Xagrid 0,5 mg Kapseln

Elveția - germană - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Prospect Prospect (PIL)

01-03-2020

Ingredient activ:
anagrelidum
Disponibil de la:
Takeda Pharma AG
Codul ATC:
L01XX35
INN (nume internaţional):
anagrelidum
Forma farmaceutică:
Kapseln
Compoziție:
anagrelidum 0,5 mg zu anagrelidi hydrochloridum monohydricum, excipiens pro Kapsel.
Clasă:
B
Grupul Terapeutică:
Synthetika
Zonă Terapeutică:
Behandlung der essentiellen Thrombozythämie
Numărul autorizaţiei:
54720
Data de autorizare:
1999-12-08

Documente în alte limbi

Prospect Prospect - franceză

01-05-2019

Caracteristicilor produsului Caracteristicilor produsului - franceză

01-03-2020

Prospect Prospect - italiană

01-03-2020

Caracteristicilor produsului Caracteristicilor produsului - italiană

01-03-2020

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

XAGRID®

Was ist XAGRID und wann wird es angewendet?

Xagrid Kapseln enthalten den Wirkstoff Anagrelid und werden bei der Krankheit essentielle

Thrombozythämie angewendet. Bei dieser Krankheit bildet das Knochenmark mehr Blutplättchen als

benötigt und die sehr hohe Zahl dieser Blutplättchen kann zu schwerwiegenden

Durchblutungsstörungen führen. Mit Xagrid kann diesen Problemen vorgebeugt werden, indem es

die Bildung zu vieler Blutplättchen verhindert. Ferner hemmt Xagrid auch die Zusammenballung der

Blutplättchen. Xagrid darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet werden.

Wann darf XAGRID nicht eingenommen / angewendet werden?

Sie dürfen das Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie

·auf den Wirkstoff Anagrelid oder einen der Hilfsstoffe (u.a. Laktose und mikrokristalline Cellulose)

überempfindlich reagieren, oder

·an einer mittelgradig bis schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung leiden

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von XAGRID Vorsicht geboten?

Die Anwendung von Xagrid während einer Schwangerschaft oder während der Stillzeit wird nicht

empfohlen, da keine Untersuchungen zur Sicherheit von Xagrid während der Schwangerschaft

durchgeführt wurden. (Siehe auch Schwangerschaft/Stillzeit)

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob Sie Xagrid einnehmen dürfen, wenn Sie an einer

Leber- oder Nierenfunktionsstörung oder einer Herzkrankheit leiden oder einmal gelitten haben.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine angeborene oder familiär bedingte

Verlängerung des QT Intervall haben (ersichtlich im EKG, Elektrokardiogramm) oder wenn Sie

andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einem Resultat abnormaler EKG Veränderungen führen

oder wenn Sie tiefe Elektrolytwerte (z.B. Kalium, Magnesium oder Calcium) haben.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird vor Beginn der Xagrid Therapie sowie in regelmässigen Abständen

während der Therapie Ihre Blutwerte kontrollieren.

Arzneimittel, die Sucralfat zur Behandlung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren enthalten,

können die Aufnahme von Xagrid in den Körper beeinträchtigen.

In Kombination mit Acetylsalicylsäure besteht ein erhöhtes Risiko von starken Blutungen. Bei

Auftreten von Blutungen, z.B. neue Hautblutungen, Bluterbrechen oder Teerstuhl, muss sofort der

behandelnde Arzt bzw. die Ärztin benachrichtigt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

·Arzneimittel, gegen Herzrythumsstörungen, z.B. Sotalol, Amiodaron;

·Fluvoxamin, zur Behandlung von Depressionen;

·Bestimmte Arten von Antibiotika, wie z.B. Enoxacin, zur Behandlung von Infektionen;

·Theophyllin, zur Behandlung von schwerem Asthma und Atemproblemen;

·Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Milrinon, Enoximon, Amrinon,

Olprinon und Cilostazol;

·Acetylsalicylsäure (eine Substanz, die in vielen Schmerzmitteln und Arzneimitteln zur

Fiebersenkung sowie zur Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln (Blutverdünner) enthalten

ist);

·Andere Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die sich auf die Blutplättchen in Ihrem

Blut auswirken (Blutverdünner), z.B. Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor. Bei Auftreten von

Blutungen wie neuen Hautblutungen (z.B. blaue Flecken), Bluterbrechen und Teerstühlen (schwarz

gefärbter Stuhl), muss sofort der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin benachrichtigt

werden.

·Omeprazol, zur Senkung der im Magen gebildeten Magensäuremenge;

·Orale Verhütungsmittel („Pille“): Wenn es bei Ihnen während der Einnahme dieses

Arzneimittels zu schweren Durchfällen kommt, kann dadurch die Zuverlässigkeit des oralen

Verhütungsmittels beeinträchtigt werden; deshalb wird die Anwendung einer weiteren

Verhütungsmethode (z.B. Kondom) empfohlen. Lesen Sie hierzu auch die Hinweise in der

Patienteninformation der von Ihnen eingenommenen „Pille“.

Laktose ist ein Bestandteil dieses Arzneimittels. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Zuckerunverträglichkeit leiden.

Die Auswirkungen von Xagrid auf das Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen

wurden nicht untersucht. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Übelkeit etc.)

ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden,

Allergien haben oder

andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf XAGRID während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet

werden?

Xagrid ist nicht empfohlen, wenn Sie schwanger sind oder es werden möchten.

Frauen, bei denen das Risiko einer Schwangerschaft besteht, sollten sicherstellen, dass sie während

der Einnahme von Xagrid eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Wenn Sie Beratung im

Hinblick auf Verhütungsmethoden brauchen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie stillen oder Ihr Kind stillen möchten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit.

Ihr Arzt/Ihre Ärztin kann Ihnen raten, Xagrid abzusetzen oder das Stillen während der Einnahme von

Xagrid einzustellen, da es nicht während der Stillzeit eingenommen werden sollte.

Wie verwenden Sie XAGRID?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird für Sie die richtige Dosierung festlegen. Dazu wird er bzw. sie

regelmässige Blutuntersuchungen durchführen.

Da die Wirkstoffmenge, die vom Körper aufgenommen wird, davon abhängt, ob die Kapsel mit einer

Mahlzeit oder nüchtern (½ Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) eingenommen wird,

sollte die Einnahme immer gleich erfolgen.

Die normale Anfangsdosis von Xagrid beträgt für Erwachsene täglich 1,0 mg. Diese wird in

Einzeldosen von 0,5 mg (1 Kapsel) zweimal täglich verabreicht. Die Dosierung wird dann

schrittweise auf die für Sie optimale Dosierung eingestellt. Jede Einzeldosis, die während des Tages

eingenommen wird, darf 2,5 mg (5 Kapseln) nicht überschreiten. Die gesamte Tagesdosis darf das

Vierfache dieser Dosis, d.h. 10 mg (20 Kapseln), nicht überschreiten.

Ältere Patienten wenden die für Erwachsene bestimmte normale Dosis an.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind die Erfahrungen mit Xagrid sehr beschränkt. Der

Arzt bzw. die Ärztin wird die Behandlung mit täglich 0,5 mg (1 Kapsel) beginnen und dann die

Dosis sehr vorsichtig steigern, bis die optimale Dosis erreicht ist.

Wenn Sie an einer Leber-, Nieren- oder Herzerkrankung leiden oder eine erhöhte Blutungsneigung

haben, wird der Arzt oder die Ärztin die Behandlung möglicherweise mit einer tieferen Dosis

beginnen und sehr vorsichtig steigern (bei einer mittelgradig bis schweren Leberfunktionsstörung

darf Xagrid nicht eingenommen werden, siehe unter «Wann darf Xagrid nicht angewendet

werden?»).

Falls Sie mehr Xagrid Kapseln eingenommen haben als Sie sollten (Überdosierung), müssen Sie sich

sofort an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder die Notfallstation des örtlichen Krankenhauses wenden.

Falls Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, lassen Sie diese aus und nehmen Sie Ihre

nächste Dosis zur üblichen Zeit ein, zu der sie fällig ist.

Sie dürfen Xagrid normalerweise nicht absetzen, es sei denn, dies erfolgt auf die Anweisung Ihres

Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Ein Absetzen von Xagrid führt dazu, dass die Blutplättchenzahl in Ihrem

Blut innerhalb von drei oder vier Tagen wieder ansteigt, so dass das Risiko von

Durchblutungsstörungen wieder besteht.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann XAGRID haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Aufnahme von Xagrid auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Kopfschmerzen, Herzklopfen, Durchfall, lokale Schwellungen verursacht durch

Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme).

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Schwäche und Schwindelgefühl, Gefühls- oder Empfindungsminderung oder -verlust wie

Taubheitsgefühl, vor allem in der Haut, ungewöhnlich schneller Herzschlag, Erbrechen, Blähungen,

Übelkeit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Ein Zustand, bei dem eine verminderte Zahl von roten Blutkörperchen vorliegt (Anämie);

Appetitlosigkeit (Anorexie), Ohnmacht, Gedächtnisverlust, Kribbeln in den Händen oder Füssen,

Depression, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Nervosität, abnormal beschleunigter Herzschlag,

Blutung, Bluthochdruck, Husten, allergischer Husten, Atemschwierigkeiten oder Schmerzen bei der

Atmung, erhöhter Druck in den Lungenarterien (zu den Anzeichen gehören: Atemnot, Schwellungen

der Beine oder Knöchel und möglicherweise bläuliche Verfärbung von Lippen und Haut),

Nasenbluten, Magen-Darm-Blutung, Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Verstopfung,

Hautausschlag, blaue Flecken, ungewöhnlicher Haarausfall oder Dünnerwerden der Haare,

Hautjucken, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen mit oder

ohne extrem schnelle Atmung, Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein, Anschwellen von Händen,

Knöcheln oder Füssen, schwerwiegende Lungeninfektion mit Fieber, erhöhte Leberenzyme

(mögliche Anzeichen oder Symptome - z.B.: ständige Müdigkeit, Druckgefühl im rechten

Oberbauch, Appetitverlust – sind schwer zu identifizieren, aber die Ergebnisse von

Blutuntersuchungen, die Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eventuell bei Ihnen durchführen, können darüber

Aufschluss geben), abnormal langsamer Herzschlag, der anhand eines EKGs festgestellt wird.

Selten bis sehr selten (betrifft 1 bis 10 von 10‘000 Anwendern)

Schneller als normal auftretende Blutungen oder blaue Flecke aufgrund einer niedrigen

Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie), Migräne, Schläfrigkeit, Krampfanfälle, Doppeltsehen,

Sehstörungen, Klingeln in den Ohren (Tinnitus) , Herzversagen (zu den Anzeichen gehören

Kurzatmigkeit, Brustkorbschmerzen, Anschwellen der Beine), Veränderungen der Herzfrequenz,

Herzinfarkt, Herzmuskelschwäche, Herzrhythmusstörungen, Herzvergrösserung, Entzündung des

Herzbeutels, Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel oder in der Lunge, Schmerzen oder

Beschwerden im Brustkorb, Schwindel beim Aufstehen, Erweiterung der Blutgefässe,

Kurzatmigkeit, trockener Husten, Magen- oder Darmgeschwüre, Dickdarmentzündung (zu den

Anzeichen gehören: Durchfall, Magenschmerzen, Fieber), Blutungen (zu den Anzeichen gehören:

Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Blut im Urin, ungewöhnliche Scheidenblutungen, Bluterbrechen

und Teerstühle (= schwarz gefärbter Stuhl), Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die schwere

Bauch- und Rückenschmerzen verursacht, Entzündung des Magens (zu den Anzeichen gehören:

Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen), Hepatitis (Gelbfärbung der Haut und Augen aufgrund der

Leberentzündung), Leberentzündung (mit Symptomen wie: Übelkeit, Erbrechen, Juckreiz,

Gelbfärbung der Haut und Augen, Verfärbung von Stuhl und Urin), Lungenerkrankung (mit Fieber,

Husten, Atemnot, Keuchen), Nierenentzündung, Nierenversagen (mit geringer oder ausbleibender

Urinausscheidung), verstärkter nächtlicher Harndrang, grippeähnliche Symptome, Schmerzen.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Schwere Herzrhythmusstörungen (z.B. Torsades de Pointes), schmerzhafte Krämpfe der

Herzkranzgefässe (im Ruhezustand, meist nachts oder am frühen Morgen) (Prinzmetal Angina).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Weitere Hinweise

Übergeben Sie das nicht vollständig aufgebrauchte Arzneimittel, z.B. nach Therapieabschluss oder

Verfall, Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin zur Entsorgung.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in XAGRID enthalten?

Wirkstoffe

Jede Kapsel Xagrid enthält 0,5 mg des wirksamen Bestandteils Anagrelid (als Anagrelidhydrochlorid

monohydrat).

Hilfsstoffe

Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

54720 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie XAGRID? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Die Packungen enthalten 100 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Xagrid®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Anagrelid.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 0,5 mg Anagrelid als Anagrelid hydrochlorid monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Thrombozythämie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Xagrid ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Der Patient

ist darauf hinzuweisen, dass die Kapseln immer gleich, entweder mit einer Mahlzeit oder nüchtern

(½ h vor bzw. 2 h nach dem Essen) eingenommen werden sollen, da die Pharmakokinetik durch die

gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.

Die empfohlene Anfangsdosis von Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei Einzeldosen zu 0,5

mg/Dosis über den Tag verteilt oral verabreicht werden. Diese Dosis ist über mindestens eine Woche

aufrechtzuerhalten. Die Dosierung ist danach, falls erforderlich auf die minimal wirksame Dosis

anzupassen, die zur Reduzierung der Thrombozytenzahl unter 600’000/µl und im Idealfall auf

150’000/µl bis 400’000/µl erforderlich ist. Die Tagesdosis darf in wöchentlichen Abständen um

höchstens 0,5 mg erhöht werden. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht

überschreiten. Typischerweise spricht die Thrombozytenzahl bei ordnungsgemässer Dosierung

erstmals innerhalb von 7 bis 14 Tagen an. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosierung von

2,0 mg/Tag angemessen an.

Um die Wirkung von Anagrelid zu überwachen und das Auftreten einer Thrombozytopenie zu

verhindern, ist die Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und danach

mindestens wöchentlich zu bestimmen, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Bei einer Tagesdosis über 2,0 mg sollten regelmässig Stuhlproben auf okkultes Blut untersucht

werden.

Bei Patienten mit niedrigem Risiko ist häufig Acetylsalicylsäure das Mittel der ersten Wahl, bevor

eine zytoreduktive Therapie begonnen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die möglichen Risiken und Nutzen einer Anagrelid-Therapie muss bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung vor Therapiebeginn genau abgewogen werden. Die Anwendung von

Anagrelid ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C)

kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥2 mg/dl) sollten nur mit Anagrelid behandelt

werden, wenn nach Beurteilung des Arztes der mögliche Nutzen der Therapie die möglichen Risiken

überwiegt. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Anagrelid engmaschig auf Anzeichen

einer Nephrotoxizität zu überwachen (siehe «Kontraindikationen»).

Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger

Überwachung des Patienten vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder erhöhter Blutungsneigung sollte die Dosierung

vorsichtig gesteigert und die Behandlung streng überwacht werden.

Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren sind die Erfahrungen limitiert. Eine Dosiserhöhung sollte

nur mit grosser Vorsicht erfolgen. Bei Patienten in dieser Altersgruppe ist die Inzidenz der schweren

Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale unerwünschte Wirkungen) doppelt so hoch.

Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1× 0,5 mg pro

Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis

bestimmt werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Xagrid oder einen der Hilfsstoffe (u.a. Lactose, mikrokristalline

Cellulose).

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung (Child Pugh B und C).

Patienten mit mittelgradiger und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor

bestimmt werden.

Die Anagrelid-Therapie erfordert eine engmaschige klinische Überwachung des Patienten. Während

der Senkung der Thrombozytenzahl (gewöhnlich während den ersten zwei Behandlungswochen) ist

mindestens wöchentlich und danach in regelmässigen Abständen das volle Blutbild (Hämoglobin,

Leukozyten und Thrombocytenzahl) zu bestimmen. Die Nierenfunktionswerte (BUN), die

Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Calcium) und die Transaminasen (ALT und AST) sind vor

Beginn der Anagrelidtherapie sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie zu

bestimmen.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen

einer Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung von

Anagrelid bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen

Normalgrenzwertes) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen einer

Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzkrankheit

unabhängig vom Alter ist Vorsicht geboten. Die Therapie darf nur erfolgen, wenn der mögliche

Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase

III und aufgrund der positiv inotropen Wirkung und der kardiovaskulären Nebenwirkungen von

Anagrelid sollte vor der Behandlung aller Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung durchgeführt

werden (einschliesslich weiterer Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm).

Patienten sollten in Bezug auf kardiovaskuläre Effekte während der Behandlung sorgfältig überwacht

und falls erforderlich weiter untersucht werden.

In therapeutischen Dosen von Anagrelid können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wie

Vasodilatation, Tachykardie, Palpitation und Linksherzinsuffizienz auftreten.

Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc

Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales

Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger

Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie

(siehe Eigenschaften und Wirkungen).

Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Populationen mit höheren maximalen Plasmakonzertrationen

(Cmax) von Anagrelid oder dem aktiven Metabolliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, wie z.Bsp.

Leberfunktionsstörungen oder Anwendung mit CYP1A2 Inhibitoren (vgl. Interkationen).

Bei Dosissteigerung über eine Tagesdosis von 2 mg könnte zusätzlich eine Hemmung der

Plättchenfunktion auftreten. Deshalb sollte hier vermehrt auf Blutungen geachtet werden (z.B.

Kontrolle von okkultem Blut im Stuhl).

Pulmonale Hypertonie: Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten

Patienten berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf

Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht

werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können

Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit

Vorsicht geboten.

Interaktionen

Die am häufigsten angewendeten Begleitmedikationen waren in den anfänglichen klinischen Studien

Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Furosemid, Eisen, Ranitidin, Hydroxyurea, Allopurinol und

Digoxin. Aus theoretischen Erwägungen ist es möglich, dass Xagrid die Wirkung von

Phosphodiesteraseinhibitoren und Thrombozyten-Aggregationshemmern verstärkt. Es liegen

begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die

gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Xagrid wurde nicht untersucht.

In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid

die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.

Nach einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden ist bei gleichzeitiger

wiederholter Verabreichung von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich

Acetylsalicylsäure 75 mg die Hemmung der Thrombozytenaggregation stärker ausgeprägt als nach

alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen Patienten mit essentieller Thrombocythämie,

welche gleichzeitig Anagrelid und Acetylsalicylsäure einnahmen, wurden grössere Blutungen

beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure

insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko nicht empfohlen.

Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante Änderung

der systemischen Exposition.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Anagrelid

ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert. Für eine ausreichende Antikonzeption während

der Therapie mit Anagrelid ist zu sorgen.

Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Anagrelid

darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen mit möglichem Zusammenhang mit der Anagrelid-Behandlung wurden bei 12%

der behandelten Patienten beobachtet.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten bis sehr selten: Thrombozytopenie, Gastrointestinalblutungen, Epistaxis, urogenitale

Blutungen, Hämorrhagie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,8%).

Häufig: Schwindel, Hypoästhesie.

Gelegentlich: Parästhesie.

Selten bis sehr selten: Krampfanfälle.

Herz

Sehr häufig: Palpitation (19,2%).

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, supraventrikuläre Tachykardie.

Selten bis sehr selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie,

Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Vorhofflimmern, Perikarditis, Perikarderguss.

Sehr selten: Torsades de pointes.

Gefässe

Sehr häufig: Ödeme (10,7%).

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Exazerbation eines Hustens, Dyspnoe, pulmonale Hypertonie.

Selten bis sehr selten: Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, Pleuraerguss.

Sehr selten: allergische Alveolitis (inklusive interstitieller Pneumonie und Pneumonitis).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (11,1%).

Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Flatulenz.

Gelegentlich: Dyspepsie, Anorexie.

Selten bis sehr selten: Pankreatitis, gastrische/duodenale Ulzeration.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Sehr selten: Hepatitis.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen, thorakale Schmerzen, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Fieber, Malaise.

Überdosierung

Es gibt eine kleine Zahl von Fallberichten nach der Zulassung über eine Überdosierung mit

Anagrelid. Die berichteten Symptome umfassten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome

gingen unter konservativer Behandlung zurück.

Erfolgt entweder keine häufige Überwachung der Thrombozytenzahl oder werden höhere als

vorgeschriebene Erhaltungsdosen verabreicht, ist sowohl mit einer Thrombozytopenie wie auch einer

Hemmung der Thrombozytenaggregation zu rechnen. Im Falle einer Überdosierung ist eine

engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich, die insbesondere eine Überwachung

der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie und Messung von okkultem Blut

umfasst. Bei Anwendung von hohen Dosen könnte es zu Blutungskomplikationen kommen. Die

Behandlung ist bis zum Wiederanstieg der Thrombozytenzahl zu unterbrechen.

Es ist ebenfalls zu erwarten, dass hohe Dosen von Anagrelid vasodilatatorische und positiv inotrope

Wirkungen aufweisen. Sehr hohe Dosen könnten eine Hypotonie hervorrufen.

Ein spezielles Antidot für Anagrelid wurde bislang nicht identifiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX35

Anagrelid reduziert die Thrombozytenzahl im peripheren Blut und soll die mit der Thrombozythämie

verbundene Symptomatik vermindern. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch untersucht.

In Knochenmarkskulturen von gesunden freiwilligen Probanden, die mit Anagrelid behandelt

wurden, fanden sich Hinweise auf eine Reifungshemmung der Megakaryozyten. Anagrelid ist kein

Zytostatikum.

Die Wirkung ist reversibel. Bei Absetzen der Anagrelid-Therapie kommt es innerhalb von 4 Tagen

zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl mit Erreichen der Ausgangswerte nach ungefähr 10

Tagen.

Bei Dosen von 6–8 mg pro Tag tritt eine Inhibition der Thrombozytenaggregation auf. Anagrelid

führt zu einer Inhibition der zyklischen AMP-Phosphodiesterase sowie der ADP- und Kollagen-

induzierten Thrombozytenaggregation.

Anagrelid führt in therapeutischen Dosen zu keinen signifikanten Veränderungen der

Leukozytenzahl oder der Gerinnungsparameter und kann eine geringfügige, jedoch klinisch

unerhebliche Wirkung auf die Erythrozyten-Parameter aufweisen.

Anagrelid hat in hohen Dosen eine positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkung.

In einer offenen klinischen Studie, in der 17 Kinder/Jugendliche (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit

ET über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Anagrelid behandelt und mit einer Gruppe von 18

erwachsenen Patienten verglichen wurden, wurde ein vergleichbares UAW Profil beobachtet.

Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte Anzahl von Kindern (12) mit

essentieller Thrombozythämie (im Alter von 5 bis 7 Jahren) mit Anagrelid behandelt.

TQT Studie

In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Anagrelid 0.5 und 2.5 mg vs. Placebo und

Moxifloxacin als positive Kontrolle verglichen.

Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und

betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.

Die maximale Differenz des mittleren QTcF (Friderica correction) gegenüber Placebo war bei

Anagrelid +5.0 msec bei 0.5 mg und +10 msec bei 2.5 mg. Letzterer Wert entspricht dem der

positiven Moxifloxacin Kontrolle.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde

(Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich

3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.

Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um

durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8

Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und

individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Distribution

Wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Anagrelid wird extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolit 3-Hydroxyanagrelid (BCH24426) ist bis

zu 40-mal aktiver als Anagrelid. Aus diesem entsteht 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin.

Die anderen Metaboliten wurden nicht charakterisiert.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde

mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als

1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-

dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und

Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.

Pharmakokinetische Daten von gesunden Menschen haben ergeben, dass Cmax von Anagrelid durch

Nahrung um 14% verringert, AUC aber um 20% erhöht wird. Nahrung wirkte sich signifikanter auf

den aktiven Metaboliten aus und verringerte Cmax um 29%, obwohl sie sich nicht auf AUC

auswirkte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geriatrische Patienten

Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten

älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und

50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren

Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven

Metaboliten von 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin bei älteren Patienten um 42% bzw.

37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten

geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-

dihydroquinazolin zurückzuführen.

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit

essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte

Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen

niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten

beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei

jüngeren Probanden zurückzuführen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein

signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten

BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das

5-Fache erhöht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger

Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.

Präklinische Daten

In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-

Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung

entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer

Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale

Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren,

welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15

mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen

Exposition (gemessen an der AUC).

Gegenwärtig gibt es keinen klinischen Hinweis, dass diese Befunde von Bedeutung sind für die

Anwendung am Menschen. In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur

Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von

Anagrelid an Patienten festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie an anästhesierten Hunden und an Hunden mit Herzversagen

zeigte eine Dosis von 10 mg/kg Anagrelid signifikante inotrope und vasodilatierende Wirkungen,

welche in den Hunden mit Herzversagen sehr ausgeprägt waren.

In Studien wurden fötotoxische Effekte festgestellt. Eine teratogene Wirkung ist bisher nicht

ausgeschlossen worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54720 (Swissmedic).

Packungen

Xagrid Kaps 100. (B)

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug.

Stand der Information

Dezember 2017.

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