Glivec 400 mg Filmtabletten (teilbar)

Швейцария - немецкий - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Активный ингредиент:
imatinibum
Доступна с:
Novartis Pharma Schweiz AG
код АТС:
L01XE01
ИНН (Международная Имя):
imatinibum
Фармацевтическая форма:
Filmtabletten (teilbar)
состав:
imatinibum 400 mg ut imatinibi mesilas, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, hypromellosum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, Überzug: hypromellosum, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), macrogolum 4000, talcum, pro compresso obducto.
класс:
A
Терапевтическая группа:
Synthetika
Терапевтические области:
Zytostatikum; Ph+ chronische myeloische Leukämie (Ph+CML); Ph+ akute lymphatische Leukämie (Ph+ALL); Hypereosinophilensyndrom (HES/CEL); Atypische myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen (MDS/MPD); Aggressive systemische Mastozytose (aggr. SM); Gastrointestinale Stromatumoren (GIST); Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP); (für genaue Angaben zur Indikation siehe aktuelle Fachinformation)
Количество Авторизация:
56395
Дата Авторизация:
2003-09-24

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27-07-2021

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Glivec®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Glivec und wann wird es angewendet?

Glivec enthält den Wirkstoff Imatinib, der ein sogenannter Tyrosin-Kinase-Hemmer ist. Er inaktiviert

ein Enzym (Bcr-Abl-Tyrosin-Kinase), das bei bestimmten Leukämieformen, nämlich bei der

Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch-myeloischen Leukämie (Ph+ CML) und der Philadelphia-

Chromosom-positiven akuten Leukämie (Ph+ ALL) von Bedeutung ist. Dadurch werden die zellulären

Vorgänge blockiert, die für die Vermehrung der Leukämiezellen verantwortlich sind. Glivec wird zur

Behandlung der Ph+ CML in der sogenannten Blastenkrise, in der akzelerierten Phase oder in der

chronischen Phase bei Erwachsenen und bei Kindern ab 3 Jahren und zur Behandlung der Ph+ ALL bei

Erwachsenen und Kindern eingesetzt.

Imatinib hemmt auch ein weiteres Enzym (Tyrosin-Kinase von PDGFR).

Dieses Enzym spielt beim so genannten Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP), einem knolligen

Tumor auf der Haut, eine Rolle. Glivec wird deshalb auch zur Behandlung des nicht operierbaren,

wieder auftretenden oder metastasierten Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) eingesetzt.

Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei bestimmten Erkrankungen des blutbildenden Systems, bei

sogenannten atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) mit

Eosinophilie und PDGF-Rezeptor Mutationen oder Genrearrangements. Bei solchen Erkrankungen ist

PDGFR überaktiv. Imatinib hemmt das Enzym PDGFR. Glivec wird deshalb auch zur Behandlung von

Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen oder systemischer

Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und PDGF-Rezeptor Mutationen oder

Genrearrangements eingesetzt.

Glivec darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin verwendet werden.

Wann darf Glivec nicht eingenommen werden?

Sie sollten Glivec nicht einnehmen, wenn Sie ungewöhnlich oder allergisch auf Imatinib oder einen

anderen Bestandteil dieses Arzneimittels reagieren.

Wann ist bei der Einnahme von Glivec Vorsicht geboten?

Während der Behandlung mit Glivec kann eine schwere Flüssigkeitsansammlung im Körper (z.B. im

Brustfell, in der Lunge, in der Bauchhöhle) auftreten. Wenn Sie daher bei sich eine schnelle

Gewichtszunahme feststellen, sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Während der Behandlung mit Glivec kann es zu einer Abnahme der Herzleistung und zu Herzschwäche

kommen. Wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden, ein erhöhtes Risiko für eine Herzerkrankung haben

oder im fortgeschrittenen Alter sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie speziell überwachen und die

Herzfunktion sorgfältig kontrollieren.

Besondere Vorsicht ist bei der Einnahme von Glivec geboten, wenn Sie

·an erhöhtem Augendruck (grüner Star) leiden,

·an einer Lebererkrankung leiden oder gelitten haben,

·an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden oder gelitten haben,

·an einer Erkrankung der Schilddrüse leiden oder bei Ihnen die Schilddrüse entfernt wurde,

·bereits einmal eine Hepatitis B Infektion hatten oder möglicherweise jetzt eine haben. Während der

Behandlung mit Glivec könnte es zu einer Reaktivierung des Hepatitis B Virus kommen, welche in

manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen

dieser Infektion hin untersucht, bevor die Behandlung begonnen wird. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie

vor Behandlungsbeginn mit Glivec auf Anzeichen für diese Infektion prüfen,

·an Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Entzündungen sowie Müdigkeit, Appetitlosigkeit,

Übelkeit, Ikterus (Gelbsucht) und Schmerzen im rechten Oberbauch leiden sowie hellen Stuhl und

dunklen Urin haben (Dies sind mögliche Anzeichen für eine Hepatitis B Reaktivierung),

·während der Einnahme von Glivec blaue Flecken, Blutungen, Fieber, Müdigkeit und Verwirrtheit

bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies kann ein Anzeichen für eine Schädigung der Blutgefässe

sein, die als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bezeichnet wird.

·gewisse andere Arzneimittel einnehmen wie z.B. Pilzmittel oder Antibiotika, Arzneimittel gegen

Epilepsie, gegen überhöhte Blutfettwerte, blutgerinnungshemmende Arzneimittel, Ciclosporin, das

Fieber- und Schmerzmittel Paracetamol oder Präparate mit Johanniskraut-Extrakten,

·schwanger sind oder glauben, es zu sein (siehe unten),

·Ihr Kind stillen (siehe unten),

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn eine der oben

genannten Situationen auf Sie zutrifft. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihr Befinden regelmässig

überwachen, um festzustellen, ob Glivec die erwünschte Wirkung zeigt. Ihr Körpergewicht, Ihr Blut, die

Herz- und die Leberfunktion, sowie Ihre Nierenfunktion werden ebenfalls regelmässig während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel überprüft.

Einige Kinder und Jugendliche, die Glivec einnehmen, können ein verlangsamtes Wachstum haben. Der

Arzt bzw. die Ärztin wird deshalb bei diesen Patienten auch das Wachstum bei den regelmässigen

Arztbesuchen überwachen.

Da Glivec unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, verschwommenes Sehen,

Müdigkeit und Schwächegefühl verursachen kann, kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit, die

Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Glivec während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft: Glivec soll nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies

ist eindeutig erforderlich. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder

glauben schwanger zu sein. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer

Einnahme von Glivec während der Schwangerschaft besprechen. Frauen im gebärfähigen Alter, die

Glivec erhalten, müssen während der Behandlung und während 15 Tagen danach eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden.

Es wurde von Spontanaborten und angeborenen Missbildungen/ Anomalien bei Kindern, deren Mütter

Glivec einnahmen, berichtet.

Stillzeit: Sie dürfen während der Behandlung mit Glivec und während 15 Tagen nach der letzten Dosis

nicht stillen, da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.

Männlichen Patienten, die sich während der Behandlung mit Glivec Sorgen um ihre Zeugungsfähigkeit

machen, wird empfohlen, mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber zu sprechen.

Wie verwenden Sie Glivec?

Folgen Sie bitte sorgfältig den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Er bzw. sie wird

entscheiden und Sie darüber informieren, wie viele Glivec Filmtabletten 100 mg und/oder 400 mg Sie

einnehmen sollen.

Bei Erwachsenen mit Ph+ CML beträgt die übliche Anfangsdosis täglich 400 mg oder 600 mg. In

Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Behandlung wird der Arzt bzw. die Ärztin über eine Erhöhung

der Dosis (auf maximal 800 mg täglich) entscheiden. Bei Kindern und Jugendlichen wird die Dosis

aufgrund der Körperoberfläche festgelegt.

Bei Erwachsenen mit Ph+ ALL beträgt die übliche Dosierung 600 mg pro Tag.

Bei Erwachsenen mit atypischen MDS/MPD mit Eosinophilie beträgt die übliche Dosierung 400 mg pro

Tag.

Bei Erwachsenen mit aggressiver systemischer Mastozytose (SM) beträgt die übliche Dosierung 400

mg/d. Bei Patienten mit aggressiver SM assoziert mit einer Eosinophilie (einer hämatologischen

Erkrankung in Beziehung mit einer FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase) beträgt die empfohlene

Startdosierung 100 mg/d.

Bei Erwachsenen mit DFSP beträgt die übliche Dosierung 400 mg pro Tag. Über eine allfällige

Dosiserhöhung (auf maximal 800 mg pro Tag) entscheidet Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn während der Behandlung mit Glivec unerwünschte Wirkungen (wie schwere

Flüssigkeitsansammlung im Körper, Beeinträchtigung der Leberfunktion, Störung des Blutbildes)

auftreten, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, ob die Behandlung für eine bestimmte Zeitdauer

unterbrochen oder die Dosis von Glivec reduziert werden soll.

Erwachsene nehmen die Filmtabletten bis zu einer Tagesdosis von 600 mg im Allgemeinen als tägliche

Einmaldosis ein, Tagesdosen von 800 mg werden auf zwei Einnahmen (morgens und abends) aufgeteilt.

Kinder und Jugendliche erhalten Glivec als Einmaldosis oder aufgeteilt auf zwei Dosen (morgens und

abends), entsprechend den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin. Um die Magenverträglichkeit zu

verbessern, sollen die Filmtabletten mit einem grossen Glas Wasser zu einer Mahlzeit eingenommen

werden. Die Filmtabletten können geteilt werden. Für Patienten und Patientinnen, die keine

Filmtabletten schlucken können, z.B. Kinder, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft

aufgeschwemmt werden: Eine 100 mg Filmtablette in ca. 50 ml (=½ Deziliter), eine 400 mg Filmtablette

in ca. 200 ml (=2 Deziliter). Nach Umrühren mit einem Löffel und vollständigem Zerfall der

Filmtabletten muss die Suspension sofort und vollständig eingenommen werden.

Erfahrungen mit der Anwendung von Glivec bei Kindern unter 2 Jahren mit CML liegen nicht vor.

Erfahrungen mit der Anwendung von Glivec bei Kindern unter 1 Jahr mit ALL liegen nicht vor.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, wann und wie lange Sie Glivec erhalten. Nehmen Sie Glivec

bitte über den gesamten verschriebenen Zeitraum ein.

Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie unbeabsichtigt mehr Glivec

Filmtabletten eingenommen haben, als Sie sollten. Es kann sein, dass Sie in diesem Fall eine

medizinische Beobachtung benötigen. Ändern Sie auf keinen Fall von sich aus die verschriebene

Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Glivec haben?

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen können bei der Einnahme von Glivec auftreten:

Manche unerwünschte Wirkungen können schwerwiegend sein:

Die folgenden unerwünschten Wirkungen treten häufig oder sehr häufig auf (sie können bei 1 bis mehr

als 10 von 100 Patienten auftreten):

·schnelle Gewichtszunahme, Anschwellen der Gliedmassen (Waden, Knöchel), allgemeines

Anschwellen wie z.B. des Gesichts,

·Schwächegefühl, spontane Blutungen (z.B. im Magen-Darm Trakt oder im Schädel

(Subduralhämatom)) oder Blutergüsse, häufige Infektionen mit Anzeichen wie Fieber, Schüttelfrost,

Halsentzündung oder Mundgeschwüre (Anzeichen einer verminderten Anzahl der Blutzellen,

Knochenmarksdepression).

Die folgenden unerwünschte Wirkungen treten sehr selten bis selten auf (sie können bei weniger als 1

bis zu 100 von 10'000 Patienten auftreten):

·blasse Haut, Müdigkeit, Atemlosigkeit, dunkel verfärbter Urin (Anzeichen einer verminderten Anzahl

der roten Blutkörperchen),

·plötzliche Sehstörung, verschwommenes Sehen, sichtbare Blutung im weissen Bereich des Auges,

·starke Brustschmerzen, unregelmässiger Herzschlag, abnormaler Herzrhythmus,

·Darmentzündung (mit Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Fieber),

·Hauterkrankungen (mit Hautausschlag, Hautrötung, Bläschenbildung an den Lippen, den Augen, der

Haut oder dem Mund, Hautabschälung, Fieber, erhöhten roten oder violetten Hautflecken, Juckreiz,

Brennen, Ausbruch von Eiterbläschen, durch eine Infektion verursachte akute Hautentzündung),

·Hüftschmerzen oder Gehbeschwerden,

·starke Kopfschmerzen, Schwäche oder Lähmung von Gliedmassen oder Gesicht, Schwierigkeiten beim

Sprechen, plötzlicher Verlust des Bewusstseins oder Anfälle (Anzeichen einer Erkrankung des

Nervensystems),

·Hörbeschwerden,

·Benommenheit, Schwindel, Ohnmacht,

·Raynaud-Syndrom (mit tauben oder kalten Zehen und Fingern),

·schwere Unterleibsschmerzen, Erbrechen von Blut, Blut im Stuhlgang oder Urin, schwarzer Stuhlgang,

·Lebererkrankung (mit Übelkeit, Appetitverlust, dunkel verfärbtem Urin oder gelb verfärbter Haut bzw.

Augen),

·akutes Nierenversagen (stark vermindertes Wasserlassen, Durst),

·Schwellung und Schmerz in einem Körperteil,

·Husten, Atembeschwerden, Schmerzen beim Atmen,

·Magenschmerzen, Übelkeit,

·Muskelerkrankung (mit Muskelkrämpfen, Fieber, rot-braun verfärbtem Urin, Muskelschmerzen oder -

schwäche),

·gynäkologische Erkrankung (mit Beckenschmerzen, manchmal mit Übelkeit und Erbrechen,

unregelmässiger Menstruation),

als Folge eines schnellen Zerfalls von Krebszellen (Tumorlyse-Syndrom): Übelkeit, Atemnot,

unregelmässiger Herzschlag, eingetrübter Urin, Müdigkeit und/oder Gelenkbeschwerden zusammen mit

abnormalen Laborwerten (wie z.B. hohe Kalium-, Harnsäure- und Phosphorspiegel und niedriger

Kalziumspiegel im Blut).

·In einzelnen Fällen wurde über schmerzhafte und/oder blasenbildende Hautverletzungen

(lichtempfindliche Hautläsionen) berichtet.

Häufigkeit unbekannt

In einzelnen Fällen wurde über ein sogenanntes DRESS-Syndrom berichtet, wobei es sich um eine

Kombination von ausgedehntem, schwerem Hautausschlag mit Übelkeit, hohem Fieber, gelber Haut

oder Augen (Anzeichen von Gelbsucht), Atemlosigkeit, Schmerzen/Beschwerden im Brustkorb, stark

erniedrigter Urinausscheidung und Durst handelt. In einzelnen Fällen wurde über die Reaktivierung

einer früheren Hepatitis B Infektion (eine Infektion der Leber) berichtet.

Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, falls Sie die oben erwähnten

unerwünschten Wirkungen an sich feststellen.

Andere sehr häufige unerwünschte Wirkungen:

Diese können mehr als 10 von 100 Personen betreffen:

·Kopfschmerzen,

·Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen,

·juckender, roter, brennender Hautausschlag,

·Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Gelenkschwellungen, Gelenkschmerzen,

·Schwellung der Augenlider oder ums Auge herum,

·Ermüdung,

·Gewichtszunahme.

·Muskel- und Knochenschmerzen nach Absetzen der Behandlung mit Glivec (inklusive

Muskelschmerzen, Gliedmassenschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen und

Rückenschmerzen)

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie ernsthaft davon betroffen sind.

Andere häufige unerwünschte Wirkungen:

Diese können zwischen 1 und 10 von 100 Patienten betreffen:

·Schlaflosigkeit,

·Schwindel,

·Kribbeln, Schmerzen oder Taubheit der Hände, Füsse, Beine oder um die Hüfte,

·Geschmacksstörungen,

·verminderte Hautempfindlichkeit,

·Ausfluss aus den Augen mit Juckreiz, Rötung und Schwellung (Bindehautentzündung), vermehrter

Tränenfluss, trockene Augen,

·Hitzewallungen,

·Nasenbluten,

·Mundtrockenheit,

·Schwellung im Unterleib, Blähungen, Verstopfung, Sodbrennen, Übelkeit und Magenschmerzen

(Anzeichen einer Magenentzündung),

·trockene Haut,

·Juckreiz,

·ungewöhnlicher Haarverlust oder Ausdünnen der Haare, Nachtschweiss, erhöhte

Sonnenempfindlichkeit der Haut (Anzeichen von Lichtempfindlichkeit),

·Anschwellen der Gelenke,

·Schüttelfrost,

·Gewichtsverlust,

·Appetitverlust.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie ernsthaft davon betroffen sind.

Andere gelegentliche unerwünschte Wirkungen:

Diese können mehr als 1 von 100 Patienten betreffen:

·Rötung und/oder Schwellung der Handflächen und Fusssohlen, die durch ein kribbelndes Gefühl und

brennenden Schmerz begleitet sein können,

·verlangsamtes Wachstum bei Kindern und Jugendlichen.

·Blutgerinnsel in kleinen Blutgefässen (thrombotische Mikroangiopathie).

Falls Sie die oben erwähnten unerwünschten Wirkungen oder andere, die hier nicht beschrieben sind,

feststellen, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel soll in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Glivec enthalten?

Wirkstoffe

1 Filmtablette Glivec 100 mg enthält 100 mg Imatinib (als Imatinib-Mesilat)

1 Filmtablette Glivec 400 mg enthält 400 mg Imatinib (als Imatinib-Mesilat)

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Magnesiumstearat;

hochdisperses Siliciumdioxid

Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol 4000, Talk, Eisenoxid, Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid

gelb (E 172)

Zulassungsnummer

56395 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Glivec? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Filmtabletten zu 100 mg (teilbar): 60.

Filmtabletten zu 400 mg (teilbar): 30.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im September 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Glivec®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer

Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.

·Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie

(Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.

·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen

myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer

Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-

Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.

·Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten

mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen

werden.

Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche

Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends)

eingenommen werden.

Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt spezielle

Patientengruppen zu finden.

Dosierung bei Ph+ CML

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase

400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.

In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl

Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch

zusätzlich zu Glivec erforderlich sein.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei

Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen

Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der

Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten

Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.

Dosierung bei Ph+ ALL

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in

Kombination mit Standardchemotherapie.

Dosierung bei aggressiver SM

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V

KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf

andere Therapien beträgt 400 mg/d.

Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen

Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die

empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim

Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende

Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.

Dosierung bei HES

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.

Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen

in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen

auf die Therapie mit 100 mg/d Glivec gezeigt haben.

Dosierung bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD

einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangement beträgt

400 mg/d.

Dosierung bei DFSP

Die empfohlene Dosierung von Glivec bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei

Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie

schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis

die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der

Reaktion wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität

Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5×

des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Glivec unterbrochen werden, bis die

Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes

abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Glivec mit einer reduzierten täglichen Dosis

fortgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von

800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert

werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie

Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw.

340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie

(neutrophile Granulozyten <0.5× 109/l und/oder Thrombozyten <10× 109/l) sollte abgeklärt werden,

ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie).

Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw.

260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen

wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen

empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit

der Leukämie sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen

Granulozyten ≥1× 109/l und die Thrombozyten ≥20× 109/l betragen, dann kann die Behandlung mit

300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.

Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Glivec bei

neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt

werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind.

Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.

Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und

PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit

Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte

gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l

erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei

erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von

300 mg/d wieder aufgenommen werden.

HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×

109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten

≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der

vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren

unerwünschten Wirkungen).

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von

400 mg/d Glivec oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte

Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen

Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf

400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz

keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von

400 mg/d Glivec oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die

behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die

Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und

Ph+ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es

wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis

sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte

möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.

Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von

Kindern mit Ph+ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.

Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche

Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.

Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in

kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette

400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind

(umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten

<50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der

Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d

wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach

Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit

eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen

einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.

Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven

Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Glivec wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte

die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der

Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher

sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig

überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der

Behandlung mit Glivec die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz

unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt

werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle

von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Glivec-Therapie in

Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von

systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von

Glivec reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische

Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei

Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines

Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte

einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden

(1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie

erwogen werden.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der

Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht

werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

(leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s.

«Dosierung/Anwendung»).

Bei Kombination von Glivec mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ ALL wurde reversible und

irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Flüssigkeitsretention

Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML wurde nach Einnahme von Glivec

über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem,

Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten

empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine

geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten

kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Hämorrhagie

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen

Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von

gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der

Behandlung mit Glivec auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig,

kann ein Abbruch der Behandlung mit Glivec erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypothyreose

Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit

Glivec über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-

stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.

Labortests

Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Glivec im ersten Monat wöchentlich, im

zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt

werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung

angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn

der Glivec-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu

behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus

erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen

führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation

notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Imatinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin

untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Imatinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test

für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren.

Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert

werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich

derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die

während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des

Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich

Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über

mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Glivec

erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht

worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Glivec hinsichtlich ihrer

Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).

Kinder und Jugendliche

Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die

Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum

bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei

Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Glivec sollte bei Patienten mit Ph+ CML

routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein

suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte

Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den

Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können

Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol

eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von

Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin,

Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.

Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die

Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und

Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien

wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin,

Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte

ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die

gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von

Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B.

Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-

Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können: Imatinib erhöht

die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung

der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B.

Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.)

durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit

einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die

CYP3A4-Aktivität beeinflussen.

In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den

CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.

Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger

Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit

Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der

Behandlung mit Glivec und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.

In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12

Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde

keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer

Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch

von Paracetamol und Glivec ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während

der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem

Glivec abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische

Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Glivec bei

schwangeren Frauen.

Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und

kongenitale Anomalien. Glivec darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei

denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Glivec während der Schwangerschaft angewendet wird,

muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.

Stillzeit

Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das

ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine

grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte

Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von

Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da

jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind,

sollten Frauen, die Glivec einnehmen, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.

Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder

verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Glivec auftreten können, ist beim Lenken von

Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Glivec in der klinischen Anwendung liegen mehr als

zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Übelkeit,

Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung

und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades.

Das Sicherheitsprofil von Glivec ist zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+

Leukämien ähnlich.

Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher. Gastrointestinale Probleme

wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, Hepatotoxizität, akutes

Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom

und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.

Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100);

«selten» (≥1/10’000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10’000), einschliesslich Einzelfälle.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Tumorlysesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und

Blastenkrise), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der

oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.

Selten: Pilzinfektionen.

Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie,

Lymphadenopathie.

Selten: Hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).

Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter

Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.

Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.

Selten: Konfusion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).

Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.

Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie,

Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.

Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen,

verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung,

Blepharitis, Makulaoedem.

Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis häufiger bei

CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase),

Lungenoedem, Tachykardie.

Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris,

Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.

Gefässerkrankungen

Häufig: Erröten, Blutung (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und

Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom,

Thrombose/Embolie.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei

CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische

Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen,

schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle

Lungenerkrankung.

Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%),

Abdominalschmerzen (14%).

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit,

Gastritis.

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im

Gastrointestinaltrakt, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis,

Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit

letalem Ausgang).

Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-

Syndrom).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen,

Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria,

Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura,

Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse

Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile

Dermatose (Sweet’s Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema

multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide

Keratose, Lichen ruber Planus.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.

Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie

(14%), Knochenschmerz (5%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke.

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.

Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem,

Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der

Sexualfunktion.

Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost,

Rigor.

Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und

alkalische Phosphatase im Blut.

Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen

beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis,

die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Glivec-

Überdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der

berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Überdosierung sollte der Patient

beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Über folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:

Adulte Überdosis:

1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe,

Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.

1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK,

erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über

einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung,

verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.

8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.

Pädiatrische Überdosis:

Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie.

Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser

Blutkörperchen und Diarrhoe.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE01

Pharmakodynamik

Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-

Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen

Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer

Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib

selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.

Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived

growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors KIT und inhibiert

die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.

Eine Überproduktion von PDGF und eine konstitutive Aktivierung des PDGFR-Signalweges wurde

mit der Pathogenese von DFSP in Verbindung gebracht. Bei HES, MDS/MPD und aggressiver SM

assoziiert mit Eosinophilie liegt eine Fusion des Gens für den PDGFR-alpha oder -beta mit einem

anderen Fusionspartner vor. Meistens findet man eine Fusion des Gens für PDGFR-alpha mit dem

Gen für Kollagen Typ 1 alpha (FIP1L1) vor. Die resultierende FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase

ist konstitutiv aktiv.

Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im KIT und/oder PDGF-Rezeptor eine

konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Glivec inhibiert die Kinasen des KIT und PDGF-

Rezeptors.

In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz

gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz

(mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der

Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der

Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender

Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten,

welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig

einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt

eingehalten werden.

Klinische Studien bei Ph+ CML

Erwachsene

Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der

myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer

vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.

Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+

CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen,

multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien

waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose

der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Glivec 400 mg/d vs. Interferon

alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der

Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der

ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Glivec-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten

weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach

Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie

60 Monate im Glivec-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.

In der Analyse der Studie nach 60 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR)

bei Glivec 96.6% vs. IFN+Ara-C 56.6%, das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) 88.6%

vs. 23.3% und das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 82.1% vs. 11.6%. Das molekulare

Ansprechen nach 12 Monaten betrug unter Glivec 40% vs. 2% unter IFN+Ara-C.

Die jährliche Progressionsrate für Glivec betrug im 1. Jahr nach Studienbeginn 3.3%, 7.5% im

2. Jahr, 4.8% im 3. Jahr, 1.5% im 4. Jahr und 0.9% im 5. Jahr der Studie.

Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Glivec- und IFN+Ara-

C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Glivec-

Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur

Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Glivec ihr Wohlbefinden

aufrecht erhalten konnten.

Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d)

65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95%

der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt;

77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei

71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein

CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette

zytogenetische Remission.

Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im

Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem

zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die

mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied

in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.

Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der

akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht

vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären

Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen

(«confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den

vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische

Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die

mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7

bzw. 4.7 Monate.

Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender

Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit

entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit

Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-

Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2

und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Glivec-Dosierungen

von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren

zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles

zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.

Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in

eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340

mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein

CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei

Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.

Klinische Studien bei Ph+ ALL

Erwachsene: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Glivec versus Chemotherapie bei 55 neu

diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Glivec als Induktionstherapie zu

einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p =

0.0001). Alle Patienten erhielten Glivec in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema).

Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder

Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres

Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p =

0.02).

Resultate bei Patienten mit Ph+ ALL (n = 211), bei welchen Glivec mit anderen Therapieschemata in

unkontrollierten Studien kombiniert wurde, zeigten ein CHR von 93%. Die komplette molekulare

Ansprechrate betrug 48%.

Kinder/Jugendliche: In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen

Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit

Ph+ALL mit Glivec in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340

mg/m2 Imatinib). Glivec wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit

zunehmender Dauer und früherem Beginn der Glivec-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte

5 wurde Glivec als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu

den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber

historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der

Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.

Klinische Studien bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie

Es wurden 11 Patienten mit atypischen MDS/MPD mit Eosinophilie mit Glivec behandelt. Bei

9 Patienten wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht. Bei Patienten mit atypischen

myeloproliferativen Erkrankungen ohne PDGF-Rezeptor-Genrearrangements wurde kein adäquates

Ansprechen dokumentiert.

Klinische Studien bei aggressiver SM

In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg

pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden

ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein

CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-

PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit

Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die

Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.

Klinische Studien bei HES

Neben 14 Patienten in Studie B2225 sind 162 Patienten in der Literatur dokumentiert. 107 Patienten

erreichten ein CHR (61%). Alle 61 Patienten (100%) mit einer Fusion von FIP1L1-PDGFR-alpha

Fusion erreichten ein CHR. Im Allgemeinen wurden Dosen von Glivec 100 bis 400 mg pro Tag

verabreicht. Die Dauer der bisher dokumentierten Behandlung reicht von 1 bis 44 Monaten. Bei 10

Patienten mit kardialen Komplikationen (z.B. Löffler Endokarditis) besserten sich diese rasch nach

Beginn der Imatinib-Therapie. Verbesserungen wurden auch bei Beteiligung des ZNS, der Lunge,

des Gastrointestinaltraktes und der Nierenfunktion beobachtet.

Klinische Studien bei DFSP

Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten

untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit

basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der

DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach

einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die

Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren,

die mit Glivec behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die

Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit

metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit

Glivec 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten

entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen

Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten

Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer

Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%)

Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis

und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg

Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im

Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die

Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen

Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig

vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der

AUC (7.4%).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures

Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem

Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering.

Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe

Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale

Nervensystem.

Metabolismus

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat

welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC

dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht

derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter

Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s.

«Interaktionen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81%

der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis)

wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes),

der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den

Fäzes und im Urin gleich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim

Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen

Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der

AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-

fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Ältere Patienten

In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine

signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Niereninsuffizienz

Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer

Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache.

Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte

sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit

Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh,

sondern wie folgt eingeteilt:

Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.

Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.

Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.

Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer

Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter

Malariainfektionen. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen

betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten

Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale

Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.

Mutagenität

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test),

einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest.

Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene

Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer

metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch

im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch

im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der

maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden,

zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.

Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen

Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein

Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht

aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und

einer verminderten Anzahl lebender Feten.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von

45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den

Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das

gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die

Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen

und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse

effect level (NOAEL) betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der

maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die F1-

Generation.

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg

gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d

entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie

fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden

derartige Effekte nicht beobachtet.

Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum)

identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane)

entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur

geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine

einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa

dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen

Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie

eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL

wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei

340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen

pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden

Todesfälle beobachtet.

Kanzerogenität

In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten

Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d).

Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide

Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als

Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen

waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und

Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen

(benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die

«no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen

waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den

Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der

Präputial- und Klitorisdrüse.

Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden,

was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei

Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d

bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist

nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der

Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen

zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner

Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

56395 (Swissmedic)

Packungen

Glivec 100 mg Filmtabletten (teilbar): 60. [A]

Glivec 400 mg Filmtabletten (teilbar): 30. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2018.

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