletten und 3 Beuteln mit Trockenmittel, um die Tabletten trocken zu halten.

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Intelence®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etravirinum.

Hilfsstoffe

In Tabletten zu 25 mg: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten

Baumwollsamenkapseln hergestellt), Lactosum, Excipiens pro compresso.

In Tabletten zu 200 mg: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten

Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette zu 25 mg (weiss bis gebrochen weiss, oval gekerbte Tabletten mit der Prägung «TMC» auf

der einen Seite).

Tablette zu 200 mg (weiss bis gebrochen weiss, bikonvex, länglich mit der Prägung «T200» auf einer

Seite).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intelence ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln indiziert zur Behandlung von

Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (Human Immunodeficiency Virus Type 1

– HIV-1) bei Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen (im Alter von 6 Jahren bis unter 18

Jahren), die bereits andere antiretrovirale Therapien erhalten haben, darunter auch Patienten mit

Resistenz gegenüber Nicht-Nukleosid reverse Transkriptasehemmern (non-nucleoside reverse

transcriptase inhibitors – NNRTI).

Diese Indikation basiert auf Analysen nach 48 Wochen von zwei randomisierten, doppelblinden,

placebokontrollierten Phase III-Studien an vorbehandelten erwachsenen Patienten mit NNRTI-

Resistenz (beim Screening und/oder mit sog. archivierter Resistenz) und Resistenz gegenüber

Proteasehemmern (Proteaseinhibitoren – PI). Intelence, das zusammen mit einem Hintergrundregime

(background regimen – BR) bestehend aus mindestens 3 antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht

wurde, war der Behandlung mit Placebo plus Hintergrundregime bezüglich des Anteils an Patienten,

die eine bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml) erreichten,

sowie bezüglich des Anstiegs der CD4-Zellzahl gegenüber dem Anfangswert statistisch überlegen (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Zusätzlich wurde eine Analyse nach 48 Wochen einer einarmigen Phase-II-Studie mit antiretroviral

vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren durchgeführt.

Intelence war zusammen mit einem optimierten Hintergrundregime (OBR) verabreicht worden, das

aus mindestens 2 antiretroviralen Wirkstoffen bestand.

Die Anwendung von Intelence sollte unter Berücksichtigung der Vorbehandlungen und, soweit

verfügbar, Untersuchungen zur Resistenz erfolgen. Aufgrund der Analyse einer sondierenden Phase

II-Studie (s. «Pharmakodynamik, Klinische Wirksamkeit») an Patienten, bei denen es unter einem

Regime mit NNRTI und Nukleosid oder Nukleotid reverse Transkriptasehemmern (N[t]RTI) zu

einem virologischen Versagen gekommen ist, soll Intelence nicht in Kombination mit N(t)RTI allein

verwendet werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Intelence mit anderen NNRTIs wird nicht empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Intelence muss stets in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von Intelence für Erwachsene beträgt 200 mg 2× täglich

oral nach dem Essen (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren): Die empfohlene Dosierung von

Intelence für pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mindestens 16 kg

schwer) basiert auf dem Körpergewicht (siehe nachfolgende Tabelle). Intelence Tablette(n) sollten

oral nach dem Essen eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Empfohlene Dosierung von Intelence

für pädiatrische Patienten im Alter von 6

Jahren bis unter 18 Jahren

Körpergewicht

Dosis

≥16 bis <20 kg 100 mg zweimal täglich

≥20 bis <25 kg 125 mg zweimal täglich

≥25 bis <30 kg 150 mg zweimal täglich

≥30 kg

200 mg zweimal täglich

Kinder (unter 6 Jahren): Die Behandlung mit Intelence wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht

empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Intelence bei Kindern unter 6 Jahren werden derzeit

untersucht (s. «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Zur Anwendung in dieser Population stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung (s.

«Pharmakokinetik»).

In den Phase III-Studien wurden nur 6 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit Intelence behandelt; 53

Patienten waren 56–64 Jahre alt.

Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung

(Child-Pugh-Class A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von

Intelence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class C) ist bisher nicht

geprüft worden. Daher wird Intelence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht

empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Korrekte Art der Anwendung

Vergessene Dosis

Wenn der Patient die Einnahme von Intelence versäumt und seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt

weniger als sechs Stunden vergangen sind, muss er die versäumte Dosis so bald wie möglich nach

einer Mahlzeit nachholen und anschliessend die Einnahme nach dem vorgesehenen Zeitplan

fortsetzen. Wenn der Patient eine Einnahme von Intelence um mehr als sechs Stunden nach dem

üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt, soll er die versäumte Dosis auslassen und die Einnahme nach

dem vorgesehenen Zeitplan fortsetzen.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Intelence-Tabletten als Ganzes mit einer Flüssigkeit

(wie z.B. Wasser) zu schlucken. Patienten, denen es unmöglich ist, die Intelence-Tablette als Ganzes

zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Wasser dispergieren. Der Patient sollte

angewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

·die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser geben, beziehungsweise in so viel Wasser, bis die

Tablette vollständig bedeckt ist,

·gut umrühren bis das Wasser milchig aussieht,

·falls gewünscht kann mehr Wasser oder auch Orangensaft oder Milch hinzugefügt werden (die

Tabletten nicht ohne vorgängige Zugabe von Wasser in Orangensaft oder Milch auflösen),

·die Flüssigkeit sofort trinken,

·das Glas mehrmals mit Wasser, Orangensaft oder Milch spülen und jedes Mal vollständig

austrinken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

Die Verwendung von warmen (>40 °C) oder kohlensäurehaltigen Getränken sollte vermieden

werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die aktuelle antiretrovirale Therapie keine Heilung

der HIV-Infektion darstellt und kein Nachweis dafür vorliegt, dass die Übertragung der HIV-

Infektion durch Blut oder sexuellen Kontakt verhindert wird. Daher sind auch weiterhin ausreichende

Vorsichtsmassnahmen einzuhalten.

Klinische Studien werden derzeit mit HIV-1-infizierten Kindern im Altern von unter 6 Jahren

durchgeführt.

Schwerwiegende Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter der Einnahme von Intelence wurde von schweren, potentiell lebensbedrohlichen und tödlichen

Hautreaktionen berichtet; Berichte von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler

Nekrolyse waren selten (<0,1%). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich DRESS (Drug

Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), wurden ebenfalls berichtet und waren

charakterisiert durch Hautausschläge, konstitutionelle Befunde und in einigen Fällen durch

Funktionsstörungen von Organen, einschliesslich Leberversagen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Setzen Sie die Behandlung mit Intelence unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer

schwerwiegenden Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (einschliesslich, aber nicht

beschränkt auf schwere Hautausschläge oder Hautauschläge, die von Fieber, allgemeinem

Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- und Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Hepatitis, Eosinophilie begleitet sind). Der klinische Status, einschliesslich Lebertransaminasen, ist

zu kontrollieren und eine angemessene Therapie einzuleiten. Eine Verzögerung beim Absetzen der

Intelence-Behandlung nach dem Auftreten eines schweren Hautausschlages kann zu

lebensbedrohlichen Reaktionen führen.

Hautausschlag

Unter der Einnahme von Intelence wurde von Hautausschlag berichtet. Meist waren die berichteten

Hautausschläge leichter bis mässiger Natur und traten in der zweiten Therapiewoche und selten nach

Woche 4 auf. Die Hautausschläge waren grösstenteils selbst-limitierend und klangen im weiteren

Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Wochen wieder ab. Die Häufigkeit von

Hautausschlag war bei Frauen höher (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Umverteilung von Körperfett

Die antiretrovirale Kombinationstherapie (Combination antiretroviral therapy – CART) kann bei

HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) führen. Die langfristigen

Folgen einer solchen Umverteilung sind derzeit nicht bekannt und das Wissen über die Mechanismen

ist lückenhaft. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und

Proteaseinhibitoren (PI) sowie zwischen der Lipatrophie und Nucleosid reverse

Transkriptasehemmern (NRTI) vermutet. Das Lipodystrophie-Risiko steigt durch individuelle

Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelbezogene Faktoren wie längere antiretrovirale Therapie

und begleitende Stoffwechselstörungen. Im Rahmen der klinischen Untersuchung ist auf körperliche

Zeichen einer Fettumverteilung zu achten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie kann es zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder

opportunistische Residualkeime und dadurch zu einer schweren klinischen Erkrankung oder

Verschlimmerung der Symptome kommen. Solche Reaktionen wurden typischerweise innerhalb der

ersten Wochen oder Monate einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Entsprechende

Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle

Infektionen und Pneumocystis jiroveci-Pneumonie. Etwaige Entzündungssymptome sind

diesbezüglich zu beurteilen und bei Bedarf ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Rahmen des

Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden. Der Zeitpunkt des Beginns ist jedoch

variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Koinfektion mit HBV oder HCV

Aufgrund der derzeit begrenzten Verfügbarkeit von Daten ist bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B-

oder -C-Virus koinfiziert sind, Vorsicht geboten. Ein potentiell erhöhtes Risiko für eine Erhöhung

der Leberenzyme kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Interaktionen mit Arzneimitteln

Für Informationen zu Interaktionen mit Arzneimitteln (s. «Interaktionen»).

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Etravirin-Exposition beeinflussen

Etravirin wird durch Cytochrom P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert. Die

Metaboliten werden anschliessend durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT)

glukuronidiert. Durch Arzneimittel, die CYP3A, CYP2C9 oder CYP2C19 induzieren, kann die

Clearance von Etravirin ansteigen, sodass die Plasmakonzentration von Etravirin abnimmt. Die

gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Arzneimitteln, die hemmend auf CYP3A, CYP2C9

oder CYP2C19 wirken, kann eine Verringerung der Etravirin-Clearance zur Folge haben und auf

diese Weise zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Etravirin führen.

Arzneimittel, die durch Etravirin beeinflusst werden

Etravirin ist ein schwacher Induktor von CYP3A. Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und

überwiegend durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln kann zu einer verringerten

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirkung abnehmen

oder verkürzt werden kann. Etravirin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19.

Daneben ist Etravirin auch ein schwacher Inhibitor des P-Glycoproteins, jedoch selbst kein Substrat.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP2C9 oder CYP2C19

metabolisiert oder durch das P-Glykoprotein transportiert werden, kann zu einem Anstieg der

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich ihre therapeutische Wirkung oder

das Nebenwirkungsprofil erhöhen oder verlängern können.

Bekannte und theoretisch zu erwartende Interaktionen mit bestimmten antiretroviralen und nicht-

antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die Aufzählung ist nicht

abschliessend.

Interaktionstabelle

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln sind in der

folgenden Tabelle angegeben. Auswirkung auf die Wirkstoffspiegel: Anstieg: «+», Abfall: «–»,

keine Änderung «=», nicht durchgeführt: «ND» (berechnet nach dem Least-square-Prinzip

[Verfahren kleinster Fehlerquadrate]). Die Aufzählung ist nicht abschliessend.

Tabelle 1

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten anderen antiretroviralen

Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes

Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig

verabreichten Arzneimittels (mg)

Beurteiltes

Arzneimittel

Cmin

Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Efavirenz,

Nevirapin

Die Kombination zweier NNRTIs hat sich nicht als vorteilhaft

erwiesen. Die Kombination von Intelence mit Efavirenz oder Nevirapin

kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von

Etravirin und zum Verlust des therapeutischen Effekts von Intelence

führen. Intelence und andere NNRTIs sollten nicht gleichzeitig

verabreicht werden.

Delavirdin

Die Kombination zweier NNRTIs hat sich nicht als vorteilhaft

erwiesen. Intelence und Delvaridin sollten nicht gleichzeitig

verabreicht werden. Die Etravirin-Plasmakonzentration steigt unter

dieser Kombination an.

Rilpivirin

Es ist nicht empfohlen, Intelence mit anderen NNRTIs zu verabreichen.

HIV Proteaseinhibitoren (PI) – «unboosted» (ohne gleichzeitige Gabe von niedrigdosiertem

Ritonavir oder Cobicistat)

Atazanavir,

«unboosted»

400 mg 1× täglich

Atazanavir

–17%

–47%

Etravirin

+50%

+58%

Die Kombination von «unboosted» Atazanavir und Intelence wird nicht

empfohlen.

Ritonavir

Die Kombination von Intelence mit Ritonavir in voller Dosierung

(600 mg 2× täglich) kann einen signifikanten Abfall der Etravirin-

Plasmakonzentration zur Folge haben. Dadurch kann es zu einer

Minderung des therapeutischen Effekts von Intelence kommen. Die

Kombination von Ritonavir in voller Dosierung (600 mg 2× täglich)

und Intelence wird nicht empfohlen.

Nelfinavir

Die Kombination von Intelence und Nelfinavir kann zu einem Anstieg

der Plasmakonzentration von Nelfinavir führen. Es wird nicht

empfohlen, Intelence zusammen mit Nelfinavir einzunehmen.

Andere «unboosted»

Proteaseinhibitoren

Die Kombination von Intelence und anderen «unboosted»

Proteaseinhibitoren (einschliesslich Indinavir und Saquinavir) wird

nicht empfohlen.

Proteaseinhibitoren (PI) – «boosted» (mit gleichzeitiger Gabe von niedrigdosiertem Ritonavir)

Tipranavir/Ritonavir

500/200 mg 2× täglich

Tipranavir

+18%

+24%

Etravirin

–76%

–82%

Die Kombination von Tipranavir/Ritonavir und Intelence kann zu einer

signifikanten Abnahme der Etravirin-Plasmakonzentration und einer

Abnahme des therapeutischen Effektes von Intelence führen. Intelence

und Tipranavir/Ritonavir sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Fosamprenavir/

Ritonavir

700/100 mg 2× täglich

Amprenavir

+69%

+77%

Etravirin

Die richtige Dosierung von Intelence bei Applikation in Kombination

mit Fosamprenavir/Ritonavir wurde nicht ermittelt. Intelence und

Fosamprenavir/Ritonavir sollten nicht in Kombination verabreicht

werden.

Atazanavir/

Ritonavir

300/100 mg 1× täglich

Atazanavir

–14%

–38%

Etravirin

+30%

+26%

Die Kombination von Intelence und Atazanavir/Ritonavir kann ohne

Dosisanpassung erfolgen.

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2× täglich

Darunavir

Etravirin

–37%

–49%

Die Kombination von Intelence und Darunavir/Ritonavir kann ohne

Dosisanpassung erfolgen.

Lopinavir/

Ritonavir

(Filmtablette)

400/100 mg 2× täglich

Lopinavir

–20%

Etravirin

–35%

–45%

Die Kombination von Intelence und Lopinavir/Ritonavir

(Filmtabletten) kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Saquinavir/

Ritonavir

(Softgel-Kapsel)

1000/100 mg 2× täglich

Saquinavir

–20%

Etravirin

–33%

–29%

Die Kombination von Intelence und Saquinavir/Ritonavir kann ohne

Dosisanpassung erfolgen.

HIV Proteaseinhibitoren - geboostet (mit Cobicistat)

Atazanavir/Cobicistat,

Darunavir/Cobicistat

Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und

Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat kann zu einer

Verringerung der Plasmakonzentrationen des Proteaseinhibitors

und/oder von Cobicistat führen, was einen Verlust der therapeutischen

Wirkung und Resistenzentwicklung zur Folge haben kann. Die

gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Atazanavir/Cobicistat

oder Darunavir/Cobicistat wird nicht empfohlen.

Doppelt «boosted» Proteaseinhibitoren

Lopinavir/Saquinavir/

Ritonavir

400/800–1000/100 mg 2× täglich

Lopinavir

–18%

–24%

Saquinavir

–13%

–13%

Etravirin

Die Kombination von Intelence und Lopinavir/Saquinavir/Ritonavir

kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

CCR5 Antagonisten

Maraviroc

300 mg 2× täglich

Maraviroc

–53%

–39%

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von Intelence und Maraviroc kann zu

einer signifikanten Abnahme der Maraviroc-Plasmakonzentration

führen. Wenn Intelence in Abwesenheit eines potenten CYP3A-

Hemmers (z.B. ein «boosted»Proteaseinhibitor) zusammen mit

Maraviroc verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosierung von

Maraviroc 600 mg 2× täglich. Für Intelence ist keine Dosisanpassung

notwendig.

Maraviroc/

Darunavir/

Ritonavir

150/600/100 mg 2× täglich

Maraviroc

+3,1-

fach*

+5,3-

fach*

Etravirin

Wird Intelence zusammen mit Maraviroc und einem «boosted»

Proteaseinhibitor verabreicht, sollte die Dosis von Maraviroc auf

150 mg 2× täglich reduziert werden, ausser in Kombination mit

Fosamprenavir/Ritonavir, wobei die Dosis für Maraviroc 300 mg 2×

täglich sein sollte. Für Intelence ist keine Dosisanpassung notwendig. *

Verglichen mit Maraviroc 150 mg 2× täglich.

Fusionsinhibitoren

Enfuvirtid

90 mg 2× täglich

Enfuvirtid

Etravirin*

Bei Kombination von Intelence und Enfuvirtid sind für keines der

beiden Arzneimittel Interaktionen zu erwarten. * Gemäss populations-

pharmakokinetischen Analysen.

Integrase-Inhibitoren

Dolutegravir

50 mg 1× täglich

Dolutegravir

-71%

-88%

Etravirin*

Dolutegravir/

Darunavir/

Ritonavir

50 mg 1× täglich + 600/100 mg

2× täglich

Dolutegravir

-25%

-37%

Etravirin*

Dolutegravir/

Lopinavir/

Ritonavir

50 mg 1× täglich + 400/100 mg

2× täglich

Dolutegravir

+28%

Etravirin*

Etravirin führte zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-

Plasmakonzentrationen. Studienübergreifende Vergleiche mit

historischen pharmakokinetischen Daten für Etravirin ergaben keine

Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik

von Etravirin. Die Wirkung von Etravirin auf die

Plasmakonzentrationen von Dolutegravir wurde durch gleichzeitige

Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir

abgeschwächt. Es wird erwartet, dass Atazanavir/Ritonavir die

Wirkung von Etravirin auf die Plasmakonzentrationen von

Dolutegravir ebenfalls abschwächt. Dolutegravir sollte nur dann

zusammen mit Intelence angewendet werden, wenn gleichzeitig

Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir

verabreicht wird.

Elvitegravir/

Ritonavir

150/100 1× täglich

Elvitegravir

Ritonavir

Etravirin

Die Kombination von Intelence und Elvitegravir/Ritonavir kann ohne

Dosisanpassungen erfolgen.

Raltegravir

400 mg 2× täglich

Raltegravir

–10%

–34%

Etravirin

Die Kombination von Intelence und Raltegravir kann ohne

Dosisanpassungen erfolgen.

Interaktionen zwischen Etravirin und gleichzeitig verabreichten nicht-antiretroviralen Arzneimitteln

Gleichzeitig

verabreichtes

Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig

verabreichten Arzneimittels

(mg)

Beurteiltes

Arzneimittel

AUC Cmin

Antiarrhythmika

Digoxin

0,5 mg Einzeldosis

Digoxin

+18% ND

Etravirin

Die Kombination von Intelence und Digoxin kann ohne

Dosisanpassungen erfolgen. Bei Kombination von Digoxin mit Intelence

wird empfohlen, die Digoxinspiegel zu kontrollieren.

Amiodaron

Flecainid

Lidocain

(systemisch)

Propafenon

Die Plasmakonzentration dieser Antiarrhythmika kann bei Kombination

mit Intelence abnehmen. Daher ist bei der Verabreichung von

Antiarrhythmika in Kombination mit Intelence Vorsicht geboten und es

wird, wenn möglich, eine Überwachung der therapeutischen

Konzentration empfohlen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sind Induktoren der

Phenobarbital Phenytoin

CYP450-Enzyme. Intelence soll nicht in Kombination mit Carbamazepin,

Phenobarbital oder Phenytoin gegeben werden, da es dadurch zu einem

signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration kommen kann.

Dies kann eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence

zur Folge haben.

Antimykotika

Fluconazol

200 mg 1× morgens

Fuconazol

Etravirin

+86%

+109

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war ähnlich bei Patienten,

die Fluconazol und Intelence oder Placebo in einer Phase III Studie

erhalten hatten. Die Kombination Intelence und Fluconazol kann ohne

Dosisanpassung erfolgen.

Voriconazol

200 mg 2× täglich

Voriconazol

+14% +23%

Etravirin

+36% +52%

Die Kombination Intelence und Voriconazol kann ohne Dosisanpassung

erfolgen.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Posaconazol ist ein potenter Inhibitor von CYP3A und kann zu einer

Erhöhung der Plasmakonzentration von Etravirin führen. Itraconazol und

Ketoconazol sind potente Inhibitoren sowie Substrate von CYP3A. Die

gleichzeitige systemische Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol

und Intelence kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Etravirin

zur Folge haben. Die Kombination von Intelence mit diesen Antimykotika

kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Antiinfektiva

Clarithromycin

500 mg 2× täglich

Clarithromycin

–39% –53%

14-Hydroxy-

Clarithromycin

+21% =

Etravirin

+42% +46%

Die Clarithromycin-Exposition wurde durch Etravirin gesenkt,

wohingegen die Konzentration des aktiven Metaboliten, 14-Hydroxy-

Clarithromycin anstieg. Da 14-Hydroxy-Clarithromycin über eine

geringere Aktivität gegen den Mycobacterium avium-Komplex (MAC)

verfügt, kann die Gesamtaktivität gegen diesen Keim verändert sein.

Daher sind Alternativen zu Clarithromycin, wie Azithromycin, zur MAC-

Behandlung in Betracht zu ziehen.

Artemether/

Lumefantrin

80/480 mg, 6 Dosen zu 0, 8, 24,

36, 48 und 60 Stunden

Artemether

–38% –18%

Dihydroartemisin

–15% –17%

Lumefantrin

–13% =

Etravirin

Für Intelence ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht ist geboten,

wenn Intelence zusammen mit Artemether/Lumefantrin gegeben wird, da

nicht bekannt ist, ob die Abnahme in der Exposition von Artemether oder

des aktiven Metaboliten, Dihydroartemisin, zu einer verminderten

Antimalariawirkung führen könnte.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifampicin

Rifampicin ist ein potenter Induktor der CYP450-Enzyme. Intelence soll

nicht in Kombination mit Rifampicin gegeben werden, da es dadurch zu

einem signifikanten Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration kommen

kann. Dies kann eine Verminderung des therapeutischen Effekts von

Intelence zur Folge haben. Zudem ist Rifampicin kontraindiziert in

Kombination mit geboosteten PIs.

Rifabutin

300 mg 1× täglich

Rifabutin

–17% –24%

25-O-Desacetylrifabutin

–17% –22%

Etravirin

–37% –35%

Falls Intelence nicht zusammen mit einem «boosted» Proteaseinhibitor

gegeben wird, können Intelence und Rifabutin ohne Dosisanpassung

zusammen eingesetzt werden. Falls Intelence zusammen mit «boosted»

Darunavir, Lopinavir oder Saquinavir eingesetzt wird, sollte die

Kombination mit Rifabutin mit Vorsicht verwendet werden, da das

Potential für eine signifikante Reduktion der Etravirin-Exposition besteht.

Wenn Intelence zusammen mit Rifabutin und einem «boosted»

Proteaseinhibitor gegeben wird, ist für die empfohlene Dosierung von

Rifabutin die Fachinformation des «boosted» Proteaseinhibitor

entscheidend.

Benzodiazepine

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von Intelence und Diazepam kann zu einem

Anstieg der Plasmakonzentration von Diazepam führen.

Kortikosteroide

Dexamethason

(systemisch)

Systemisch gegebenes Dexamethason induziert CYP3A4 und kann zu

einem Abfall der Etravirin-Plasmakonzentration führen. Dies kann eine

Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben.

Daher ist bei der systemischen Verabreichung von Dexamethason

Vorsicht geboten oder es sollten, insbesondere für die

Langzeitanwendung, Alternativen in Betracht gezogen werden.

Kontrazeptiva auf Östrogenbasis

Ethinylestradiol

Norethindron

0,035 mg 1× täglich

Ethinylestradiol

+22% =

1 mg 1× täglich

Norethindron

–22%

Etravirin

Die Kombination von Kontrazeptiva auf Östrogen- und/oder

Progesteronbasis und Intelence kann ohne Dosisanpassung erfolgen.

Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen

Daclatasvir

Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Daclatasvir kann zu

einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Daclatasvir führen.

Aufgrund ungenügender Daten wird die gleichzeitige Verabreichung von

Intelence und Daclatasvir nicht empfohlen.

Elbasvir/Grazoprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir

kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und

Grazoprevir führen, was eine verminderte therapeutische Wirkung von

Elbasvir/Grazoprevir zur Folge haben kann. Die gleichzeitige

Verabreichung von Intelence und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert.

Simeprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Simeprevir kann zu

einer Verringerung der Plasmakonzentration von Simeprevir führen. Die

gleichzeitige Verabreichung von Intelence und Simeprevir wird nicht

empfohlen.

Boceprevir

800 mg 3× täglich

Boceprevir

+10% -12%

Etravirin

-23% -29%

Die Kombination von Intelence und Boceprevir kann ohne

Dosisanpassung eingesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Intelence zusammen mit Boceprevir und

einem anderen Arzneimittel, das die Plasmakonzentration von Etravirin

vermindern kann, verabreicht wird. Es wird eine engmaschige

Überwachung des virologischen Ansprechens hinsichtlich HIV und HCV

empfohlen. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen der

Begleitmedikationen.

Ribavirin

Aufgrund des renalen Ausscheidungsweges von Ribavirin, sind keine

Arzneimittelinteraktionen zwischen Ribavirin und Intelence zu erwarten.

Pflanzliche Mittel

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum)

Intelence soll nicht in Kombination mit Johanniskrauthaltigen Mitteln

gegeben werden, da es dadurch zu einem signifikanten Abfall der

Etravirin-Plasmakonzentration kommen kann. Dies kann eine

Verminderung des therapeutischen Effekts von Intelence zur Folge haben.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Atorvastatin

40 mg 1× täglich

Atorvastatin

–37% ND

2-Hydroxy-Atorvastatin

+27% ND

Etravirin

Bei Kombination mit Intelence sind unter Umständen Dosisanpassungen

von Atorvastatin erforderlich, um das klinische Ansprechen anzupassen.

Fluvastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Rosuvastatin und Simvastatin sind Substrate von CYP3A4 und die

Kombination mit Intelence kann zu einem Abfall der

Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren führen.

Fluvastatin und Rosuvastatin werden durch CYP2C9 metabolisiert und

die Kombination mit Intelence kann höhere Plasmakonzentrationen der

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Folge haben. Für diese HMG-

CoA-Reduktase-Inhibitoren können daher Dosisanpassungen erforderlich

sein.

Pravastatin

Es sind keine Interaktionen zwischen Pravastatin und Intelence zu

erwarten.

H2-Rezeptorantagonisten

Ranitidin

150 mg 2× täglich

Etravirin

–14% ND

Die Kombination von Intelence und H2-Rezeptorantagonisten kann ohne

Dosisanpassung erfolgen.

Immunsuppressiva

Cyclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Die Verabreichung von systemischen Immunsuppressiva in Kombination

mit Intelence hat mit Vorsicht zu erfolgen, da die Plasmakonzentrationen

von Cyclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus durch die gleichzeitige Gabe

von Intelence beeinflusst werden können.

Narkotische Analgetika

Methadon

Individuelle Dosen zwischen 60

und 130 mg/d

R (–) Methadon

S (+) Methadon

Etravirin

Während oder nach der gleichzeitigen Gabe von Intelence waren

aufgrund klinischer Beobachtung keine Änderungen der Methadon-

Dosierung erforderlich.

Phosphodiesterase Typ-5 (PDE-5)-Inhibitoren

Sildenafil

Vardenafil

Tadalafil

50 mg Einzeldosis

Sildenafil

–57% ND

N-Desmethyl-Sildenafil

–41% ND

Bei Kombination von PDE-5-Inhibitoren und Intelence ist unter

Umständen eine Dosisanpassung des PDE-5-Inhibitors erforderlich, um

den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.

Thrombozytenaggregationshemmer

Clopidogrel

Die Umwandlung von Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten kann

durch die gleichzeitige Verabreichung mit Intelence vermindert sein.

Alternativen zu Clopidogrel sollten in Erwägung gezogen werden.

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol

40 mg 1× täglich

Etravirin

+41% ND

Die Kombination von Intelence und Protonenpumpenhemmern kann ohne

Dosisanpassungen erfolgen.

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)

Paroxetin

20 mg 1× täglich

Paroxetin

–13%

Etravirin

Die Kombination von Intelence und Paroxetin kann ohne

Dosisanpassungen erfolgen.

Zusätzlich zu den in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimitteln wurde die Interaktion von Intelence mit

den folgenden Wirkstoffen in klinischen Studien untersucht, wobei für keinen der Wirkstoffe eine

Dosisanpassung notwendig ist: Didanosin und Tenofovir Disoproxil Fumarat. Basierend auf dem

primär renalen Ausscheidungsweg von Azithromycin, Ribavirin und den NRTIs Abacavir,

Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin wird keine Interaktion zwischen diesen

Arzneistoffen und Intelence erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut-kontrollierten Studien zur Anwendung von Etravirin in der

Schwangerschaft vor (s. «Präklinische Daten»).

Intelence sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar

notwendig.

Die Pharmakokinetik von Intelence (200 mg b.i.d) in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen wurde in einer Studie bei 15 schwangeren Frauen im zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimenon bzw. nach der Entbindung beurteilt (s. «Pharmakokinetik»).

Stillzeit

Etravirin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Auf Grund der möglichen HIV-

Übertragung und des Risikos unerwünschter Ereignisse beim gestillten Säugling sollen Mütter

angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Intelence erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es liegen keine Hinweise vor, dass Intelence

die Fahrtüchtigkeit des Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Allerdings ist das Nebenwirkungsprofil von Intelence zu berücksichtigen (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt sind durchgehend unerwünschte Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte

Wirkungen sind Nebenwirkungen, von denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der

vorliegenden Daten zu Nebenwirkungen begründbar davon auszugehen war, dass sie mit der

Anwendung von Etravirin in Zusammenhang stehen. In Einzelfällen kann ein ursächlicher

Zusammenhang mit Etravirin nicht zuverlässig festgestellt werden. Da klinische Studien darüber

hinaus unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, können Häufigkeiten von

Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einem bestimmten Wirkstoff festgestellt werden,

nicht direkt mit den Häufigkeiten in den klinischen Studien eines anderen Wirkstoffes verglichen

werden und spiegeln die in der klinischen Praxis festgestellten Häufigkeiten unter Umständen nicht

wider.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit erwachsenen Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf sämtlichen Daten von 1203 Patienten der

placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 an antiretroviral vorbehandelten HIV-

1-infizierten Erwachsenen, von denen 599 Intelence erhielten (200 mg 2× täglich) (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»). In diesen gepoolten Studien betrug der Medianwert der Exposition für

Patienten im Intelence- und im Placebo-Arm 52,3 bzw. 51,0 Wochen.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (≥5%) von mindestens

Schweregrad 2 waren Hautausschlag (10% im Intelence-Arm und 3,5% im Placebo-Arm), Durchfall

(7% im Intelence-Arm und 11,3% im Placebo-Arm), Hypertriglyzeridämie (6,3% im Intelence-Arm

und 4,3% im Placebo-Arm), und Übelkeit (5,2% im Intelence-Arm und 4,8% im Placebo-Arm)

(siehe folgende Tabelle).

Der überwiegende Teil der angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter der

Behandlung mit Intelence waren vom Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Grad 3 oder 4 wurden von 22,2% und 17,2% der mit Intelence bzw. mit Placebo behandelten

Patienten angegeben. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder 4 waren

Hypertriglyzeridämie (4,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Hypercholesterinämie

(2,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Nierenversagen (2,0% im Intelence-Arm und

1,2% im Placebo-Arm) und Anämie (1,7% im Intelence-Arm und 1,3% im Placebo-Arm). Die unter

der Behandlung auftretenden klinischen Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der

mit Intelence behandelten Patienten auftraten, sind in der Tabelle «Unter der Behandlung auftretende

Laborwertabweichungen» aufgeführt. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3

und/oder 4 wurden von <1,5% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben. 5,2% der

Patienten im Intelence-Arm brachen die Behandlung auf Grund von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen ab, gegenüber 2,6% der Patienten im Placebo-Arm. Die häufigste

unerwünschte Arzneimittelwirkung, die zum Abbruch der Studie führte, war Hautausschlag (2,2%

im Intelence-Arm gegenüber 0% im Placebo-Arm).

Der Hautausschlag war im Allgemeinen makulös bis makulopapulös oder erythematös und

vorwiegend von leichter bis mässiger Natur; meist trat er in der zweiten Behandlungswoche, selten

nach der vierten Behandlungswoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und

klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Wochen ab (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz des Hautausschlags war im Intelence-

Arm der DUET-Studien bei Frauen höher als bei Männern (Hautausschlag ≥Grad 2 wurde bei 9/60

[15.0%] Frauen versus 51/539 [9.5%] Männern berichtet; Therapieabbrüche wegen Hautausschlag

wurde bei 3/60 [5.0%] Frauen versus 10/539 [1.9%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).. Bei Patienten mit einem NNRTI-bedingten Hautausschlag in der

Vorgeschichte war im Vergleich zu Patienten ohne NNRTI-bedingten Hautausschlag in der

Vorgeschichte kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Intelence-bedingten Hautausschlags

nachweisbar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von

≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden, sind in der folgenden Tabelle

(Tabelle 2) zusammengefasst. Die Angabe erfolgt nach Organklasse und Häufigkeit.

Laborwertabweichungen, die als unerwünschte Arzneimittelwirkung eingestuft wurden, sind in einer

Tabelle weiter unten aufgeführt (siehe Tabelle «Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten

aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4»).

Tabelle 2

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von

≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden

DUET-1- und DUET-2-Studien

Organklasse

Unerwünschte Arzneimittelreaktion

Intelence

+ BR

n= 599

Placebo

+ BR

n= 604

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Anämie

4,0%

3,8%

Thrombozytopenie

1,3%

1,5%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypertriglyzeridämie

6,3%

4,3%

Hypercholesterinämie

4,3%

3,6%

Hyperlipidämie

2,5%

1,3%

Hyperglykämie

1,5%

0,7%

Diabetes mellitus

1,3%

0,2%

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen

2,7%

2,8%

Angstgefühle

1,7%

2,6%

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathie

3,8%

2,0%

Kopfschmerzen

3,0%

4,5%

Herzerkrankungen

Myokardinfarkt

1,3%

0,3%

Gefässerkrankungen

Hypertonie

3,2%

2,5%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

7,0%

11,3%

Übelkeit

5,2%

4,8%

Bauchschmerzen

3,5%

3,1%

Erbrechen

2,8%

2,8%

Gastroösophageale Refluxkrankheit 1,8%

1,0%

Flatulenz

1,5%

1,0%

Gastritis

1,5%

1,0%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

10,0%

3,5%

Lipohypertrophie

1,0%

0,3%

Nachtschweiss

1,0%

1,0%

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen

2,7%

2,0%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Erschöpfung

3,5%

4,6%

BR = background regimen.

Unter der Behandlung auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder

höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die bei weniger als 1% der mit Intelence behandelten Patienten

auftraten, waren:

Erkrankungen des Immunsystems: Arzneimittel-Überempfindlichkeit,

Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, Dyslipidämie.

Psychiatrische Erkrankungen: Schlafstörungen, abnorme Träume, Verwirrung, Desorientiertheit,

Nervosität, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems: Parästhesie, Somnolenz, Krämpfe, Hypästhesie, Amnesie,

Synkope, Aufmerksamkeitsstörungen, Schlafsucht, Tremor.

Augenerkrankungen: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Schwindel.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Vorhofflimmern.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Belastungsdyspnoe,

Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Blähung des Abdomens, Pankreatitis, Obstipation,

trockener Mund, Hämatemesis, Würgereiz, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase: Hepatomegalie, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Prurigo, Hyperhidrose, trockene Haut,

Gesichtsschwellung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Trägheit.

Weitere, in anderen Studien beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mindestens

mittlerem Schweregrad waren: erworbene Lipodystrophie, angioneurotisches Ödem, Erythema

multiforme und hämorrhagischer Schlaganfall; diese traten bei nicht mehr als 0,5% der Patienten auf.

Ein Stevens-Johnson-Syndrom (selten, <1%) und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten,

<0,01%) wurden im Rahmen der klinischen Entwicklung unter Intelence berichtet.

Untersuchungen

Unter der Behandlung bei ≥2% der mit Intelence behandelten Patienten aufgetretene klinische

Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die als unerwünschte Arzneimittelwirkungen eingestuft

wurden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 3) dargestellt.

Tabelle 3

Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4

Gepoolte DUET-1- und

DUET-2-Studien

Laborparameter

Bevorzugter Begriff,

n (%)

DAIDS-Toxizität

Bereich

Intelence + BR

n= 599

Placebo + BR

n= 604

ALLGEMEINE BIOCHEMIE

Pankreas-Amylase

53 (8,9)

57 (9,4)

Grad 3

>2–5× ULN

44 (7,4)

51 (8,4)

Grad 4

>5× ULN

9 (1,5)

6 (1,0)

Kreatinin

12 (2,0)

10 (1,7)

Grad 3

>1,9–3,4× ULN

12 (2,0)

9 (1,5)

Grad 4

>3,4× ULN

0 (0)

1 (0,2)

Lipase

20 (3,4)

16 (2,6)

Grad 3

>3–5× ULN

12 (2,0)

13 (2,2)

Grad 4

>5× ULN

8 (1,3)

3 (0,5)

Allgemeine Hämatologie

Leukozytenzählung

12 (2,0)

26 (4,3)

Grad 3

1,0–1,499 × Giga/l

1'000–1'499/mm³

6 (1,0)

22 (3,6)

Grad 4

<1,0 × Giga/l

<1'000/mm³

6 (1,0)

4 (0,7)

DIFFERENTIALBLUTBILD

Neutrophile

30 (5,1)

45 (7,5)

Grad 3

0,5–0,749 Giga/l

500–749/mm³

21 (3,5)

26 (4,3)

Grad 4

<0,5 Giga/l

<500/mm³

9 (1,5)

19 (3,1)

LIPIDE UND GLUKOSE

Gesamtcholesterin

48 (8,1)

32 (5,3)

Grad 3

>7,77 mmol/l

>300 mg/dl

48 (8,1)

32 (5,3)

Low Density Lipoprotein

42 (7,2)

39 (6,6)

Grad 3

>4,9 mmol/l

>190 mg/dl

42 (7,2)

39 (6,6)

Triglyzeride

55 (9,2)

35 (5,8)

Grad 3

8,49–13,56 mmol/l

751–1200 mg/dl

34 (5,7)

24 (4,0)

Grad 4

>13,56 mmol/l

>1200 mg/dl

21 (3,5)

11 (1,8)

Erhöhte Glukosespiegel

21 (3,5)

14 (2,3)

Grad 3

13,89–27,75 mmol/l

251–500 mg/dl

21 (3,5)

13 (2,2)

Grad 4

>27,75 mmol/l

>500 mg/dl

0 (0)

1 (0,2)

LEBERWERTE

Alaninaminotransferase

22 (3,7)

12 (2,0)

Grad 3

5,1–10× ULN

16 (2,7)

10 (1,7)

Grad 4

>10× ULN

6 (1,0)

2 (0,3)

Aspartataminotransferase

19 (3,2)

12 (2,0)

Grad 3

5,1–10× ULN

16 (2,7)

10 (1,7)

Grad 4

>10× ULN

3 (0,5)

2 (0,3)

ULN = Upper Limit of Normal, BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.

Lipodystrophie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie kann bei HIV-infizierten Patienten zu einer Umverteilung

des Körperfetts (Lipodystrophie) führen. Dabei kommt es zu einem Verlust des subkutanen

Fettgewebes in der Peripherie und im Gesicht, einer Zunahme des intraabdominellen und viszeralen

Fetts, einer Hypertrophie der Brust sowie einer Fettansammlung im Nacken (Stiernacken) (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder latente

opportunistische Infektionen kommen (Immunrekonstitutionssyndrom)Autoimmunerkrankungen,

wie Morbus Basedow sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Infektion

Unter den ko-infizierten Patienten (n= 139) in der gepoolten Analyse der DUET-1- und DUET-2-

Studie kam es bei 9,7% der 72 Patienten im Intelence-Arm zu AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4

gegenüber 6,0% der 67 Patienten im Placebo-Arm. Bei 11,1% der Patienten im Intelence-Arm traten

ALT-Erhöhungen Grad 3 oder 4 auf gegenüber 7,5% der Patienten im Placebo-Arm. Von den ko-

infizierten Patienten brachen 1,4% der mit Intelence behandelten Patienten und 3,0% der Patienten

im Placebo-Arm die Studienteilnahme wegen Funktionsstörungen der Leber und der Galle ab. Die

klinische Standardüberwachung von Patienten mit chronischer Hepatitis gilt als ausreichend.

Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Jahren

bis unter 18 Jahren)

Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Analyse der einarmigen

Phase-II PIANO-Studie in Woche 48, in welcher 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte

pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens

16 kg Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen

waren bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit Werten von Erwachsenen. Hautausschlag wurde

häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20,3%]

Frauen versus 2/37 [5,4%] Männern berichtet; Therapieabbruch wegen Hautausschlag wurde bei

4/64 [6,3%] Frauen versus 0/37 [0%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Meistens war der Ausschlag schwach bis mässig, fleckig/papulös und trat

in der zweiten Therapiewoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang

im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb einer Woche ab.

Daten aus dem Zeitraum nach der Markteinführung (Postmarketing)

Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien beschrieben wurden und

oben aufgeführt sind, sind im Rahmen der Erfahrungen mit dem Präparat nach der Markteinführung

die folgenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten. Die Häufigkeiten sind nach folgender

Übereinkunft angegeben:

Sehr häufig: ≥1/10 (≥10%)

Häufig: ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%)

Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100 (≥0,1% und <1%)

Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000 (≥0,01% und <0,1%)

Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich von Einzelfallmeldungen (<0,01%)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich DRESS (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) sind berichtet worden. Diese waren charakterisiert durch

Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und in einigen Fällen durch Funktionsstörungen von

Organen, einschliesslich Leberversagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.

Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Intelence. Die

Erfahrung mit Überdosierungen von Intelence beim Menschen ist beschränkt. Die Behandlung einer

Überdosierung von Intelence umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen, darunter

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Etravirin

in hohem Masse proteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass die aktive Substanz in

bedeutsamem Masse durch eine Dialysebehandlung entfernt wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG04

Pharmakotherapeutische Gruppe: NNRTI (Nichtnukleosidischer Inhibitor der Reversen

Transkriptase).

Wirkungsmechanismus

Etravirin ist ein NNRTI des Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Es bindet direkt an die

reverse Transkriptase (RT) und blockiert die Aktivität der RNA-abhängigen und DNA-abhängigen

DNA-Polymerase, indem es eine Inhibition der katalytisch aktiven Bindungsstelle des Enzyms

verursacht. Etravirin hemmt nicht die humanen DNA-Polymerasen α, β und γ.

Antivirale Aktivität in vitro

Etravirin zeigt Aktivität gegen Laborstämme und klinische Isolate vom HIV-1-Wildtyp bei akut

infizierten T-Zelllinien, humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und humanen

Monozyten/Makrophagen mit EC50-Werten zwischen 0,9 und 5,5 nM (d.h. 0,4–2,4 ng/ml).

Etravirin besitzt in vitro antivirale Aktivität gegen ein breites Panel primärer Isolate der HIV-1

Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, E, F, G) und Gruppe O mit EC50-Werten von 0,7–21,7 nM. Diese

EC50-Werte liegen deutlich unter dem Konzentrationsbereich für eine 50%ige zelluläre Toxizität (15

bis >100 µM).

Der EC50-Wert von Etravirin für HIV-1 steigt in Gegenwart von Humanserum um den Faktor

(Medianwert) 5,8.

Es war kein Antagonismus zwischen Etravirin und einem der untersuchten antiretroviralen

Arzneimittel nachweisbar. Etravirin zeigt eine additive antivirale Aktivität bei Untersuchungen in

Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir,

Nelfinavir, Ritonavir, Tipranavir und Saquinavir, den N(t)RTI Zalcitabin, Didanosin, Stavudin,

Abacavir und Tenofovir, den NNRTI Efavirenz, Delavirdin und Nevirapin, dem Fusionsinhibitor

Enfuvirtid, sowie dem Integrase-Strang-Transferhemmer Raltegravir und dem CCR5-Antagonisten

Maraviroc. Etravirin weist in Kombination mit den NRTI Emtricitabin, Lamivudin und Zidovudin

eine additive bis synergistische antivirale Aktivität auf.

Resistenz

In einem Panel von 65 HIV-1-Stämmen mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution an den RT-

Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufigsten gefundenen

Mutationen K103N und Y181C, wies Etravirin eine starke antivirale Aktivität gegen 56 dieser

Stämme auf. Die Aminosäuresubstitutionen, die in der Zellkultur die höchste Resistenz gegenüber

Etravirin zur Folge hatten, waren Y181I (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 13) und Y181V

(Änderung des EC50-Werts um den Faktor 17). Die antivirale Aktivität von Etravirin in der

Zellkultur gegen 24 HIV-1-Stämme mit multiplen Aminosäuresubstitutionen, die mit Resistenz

gegenüber N(t)RTI und/oder PI assoziiert sind, ist mit derjenigen gegen HIV-1-Wildtyp

vergleichbar.

Die in vitro-Selektion von Etravirin-resistenten Stämmen, die von HIV-1-Wildtypen

unterschiedlichen Ursprungs und Subtypen sowie NNRTI-resistentem HIV-1 abstammten, erfolgte

bei hohem und niedrigem Virusinoculum. Bei hohem Virusinoculum wurde die Entstehung

resistenter Stämme aus dem HIV-1-Wildtyp bei Konzentrationen von 40 nM oder 200 nM verzögert

oder verhindert. Das gleiche war bei resistenten Stämmen zu beobachten, welche die mit NNRTI-

Resistenz assoziierten Einzelmutationen K103N und Y181C aufwiesen. Unabhängig vom

Untersuchungsdesign und dem ursprünglichen HIV-1-Stamm waren für die Entwicklung einer

Resistenz gegen Etravirin typischerweise mehrere Mutationen der RT erforderlich, von denen die

folgenden am häufigsten nachweisbar waren: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C und M230I.

In den Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren bei Patienten mit virologischem Versagen

gegenüber dem Intelence-haltigen Regime am häufigsten die Mutationen V179F, V179I und Y181C

nachweisbar. Diese entwickelten sich gewöhnlich vor dem Hintergrund zahlreicher anderer mit

NNRTI-Resistenz assoziierter Mutationen (RAM). In sämtlichen Studien mit Intelence an HIV-1-

infizierten Patienten traten die folgenden Mutationen am häufigsten auf: L100I, E138G, V179F,

V179I, Y181C und H221Y.

Kreuzresistenz

In vitro war bei 3 der 65 HIV-1-Stämme mit zielgerichteten Mutationen, die eine mit NNRTI-

Resistenz assoziierte Mutation enthielten, eine begrenzte Kreuzresistenz zwischen Etravirin und

Efavirenz zu beobachten. Bei den anderen Stämmen waren die mit einer herabgesetzten

Empfindlichkeit gegenüber Etravirin und Efavirenz assoziierten Aminosäurepositionen

unterschiedlich. Der EC50-Wert von Etravirin liegt bei <10 nM gegen 83% von 6171 klinischen

Isolaten mit Resistenz gegen Delavirdin, Efavirenz und/oder Nevirapin. Die Behandlung von

Patienten mit Delavirdin, Efavirenz oder Nevirapin nach virologischem Versagen eines Etravirin-

haltigen Regimes wird nicht empfohlen.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Intelence basiert auf den Analysen von 48-Wochen-Daten der

beiden derzeit laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studien

DUET-1 und DUET-2. Diese Studien wiesen ein identisches Design auf und die Wirksamkeit von

Intelence fiel in beiden Studien ähnlich aus. Bei den unten aufgeführten Ergebnissen handelt es sich

um gepoolte Daten aus diesen beiden Untersuchungen.

Es wurden vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten mit >5000 HIV-1-RNA Kopien/ml im Plasma

und mindestens einer mit NNRTI-Resistenz assoziierten Mutation beim Screening oder gemäss

vorheriger Genotypisierung (sog. archivierte Resistenz) aufgenommen. Bei diesen Patienten lagen

darüber hinaus beim Screening mindestens drei der folgenden primären PI-Mutationen vor: D30N,

V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S oder L90M und sie

wurden seit mindestens acht Wochen mit einem unveränderten antiretroviralen Regime behandelt.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem «intended use» von Enfuvirtid (ENF) im Rahmen

des Hintergrundregimes (background regimen – BR), der Vorbehandlung mit Darunavir/Ritonavir

und der Viruslast beim Screening. Diese Analyse schloss 612 Patienten in DUET-1 und 591

Patienten in DUET-2 ein, die 48 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Studienteilnahme

vorzeitig abgebrochen hatten.

Nach 48 Wochen erfolgte eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate (response rate) von

Patienten, die Intelence (200 mg 2× täglich) zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten, gegenüber

Patienten, die Placebo zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten. Das Hintergrundregime bestand

aus Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich und mindestens zwei anderen vom Prüfarzt

ausgewählten antiretroviralen Wirkstoffen (N[t]RTI mit oder ohne ENF). 45,6% der Patienten im

Intelence-Arm und 46,9% der Patienten im Placebo-Arm erhielten ENF im Rahmen der

antiretroviralen Hintergrundtherapie. 25,5% der Patienten im Intelence-Arm erhielten erstmals ENF

(de novo) im Vergleich zu 26,5% der Patienten im Placebo-Arm. 20,0% der Patienten im Intelence-

Arm erhielten zum wiederholten Mal, d.h. nicht de novo, ENF gegenüber 20,4% der Patienten im

Placebo-Arm. Das virologische Ansprechen war durch das Erreichen einer bestätigten Viruslast

unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml) definiert.

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) zeigt die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei Patienten im

Intelence-Arm und im Placebo-Arm der gepoolten DUET-1- und DUET-2-Studien.

Tabelle 4

Gepoolte Daten von DUET-1 und DUET-2

Baseline-Merkmale

HIV-1-RNA im Plasma, Median

4,8 log10

Kopien/ml

CD4-Zellzahl, Median

99× 1 Mio

Zellen/l

Ergebnisse

Intelence +

n= 599

Placebo + BR

n= 604

Behandlungs-

unterschied

(95% KI)

Bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze

(<50 HIV-1-RNA Kopien/ml)¹ n (%)

363 (60,6%)

240 (39,7%)

20,9%

(15,3%; 26,4%)*

<400 HIV-1-RNA Kopien/ml¹ n (%)

428 (71,5%)

286 (47,4%)

24,1%

(18,7%; 29,5%)*

HIV-1-RNA log10 Abnahme gegenüber

Anfangswert,

Mittelwert (log10 Kopien/ml)²

–2,25

–1,49

–0,64

(–0,82; –0,46)³

CD4-Zellzahl Anstieg gegenüber Anfangswert

(× 1 Mio/l), Mittelwert²

98,2

72,9

24,4

(10,4; 38,5)³

AIDS definierende Erkrankung und/oder Tod n (%)

35 (5,8%)

59 (9,8%)

3,9%

(6,9; 0,9)**

BR = background regimen, KI = Konfidenzintervall, ENF = Enfuviritid, TLOV = Zeit bis zum

Verlust der virologischen Wirksamkeit.

1 Mio = 106.

¹ Imputation nach dem TLOVR-Algorithmus.

² Non-Completer (NC) wird als Versager (failure) (F) gewertet (NC = F): Für Patienten mit

vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Änderung = 0 zu allen Zeitpunkten nach dem Abbruch

definiert.

³ Die Behandlungsunterschiede basieren auf den Mittelwerten der kleinsten Quadrate eines

ANCOVA-Modells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. p-Wert <0,0001 für die

mittlere Abnahme der HIV-1-RNA; p-Wert = 0,0006 für die mittlere Änderung der CD4-Zellzahl.

* Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert <0,0001 eines

logistischen Regressionsmodells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren.

** Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert = 0,0408.

Da ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Behandlung und ENF bestand, erfolgte die

primäre Analyse für zwei ENF-Strata (Patienten mit wiederholter (nicht de novo) oder ohne ENF-

Therapie gegenüber Patienten mit de novo ENF-Therapie). Die 48-Wochen-Daten aus der gepoolten

Analyse von DUET-1 und DUET-2 zeigten, dass der Intelence-Arm dem Placebo-Arm überlegen

war, unabhängig von wiederholter oder de novo ENF-Therapie. In der Patientenpopulation, die ENF

entweder wieder verwendeten oder nicht verwendeten betrug, der Anteil von Patienten mit <50 HIV-

1-RNA Kopien/ml im Intelence-Arm 57,0% und 33,0% im Placebo-Arm (eine Differenz von 24,0%,

p <0,0001). In der Patientengruppe, die ENF de novo erhielt, erreichten 71,2% der Patienten im

Intelence-Arm <50 HIV-1-RNA Kopien/ml im Vergleich zu 58,5% der Patienten im Placebo-Arm

(ein Unterschied von 12,7%, p= 0,0199).

In Woche 48 erreichten im Intelence-Arm signifikant weniger Patienten (35 Patienten, 5,8%) einen

klinischen Endpunkt (AIDS-bedingte Krankheit oder Tod) als im Placebo-Arm (59 Patienten, 9,8%)

(p= 0,0408).

Von den Patienten berichtete Ergebnisse

In den gepoolten DUET-Studien zeigten die Patienten im Intelence-Arm nach 48 Wochen eine

statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Anfangswert auf der Subskala «Körperliches

Wohlbefinden» des vom Patienten auszufüllenden FAHI-Fragebogens (Functional Assessment of

Human Immunodeficiency Virus Infection). Diese Verbesserung fiel bei Patienten im Intelence-Arm

signifikant stärker aus als bei Patienten im Placebo-Arm. In der Subskala «Funktionelles und

Allgemeines Wohlbefinden» wurden keine statistischen Unterschiede gefunden.

Anfangs-Genotyp/Phänotyp und virologische Ergebnis-Analyse

In DUET-1 und DUET-2 war das Vorliegen von mindestens drei der Mutationen V90I, A98G,

L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A und G190S

(Intelence-RAM, RAM = Resistenz-assoziierte Mutationen) zu Beginn mit einem verringerten

virologischen Ansprechen auf Intelence verbunden (siehe folgende Tabelle, Tabelle 5). Diese

Einzelmutationen traten vor dem Hintergrund anderer NNRTI-RAM auf. V179F lag nie ohne Y181C

vor.

Tabelle 5

Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA Kopien/ml in Woche 48 nach Anzahl der mit Intelence-

Resistenz assoziierten Mutationen (RAM) zu Beginn in der Population (Nicht-VF ausgeschlossen,

VF = virologisches Versagen) der gepoolten DUET-Studien

Patienten mit wiederholter oder ohne

Enfuvirtid-Therapie

Anzahl

Intelence-RAM

Intelence + BR %;

(n/N)

Placebo + BR %;

(n/N)

74,1% (117/158)

42,7% (61/143)

61,3% (73/119)

38,6% (59/153)

64,1% (41/64)

26,2% (16/61)

≥3

38,3% (23/60)

28,2% (11/39)

n= Anzahl an Patienten mit Beobachtungen.

N= Gesamtzahl der Patienten.

Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus

anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).

Die NNRTI-Mutation mit der höchsten Prävalenz in DUET-1 und DUET-2 zu Beginn, K103N,

wurde nicht als Mutation identifiziert, die mit Resistenz gegenüber Intelence assoziiert ist. Das

Vorliegen dieser Mutation hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen im Intelence-Arm.

Der Etravirin-Phänotyp zu Beginn (Verschiebung der Empfindlichkeit gegenüber der Referenz)

erwies sich als prädiktiver Faktor für das virologische Ergebnis. Die nach Anfangs-Etravirin-

Phänotyp beurteilten Ansprechraten sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Diese Anfangs-

Phänotyp-Gruppen basieren auf den ausgewählten Patientenpopulationen in DUET-1 und DUET-2

und sollen nicht definitive klinische Empfindlichkeitsgrenzwerte für Intelence darstellen. Die

Angabe der Daten erfolgt, um den klinisch tätigen Ärzten Informationen zur Wahrscheinlichkeit des

virologischen Erfolgs auf Grundlage der Empfindlichkeit gegenüber Etravirin vor

Behandlungsbeginn bei vorbehandelten Patienten zu geben.

Tabelle 6

Ansprechen auf Intelence nach Anfangs-Etravirin-Phänotyp: Population (Nicht-VF ausgeschlossen)

der gepoolten DUET-Studien – Patienten mit wiederholter (d.h. nicht de novo) oder ohne ENF-

Anwendung

Anfangs-Etravirin Phänotyp

(«Fold Change»-Bereich)

Mittlere (SE) Änderung der

Viruslast gegenüber

Anfangswert in Woche 48

Intelence + BR Placebo + BR

N= 400

N= 391

Alle Bereiche

–2,37 (1,31)

–1,38 (1,49)

0–≤3

–2,58 (1,16)

–1,47 (1,46)

>3–≤13

–2,20 (1,39)

–1,33 (1,57)

>13

–1,64 (1,51)

–1,04 (1,46)

Anfangs-Etavirin Phänotyp

(«Fold Change»-Bereich)

Anteil der Patienten mit

<50 Kopien/ml in Woche 48

% (n/N)

Intelence + BR

N= 400%; n/N

Placebo + BR

N= 391%; n/N

Alle Bereiche

63% (253/400) 37% (145/391)

0–≤3

70% (188/267) 43% (112/262)

>3–≤13

53% (39/74)

29% (22/77)

>13

44% (26/59)

21% (11/52)

n= Anzahl der Patienten mit Beobachtungen.

N= Gesamtzahl der Patienten.

Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus

anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).

Studie TMC125-C227

TMC125-C227 war eine exploratorische, randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene Phase-2b-Studie.

In der TMC125-C227 Studie wurde Intelence (n= 59) mit zwei vom Studienarzt gewählten NRTIs

(d.h. ohne einen Ritonavir geboosteten PI) eingesetzt und mit einer vom Studienarzt gewählten

Kombination eines PIs und 2 NRTIs (N= 57) verglichen. Die Studienpopulation schloss PI-naive,

NNRTI-erfahrene Patienten mit Evidenz einer NNRTI-Resistenz ein. Resistenztests zu Beginn

zeigten bei der Mehrheit der Studienteilnehmer einen erheblichen Grad an NNRTI-Resistenz

zusammen mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber NRTIs.

In Woche 12 war das virologische Ansprechen grösser im PI-Kontrollarm (–2,2 log10 Kopien/ml ab

Basislinie; n= 53) als im Intelence-Arm (–1,4 log10 Kopien/ml ab Basislinie; n= 40). Dieser

Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch signifikant. Das virologische

Ansprechen bei den mit TMC125 behandelten Studienteilnehmern wurde zu einem grossen Teil

durch die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber TMC125 und den NRTIs in der Hintergrundtherapie

beeinflusst.

Diese Studienresultate bedeuten, dass Intelence nicht alleine mit N(t)RTIs kombiniert werden darf,

wenn es zuvor zu einem virologischen Versagen unter NNRTIs oder N(t)RTIs gekommen ist.

Vorbehandelte pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)

PIANO ist eine einarmige, Phase-II-Studie, welche Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Intelence bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg

evaluierte. In die Studie wurden Patienten mit einem stabilen, aber virologisch versagenden

antiretroviralen Behandlungsschema mit einer bestätigten Viruslast im Plasma von ≥500 HIV-1-

RNA-Kopien/ml aufgenommen. Beim Screening war die Sensitivität des Virus gegenüber Intelence

erforderlich.

Der mediane Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 3,9 log10 Kopien/ml und der

mediane Grundwert der CD4 Zellzahl betrug 385×106 Zellen/l.

Eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate erfolgte bei den pädiatrischen Patienten, welche

Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten (s.

«Dosierung/Anwendung» für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen). Das virologische

Ansprechen war als Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-

RNA-Kopien/ml) definiert.

In Woche 48 wiesen 53,5% aller pädiatrischen Patienten eine bestätigte Viruslast unterhalb der

Nachweisgrenze von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf. Der Anteil der pädiatrischen Patienten mit

<400 HIV-1-RNA-Kopien/ml lag bei 63,4%. Die mittlere Veränderung der HIV-1-RNA im Plasma

gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 48 war –1,53 log10 Kopien/ml und der mittlere Anstieg

der CD4 Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert lag bei 156× 106 Zellen/l.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin wurden bei gesunden Erwachsenen sowie bei

vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen HIV-1-Patienten beurteilt. Die Exposition gegenüber

Etravirin fiel bei HIV-1-Patienten niedriger (35–50%) aus als bei Gesunden.

Populationspharmakokinetische Schätzungen von Etravirin 200 mg zweimal

täglich in

HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden (integrierte Daten von Phase-III-

Studien in Woche 48)*

Parameter

Etravirin 200 mg zweimal täglich

N= 575

AUC12h (ngh/ml)

Geometrisches Mittel ±

Standardabweichung

4522 ± 4710

Median (Bereich)

4380 (458–59084)

C0h (ng/ml)

Geometrisches Mittel ±

Standardabweichung

297 ± 391

Median (Bereich)

298 (2–4852)

* Alle in die klinischen Studien der Phase III aufgenommenen HIV-1-infizierten Probanden erhielten

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Teil ihres Hintergrundregimes. Deshalb

wiederspiegeln die in der Tabelle dargestellten Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter die

Reduktionen der pharmakokinetischen Parameter von Etravirin aufgrund der gleichzeitigen Gabe

von INTELENCE und Darunavir/Ritonavir.

Zu beachten: Die bezüglich Proteinbindung bereinigte, mediane EC50 für mit HIV-1/IIIB infizierten

MT4 Zellen beträgt in vitro 4 ng/ml.

Absorption

Es steht keine intravenöse Formulierung von Etravirin zur Verfügung; infolgedessen ist die absolute

Bioverfügbarkeit von Intelence unbekannt. Nach oraler Einnahme mit Nahrungsmitteln wird die

maximale Plasmakonzentration von Etravirin im Allgemeinen innerhalb von vier Stunden erreicht.

Bei Gesunden wird die Absorption von Etravirin durch die gleichzeitige orale Einnahme von

Ranitidin oder Omeprazol, also Wirkstoffe, die bekanntermassen den pH-Wert im Magen anheben,

nicht beeinflusst.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption

Die Exposition gegenüber Etravirin fällt nach Einnahme einer normokalorischen Standardmahlzeit

(561 kcal) oder einer hochkalorischen fettreichen Mahlzeit (1160 kcal) ähnlich aus. Gegenüber der

Einnahme nach einer normokalorischen Standardmahlzeit nahm die Exposition ab, wenn Etravirin

vor einer normokalorischen Standardmahlzeit (17%), nach einem Croissant (20%) oder nüchtern

(51%) eingenommen wurde. Aus diesem Grund sollte Intelence stets nach dem Essen eingenommen

werden, um eine optimale Exposition zu erreichen.

Distribution

Etravirin liegt in vitro zu etwa 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (99,6%) und α1-

saures-Glykoprotein (97,66%–99,02%) gebunden vor. Die Distribution von Etravirin in andere

Kompartimente als das Plasma (z.B. Liquor, Genitalsekrete) ist beim Menschen nicht geprüft

worden.

Metabolismus

In vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) zeigen, dass Etravirin überwiegend

oxidativ durch das hepatische Cytochrom P450-System (CYP3A) und, in geringerem Masse, die

CYP2C-Familie metabolisiert und anschliessend glukuronidiert wird.

Elimination

Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten 14C-Etravirin-Dosis liessen sich 93,7% der

verabreichten 14C-Etravirin-Dosis in den Fäzes und 1,2% im Urin wiederfinden. Unverändertes

Etravirin machte etwa 81,2% bis 86,4% der verabreichten Dosis in den Fäzes aus. Unverändertes

Etravirin war im Urin nicht nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Etravirin

betrug etwa 30–40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin in 101 vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten

im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg zeigte, dass

die angewendeten gewichtsabhängigen Dosierungen in einer Etravirin-Exposition resultierte, welche

mit einer Erwachsenendosierung von Intelence von 200 mg zweimal täglich vergleichbar ist (s.

«Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik») wenn sie in einer Dosierung, welche

5,2 mg/kg zweimal täglich entspricht angewendet wurde. Die populationspharmakokinetischen

Schätzungen für Etravirin AUC12h und C0h sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Populationspharmakokinetische Schätzungen für Etravirin (alle

Dosen kombiniert)

in vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten

im Alter

von 6 Jahren bis unter 18 Jahren (PIANO 48 Wochenanalyse)

Parameter

Etravirin

N= 101

AUC12h (ngh/ml)

Geometrisches Mittel ±

Standardabweichung

3729 ± 4305

Median (Bereich)

4560 (62–28865)

C0h (ng/ml)

Geometrisches Mittel ±

Standardabweichung

205 ± 342

Median (Bereich)

287 (2–2276)

Kinder (im Alter von weniger als 6 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren

wird zurzeit untersucht. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung

für pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren vor (s. «Spezielle

Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten, Geschlecht, Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen an HIV-infizierten Patienten zeigten, dass Alter,

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen erkennbaren Einfluss auf die Exposition gegenüber

Etravirin hatten. In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl an weiblichen und/oder

älteren Patienten eingeschlossen.

Leberfunktionsstörung

Etravirin wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Mehrfachdosis-

Studie, in der acht Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class A) mit acht

vergleichbaren Kontrollen und acht Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class

B) mit acht vergleichbaren Kontrollen verglichen wurden, war die pharmakokinetische Disposition

von Etravirin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung nicht verändert. Bei

Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Intelence wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class C) nicht

geprüft und wird daher nicht empfohlen).

Hepatitis B und/oder Hepatitis C-Koinfektion

Populationspharmakokinetische Analysen der DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine

verringerte Clearance von Intelence bei HIV-1-infizierten Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-

und/oder C-Infektion. Entsprechend dem Sicherheitsprofil (s. «Unerwünschte Wirkungen») ist bei

mit Hepatitis B und/oder C-koinfizierten Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht geprüft.

Die Ergebnisse einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem 14C-Etravirin zeigten, dass

<1,2% der verabreichten Etravirin-Dosis im Urin ausgeschieden werden. Es wurde kein

unverändertes Arzneimittel im Urin nachgewiesen; infolgedessen ist davon auszugehen, dass eine

Nierenfunktionsstörung die Elimination von Etravirin nur minimal beeinflusst. Da Etravirin zu einem

hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass es in bedeutsamem

Masse durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Blut entfernt wird (s. «Spezielle

Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Postpartum

Die Gesamt-Etravirinexposition nach der Einnahme von 200 mg Intelence b.i.d. im Rahmen einer

antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft allgemein höher als postpartal (6 bis 12

Wochen nach der Entbindung) (siehe Tabelle unten). Bezüglich der Exposition gegenüber

ungebundenem Etravirin waren die Unterschiede schwächer ausgeprägt.

Bei Frauen, die 200 mg Intelence b.i.d. erhielten, wurden während der Schwangerschaft höhere

Mittelwerte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin als postpartal festgestellt. Im 2. und 3.

Schwangerschaftstrimenon waren die Mittelwerte dieser Parameter vergleichbar.

Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Etravirin nach Verabreichung von 200 mg Etravirin

b.i.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3.

Schwangerschaftstrimenon und postpartal.

Pharmakokinetik von Etravirin (Mittelwert

± SD, Median)

200 mg Etravirin

b.i.d.

postpartal

200 mg Etravirin

b.i.d.

2. Trimenon

200 mg Etravirin

b.i.d.

3. Trimenon

Cmin, ng/ml

269 ± 182

383 ± 210

349 ± 103

Cmax, ng/ml

569 ± 261

774 ± 300

785 ± 238

AUC12h, hng/ml

5004 ± 2521

5246

6617 ± 2766

6836

6846 ± 1482

6028

a n=9 für AUC12h

Jede Patientin diente als Kontrolle für sich selbst, und im intraindividuellen Vergleich waren die

Cmin-, Cmax- und AUC12h-Werte für Gesamt-Etravirin im 2. Schwangerschaftstrimenon 1,2-, 1,4-

bzw. 1,4-Mal höher als postpartal und im 3. Schwangerschaftstrimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-Mal höher

als postpartal. Die postpartal gemessene Etravirin-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich

wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.

Präklinische Daten

Etravirin wurde in geeigneten in vitro und in vivo Testsystemen untersucht und als nicht genotoxisch

eingestuft. Die Karzinogenität von Etravirin wurde über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen

mittels oraler Sondenfütterung an Mäusen und Ratten untersucht. Es wurden den Mäusen tägliche

Dosen von 50, 200 und 400 mg/kg verabreicht und den Ratten Dosen von 70, 200 und 600 mg/kg.

Etravirin war nicht karzinogen bei Ratten und männlichen Mäusen. Bei weiblichen Mäusen wurde

ein vermehrtes Auftreten von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen festgestellt. Die

Verabreichung von Etravirin verursachte weder bei Mäusen noch Ratten eine statistisch signifikante

Erhöhung der Inzidenz irgendeines anderen gutartigen oder bösartigen Tumors. Die festgestellten

hepatozellulären Befunde bei weiblichen Mäusen werden allgemein als Nagetier-spezifisch,

verbunden mit einer Leberenzyminduktion, und von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen

betrachtet. Bei den höchsten geprüften Dosen betrug die systemische Belastung von Etravirin

(basierend auf der AUC) das 0,6-Fache (bei Mäusen) und zwischen 0,2- und 0,7-Fache (bei Ratten)

der beim Menschen gemessenen Belastung unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung

(200 mg 2× täglich).

Etravirin zeigte in der Dosierung bis zu 500 mg/kg/d keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten und

auf die Fruchtbarkeit bei Ratten.

Bei trächtigen Ratten wurde eine plazentare Übertragung beobachtet.

Bis zu einer Dosierung von 500 mg/kg Etravirin zeigte sich in Ratten keine Embryotoxizität.

Nach Applikation von 1000 mg/kg Etravirin wurde in Föten jedoch eine erhöhte Inzidenz an

veränderten Wirbeln (47 vs. –33% Kontrolle) und Rippen (23 vs. 10% Kontrolle) beobachtet.

Nach Applikation einer Dosierung von 525 mg/kg Etravirin bei trächtigen Kaninchen konnte eine

erhöhte Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten festgestellt werden.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten zeigte Etravirin bei einer

Dosis von bis zu 500 mg/kg keinen Einfluss auf die Entwicklung der Nachkommen während der

Säugephase oder nach Entwöhnung (entspricht der systemischen Wirkstoffexposition nach

Applikation der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 400 mg).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet

werden. In der Originalflasche aufbewahren. Flasche gut verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Beutel mit Trockenmittel nicht entfernen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58483 (Swissmedic).

Packungen

Intelence Tabletten zu 25 mg:

1 Plastikflasche mit 120 Tabletten und 2 Beuteln mit Trockenmittel. (A)

Intelence Tabletten zu 200 mg:

1 Plastikflasche mit 60 Tabletten und 3 Beuteln mit Trockenmittel. (A)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juli 2018.

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