Xarelto 10 mg Filmtabletten

Elveția - germană - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Prospect Prospect (PIL)

01-10-2019

Ingredient activ:
rivaroxabanum
Disponibil de la:
Bayer (Schweiz) AG
Codul ATC:
B01AF01
INN (nume internaţional):
rivaroxabanum
Forma farmaceutică:
Filmtabletten
Compoziție:
rivaroxabanum 10 mg, excipiens pro compresso obducto.
Clasă:
B
Grupul Terapeutică:
Synthetika
Zonă Terapeutică:
Thromboseprophylaxe und Behandlung, Schlaganfall- und Embolieprophylaxe, Behandlung von Lungenembolien (LE)
Numărul autorizaţiei:
58728
Data de autorizare:
2008-12-18

Documente în alte limbi

Prospect Prospect - franceză

01-10-2019

Caracteristicilor produsului Caracteristicilor produsului - franceză

23-10-2018

Prospect Prospect - italiană

01-10-2019

Caracteristicilor produsului Caracteristicilor produsului - italiană

01-10-2019

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Xarelto®

Bayer (Schweiz) AG

Was ist Xarelto und wann wird es angewendet?

Xarelto ist ein Arzneimittel, das die Blutgerinnung hemmt. Der Wirkstoff von Xarelto – Rivaroxaban

– hemmt die Aktivität eines spezifischen Faktors (Faktor Xa) im Gerinnungssystem und verhindert

so die Bildung von Blutgerinnseln in den Venen (= Thromben) oder kann zur Behandlung von

bestehenden Thromben in der Lunge und/oder in den Beinvenen eingesetzt werden. Grössere

Blutgerinnsel können die Venen verstopfen und die Blutzirkulation verhindern (= Thrombosen). Sie

können sich auch lösen und über den Kreislauf in die Lunge gelangen, wo sie kleinere und grössere

Blutgefässe verschliessen (Lungenembolie) und damit die Funktion der Lunge erheblich

beeinträchtigen. Blutgerinnsel können unter bestimmten Umständen auch im Herzen entstehen.

Wenn sich diese lösen, können sie Blutgefässe im Gehirn (Schlaganfall) oder in anderen Organen

und Körperpartien (systemische Embolien) verschliessen.

Verschiedene Faktoren können das Entstehen eines Blutgerinnsels begünstigen.

Xarelto wird eingesetzt,

·um die Bildung von Blutgerinnseln nach grösseren Operationen an den unteren Extremitäten (z.B.

Hüft-, Kniegelenksoperationen) zu verhindern.

·um Blutgerinnsel in der Lunge (Lungenembolien) und/oder in den tiefen Venen der Beine (tiefe

Venenthrombosen) zu behandeln und um zu verhindern, dass sich erneut Blutgerinnsel in den

Beinvenen und Lungenembolien bilden können.

·um bei bestehendem nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Vorhofflimmern, das nicht durch einen

Herzklappenfehler verursacht wird) das Auftreten von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und

in anderen Blutgefässen in Ihrem Körper zu verhindern.

Xarelto Filmtabletten dürfen nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Es ist wichtig, dass Sie Xarelto in der von Ihrem Arzt/Ärztin verschriebenen Dosierung und Dauer

einnehmen. Halten Sie sich strikte an die Anweisungen Ihres Arztes/Ihrer Ärztin.

Wann darf Xarelto nicht eingenommen werden?

Xarelto darf nicht eingenommen werden, wenn Sie

·allergisch auf den Wirkstoff Rivaroxaban oder einen anderen Bestandteil dieses Arzneimittels

reagieren (siehe Rubrik «Was ist in Xarelto enthalten?»)

·an einer entzündlichen Herzkrankheit leiden

·eine schwere Blutung haben (z.B. Hirn- oder Magenblutung)

·an einem aktiven Magen-Darm-Geschwür leiden

·schwer beeinträchtigte Leberfunktionen haben oder an einer schweren Lebererkrankung leiden, die

mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist

·schwer eingeschränkte Nierenfunktionen haben und deshalb dialysepflichtig sind

·schwanger sind oder stillen (siehe entsprechende Rubrik).

Wann ist bei der Einnahme von Xarelto Vorsicht geboten?

Xarelto sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Sie

·eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion haben

·eine mittelschwer beeinträchtigte Leberfunktion haben

·eine Ausweitung der Luftwege (Bronchien) haben

·ein erhöhtes Blutungsrisiko haben wie:

·eine angeborene oder erworbene Blutungsstörung

·einen sehr hohen Blutdruck (der nicht durch eine medikamentöse Behandlung kontrolliert wird)

·Probleme mit den Blutgefässen im hinteren Abschnitt des Auges (Retinopathie)

·kürzlich aufgetretene Blutungen im Gehirn

·vor kurzem durchgeführte Operation am Gehirn, der Wirbelsäule oder am Auge

·kürzlich an einem Magen-Darm-Geschwür litten

·eine zurückliegende Lungenblutung

·eine künstliche Herzklappe haben.

Sollte einer dieser Punkte auf Sie zutreffen, informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, bevor Sie

Xarelto einnehmen.

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Xarelto erforderlich, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des

Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden. Teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der

entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Nach Marktzulassung wurden unter der Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Verminderung der

weissen Blutkörperchen (Agranulozytose) berichtet. Falls während der Behandlung Geschwüre der

Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)

auftreten, sollten Sie umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin kontaktieren.

Nach Marktzulassung wurden unter der Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von schwerwiegenden

Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom) berichtet. Falls während der Behandlung ein

zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B.

Mundschleimhaut, auftreten, sollten Sie umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin kontaktieren.

Wenn bei Ihnen eine Operation notwendig ist, ist es sehr wichtig, dass Sie Xarelto vor und nach der

Operation genau zu den Zeitpunkten einnehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin genannt

worden sind.

Wenn Sie an sogenanntem nicht-valvulärem Vorhofflimmern leiden und verstopfte Gefässe am

Herzen behandeln müssen (mit einer sogenannten perkutanen Koronar-Intervention [PCI] zusammen

mit der Einführung eines Stent), kann Ihr Arzt/Ihre Ärztin die Xarelto-Dosis auf eine Xarelto-15mg-

Tablette pro Tag reduzieren (oder auf eine Xarelto-10mg-Tablette pro Tag, wenn Ihre Nieren

reduziert arbeiten), da ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Zusätzlich wird Ihnen Ihr Arzt/Ihre Ärztin

einen Plättchen-Aggregationshemmer (z.B Clopidogrel) verschreiben.

Xarelto enthält Laktose (Milchzucker). Wenn Sie eine Intoleranz gegen bestimmte Zucker haben,

sollten Sie Ihren Arzt kontaktieren, bevor Sie Xarelto einnehmen.

Wenn Sie Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol), antivirale Arzneimittel gegen HIV/

AIDS (z.B. Ritonavir), Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin bei Patienten mit

Nierenproblemen), andere Arzneimittel, die die Blutgerinnung verringern (z.B. Clopidogrel),

Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Serotonin-Norepinephrin-

Wiederaufnahmehemmer) oder entzündungshemmende Arzneimittel und Schmerzmittel (z.B.

Naproxen oder Acetylsalicylsäure) einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, bevor Sie

Xarelto einnehmen. Die Wirkung von Xarelto könnte durch diese Arzneimittel verstärkt werden, und

das Blutungsrisiko könnte dadurch erhöht sein.

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln wie z.B. gewisse Medikamente gegen

Epilepsie (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) oder Rifampicin (ein Antibiotikum) kann

die Wirkung von Rivaroxaban, dem Wirkstoff von Xarelto, beeinflussen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie noch andere Arzneimittel anwenden.

Das Auftreten von Schwindel und Ohnmacht wurde berichtet; dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder

die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Wenn bei Ihnen diese Nebenwirkungen auftreten,

sollten Sie keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Xarelto während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen?

Xarelto sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen

Empfängnisverhütung angewendet werden. Es liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von

Xarelto bei Schwangeren oder stillenden Frauen vor. Deshalb darf Xarelto während der

Schwangerschaft und der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wie verwenden Sie Xarelto?

Nehmen Sie Xarelto immer genau nach Anweisung des Arztes/der Ärztin ein. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder Ihrem Apotheker/Ihrer Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz

sicher sind.

Xarelto 10 mg-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Xarelto-15 mg-

und Xarelto-20 mg-Tabletten sollten vorzugsweise mit Wasser während einer Mahlzeit

eingenommen werden.

Xarelto Tabletten können auch zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Nahrung (z.B.

Apfelmus) eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto

Filmtabletten sollten Sie unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.

Nach grösseren Operationen an den unteren Extremitäten

Um die Bildung von Blutgerinnseln nach grösseren Operationen an den unteren Extremitäten (z.B.

Hüft-, Kniegelenksoperationen) zu verhindern, wird Xarelto-10 mg einmal täglich eingenommen.

Nehmen Sie die Tablette vorzugsweise mit Wasser ein.

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in der Lunge und/oder in den Venen der Beine und zur

Verhinderung von erneuten Blutgerinnseln in den Beinvenen und von Lungenembolien

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in der Lunge und/oder in den Venen der Beine (tiefe

Venenthrombosen) und zur Verhinderung, dass sich erneut Blutgerinnsel in den Beinvenen und

Lungenembolien bilden können, ist die übliche Dosis Xarelto-15 mg zweimal pro Tag innerhalb der

ersten drei Behandlungswochen. Zur weiteren Behandlung wird Xarelto-20 mg einmal täglich

eingenommen. Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung fortgesetzt, kann der Arzt/die

Ärztin nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung Xarelto 20 mg einmal täglich oder Xarelto

10 mg einmal täglich verschreiben.

Zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefässen in

Ihrem Körper

Die übliche Dosis ist eine Xarelto-20 mg-Tablette einmal täglich.

Falls Sie unter einer Nierenfunktionsstörung leiden, kann Ihr Arzt/Ihre Ärztin die Dosis auf eine

15 mg-Tablette einmal täglich verringern.

Wenn Ihr Herzschlag durch ein Verfahren, welches Kardioversion genannt wird, zurück in einen

normalen Rhythmus gebracht werden soll, nehmen Sie Xarelto genau zu den Zeitpunkten ein, die

Ihnen von Ihrem Arzt genannt werden.

Wenn Sie verstopfte Gefässe am Herzen behandeln müssen (mit einer sogenannten perkutanen

Koronar-Intervention [PCI] zusammen mit der Einführung eines Stent), kann Ihr Arzt/Ihre Ärztin die

Xarelto-Dosis für 12 Monate auf eine Xarelto-15 mg-Tablette pro Tag reduzieren (oder auf eine

Xarelto-10 mg-Tablette pro Tag, wenn Ihre Nieren reduziert arbeiten). Zusätzlich wird Ihnen Ihr

Arzt/Ihre Ärztin einen Plättchen-Aggregationshemmer (z.B Clopidogrel) verschreiben.

Vorgehen bei vergessener Tabletten-Einnahme

Wenn Sie eine Xarelto-10 mg-, Xarelto-15 mg- oder Xarelto-20 mg-Tablette einmal täglich

einnehmen und Sie die Einnahme vergessen haben, so sollten Sie die vergessene Xarelto-Tablette

unverzüglich einnehmen und am darauffolgenden Tag zum gewohnten Zeitpunkt mit der einmal

täglichen Einnahme der Xarelto-Tablette weiterfahren.

Wenn Sie eine Xarelto-15 mg-Tablette zweimal am Tag einnehmen und Sie die Einnahme einer

Dosis vergessen haben, holen Sie die Dosis nach, sobald Sie daran denken. Wenn Sie die Einnahme

einer Dosis vergessen haben, können Sie auch zwei 15 mg-Tabletten zur gleichen Zeit einnehmen,

um so insgesamt zwei Tabletten (30 mg) am gleichen Tag eingenommen zu haben. Nehmen Sie aber

nicht mehr als zwei 15 mg-Tabletten am gleichen Tag ein. Am folgenden Tag sollten Sie mit der

normalen Einnahme von einer 15 mg-Tablette zweimal täglich fortfahren.

Wenn Sie eine Dosis am Vortag vergessen haben, darf diese nicht durch die Einnahme einer

doppelten Dosis am nächsten Tag nachgeholt werden.

Führen Sie die Behandlung so lange durch, wie Ihr behandelnder Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin

sie Ihnen verordnet hat. Wenden Sie sich an Ihren behandelnden Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin,

wenn Sie Fragen zur Behandlungsdauer haben. Beenden Sie die Einnahme von Xarelto nicht ohne

vorherige Rücksprache mit einem Arzt/einer Ärztin, da mit Xarelto schwerwiegende Erkrankungen

behandelt bzw. verhindert werden können.

Kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie zu viele Xarelto Tabletten

eingenommen haben sollten. Das Blutungsrisiko wird dadurch erhöht.

Die Anwendung und Sicherheit von Xarelto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 ist bisher nicht

geprüft worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Xarelto haben?

Wie andere antithrombotische Mittel kann Xarelto Blutungen hervorrufen, die möglicherweise

lebensbedrohlich sein können. Sehr starke Blutungen können zu einem plötzlichen Abfall des

Blutdrucks (Schock) führen.

Kontaktieren Sie bitte sofort Ihren Arzt oder den Notfall, wenn Sie eine der folgenden

Nebenwirkungen bemerken:

·lang anhaltende oder sehr starke Blutungen

·aussergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, unerklärliche

Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Herzschmerz (Angina Pectoris).

Dies können Anzeichen einer Blutung sein. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie genauer überwacht

werden müssen oder wie Sie behandelt werden.

Folgende Nebenwirkungen können bei Xarelto auftreten:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Übelkeit, Fieber, Erbrechen, Blutung des Magen-Darmtraktes, Zahnfleischblutungen,

Rektalblutungen, Bluterbrechen, Bluthusten, Blutungen im Urogenitalbereich (Blut im Urin,

verlängerte und verstärkte Menstruation), Nasenbluten, Blutungen im Auge (inkl.

Bindehautblutungen), Blutungen aus oder unter der Haut, Blutergüsse, Blutungen nach einer

Operation, regionale Schwellungen/Schmerzen der Arme und Beine, Kraftlosigkeit, Müdigkeit,

Kopfschmerzen, Schwindel, Magenschmerzen und Verdauungsstörungen (wie Verstopfung,

Durchfall), niedriger Blutdruck, Hautausschlag und Jucken der Haut.

Ausserdem kann bei Laboruntersuchungen auffallen, dass gewisse Leberfunktionswerte

vorübergehend erhöht sind oder eine Nierenfunktionsstörung oder Blutarmut (Anämie) vorliegen.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Hirnblutungen oder andere Blutungen innerhalb des Schädels und Blutungen in einem Gelenk

(Schmerzen, Schwellungen) sowie Wundsekretion.

Weitere gelegentlich auftretende Nebenwirkungen: Unwohlsein, Ohnmacht, erhöhte Herzfrequenz

(Tachykardie), Mundtrockenheit, Leberfunktionsstörungen, Nesselsucht und Überempfindlichkeit

mit allergischen Hautreaktionen.

Bluttests können eine Erhöhung des Bilirubins, der Pankreas- oder Leberenzyme oder der Anzahl der

Blutplättchen ergeben (Thrombozytose).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Blutungen in Muskeln, örtlich begrenzte Schwellungen, gelbliche Verfärbung der Haut und am Auge

(Gelbsucht).

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Tödlich verlaufende Blutungen aus Magen-Darmgeschwüren.

Einzelfälle

Weiterhin wurde über die folgenden Nebenwirkungen von Xarelto berichtet: Nebennierenblutung

und Nierenversagen nach einer schweren Blutung, erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln

nach einer Blutung, was zu Schmerzen, Schwellungen, Empfindungsstörungen, Gefühllosigkeit oder

Lähmung führen kann (Kompartmentsyndrom nach einer Blutung), plötzlich auftretende

Schwellungen der Haut oder Schleimhaut (Angioödem), Mangel an Blutplättchen, Mangel an

weissen Blutkörperchen (Agranulozytose), Stau der Gallenflüssigkeit, Leberentzündung, schwere

Hauterkrankung (Stevens-Johnson-Syndrom).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bzw. «verwendbar bis»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Xarelto enthalten?

Wirkstoffe

Eine Filmtablette Xarelto-10 mg enthält 10 mg Rivaroxaban.

Eine Filmtablette Xarelto-15 mg enthält 15 mg Rivaroxaban.

Eine Filmtablette Xarelto-20 mg enthält 20 mg Rivaroxaban.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat, Hypromellose,

Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und

Eisenoxid (E172).

Zulassungsnummer

58728 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Xarelto? Welche Packungen sind erhältlich?

Xarelto gibt es in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Xarelto 10 mg gibt es in Packungen zu 10, 30 und 98 Tabletten.

Xarelto 15 mg gibt es in Packungen zu 14, 28 und 98 Tabletten.

Xarelto 20 mg gibt es in Packungen zu 14, 28 und 98 Tabletten.

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Xarelto®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rivaroxaban.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat, Hypromellose,

Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und

Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 10 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 15 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 20 mg Rivaroxaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie

Hüft- und Knieprothesen.

·Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe

von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.

·Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem

Vorhofflimmern.

Dosierung/Anwendung

Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit

eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten

unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B.

Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto

Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.

Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden. Die zerkleinerte

Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden.

Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via

Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.

Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen

Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem

operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die

Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht

und erstreckt sich für

·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;

·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Wird bemerkt, dass die Einnahme von Xarelto 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist

die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt

mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe

rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE)

Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal

täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die

Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene

Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE)

besteht.

Die Dauer der Behandlung sollte gemäss allgemeinen Richtlinien erfolgen. Die empfohlene Dauer

der Antikoagulation nach Venenthrombose oder Lungenembolie bei erstem Ereignis und transientem

Risikofaktor, wie Operation, oder bei idiopathischer Genese und distalem Ereignis beträgt 3 Monate.

Bei idiopathischer Genese und proximalem Ereignis wird üblicherweise 6 Monate behandelt. Zu

diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung überprüft werden.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Xarelto 15 mg zweimal täglich oder 20 mg

einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um

die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie

empfohlen fortfahren.

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien

Die empfohlene Dosis ist Xarelto 20 mg einmal täglich, was der empfohlenen Maximaldosis

entspricht.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist die

empfohlene Dosis Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen

Patientengruppen»).

Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine

systemische Embolie bestehen.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag

wie empfohlen mit der täglichen Einzeldosis fortfahren. Eine am Vortag vergessene Dosis darf nicht

durch die Einnahme einer doppelten Dosis am nächsten Tag kompensiert werden.

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der

Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des

parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer

Heparininfusion.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulantien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem

die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto

Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto-Therapie begonnen

werden.

Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der

Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von

Xarelto zu bestimmen.

Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung

auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einer

erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der

VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der

Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von

einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto

und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden

Xarelto-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann

jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24

Stunden zurückliegt.

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist

keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten,

die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit

Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min)

ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt

die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht

geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant

erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn

der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und

Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der

zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein

erhöhtes Thromboserisiko.

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht

werden.

Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15

ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden

(siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei

normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die

plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden

(siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und

Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.

Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Körpergewicht, Geschlecht

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Xarelto sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die

Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht worden ist.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit

Xarelto begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt,

sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt

wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate

Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention

(PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem

P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal

täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen

werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko

eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Xarelto ist kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung;

·akuter bakterieller Endokarditis;

·klinisch signifikanter aktiver Blutung;

·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;

·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko

sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;

·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;

·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xarelto sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der

Anwendung erfolgen bei:

·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakraniale Blutungen,

gastrointestinale Blutungen);

·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen

Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;

·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;

·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;

·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;

·vaskulärer Retinopathie;

·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;

·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;

·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49

ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln

führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie,

schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-

Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf

gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von

Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der

plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller

Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten

Hämoglobin- oder Bludruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden

Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure,

Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden. Bei Patienten

mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene

prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-

Aktivität und PT bestimmt werden.

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose

berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn

mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke

Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei

begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt

und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden

Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Stevens-Johnson-

Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren,

wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und

Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion

auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und

entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden

Medikamenten) eingeleitet werden.

Es liegen keine Resultate interventioneller klinischer Studien zum Einsatz von Xarelto bei

Hüftfrakturen vor.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit künstlichen

Herzklappen nicht untersucht.

Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem

ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke)

liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention

Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto

mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der

Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik

«Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich

diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald

wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene

Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter

Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche

Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche

Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger

Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach

traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten

genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden

(z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine

neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei

bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise

bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber

dem Risiko abwägen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und

neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das

pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines

Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die

antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters

frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren

Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste

Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.

Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto für 24 Stunden aufgeschoben

werden.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche aufgrund einer PCI mit Stenteinlage

zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich

zu Xarelto mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko

auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Xarelto in Betracht gezogen werden

(siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»). Eine interventionelle Studie, welche

primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur

Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik

«Klinische Wirksamkeit»). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und

Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.

Haemodynamisch instabile Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder

einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden

Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch

instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen

Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto

wurde in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.

Hilfsstoffe

Xarelto enthält Laktose. Patienten mit einer Laktose- oder Galaktose-Intoleranz, mit einem Lapp-

Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht

einnehmen.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Rivaroxaban erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige

Mechanismen. In-vitro-Untersuchungen zeigen zudem, dass Rivaroxaban ein Substrat der

Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke

Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban

in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir

(600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state

AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von

Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu

einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die

Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine

geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.

Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu

einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,5-fachen

Erhöhung der mittleren Cmax.

Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-

fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen

liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch

nicht relevant betrachtet.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu

einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der

Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit

moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax

gemessen.

Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige

Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache

bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol,

Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer

mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen

Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin,

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten

Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit

Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von

Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen

Wirkungen.

Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht

gleichzeitig angewendet werden.

CYP3A4-Substrate:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden

beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat),

Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-

Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern

Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.

Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.

NSAIDs/Plättchenaggregationshemmer:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln

wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs), Acetylsalicylsäure,

Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese

Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg

Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der

Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg

Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante

Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.

Warfarin:

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto

(20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von

bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des

Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit

erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis

weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur

die Rivaroxabanwirkung nach.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban

beobachtet.

Laborparameter:

Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von

Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik

«Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden

nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur

mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur

Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit

Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit

seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische

Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik

«Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillperiode

Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung.

Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird

eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik

«Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sind keine Hinweise bekannt, dass Xarelto

einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Xarelto wurde in Phase-III-Studien bei etwa 32'600 Patienten untersucht.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und

Organsystemklasse dargestellt.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Xarelto

beobachtet:

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: >10%.

Häufig: 1%-10%.

Gelegentlich: 0,1%–1%.

Selten: 0,01%–0,1%.

Sehr selten: <0,01%.

Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als

den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytose.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und

Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung,

Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).

Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.

Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.

Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl.

Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer

Beschwerden), Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin,

erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.

Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl.

hepatozellulärer Schädigung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane

Blutungen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Hämarthrose.

Selten: Muskelblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte

Nierenfunktion

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt einer Blutung

kann Hypoperfusion auslösen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).

Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.

Selten: Lokalisiertes Ödem.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einem

erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem beliebigen Gewebe oder Organ

verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und

Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass

der Blutung und/oder Anämie.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder

unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer

Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder

Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein

Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Xarelto

berichtet.

Postmarketing Erfahrungen

Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem

Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist

nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.

Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung),

Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner

pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen

Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu

Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.

Massnahmen

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar.

Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine

Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von

Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage

der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische

Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung,

Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann,

sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:

·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)

·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)

Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser

Produkte bei Patienten, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).

Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von

Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen

möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit

Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte

Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.

Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AF01

Wirkungsmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die

Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine

zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa

Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur

Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade

mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des

Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine

massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive

Zunahme der Thrombinbildung beenden.

Pharmakodynamik

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert =

0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern

unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR

(International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und

ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT

(Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei

Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei

Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich

behandelt wurden betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.

In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer

Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor

PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC

reduzierte den mittleren Neoplastin®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit

einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-

PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen

Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.

Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban

beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen

Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhätlich. Sie werden für den

empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die

aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig

verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von

Rivaroxaban nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht

notwendig.

Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der

pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet

werden.

Klinische Wirksamkeit

Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit grösseren orthopädischen

Eingriffen an den unteren Extremitäten

Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation)

wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-

Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige

Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40

mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe

untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE

(jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche

LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE

(symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe

niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare

Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Studien-

population

4541 Patienten mit totaler

Hüftersatzoperation

2509 Patienten mit totaler

Hüftersatzoperation

2531 Patienten mit totaler

Knieersatzoperation

Dosis und

Dauer der

Behandlung

nach

Operation

Rivaroxaban

10 mg/Tag

35 ± 4 Tage

Enoxaparin

40 mg/Tag

35 ± 4

Tage

Rivaroxaban

10 mg/Tag

35 ± 4 Tage

Enoxaparin

40 mg/Tag

12 ± 2

Tage

Rivaroxaban

10 mg/Tag

12 ± 2 Tage

Enoxaparin

40 mg/Tag

12 ± 2

Tage

Alle VTE

18 (1,1%)

58 (3,7%)

<0,001 17 (2,0%)

81 (9,3%)

<0,001 79 (9,6%)

(18,9%)

<0,001

Massive

4 (0,2%)

33 (2,0%)

<0,001 6 (0,6%)

49 (5,1%)

<0,001 9 (1,0%)

24 (2,6%)

0,01

Sympto-

matische

6 (0,4%)

11 (0,7%)

3 (0,4%)

15 (1,7%)

8 (1,0%)

24 (2,7%)

Grössere

Blutungen

6 (0,3%)

2 (0,1%)

1 (0,1%)

1 (0,1%)

7 (0,6%)

6 (0,5%)

Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen

Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit

Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.

Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label

Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren

orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen

Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen.

Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-

Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63;

95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der

Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-

interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-

Programm.

Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer

rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)

Es wurden über 9400 Patienten in drei randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien

(Einstein-DVT, Einstein PE und Einstein-Extension) untersucht sowie zusätzlich eine vorher

festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte

kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der

TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer

betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.

Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal

täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE

sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer

betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.

Im Rahmen der 3-wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal

täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der

vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in

Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen

Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst

fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der

Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es

der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde

mit Placebo verglichen.

Alle drei Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären

Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen

rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. Der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der

vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen)

wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p =

0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere und nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-

Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert

p = 0,275) berichtet.

Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten

durchgeführt (siehe Tabelle 4).

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und

sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt

(schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht

signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante

Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT

Studienpopulation

3449 Patienten mit symptomatischer

akuter tiefen Venenthrombose

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa

3, 6 oder

12 Monate

n=1731

Enoxaparin/VKAb

3, 6 oder

12 Monate

n=1718

Symptomatische rezidivierende VTE*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

Symptomatische rezidivierende LE

20 (1,2%)

18 (1,0%)

Symptomatische rezidivierende TVT

14 (0,8%)

28 (1,6%)

Symptomatische LE und TVT

1 (0,1%)

Letale LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen

werden konnte

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Schwere Blutungen

14 (0,8%)

20 (1,2%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.

b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Überlegenheit).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE

Studienpopulation

4832 Patienten mit akuter

symptomatischer Lungenembolie

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa

3, 6 oder

12 Monate

N=2419

Enoxaparin/VKAb

3, 6 oder

12 Monate

N=2413

Symptomatische rezidivierende VTE*

50 (2,1%)

44 (1,8%)

Symptomatische rezidivierende LE

23 (1,0%)

20 (0,8%)

Symptomatische rezidivierende TVT

18 (0,7%)

17 (0,7%)

Symptomatische LE und TVT

2 (<0,1%)

Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen

werden konnte

11 (0,5%)

7 (0,3%)

Schwere Blutungen

26 (1,1%)

52 (2,2%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-

Studien Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation

8281 Patienten mit akuter

symptomatischer TVT oder LE

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa

Enoxaparin/VKAb

3, 6 oder

12 Monate

N=4150

3, 6 oder

12 Monate

N=4131

Symptomatische rezidivierende VTE*

86 (2,1%)

95 (2,3%)

Symptomatische rezidivierende LE

43 (1,0%)

38 (0,9%)

Symptomatische rezidivierende TVT

32 (0,8%)

45 (1,1%)

Symptomatische LE und TVT

1 (<0,1%)

2 (<0,1%)

Letale LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen

werden konnte

15 (0,4%)

13 (0,3%)

Schwere Blutungen

40 (1,0%)

72 (1,7%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-

Extension

Studienpopulation

1197 Patienten mit verlängerter

Behandlung zur sekundären

Prophylaxe von rezidivierenden

venösen Thromboembolien

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa

6 oder 12 Monate

n= 602

Placebo

6 oder 12 Monate

n= 595

Symptomatische rezidivierende VTE*

8 (1,3%)

42 (7,1%)

Symptomatische rezidivierende LE

2 (0,3%)

13 (2,2%)

Symptomatische rezidivierende TVT

5 (0,8%)

31 (5,2%)

Letale LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden

konnte

1 (0,2%)

1 (0,2%)

Schwere Blutungen

4 (0,7%)

0 (0,0%)

a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.

* p <0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Xarelto wurde geplant, um die Wirksamkeit von Xarelto

bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto

20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit

Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0),

behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer

bis zu 41 Monaten.

Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Xarelto den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend

aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre

Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie

Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod)

ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 6).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch

relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 7).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna

Behandlungsdosis

Xarelto 20 mg einmal täglich

(15 mg einmal täglich bei Patienten

mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate (pro

100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur

Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer Bereich

2,0 bis 3,0)

Ereignisrate (pro

100 Patientenjahre)

Hazard

Ratio

(95% CI)

p-Wert

Schlaganfall und

systemische Embolie*

189 (1,70%)

243 (2,15%)

0,79 (0,65-

0,95)

0,015

Schlaganfall,

systemische Embolie und

vaskulärer Tod*

346 (3,11%)

410 (3,63%)

0,86 (0,74-

0,99)

0,034

Schlaganfall,

systemische Embolie,

vaskulärer Tod und

Myokardinfarkt*

433 (3,91%)

519 (4,62%)

0,85 (0,74-

0,96)

0,010

Schlaganfall

184 (1,65%)

221 (1,96%)

0,85 (0,70-

1,03)

0,092

systemische Embolie**

5 (0,04%)

22 (0,19%)

0,23 (0,09-

0,61)

0,003

a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* Statistisch überlegen.

** nominell signifikant.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna

Behandlungsdosis

Xarelto 20 mg einmal täglich

(15 mg einmal täglich bei

Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate (pro

100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur

Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer Bereich

2,0 bis 3,0)

Ereignisrate (pro

100 Patientenjahre)

Hazard

Ratio

(95% CI)

p-Wert

Schwere und nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

1475 (14,91%)

1449 (14,52%)

1,03

(0,96-

1,11)

0,442

Schwere Blutungen

395 (3,60%)

386 (3,45%)

1,04

(0,90-

1,20)

0,576

Tod*

27 (0,24%)

55 (0,48%)

0,50

(0,31-

0,79)

0,003

Kritische Organblutung*

91 (0,82%)

133 (1,18%)

0,69

(0,53-

0,91)

0,007

Intrakranielle Blutung*

55 (0,49%)

84 (0,74%)

0,67

(0,47-

0,93)

0,019

Hämoglobin-Abfall*

305 (2,77%)

254 (2,26%)

1,22

(1,03-

1,44)

0,019

Transfusion von 2 oder mehr

Einheiten

Erythrozytenkonzentrat oder

Vollblut*

183 (1,65%)

149 (1,32%)

1,25

(1,01-

1,55)

0,044

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

1185 (11,80%)

1151 (11,37%)

1,04

(0,96-

1,13)

0,345

a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* nominell signifikant.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter

Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit

oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion

geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur

Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage

Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen

Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente

ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat

bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-

Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre

Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%)

Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI

0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufikeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer +

nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in

der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die

Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich

mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene

antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich

aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen

mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die

Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal

täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min)

zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer

DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%)

Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59;

95% CI 0,47-0,76; p<0,001 ) auf. Der sekundäre Endpunkt, ein Composite aus CV-Tod, MI oder

Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in

der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten

mit VKA auf.

Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis

der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal

täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der

Studie nicht untersucht wurde.

Pharmakokinetik

Absorption/Bioverfügbarkeit

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden

nach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg

Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit

eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.

Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit

einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer

Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine

Dosislinearität. Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist

mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.

Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer

Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese

entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des

Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw.

32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.

Die Absorption von Rivaroxaban ist abhänging vom Ort der Wirkstofffreisetzung im

Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms

freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral

eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die

Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb

sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer

reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral

eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht

wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese

Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.

Distribution

Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban

bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l

mässig.

Metabolismus

Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine

zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch

metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als

unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4,

CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und

Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen

Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die

Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen

Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13

Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch

enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin

ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der

Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-

fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale

Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen

männlichen und weiblichen Patienten.

Körpergewicht

Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht

notwendig.

Ethnische Unterschiede

Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten

interethnischen Unterschiede beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere

Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von

Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen

Probanden beobachtet.

Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von

Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-Fache erhöht und die

Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den

Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen

zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht

(Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer

eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen

(AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der

pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und

schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem

Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4

verlängert.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität,

Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die

präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In

sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-

Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale

Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre

In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von

Rivaroxaban.

Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der

Maus) blieben ohne Befund. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer

Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte

auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte

zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutische Plasmaspiegel) und im Kaninchen

ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität

sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen

sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.

Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60

mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten

therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

58728 (Swissmedic).

Packungen

10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10, 30 und 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1 und

1× 100 Filmtabletten (B)

15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1 und

1× 100 Filmtabletten (B)

20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 10× 1 und

1× 100 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

Mai 2018.

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