Exforge 5/80 mg Filmtabletten

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Príbalový leták Príbalový leták (PIL)

01-08-2020

Aktívna zložka:
amlodipinum, valsartanum
Dostupné z:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC kód:
C09DB01
INN (Medzinárodný Name):
amlodipinum, valsartanum
Forma lieku:
Filmtabletten
Zloženie:
amlodipinum 5 mg ut amlodipini besilas, valsartanum 80 mg, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, Überzug: hypromellosum, macrogolum 4000, talcum, E 171, E 172 (flavum), pro compresso obducto.
Trieda:
B
Terapeutické skupiny:
Synthetika
Terapeutické oblasti:
Essentielle Hypertonie
Číslo povolenia:
57771
Dátum Autorizácia:
2006-12-22

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01-08-2020

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Exforge®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Exforge und wann wird es angewendet?

Ihr Arzneimittel heisst Exforge und ist als Filmtablette erhältlich.

Exforge enthält Amlodipin, ein Wirkstoff, der zur Klasse der Kalziumantagonisten gehört, sowie

Valsartan, welches zur Klasse der sogenannten Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gehört. Diese

beiden Wirkstoffe sorgen dafür, einen hohen Blutdruck unter Kontrolle zu bekommen. Amlodipin

blockiert die Kalziumkanäle an den Blutgefässen. Valsartan blockiert spezifisch körpereigene

Bindungsstellen (sog. Angiotensin-II-Rezeptoren). Dadurch werden die Blutgefässe erweitert und somit

der Blutdruck gesenkt.

Exforge wird angewendet, um einen hohen Blutdruck bei denjenigen Patienten zu behandeln, deren

Bluthochdruck ein Kombinationspräparat erfordert.

Exforge darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Wenn der hohe Blutdruck über einen längeren Zeitraum anhält, kann es beispielsweise zu einer

Schädigung von Hirn-, Herz- und Nierengefässen kommen und letztlich zu einem Schlaganfall,

Herzinfarkt oder Nierenversagen führen. Die Reduzierung Ihres Blutdruckes auf einen normalen Wert

vermindert das Risiko, dass diese Erkrankungen entstehen können.

Wann darf Exforge nicht eingenommen / angewendet werden?

Wenn Sie jemals eine ungewöhnliche oder allergische Reaktion auf Amlodipin oder Valsartan oder einer

der Inhaltsstoffe dieses Produktes hatten. Falls Sie denken, Sie könnten allergisch reagieren, fragen Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

·Falls Sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden oder stillen.

·Wenn Sie an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder eingeschränkter Nierenfunktion leiden während Sie den

blutdrucksenkenden Wirkstoff Aliskiren einnehmen.

·Falls früher anlässlich der Einnahme eines blutdrucksenkenden Arzneimittels Schwellungen im

Gesicht, der Lippen, der Zunge oder im Rachen (Schluck- oder Atembeschwerden) auftraten, dürfen Sie

Exforge nicht einnehmen.

·Wenn Sie an schwerem niederigen Blutdruck (Hypotonie) leiden.

·Wenn Sie einen Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock) erlitten haben.

·Falls Sie unter einer Verengung des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige

Aortenstenose) leiden.

·Wenn Sie unter einer hämodynamisch instabilen Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt leiden.

Wenn einer dieser Fälle auf Sie zutrifft, sagen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Exforge

einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Exforge Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder Müdigkeit die

Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen oder Werkzeuge zu bedienen,

beeinträchtigen.

Wenn Sie einige Male erbrechen mussten oder an Durchfall leiden oder gerade ein Diuretikum

einnehmen (ein Arzneimittel, welches die Menge des ausgeschiedenen Urins steigert).

Wenn Sie bisher einen sogenannten Beta-Blocker eingenommen haben und diesen nun absetzen können,

sollte dies langsam erfolgen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen dazu Anweisungen geben.

Wenn Sie schmerzstillende oder entzündungshemmende Arzneimittel (nicht-steroidale

Entzündungshemmer (NSAIDs), oder Cox-2 Hemmer) einnehmen.

Wenn Sie an einer Leber- oder schweren Nierenerkrankung leiden.

Vorsicht ist geboten, wenn Sie mit einem ACE-Hemmer oder Aliskiren (Arzneimittel gegen

Bluthochdruck) behandelt werden.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Herzklappenverengung bei Ihnen festgestellt hat (eine sogenannte

Aorten- oder Mitralstenose), oder eine abnormale Verdickung Ihres Herzmuskels mit einer Einengung

des Herzens (sogenannte obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie).

Falls bei Ihnen nach der Einnahme von Exforge (oder anderen Medikamenten wie ACE-Hemmer)

Reaktionen wie Schwellungen im Gesicht, der Arme und Beine, Augen, Lippen oder Zunge (Anzeichen

eines Angioödem) auftreten, müssen Sie die Anwendung von Exforge sofort stoppen und unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Wenn Sie an Herzschwäche leiden oder einen Herzinfarkt hatten. Befolgen Sie sorgfältig die

Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin für die Anfangsdosierung. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird

möglicherweise auch Ihre Nierenfunktion überprüfen.

Nach Beginn der Behandlung kann es zu Verschlechterung der Brustschmerzen

(Angina Pectoris) oder einem Herzinfarkt kommen.

Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, welche die blutdrucksenkende Wirkung von

Exforge verstärken kann. Wenn Sie Exforge einnehmen, sollten Sie Grapefruitsaft vermeiden.

Wenn eine dieser Fälle auf Sie zutrifft, sagen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Exforge

einnehmen.

Sagen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auch, wenn Sie eine Nierentransplantation erhalten haben oder

wenn bei Ihnen eine Verengung der Nierenarterie diagnostiziert worden ist.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder äusserlich

anwenden, insbesondere:

·Arzneimittel zur Blutdrucksenkung, besonders ACE-Hemmer oder Aliskiren,

·Kaliumhaltige Medikamente, kaliumhaltige Nahrungsergänzungsmittel, salzhaltige Ergänzungsmittel,

welche Kalium enthalten oder andere Arzneimittel, die das Kalium im Blut erhöhen können (z.B.

Diuretika, Heparin). Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird möglicherweise periodisch den Kaliumgehalt im

Blut überprüfen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie zurzeit (oder

kürzlich) andere Arzneimittel einnehmen, die die Menge an Amlodipin im Körper verändern,

insbesondere Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (wie Ketoconazol, Itraconazol), zur Behandlung von

AIDS oder HIV-Infektionen (wie Ritonavir, Indinavir), Simvastatin (Arzneimittel zur Kontrolle des

erhöhten Cholesterinspiegels), Diltiazem (bei Herzerkrankungen), Arzneimittel zur Behandlung einer

Depression (wie z.B. Johanniskraut), Dantrolen (eine Infusion bei schwerer Störung der

Körpertemperatur), Arzneimittel zur Beeinflussung des Immunsystems (Tacrolimus, Sirolimus,

Temsirolimus und Everolimus).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie zurzeit (oder

kürzlich) andere Arzneimittel einnehmen, die die Menge an Valsartan im Körper verändern,

insbesondere Rifampicin (Antibiotikum der Rifamycin-Gruppe), Lithium (ein Arzneimittel zur

Behandlung gewisser psychischer Erkrankungen), Arzneimittel zum Schutz vor

Transplantatabstossungsreaktionen oder zur Behandlung von anderen Krankheiten wie rheumatoide

Arthritis oder Neurodermitis (Ciclosporin), oder ein antiretrovirales Medikament zur Behandlung von

HIV/AIDS (Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Wirkung von Valsartan verstärken.

Darf Exforge während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Schwangerschaft

Sie dürfen Exforge nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden.

Anwendungen in der Schwangerschaft wurden mit schweren Schäden des ungeborenen Kindes in

Verbindung gebracht. Daher ist es wichtig, unbedingt Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu konsultieren, wenn

Sie glauben, Sie könnten schwanger sein, oder wenn Sie eine Schwangerschaft planen.

Stillzeit

Falls Sie stillen, teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit. Während der Behandlung mit Exforge

darf nicht gestillt werden.

Wie verwenden Sie Exforge?

Die Anwendung von Exforge bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und bei eingeschränkter Leberfunktion sollte mit der

niedrigsten Dosierung (Exforge 5 mg/80 mg) begonnen werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Nehmen Sie Exforge Tabletten solange wie vom Arzt verordnet ein.

Abhängig davon, wie Sie auf das Arzneimittel reagieren, wird Ihr Arzt Ihnen gegebenenfalls eine höhere

oder niedrigere Dosis verordnen.

Die empfohlene Dosis von Exforge ist eine Filmtablette pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Exforge 5

mg/160 mg.

Es ist ratsam, dass Sie Ihr Arzneimittel jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, vorzugsweise morgens.

Exforge kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Schlucken Sie die Filmtablette mit einem

Glas Wasser.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie lange Sie diese Filmtabletten einnehmen müssen.

Falls Sie einmal vergessen sollten, Exforge einzunehmen, holen Sie dies so schnell wie möglich nach,

und nehmen Sie dann Ihre nächste Filmtablette zum gewohnten Zeitpunkt ein. Für den Fall, dass es dann

bereits Zeit für die nächste Einnahme ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie keine

doppelte Dosis ein, falls Sie einmal eine Dosis vergessen haben.

Falls Sie aus Versehen zu viele Filmtabletten eingenommen haben sollten, sagen Sie dies unverzüglich

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Eine Beendigung Ihrer Behandlung mit Exforge kann dazu führen, dass Ihre Erkrankung sich

verschlimmert. Beenden sie deshalb Ihre Einnahme nicht, bevor es Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

gesagt hat.

Welche Nebenwirkungen kann Exforge haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Exforge auftreten:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern):

Verstopfte Nase, Halsschmerzen und ein unangenehmes Gefühl beim Schlucken, grippeähnliche

Symptome, Kopfschmerzen, Schwellung von Gesicht, Armen, Händen, Beinen, Fussgelenken oder

Füssen, Müdigkeit, Röte, Schwächegefühl und Wärmegefühl von Gesicht und/oder Hals.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern):

Schwindel, Schläfrigkeit, Lagerungsschwindel, Kribbeln oder Taubheit von Händen oder Füssen,

Drehschwindel, Herzrasen mit Herzklopfen, Schwindel beim Aufstehen, Husten, Kehlkopfschmerzen,

Durchfall, Übelkeit und Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Hautrötung,

Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern):

Allergische Reaktionen mit Symptomen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung von Gesicht, Lippen

oder Zunge, Schwierigkeiten beim Atmen.

Falls Sie eine dieser Reaktionen bemerken sollten, geben Sie umgehend Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

Bescheid!

Angst, Sehstörungen, Ohrensausen, Ohnmacht, niedriger Blutdruck mit Symptomen wie Schwindel oder

Benommenheit, exzessives Schwitzen, generalisierter Hautausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe,

Schweregefühl, häufigeres Wasserlassen oder verstärkter Harndrang, Erektionsstörungen.

Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen stark in Erscheinung tritt, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

Mögliche zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Amlodipin oder Valsartan alleine, welche

schwerwiegend sein können:

Amlodipin

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Ödeme

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern):

Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie),

Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Übelkeit,

Verdauungsstörungen, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung),

Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern):

Schlaflosigkeit, Gemütsveränderung (einschliesslich Angst), Zittern, Sensibilitätsstörungen

(Hypästhesien, Parästhesien), Geschmackstörungen, Schnupfen, Erbrechen, Verdauungsstörungen,

Haarausfall, Hautverfärbung, Lichtempfindlichkeit, Muskelschmerzen, Gewichtszunahme,

Gewichtsabnahme, Depression, Synkope, Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre

Tachykardie, Hypotonie, Husten, Mundtrockenheit, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Exanthem,

Urtikaria, Arthralgien, Rückenschmerzen, Störungen beim Wasserlassen, vermehrtes nächtliches

Wasserlassen, Impotenz

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern):

Verwirrung

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern):

Spontanblutung oder kleinflächige Hautblutung (mögliche Anzeichen von Thrombocytopenie), Fieber,

Halsentzündung oder Mundgeschwür aufgrund von Infektionen (Anzeichen Leukocytopenie), erhöhter

Blutzucker, Gewichtsabnahme, Gefühllosigkeit oder Kribbeln in den Fingern oder Zehen (mögliche

Anzeichen von Herzinfarkt), erhöhter Bluthochdruck, plötzlicher und beklemmender Brustschmerz

(mögliche Anzeichen von Herzinfarkt), Ausschlag, Fieber, Jucken (mögliche Anzeichen von Vaskulitis),

schwere Oberbauchschmerzen (mögliche Anzeichen von Pankreatitis), Magenentzündung,

Zahnfleischverdickung, gelbe Haut und Augen, Übelkeit, Appetitverlust, leicht verfärbter Urin

(mögliche Anzeichen von Hepatitis), Schwellung hauptsächlich des Gesichts und des Halses (mögliche

Anzeichen von Angioödem), Hautrötung, Blasenbildung an den Lippen, Augen oder Mund,

Hautabschälung, Fieber (mögliche Anzeichen von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson

Syndrom), , Brustvergrösserung bei Männern, Schmerzen, Unwohlsein, Myokardinfarkt, exfoliative

Dermatitis, Lichtempfindlichkeit

Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse

Valsartan

Unerwünschte Wirkungen, welche schwerwiegend sein können:

Symptome einer allergischen Reaktion oder eines Andioödems (Hautausschlag mit oder ohne

Atembeschwerden, Reaktion mit Atem- und Schluckbeschwerden, Schwellung im Gesicht, der Arme

und Beine, Augen, Lippen oder Zunge)

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern):

Virale Infektionen

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern):

Atemwegsinfektionen, Rachenentzündung, Entzündung der Nasennebenhöhlen, verminderte Libido

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern):

Überempfindlichkeit, Herzrhythmusstörungen, Entzündung der Blutgefässe, Nierenfunktionsstörung,

Nierenversagen, Komplikationen während der Schwangerschaft.

Unbekannt:

Blasenbildung auf der Haut.

Falls Sie eines dieser Symptome feststellen, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Keine beschädigten oder gebrauchten Exforge-Packungen verwenden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Exforge enthalten?

Wirkstoffe

Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten enthalten die Wirkstoffe Amlodipin 5 mg (als Amlodipinbesilat) und

Valsartan 80 mg.

Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten enthalten die Wirkstoffe Amlodipin 5 mg (als Amlodipinbesilat)

und Valsartan 160 mg.

Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten enthalten die Wirkstoffe Amlodipin 10 mg (als Amlodipinbesilat)

und Valsartan 160 mg.

Hilfsstoffe

Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon,

Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172),

Makrogol 4000, Talkum.

Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon,

Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172),

Makrogol 4000, Talkum.

Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon,

Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172),

Makrogol 4000, Talkum.

Zulassungsnummer

57771 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Exforge? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Exforge 5 mg/80 mg Filmtabletten zu 28, 98 (Kalenderpackung)

Exforge 5 mg/160 mg Filmtabletten zu 28, 98 (Kalenderpackung)

Exforge 10 mg/160 mg Filmtabletten zu 28, 98 (Kalenderpackung)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Exforge®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Exforge 5 mg/80 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 80 mg Valsartanum.

Exforge 5 mg/160 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Exforge 10 mg/160 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Exforge ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Valsartan oder

Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert ist.

Exforge ist indiziert zur Initialbehandlung der Hypertonie. Die Wahl von Exforge als Initialtherapie

für Bluthochdruck sollte auf einer Bewertung der potentiellen Nutzen und Risiken beruhen.

Dosierung/Anwendung

Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf

eine Kombinationstherapie mit Exforge umgestellt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg oder

10 mg/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg pro Tag.

Wenn klinisch indiziert, kann die direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die

Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, welche Valsartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis

von Exforge umgestellt werden.

Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von Exforge 5/80 mg einmal pro Tag.

Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Exforge

zu 5 mg/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die

Behandlung mit 2 Filmtabletten Exforge 5 mg/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten

beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung

aufweisen. Exforge wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion

empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.

Exforge soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge enthalten ist, sollte erwogen werden die Therapie

mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge enthält

5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Exforge bei Patienten

unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt

(s. «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Exforge bei Patienten mit

Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen

werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste

Stärke Exforge enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin und Valsartan oder einem der Hilfsstoffe.

Kombination von Exforge mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem

ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe «Interaktionen»

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie

beobachtet, welche mit Exforge in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei

Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder

Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten

erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses

Zustandes vor der Gabe von Exforge oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn

der Therapie wird empfohlen.

Falls es unter der Therapie mit Exforge zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage

gebracht werden, und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der

Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Hyperkaliämie

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen,

die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können

(Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.

Absetzen eines Beta-Blockers

Exforge enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem

Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der

Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Exforge, daher sollte Exforge mit besonderer

Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder

beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die

das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger

Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als

Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Exforge

erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance

<10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Zurzeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge bei Patienten, welche

kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Leberinsuffizienz

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin

stark über die Leber metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von

Exforge bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen.

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der

Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der

Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren

bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten

einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Exforge muss bei Patienten,

bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit

Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig

verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht

werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten

offenzuhalten, und Exforge darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer

Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht

verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern

oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in

seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der

Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt

erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer

Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei

Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin an Patienten mit

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver, hypertropher Kardiomyophathie verabreicht

wird.

Interaktionen

Amlodipin

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und

80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei

Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg

Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der

systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol,

Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es

ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-

Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird,

müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern,

Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und

oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin

und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit

Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer

gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu

kontrollieren.

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die

Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die

Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Exforge enthalten ist) mit Grapefruit

oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von

Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann.

Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von

Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde

kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-

Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik

von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte

keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und

Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen

blutdrucksenkenden Effekt aus.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit

Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen

Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige

Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel

oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten

Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen

Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die

Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Valsartan

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden:

Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin

und Glibenclamid.

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante

Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-

P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf

diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an

Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Lithium

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei

gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor

Antagonisten inklusive Exforge beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im

Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diuretika und Exforge kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Kalium

Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten mit anderen

Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B: Kaliumsparende

Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein.

Die Gabe von Valsartan sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels

erfolgen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-

2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des

antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren

Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter

Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit

einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem

Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit

Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I),

Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger

Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem

Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders

bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder

Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut

notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung

engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass

Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen

Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-

Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die

systemische Valsartan-Exposition erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Exforge darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht

ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse,

die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während

des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus

berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten

Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über

Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche

aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge von Frauen, die planen

schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche

Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das

potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Exforge

unverzüglich beendet werden (s. «Präklinische Daten»).

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung,

Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen

ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Daher ist die Einnahme während der

Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und des Bedienen von Maschinen

durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch

berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder

Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Exforge wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von

denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.

Unerwünschte Wirkungen sind nach Häufigkeitsangaben aufgelistet.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten»

(>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad

aufgelistet.

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.

Immunsystem

Selten: Hypersensibilität.

Psychiatrische Störungen

Selten: Angstzustände.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.

Augen

Selten: Sehstörungen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Drehschwindel.

Selten: Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Synkopen.

Gefässe

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Selten: Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.

Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.

Nieren und Harnwege

Selten: Pollakisurie, Polyurie.

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie,

Hitzewallungen.

Weitere Informationen zur Kombinationstherapie

In doppelblinden, aktiv- oder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei

den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%),

verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).

Labordaten

Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden,

zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere

Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe

(5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe

(4.5%).

Zusätzliche Information über die einzelnen Komponenten

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Exforge nicht beobachtet wurden,

traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Andere unerwünschte Wirkungen, welche unter Amlodipin-Monotherapie auftraten, unabhängig

vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, sind nachfolgend aufgeführt.

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Immunsystem

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Insomnie, Gemütsveränderung.

Nervensystem

Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen.

Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.

Augen

Gelegentlich: Diplopie.

Herz

Sehr selten: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Myokardinfarkt.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie.

Leber und Galle

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung.

Sehr selten: Angioödem, Urtikaria, Erythema multiforme, Steven Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgien.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Amlodipin (PRAISE-2) bei Patienten mit

Herzinsuffizienz NYHA-Grad III und IV mit einer nichtischämischen Äthiologie, war Amlodipin mit

vermehrtem Auftreten von Lungenödem assoziiert, obwohl keine signifikante Differenz in der

Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterung, verglichen mit Placebo, bestand.

Myokardinfarktrisiko und Verschlechterung der Angina pectoris: Selten kam es bei Patienten,

insbesondere bei denjenigen mit schwerer koronarer Herzkrankheit, nach Beginn einer Behandlung

mit Kalzium-Antagonisten oder nach einer Dosiserhöhung zu einem akuten Myokardinfarkt oder zu

einer Verschlechterung der Angina pectoris (vermehrte, länger dauernde oder schwerere Anfälle).

Arrhythmien (inkl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) wurden unter

Therapie mit Kalzium-Antagonisten ebenfalls berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind

schwierig von der Grunderkrankung abzugrenzen.

Valsartan

Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan-

Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit

dem Studienmedikament, waren folgende:

Infektionen

Häufig: virale Infektionen.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.

Sehr selten: Rhinitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Kaliumspiegel im Blut erhöht.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Nervensystem

Häufig: posturale Benommenheit.

Selten: Benommenheit.

Herz

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Leber und Galle

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten: Erbrechen.

Haut

Sehr selten: Angiooedem.

Unbekannt: Dermatitis bullous.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Myalgie.

Niere und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut

erhöht.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Laborwerte

Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.

Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten

Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine

Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei

Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der

mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten

Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein

Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebo-

behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein

Anstieg des Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der

Placebo-behandelten Patienten.

Weitere bei klinischen Studien nach der Markteinführung und im Labor festgestellte unerwünschte

Wirkungen in der Indikation Bluthochdruck werden nachfolgend nach dem Organklassensystem

aufgeführt.

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor

festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.

Immunsystem

Unbekannt: Überempfindlichkeit einschliesslich Serum-Krankheit.

Leber und Galle

Unbekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg der Bilirubinwerte im Blut.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Exforge vor. Das stärkste

Symptom einer Überdosis mit Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine

Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation zur Folge haben, und

eventuell eine Reflextachykardie. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische

Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und

möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise

persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Exforge erfordert eine aktive

Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz-

und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden

Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein,

sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes

Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die

Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach

der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DB01

Exforge kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkungsmechanismus,

um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: Amlodipin gehört zur Klasse der

Kalzium-Antagonisten und Valsartan zur Klasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die Kombination

dieser Inhaltsstoffe besitzt einen additiven, antihypertensiven Effekt, indem es den Blutdruck in

einem stärkeren Ausmass senkt, als einer der Komponenten allein.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und

glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht

auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer

Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt.

Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an

nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der

glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen

durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine

Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese

Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des

Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren

Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von

Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes, und einem Anstieg der glomerulären

Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder

Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in

Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit

Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt,

ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder

das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ

inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet

wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden

Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-

Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine

unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv

am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der

erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt,

kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors

auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und

hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-

Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II

umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von

Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit

Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen

wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt

wurden, signifikant niedriger (p <0.05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt

wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten

aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5%

der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium

erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p

<0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche

bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des

Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des

antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes

wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach

Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen

Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung

aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder

anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Valsartan/Amlodipin

Klinische Wirksamkeit

Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Exforge einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten

Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.

Exforge (Amlodipin-Besylat/Valsartan) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-

Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In

der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Exforge in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg

und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der

zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Exforge in Dosen von 10/160 mg und

10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei

Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des

Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten

mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan

5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der

Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg,

verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei

Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation

des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten

mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur

Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche

weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.

Exforge wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem

diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-

Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Exforge in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf

10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg

mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.

In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Exforge über ein Jahr lang aufrechterhalten.

Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme

aufwiesen, kann Exforge eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.

Alter, Geschlecht und Rasse beeinflussen ein Ansprechen auf Exforge nicht.

Pharmakokinetik

Linearität

Valsartan und Amlodipin zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin

Absorption: Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden

maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die

Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution: Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin

haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.

Metabolismus: Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten

metabolisiert.

Elimination: Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach

einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen

Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Valsartan

Absorption: Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge

stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7).

Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal

täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei

Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve

(AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die

Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit

vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante

Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von

den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution: Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist

ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance

relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination: Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1

Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden,

hauptsächlich in unveränderter Form.

Valsartan/Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von Exforge werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und

Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Exforge

sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als

separate Tabletten gegeben werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren

Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem

Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht

erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide

Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen

Dosierungsempfehlungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst.

Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als

Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit

unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger

Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung»,

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg

der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger

chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross

wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei

Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Amlodipin:Valsartan

In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf,

dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin:Valsartan beim Menschen

auszuschliessen ist.

Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin:Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie

Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.

In einer oralen Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten mit Dosierungen von 5:80

mg/kg/Tag, Amlodipin:Valsartan, 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan, und 20:320 mg/kg/Tag

Amlodipine:Valsartan wurden bei einer hohen Dosierung der Kombination behandlungsbedingte

Auswirkungen auf Mutter und Fötus (Entwicklungsverzögerungen und -veränderungen bei

signifikanter mütterlicher Toxizität) festgestellt. Der No-observed-adverse-effect level (NOAEL) für

die Auswirkung auf Embryo und Fötus betrug 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan. Die mit

diesen Dosierungen erreichten Expositionen entsprechen jeweils der 4,3- und der 2,7-fachen

systemischen Exposition von Menschen, denen die MRHD (maximal empfohlene Dosis beim

Menschen) von 10/320mg/60 kg verabreicht wird.

Die Kombination von Amlodipin und Valsartan wurde nicht auf Mutagenität, Klastogenität,

Reproduktionsleistung und Karzinogenität geprüft, da keine Hinweise für Wechselwirkungen

zwischen den beiden Wirkstoffen vorlagen.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den

Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt

so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von

einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere

14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der

empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht

von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag als Amlodipinmaleat in den

jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden

keine Hinweise auf Teratogenität oder Toxizität für den Fötus oder den Embryo gefunden. Die

Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen

Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser

Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität,

Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die

präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es

abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische

Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen

Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag)

bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin,

Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut

sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese

Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen

Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten

Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren

Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere,

wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten.

Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen

beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von

Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei

therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen

nicht relevant zu sein.

Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive

Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.

Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde

gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten

und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für

die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren

Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht

verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.

Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für

Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.

Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160

bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine

Kanzerogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57771 (Swissmedic).

Packungen

Exforge 5 mg/80 mg Filmtabl 28 (Kalenderpackung). [B]

Exforge 5 mg/80 mg Filmtabl 98 (Kalenderpackung). [B]

Exforge 5 mg/160 mg Filmtabl 28 (Kalenderpackung). [B]

Exforge 5 mg/160 mg Filmtabl 98 (Kalenderpackung). [B]

Exforge 10 mg/160 mg Filmtabl 28 (Kalenderpackung). [B]

Exforge 10 mg/160 mg Filmtabl 98 (Kalenderpackung). [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2015.

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