THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé

Franța - franceză - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

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Prospect Prospect (PIL)

23-06-2020

Ingredient activ:
thiocolchicoside 4 mg
Disponibil de la:
ZENTIVA France
Codul ATC:
M03BX05(M:MuscleetSquelette)
INN (nume internaţional):
thiocolchicoside 4 mg
Dozare:
4 mg
Forma farmaceutică:
Comprimé
Compoziție:
pour un comprimé > thiocolchicoside 4 mg
Calea de administrare:
orale
Unități în pachet:
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 12 comprimé(s)
Tip de prescriptie medicala:
liste I
Zonă Terapeutică:
MYORELAXANT
Indicații terapeutice:
Classe pharmacothérapeutique : MYORELAXANT - code ATC : M03BX05 (M : Muscle et Squelette).Ce médicament est un relaxant musculaire. Il est utilisé chez les adultes et les adolescents de plus de 16ans en tant que traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses. Il doit être utilisé pour des affections aigües liées à la colonne vertébrale.
Rezumat produs:
360 961-2 ou 34009 360 961 2 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;564 529-1 ou 34009 564 529 1 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 100 comprimé(s) ( abrogée le 09/09/2016) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;367 383-4 ou 34009 367 383 4 8 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 12 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:06/02/2006;367 384-0 ou 34009 367 384 0 9 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 24 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:06/02/2006;34009 300 ou 6 6 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statutul autorizaţiei:
Valide
Numărul autorizaţiei:
63646098
Data de autorizare:
2000-02-22

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 23/06/2020

Dénomination du médicament

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé

Thiocolchicoside

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur

être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg,

comprimé ?

3. Comment prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : MYORELAXANT - code ATC : M03BX05 (M : Muscle et Squelette).

Ce médicament est un relaxant musculaire. Il est utilisé chez les adultes et les adolescents de plus de 16ans

en tant que traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses. Il doit être utilisé pour des

affections aigües liées à la colonne vertébrale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé?

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce

médicament.

Ne prenez jamais THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé :

Si vous êtes allergique au thiocolchicoside, à la colchicine ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Si vous êtes enceinte, pourriez tomber enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception.

Si vous allaitez.

En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg,

comprimé.

En cas de diarrhée, prévenez votre médecin qui pourra éventuellement réajuster la posologie.

Prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament si vous souffrez ou avez souffert de convulsions ou

d’épilepsie.

Pendant le traitement, prévenez votre médecin :

Si vous avez une crise convulsive, le traitement doit être arrêté.

Si vous remarquez des symptômes pouvant indiquer une atteinte du foie pendant le traitement avec ce

médicament (par exemple : perte d’appétit, nausée, vomissement, inconfort abdominal, fatigue, urine foncée,

jaunisse, prurit (démangeaisons)), vous devez arrêter de prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg,

comprimé et demander immédiatement un avis médical si l’un des symptômes apparaît.

Respectez rigoureusement les doses et la durée du traitement décrites à la rubrique 3. Vous ne devez pas

utiliser ce médicament à une dose plus élevée ou pour une durée dépassant 7 jours. Ceci est dû au fait que

les produits formés dans votre organisme lorsque vous prenez thiocolchicoside à des doses élevées peuvent

provoquer des lésions sur certaines cellules (nombre anormal de chromosomes). Cela a été mis en évidence

lors d’études chez l’animal et d’études en laboratoire. Chez l’homme, ce type de lésions cellulaires est un

facteur de risque de cancer, d’altération de la fertilité masculine et peut-être dangereux pour un enfant à

naître. Parlez-en avec votre médecin si vous avez plus de questions.

Votre médecin vous renseignera sur toutes les mesures relatives à une contraception efficace et sur les

risques potentiels d’une grossesse.

Enfants et adolescents

N’administrez pas ce médicament à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 16 ans pour des raisons

de sécurité.

Autres médicaments et THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Ne prenez pas ce médicament :

si vous êtes enceinte, pourriez tomber enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte.

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception.

Ce médicament peut mettre en danger votre enfant à naître.

Allaitement

Ne prenez pas ce médicament si vous allaitez car ce médicament passe dans le lait maternel.

Fertilité

Ce médicament peut entraîner des problèmes de fertilité masculine par altération potentielle des cellules

spermatiques (nombre anormal de chromosomes) ; ceci a été mis en évidence lors d’études en laboratoire

(voir en rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez

conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer fréquemment de la somnolence. Vous devez en tenir compte avant de

conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. La somnolence augmente si vous consommez de l’alcool ou

des médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement.

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé contient du saccharose et du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce

médicament.

3. COMMENT PRENDRE THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée et maximale est de 8 mg toutes les 12 heures (soit 16 mg par jour). La durée du

traitement est limitée à 7 jours consécutifs.

Ne dépassez pas la dose recommandée ni la durée du traitement.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pour un traitement à long terme (voir la rubrique 2 « Avertissements et

précautions »).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

N’administrez pas ce médicament à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 16 ans pour des raisons

de sécurité.

Si vous avez pris plus de THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre

médecin ou à votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé peut provoquer des

effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants surviennent fréquemment :

Des troubles digestifs tels que diarrhée et douleurs à l’estomac. Si ces effets surviennent, vous devez

prévenir votre médecin.

De la somnolence.

Les effets indésirables suivants surviennent peu fréquemment :

Des troubles digestifs tels que nausées et vomissements. Si ces effets surviennent, vous devez prévenir

votre médecin.

Des réactions sur la peau telles que des démangeaisons, des rougeurs, des boutons, des vésicules ou des

bulles sur la peau.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement :

Ce médicament peut provoquer une réaction allergique telle que de l’urticaire.

Les effets indésirables suivants sont de fréquence indéterminée :

Ce médicament peut provoquer une réaction allergique telle qu’un oedème de Quincke (brusque

gonflement du cou et du visage pouvant entraîner une difficulté à respirer). Il peut provoquer également un

choc anaphylactique (réaction allergique grave mettant le patient en danger avec malaise brutal et baisse

importante de la tension artérielle, pouvant être précédée d’une éruption de boutons, de démangeaisons, de

rougeurs sur la peau, d’une difficulté à respirer, d’un gonflement du visage et/ou du cou).

Des convulsions ou des récidives de crises chez les patients épileptiques (voir rubrique 2 « Avertissements

et précautions »).

Une atteinte du foie (hépatites) (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Si l’un de ces effets survient, arrêtez le médicament et contactez immédiatement votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également

déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de

sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de

Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du

médicament.

5. COMMENT CONSERVER THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé

La substance active est :

Thiocolchicoside........................................................................................................... 4,00 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont : lactose monohydraté, saccharose, amidon de pomme de terre, amidon

prégélatinisé, crospovidone, stéarate de magnésium, talc, la silice colloïdale anhydre.

Qu’est-ce que THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimés. Boîte de 12, 24, 28 ou 30 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE VU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

SOFARIMEX - INDUSTRIA QUIMICA E FARMACEUTICA, S.A.

AVENIDA DAS INDUSTRIAS

ALTO DE COLARIDE

2735-213 CACEM

PORTUGAL

FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID S.A.U

AVDA. LEGANES 62

28923 ALCORCON

MADRID

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thiocolchicoside................................................................................................................. 4,00 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses en pathologie rachidienne aigüe chez les

adultes et les adolescents à partir de 16 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée et maximale est de 8 mg toutes les 12 heures (soit 16 mg par jour). La durée du

traitement est limitée à 7 jours consécutifs.

Des doses supérieures aux doses recommandées ou l’utilisation à long terme doivent être évitées (voir

rubrique 4.4).

Population pédiatrique

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins

de 16 ans pour des raisons de sécurité (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la colchicine

Grossesse et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.6).

Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales :

Chez les patients épileptiques ou à risque de convulsions, le thiocolchicoside pouvant favoriser la survenue

de crises convulsives, il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfice-risque du thiocolchicoside et de

renforcer la surveillance clinique. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.

Des cas d’atteintes hépatiques (par exemple hépatites cytolytiques ou cholestatiques) ont été rapportés avec

le thiocolchicoside depuis sa commercialisation. Des cas graves (des hépatites fulminantes) ont été rapportés

chez les patients prenant concomitamment des AINS ou du paracétamol. Les patients doivent arrêter le

traitement et contacter leur médecin si des signes et symptômes d’atteintes hépatiques se développent (voir

rubrique 4.8).

Précautions d’emploi :

En cas de diarrhée, réduire la posologie.

Eventuellement, ingérer les comprimés avec un pansement gastrique.

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Les patients présentant une intolérance au galactose,

un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les études précliniques ont montré que l’un des métabolites du thiocolcoside (SL59.0955) induit de

l’aneuploïdie (soit un nombre anormal de chromosomes dans les cellules après division cellulaire) à des

concentrations proches de celles observées chez l’homme exposé à des doses de 8 mg deux fois par jour par

voie orale (voir rubrique 5.3). L’aneuploïdie est considérée comme un facteur de risque de tératogenèse,

d’embryo/fœtotoxicité, d’avortement spontané, et d’altération de la fertilité chez l’homme ainsi qu’un facteur

de risque potentiel de cancer. Par mesure de précaution, l’utilisation du produit à des doses supérieures à la

dose recommandée ou l’utilisation à long terme doit être évitée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être soigneusement informés du risque potentiel d’une éventuelle grossesse et des

mesures de contraception efficaces à suivre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du thiocolchicoside chez la femme enceinte sont limitées. Par conséquent, les

risques potentiels pour l’embryon et le fœtus ne sont pas connus.

Les études chez l’animal ont montré des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de

procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Compte tenu du passage du thiocolchicoside dans le lait maternel, son utilisation est contre-indiquée pendant

l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucune altération de la fertilité n’a été observée à des

doses allant jusqu’à 12 mg/kg, correspondant à des niveaux de dose n’induisant aucun effet clinique. Le

thiocolchicoside et ses métabolites exercent une activité aneugène à différents niveaux de dose, ce qui est un

facteur de risque d’altération de la fertilité chez l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’altérations psychomotrices liées au thiocolchicoside.

Cependant, fréquemment une somnolence peut survenir, il doit en être tenu compte chez les conducteurs de

véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥

1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000), très rare

(<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Réactions d’hypersensibilité :

Rare : réactions d'hypersensibilité type urticaire.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité de type œdème de Quincke et exceptionnellement

choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Réactions cutanées :

Peu fréquent : réactions cutanées de type prurit, érythème, éruptions maculopapuleuses, éruptions

vésiculobulleuses.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : diarrhées (voir rubrique 4.4), gastralgies.

Peu fréquent: nausées, vomissements.

Troubles hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : atteintes hépatiques (par exemple hépatite cytolytique ou cholestatique) (voir

rubrique 4.4).

Troubles neuro-psychiques :

Fréquent : somnolence.

Fréquence indéterminée: convulsions ou récidive de crise chez les patients épileptiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet

une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent

tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site

internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes :

Des signes digestifs à type de diarrhée ou de vomissement sont possibles.

Traitement :

En cas de surdosage, une surveillance médicale et un traitement symptomatique sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : MYORELAXANT, code ATC : M03BX05 (M : Muscle et Squelette)

Analogue soufré, de synthèse, d'un glucoside naturel du colchique, le thiocolchicoside se comporte

pharmacologiquement comme un myorelaxant, aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Il supprime ou

atténue considérablement la contracture d'origine centrale : dans l'hypertonie spastique, il diminue la

résistance passive du muscle à l'étirement et réduit ou efface la contracture résiduelle. Son action

myorelaxante se manifeste également sur les muscles viscéraux : elle a été mise en évidence notamment sur

l'utérus.

Par contre, la thiocolchicoside est dépourvu de tout effet curarisant : c'est en effet par l'intermédiaire du

système nerveux central et non par une paralysie de la plaque motrice qu'il agit. Le mode d’action

pharmacologique du thiocolchicoside est partiellement élucidé : de récents travaux (2003 et 2007) ont montré

que l’activité myorelaxante résulterait d’une action agoniste sur les récepteurs glycinergiques situés

principalement au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière. Il n'altère donc pas la motilité volontaire,

ne provoque pas de paralysie et évite, de ce fait, tout risque respiratoire.

Le thiocolchicoside est sans influence sur le système cardiovasculaire.

Enfin, le thiocolchicoside agit également comme un antagoniste des récepteurs de type GABA

(principalement situés au niveau du cortex cérébral), cette action pharmacologique étant connue pour avoir

des propriétés convulsivantes ou proconvulsivante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration intramusculaire (IM), la concentration plasmatique maximale (C

) de

thiocolchicoside survient en 30 min et atteint des valeurs de 113 ng/mL après une dose de 4 mg, et de 175 ng/

mL après une dose de 8 mg. Les valeurs correspondantes de l’AUC (surface sous la courbe) sont

respectivement de 283 et 417 ng.h/mL.

Le métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 est également observé à des concentrations plus faibles

avec une C

de 11,7 ng/mL survenant 5 h après administration de thiocolchicoside et une AUC de 83 ng.h/

Il n’existe pas de données concernant le métabolite inactif SL59.0955.

Après administration orale, le thiocolchicoside n’est pas détecté dans le plasma. Seuls deux métabolites

sont observés : le métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 et le métabolite inactif SL59.0955.

Pour ces deux métabolites, les concentrations plasmatiques maximales surviennent 1 heure après

administration de thiocolchicoside. Après une dose orale unique de 8 mg de thiocolchicoside, les C

AUC du SL18.0740 sont respectivement d’environ 60 ng/mL et 130 ng.h/mL. Pour SL59.0955 ces valeurs

sont beaucoup plus faibles : C

d’environ 13 ng/mL et AUC allant de 15,5 ng.h/mL (AUC calculée jusqu’à

3 h) à 39,7 ng.h/mL (AUC jusqu’à 24 h).

Distribution

Le volume de distribution apparent du thiocolchicoside est estimé à environ 42,7 L après une administration

IM de 8 mg. Il n’existe pas de données sur les deux métabolites.

Biotransformation

Après administration orale, le thiocolchicoside est d’abord métabolisé en aglycone 3-déméthyl-thiocolchicine

ou SL59.0955. Cette étape se produit principalement par métabolisme intestinal expliquant l’absence de

thiocolchicoside inchangé circulant par cette voie d’administration.

SL59.0955 est ensuite glucuro-conjugué en SL18.0740 qui possède une activité pharmacologique

équipotente à celle du thiocolchicoside, et contribue donc à l’activité pharmacologique après administration

orale de thiocolchicoside. SL59.0955 est également déméthylé en didéméthyl-thiocolchicine.

Élimination

Après administration orale de thiocolchicoside radiomarqué, la radioactivité totale est principalement

excrétée dans les fèces (79 %) alors que l’excrétion urinaire ne représente que 20 %. Le thiocolchicoside

inchangé n’est pas excrété dans l’urine ni dans les fèces. SL18.0740 et SL59.0955 sont retrouvés dans l’urine

et les fèces alors que le didéméthyl-thiocolchicine n’est retrouvé que dans les fèces.

Après administration orale de thiocolchicoside, le métabolite SL18.0740 est éliminé avec un t

apparent

allant de 3,2 à 7 heures, et le métabolite SL59.0955 à un t

d’environ 0,8 h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du thiocolchicoside a été évalué in vitro, et in vivo après administration parentérale et

orale.

Le thiocolchicoside est bien toléré après administration orale répétée jusqu’à 6 mois chez le rat et le primate

non-humain et ce, à des doses inférieures ou égales à 2 mg/kg/jour chez le rat et 2,5 mg/kg/jour chez le

primate non humain, ainsi qu’après administration intramusculaire répétée pendant 4 semaines chez le

primate à des doses allant jusqu’à 0,5 mg/kg/jour.

À fortes doses, après administration unique par voie orale, le thiocolchicoside provoque des vomissements

chez le chien, des diarrhées chez le rat et des convulsions chez les rongeurs et les non rongeurs.

Après administration répétée, le thiocolchicoside a provoqué des troubles gastro-intestinaux (entérite,

vomissements) par voie orale et des vomissements par voie IM.

Le thiocolchicoside lui-même n’induit pas de mutation génique sur bactéries (test d’Ames), d’aberration

chromosomique in vitro (test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains) ni d’aberration

chromosomique in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris après administration par

voie intrapéritonéale).

Le principal métabolite glucuro-conjugué SL18.0740 n’induit pas de mutation génique sur bactéries (test

d’Ames) ; il provoque cependant des aberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur

lymphocyte humain) et des aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle

osseuse de souris après administration orale). Les micronoyaux résultaient principalement d’une perte de

chromosome (présence de centromère dans les micronoyaux révélée par une coloration FISH spécifique du

centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène de SL18.0740 a été observé à des

concentrations (dans le test in vitro) et à des expositions plasmatiques (dans le test in vivo) plus élevées (plus

de 10 fois sur la base de l’AUC) que celles observées dans le plasma humain à doses thérapeutiques.

Le métabolite aglycone (3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955), formé principalement après

administration orale, induit des aberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur

lymphocyte humain) et des aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle

osseuse de rat après administration orale). Les micronoyaux résultaient principalement d’une perte de

chromosome (présence de centromère dans les micronoyaux révélée par une coloration FISH ou CREST

spécifique du centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène de SL59.0955 a été observé

à des concentrations (dans le test in vitro) et à des expositions (dans le test in vivo) proches de celles

observées dans le plasma humain à des doses thérapeutiques de 8 mg deux fois par jour par voie orale.

L’effet aneugène dans les cellules en division peut aboutir à des cellules aneuploïdes. L’aneuploïdie est une

modification du nombre de chromosomes et une perte d’hétérozygotie, qui est reconnue comme un facteur de

risque de tératogenèse, d’embryotoxicité/d’avortement spontané et d’altération de la fertilité masculine, en

cas d’effet sur les cellules germinales et comme facteur de risque potentiel de cancer en cas d’effet sur les

cellules somatiques. La présence du métabolite aglycone (3 déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955) après

administration intramusculaire n’ayant jamais été évaluée, sa formation en utilisant cette voie

d’administration ne peut donc être exclue.

Chez le rat, une dose orale de 12 mg/kg/j. de thiocolchicoside a entraîné des malformations majeures ainsi

qu’une fœtotoxicité (retard de croissance, mort embryonnaire, altération du taux de distribution par sexe). La

dose sans effet toxique était de 3 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le thiocolchicoside a montré une toxicité maternelle à partir de 24 mg/kg/jour. En outre, des

anomalies mineures ont été observées (côtes surnuméraires, retard d’ossification).

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucune altération de la fertilité n’a été observée à des

doses allant jusqu’à 12 mg/kg/jour, soit à des doses n’induisant aucun effet clinique. Le thiocolchicoside et

ses métabolites exercent une activité aneugène à différents niveaux de dose, ce qui est reconnu comme un

facteur de risque d’altération de la fertilité humaine.

Le potentiel cancérogène n’a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de pomme de terre, amidon prégélatinisé, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de

magnésium, saccharose, talc, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) de 12, 24, 28 ou 30 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 367 383 4 8 : 12 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 367 384 0 9 : 24 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 713 6 6 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 360 961 2 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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