Seretide Diskus 500 Multidosen-Pulverinhalator

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Prospect Prospect (PIL)

01-09-2020

Ingredient activ:
salmeterolum, fluticasoni propionas
Disponibil de la:
GlaxoSmithKline AG
Codul ATC:
R03AK06
INN (nume internaţional):
salmeterolum, fluticasoni propionas
Forma farmaceutică:
Multidosen-Pulverinhalator
Compoziție:
salmeterolum 50 µg ut salmeteroli xinafoas, fluticasoni propionas 500 µg, lactosum monohydricum q.s. ad pulverem pro dosi, doses pro vase 60.
Clasă:
B
Grupul Terapeutică:
Synthetika
Zonă Terapeutică:
Antiasthmatikum, COPD
Numărul autorizaţiei:
54975
Data de autorizare:
1999-03-29

Documente în alte limbi

Prospect Prospect - franceză

01-09-2020

Caracteristicilor produsului Caracteristicilor produsului - franceză

01-09-2020

Prospect Prospect - italiană

01-09-2020

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01-09-2020

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden. Dieses Arzneimittel

ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere Personen weitergeben.

Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das Arzneimittel

schaden. Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Seretide Diskus

GlaxoSmithKline AG

Was ist Seretide Diskus und wann wird es angewendet?

Seretide enthält zwei verschiedene Wirkstoffe. Der eine, Fluticason-propionat, weist lokal

entzündungshemmende Eigenschaften auf, der andere, Salmeterol, löst die Krämpfe der

Bronchialmuskulatur, welche bei Asthma und anderen Bronchialerkrankungen wie z.B. der chronisch-

obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) auftreten. Durch die Inhalation kommen die Wirkstoffe direkt in

der Lunge zur Wirkung.

Seretide Diskus dient zur Langzeitbehandlung und darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der

Ärztin hin angewendet werden.

Wann darf Seretide Diskus nicht angewendet werden?

Bei Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Seretide Diskus (Fluticason-propionat,

Salmeterol, Laktose, Milchproteine) darf dieser nicht angewendet werden.

Wann ist bei der Anwendung von Seretide Diskus Vorsicht geboten?

Seretide Diskus ist nicht zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalles geeignet.

Wichtig bei der Behandlung von Atemnot, die plötzlich auftritt oder sich rasch verschlimmert: Wenn

zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt

(z.B. Salbutamol), das Ihnen zusätzlich vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben worden ist, die

Atemnot nicht eindeutig bessern, müssen Sie sofort den Arzt bzw. die Ärztin oder das nächste Spital

aufsuchen.

Wenn Sie trotz Behandlung häufiger unter Atemnot oder pfeifenden Atemgeräuschen leiden, so sollten

Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen, damit nötigenfalls zusätzliche Massnahmen eingeleitet

werden können.

Bei übermässigem Gebrauch oder Langzeitanwendung bei Kindern kann die Möglichkeit einer

Wachstumsverzögerung nicht ausgeschlossen werden. Der Arzt bzw. die Ärztin wird deshalb die

Wachstumsentwicklung von Kindern, welche über längere Zeit mit Seretide behandelt werden,

sorgfältig beobachten.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie während der Behandlung mit Seretide

Diskus verschwommenes Sehen oder andere Augenbeschwerden feststellen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Seretide mit anderen Arzneimitteln können sich deren Wirkungen

gegenseitig beeinflussen. Das betrifft z.B. Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen,

Schüttellähmung (Parkinson-Krankheit), Schilddrüsenerkrankungen und gewissen Herzkrankheiten. Im

Weiteren Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken, Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-

Infektion (z.B. Ritonavir, Cobicistat) oder oral einzunehmende Arzneimittel zur Behandlung von

Pilzinfektionen, welche den Wirkstoff Ketoconazol enthalten. Falls Sie ein solches Arzneimittel

einnehmen, sollten Sie Seretide Diskus nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

anwenden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin weiss, welche Vorsichtsmassnahmen Sie beachten müssen, wenn Sie eines

oder mehrere dieser Arzneimittel zusammen mit Seretide einnehmen müssen.

Der Einfluss von Seretide auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wurde nicht

spezifisch untersucht. Eine Beeinträchtigung ist jedoch eher unwahrscheinlich.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden (Überfunktion der Schilddrüse, Herzprobleme, erhöhter Blutdruck, Diabetes mellitus

(Zuckerkrankheit), Lebererkrankungen oder Tuberkulose), Allergien haben oder andere Arzneimittel

(auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Seretide Diskus während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet

werden?

Wenn Sie schwanger sind, es werden möchten oder Ihr Kind stillen, sollten Sie Seretide Diskus nur nach

Rücksprache mit dem Arzt bzw. mit der Ärztin anwenden.

Wie verwenden Sie Seretide Diskus?

Seretide muss regelmässig angewendet werden, da sich die Wirkung allmählich aufbaut.

Es wird empfohlen, unmittelbar vor den Mahlzeiten zu inhalieren.

Der Arzt bzw. die Ärztin verschreibt Ihnen eine dem Schweregrad der Krankheit angepasste Dosierung.

Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Bei Asthma 2-mal täglich 1 Einzeldosis der vom Arzt bzw.

von der Ärztin verschriebenen Dosierungsstärke von Seretide (100, 250 oder 500).

Bei der chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) 2-mal täglich 1 Einzeldosis von Seretide 500,

sofern vom Arzt bzw. von der Ärztin nichts anderes verordnet wurde.

Kinder älter als 4 Jahre: 2-mal täglich 1 Einzeldosis von Seretide 100.

Kinder unter 4 Jahren: Seretide Diskus soll nicht bei Kindern unter 4 Jahren angewendet werden, da

noch zu wenig Erfahrungen vorliegen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung und hören Sie nicht von sich aus mit der

Behandlung auf. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie

mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Bitte lesen Sie die Gebrauchsanleitung vor der ersten Anwendung genau durch, eine korrekte

Anwendung ist sehr wichtig.

Gebrauchsanweisung:

Wenn Sie Ihren Diskus aus der Packung nehmen, befindet er sich in «geschlossener» Stellung.

Geschlossener Diskus:

Ein unbenutzter Diskus enthält 60 Dosen Ihres Arzneimittels.

Die pulverförmigen Einzeldosen sind genau abgemessen und hygienisch verpackt.

Auf dem Dosenzähler können Sie die Anzahl der verbleibenden Dosen ablesen.

Die Zahlen 5 bis 0 sind in Rot markiert, um Sie darauf aufmerksam zu machen, dass nur noch wenige

Dosen vorhanden sind.

Geöffneter Diskus:

Wie Ihr Diskus funktioniert:

Indem Sie den Hebel Ihres Gerätes verschieben, wird im Mundstück eine Öffnung frei, aus welcher die

Pulverdosis dann inhaliert werden kann.

1. Öffnen

Um den Diskus zu öffnen, halten Sie in einer Hand das Aussengehäuse (waagrecht, mit der

Dosenanzeige nach oben) und legen den Daumen Ihrer anderen Hand auf den Daumengriff. Schieben

Sie Ihren Daumen so weit wie möglich von sich weg (bis es klickt).

2. «Laden»

Halten Sie den Diskus mit dem Mundstück zu sich. Schieben Sie den Hebel so weit von sich weg, bis es

klickt. Ihr Diskus ist jetzt bereit zur Inhalation.

3. Inhalieren

Bevor Sie mit der Inhalation beginnen, lesen Sie diese Hinweise bitte sorgfältig durch.

·Halten Sie den Diskus von Ihrem Mund entfernt. Atmen Sie soweit wie möglich aus.

Wichtig: Atmen Sie niemals in Ihren Diskus aus.

·Setzen Sie das Mundstück an Ihre Lippen. Atmen Sie gleichmässig und tief durch den Diskus ein, nicht

durch die Nase.

·Entfernen Sie den Diskus von Ihrem Mund.

·Halten Sie Ihren Atem etwa 10 Sekunden an, bzw. solange es Ihnen möglich ist.

·Atmen Sie langsam aus.

Es ist möglich, dass Sie trotz korrektem Gebrauch des Diskus keinen Geschmack oder kein Pulver auf

der Zunge bemerken.

4. Schliessen

Um Ihren Diskus zu schliessen, legen Sie Ihren Daumen in den Daumengriff und schieben denjenigen

soweit wie möglich zu sich zurück.

Wenn Sie das Gerät schliessen, rastet es ein. Der Hebel gelangt automatisch in seine Ausgangsposition

zurück.

Ihr Diskus ist jetzt wieder für eine neue Inhalation einsatzbereit

Wichtig: Schliessen Sie den Diskus, wenn Sie ihn nicht benutzen.

Betätigen Sie nicht unnötig den Hebel des Gerätes, da mit jeder «Ladebewegung» eine Dosis freigesetzt

wird.

Falls Ihnen der Arzt bzw. die Ärztin eine 2. Inhalation verordnet hat, müssen Sie den Diskus schliessen

und die Schritte 1 bis 4 wiederholen.

Welche Nebenwirkungen kann Seretide Diskus haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Seretide Diskus auftreten:

Gelegentlich kann es während der Behandlung zu leichtem Zittern (speziell der Hände), Kopfschmerzen,

Herzklopfen, Erhöhung des Blutdruckes, Unruhe oder Mundtrockenheit, in sehr seltenen Fällen zu

vorübergehenden Muskelkrämpfen kommen. Diese Beschwerden verschwinden normalerweise mit der

Fortführung der Behandlung. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin darüber, aber brechen

Sie die Therapie nicht ohne seine bzw. ihre Zustimmung ab.

Gelegentlich kann es auch zu Heiserkeit und Pilzinfektionen im Mund und Rachen selten auch in der

Speiseröhre kommen. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt, oder, wenn dies nicht

möglich ist, nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen

sich diese unerwünschten Wirkungen weitgehend vermeiden.

Auch über Überempfindlichkeitsreaktionen (Schwellung, Rötung, Juckreiz), Gelenkschmerz, Reizungen

der Mund- und Rachenschleimhaut und vereinzelt Herzrhythmusstörungen (Herzstolpern,

Pulsbeschleunigung, vor allem bei hierfür anfälligen Personen) ist berichtet worden. Bei Patienten mit

chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) wurde über Lungenentzündung berichtet.

Sollten ein Anschwellen der Augenlider, des Gesichtes sowie der Lippen, ein Engegefühl im Rachen

oder Hautausschläge auftreten, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren.

Es ist möglich, dass bei einigen Patienten und Patientinnen, vor allem bei denjenigen, welche hohe

Dosen über lange Zeit anwenden, sehr selten folgende Nebenwirkungen auftreten: Mondgesicht

(Cushing-Syndrom), Abnahme der Knochendichte, Augenprobleme (Schmerzen, verschwommenes

Sehen) und Wachstumsverzögerung bei Kindern. Bei einigen Patienten kann es zu einer erhöhten

Anfälligkeit für Blutergüsse kommen. Es kann auch zu einer Erhöhung der Blutzuckerwerte kommen.

Sehr selten kommt es nach der Anwendung von Seretide Diskus zu einem Angstgefühl, zu

Schlafstörungen oder zu einer erhöhten Reizbarkeit (vor allem bei Kindern).

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin ebenfalls sofort, wenn Sie eine plötzliche Verschlechterung

des Atmens kurz nach dem Gebrauch von Seretide Diskus feststellen.

Im Falle einer Überdosierung sollten Sie unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Seretide Diskus ist nicht über 30°C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern

aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Seretide Diskus enthalten?

Wirkstoffe

Salmeterol (50 μg pro Dosis)

Fluticason-propionat (100 μg, 250 μg oder 500 μg pro Dosis)

Hilfsstoffe

Laktose (enthält Milchproteine)

Zulassungsnummer

54975 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Seretide Diskus? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Seretide Diskus 100, Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Einzeldosen.

Seretide Diskus 250, Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Einzeldosen.

Seretide Diskus 500, Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Einzeldosen.

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Diese Packungsbeilage wurde im September 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Seretide®

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).

Fluticasoni-17-propionas.

Hilfsstoff

Diskus: Lactosum monohydricum q.s. ad pulverem (Lactose enthält Milchproteine [0.1–0.2% w/w]).

Dosier-Aerosol: Norfluranum (HFA 134a, FCKW-freies Treibgas); Propellentium ad aerosolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg Salmeterol und 100 µg Fluticason-propionat.

Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg Salmeterol und 250 µg Fluticason-propionat.

Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg Salmeterol und 500 µg Fluticason-propionat.

Dosier-Aerosol à 120 Sprühstösse zu 25 µg Salmeterol und 50 µg Fluticason-propionat (abgegeben

aus dem Ventil).

Dosier-Aerosol à 120 Sprühstösse zu 25 µg Salmeterol und 125 µg Fluticason-propionat (abgegeben

aus dem Ventil).

Dosier-Aerosol à 120 Sprühstösse zu 25 µg Salmeterol und 250 µg Fluticason-propionat (abgegeben

aus dem Ventil).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diskus/Dosier-Aerosol: Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Kindern

ab 4 Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung (Bronchodilatator und inhalatives

Kortikosteroid) angezeigt ist. Bei einem akuten Asthmaanfall ist Seretide nicht Mittel der Wahl. Eine

Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Betaagonisten mit einem inhalativen

Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht

zum gewünschten Therapieerfolg führt.

Diskus: Symptomatische Langzeitbehandlung von Patienten mit chronisch obstruktiver

Lungenkrankheit (COPD), die trotz regelmässiger Therapie mit einem Bronchodilatator an

Symptomen leiden.

Dosierung/Anwendung

Seretide ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, soll Seretide regelmässig angewendet werden,

auch dann, wenn der Patient asymptomatisch ist. Eine Dosiserhöhung soll nur auf medizinische

Anweisung hin erfolgen. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt

werden.

Anwendung bei Asthma: Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame

Kontrolle der Symptome beibehalten werden kann, angepasst werden.

Ist das Asthma eines Patienten unter einer Monotherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nur

ungenügend kontrolliert, so kann eine Umstellung auf Seretide in therapeutisch äquivalenter

Dosierung des Kortikosteroides zu einer verbesserten Asthma-Kontrolle führen. Eine

Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Betaagonisten mit einem inhalativen

Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht

zum gewünschten Therapieerfolg führt. Für Patienten, deren Asthma unter inhalativen

Kortikosteroiden gut kontrolliert ist, ermöglicht eine Umstellung auf Seretide eine Reduktion der

Kortikosteroid-Dosis bei gleich bleibender Asthma-Kontrolle (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten erhalten eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosierung des

Fluticason-propionat-Anteils von Seretide. Lang wirksame Betaagonisten sollten bei einem akuten

Asthmaanfall nicht eingesetzt werden.

Der Patient soll angewiesen werden, vor dem allerersten Gebrauch des Dosier-Aerosols solange

Aerosolstösse in die Luft abzugeben, bis auf dem Dosenzähler die Zahl 120 erscheint. Auch wenn

das Dosier-Aerosol während einer Woche oder länger nicht mehr benutzt wurde, müssen zwei

Aerosolstösse in die Luft abgegeben werden, damit das Dosier-Aerosol wieder einsatzbereit ist.

Übliche Dosierung

Diskus

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Asthma bronchiale: 2 mal täglich 1 Einzeldosis Seretide Diskus der gewählten Dosierungsstärke

(100, 250 oder 500 µg Fluticason-propionat und jeweils 50 µg Salmeterol).

COPD: 2-mal täglich 1 Einzeldosis Seretide 500 Diskus (= 500 µg Fluticason-propionat und 50 µg

Salmeterol).

Kinder von 4 Jahren und älter:

Asthma bronchiale: 2-mal täglich 1 Einzeldosis Seretide 100 Diskus (= 100 µg Fluticason-propionat

und 50 µg Salmeterol).

Dosier-Aerosol:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 2-mal täglich 2 Einzeldosen Seretide der gewählten

Dosierungsstärke (entspricht 50 µg, 125 µg oder 250 µg Fluticason-propionat und 25 µg Salmeterol

pro Einzeldosis).

Kinder über 4 Jahren: 2-mal täglich 2 Einzeldosen Seretide 50 (entspricht 50 µg Fluticason-propionat

und 25 µg Salmeterol pro Einzeldosis).

Beim Gebrauch von Seretide Dosier-Aerosol empfiehlt sich die Anwendung einer Vorschaltkammer.

Diskus/Dosier-Aerosol:

Kinder unter 4 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei

Kindern unter 4 Jahren empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche

Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche

Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit

einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines

Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine

orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine

Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei

instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen.

Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht

notwendig.

Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten, deshalb sollte beim

akuten Asthmaanfall ein β-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt verabreicht werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu

reduzieren, auch wenn sie sich mit Seretide besser fühlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (siehe unter «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Seretide eignet sich nicht zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalls. In diesen Situationen ist ein

kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B.

Salbutamol).

Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.

Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt

oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-

Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.

Eine benötigte Dosissteigerung von kurzwirksamen β2-Agonisten kann auf eine Verschlechterung

der Grundkrankheit hinweisen. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich.

Deshalb sollte der Patient in solchen Fällen erneut beurteilt und eine Dosiserhöhung der schon

bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist auf

Monopräparate umzustellen.

Bei Asthmapatienten sollte die Therapie mit Seretide nicht abrupt abgebrochen werden, sondern

unter ärztlicher Aufsicht ausgeschlichen werden, da sonst die Gefahr einer Exazerbation besteht. Bei

Patienten mit obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) kann die Beendigung der Therapie mit Seretide

mit einer symptomatischen Dekompensation verbunden sein und sollte daher auch unter ärztlicher

Aufsicht erfolgen.

In Studien mit Seretide in COPD-Patienten wurden vermehrt über Pneumonien berichtet (siehe auch

Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Der Arzt sollte dementsprechend wachsam sein, da die

klinischen Symptome der Pneumonie und der COPD-Exazerbation häufig überlappen.

Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.

Wie alle Arzneimittel, die β2-Stimulatoren enthalten, sollte auch Seretide mit Vorsicht angewendet

werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-

Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus.

Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.

Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz

können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimittel auftreten, v.a. bei einer höheren

Dosierung als therapeutisch empfohlen wird. Aus diesem Grund sollte Salmeterol und Fluticason-

propionat bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet

werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen

Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol und

Fluticason-propionat bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln

vorsichtig angewendet werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit

Lungenmykosen angezeigt. Seretide sollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige

adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.

Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol und Fluticason-propionat vorwiegend

hepatisch eliminiert werden, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende

Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor

allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des

Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden (siehe unter

«Überdosierung»).

Mögliche systemische Nebenwirkungen beinhalten neben einem Cushing-Syndrom und

cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion, teilweise mit hypoglykämischen

Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte,

Katarakt und Glaukom. Deshalb ist es wichtig, dass bei Asthmapatienten die Dosis des inhalativen

Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle

beibehalten werden kann.

In Notfallsituationen oder selbstgewählten Situationen, welche Stress verursachen könnten, sollte

immer an die Möglichkeit einer verminderten adrenergen Antwort gedacht und eine entsprechende

Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe unter «Überdosierung»).

Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide bei Kindern ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt,

dass der Arzt die Wachstumsentwicklung der Kinder, die über eine längere Zeit mit

Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.

Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden auf eine

Inhalationstherapie mit Fluticason-propionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen

Reservekapazität noch geraume Zeit weiterbestehen kann.

Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hoch dosierte inhalative Kortikoid-

Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das

Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.

Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Seretide sollte die Überwachung

bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig

sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer

schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen

Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen

Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus

dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.

In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende,

mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen.

Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen

Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht

nachgewiesen werden.

In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative

Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die

systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.

Eine Therapie mit Seretide sollte nicht abrupt abgebrochen werden ohne eine Ersatztherapie in

Erwägung zu ziehen.

Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.

Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein

potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv

erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der

Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante

Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen

systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der

Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer

Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe unter «Interaktionen»).

In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von

systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des

QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B.

Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und

«Pharmakokinetik»).

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch

unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls

dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit

Seretide abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt

werden.

Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor,

Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit

regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Patienten, die mit β2-Agonisten therapiert werden (z.B. Seretide), sollten nie nichtselektive β-

Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern

ist Vorsicht angebracht.

Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Seretide mit anderen β2-Stimulatoren oder

Anticholinergika untersuchen.

Der Wirkstoff Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.

Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin

erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch

signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das

Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung von Seretide unter

normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticason-propionat.

Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein

potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv

erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der

Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante

Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen

systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der

Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer

Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.

Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin,

Ketoconazol) nur zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticason-propionat führen.

Eine Komedikation von Seretide mit potenten Hemmern des Cytochroms P450 3A4 (z.B. Ritonavir)

sollte sorgfältig überwacht werden, da dies potentiell zu einer höheren systemischen Belastung mit

Fluticason-propionat führen kann.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch

Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathikomimetika und

damit auch von Seretide verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten

Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des

AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kurzwirksame β2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Seretide wirksam und sollten als

«rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung von Seretide während der Schwangerschaft sind begrenzt. Eine

Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die

Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine retrospektive epidemiologische Studie ergab keine Hinweise auf ein im Vergleich zu anderen

inhalativen Corticosteroiden erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Missbildungen nach einer

Exposition gegenüber Fluticasonpropionat während des ersten Schwangerschaftstrimenons (vgl.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Im Tierversuch sind bei extrem hohen, systemisch verabreichten Dosen der Einzelsubstanzen oder

der Kombination die für β2-Agonisten und Glukokortikoide zu erwartenden Auswirkungen auf den

Foetus festgestellt worden.

Weitergehende Untersuchungen mit Substanzen dieser beiden Klassen haben jedoch gezeigt, dass bei

therapeutischen Dosen nicht mit diesen Auswirkungen zu rechnen ist. Bei der Anwendung von

Seretide während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.

Parenteral verabreichte, hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und

Verzögerung der Geburt eingesetzt. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol

während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine

leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt. Das Arzneimittel sollte deshalb während der Geburt

nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da die Plasmaspiegel von Salmeterol und Fluticason nach einer inhalierten therapeutischen Dosis

sehr gering sind, ist anzunehmen, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ebenfalls sehr gering

sind. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollte Seretide bei stillenden Müttern nur angewendet

werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine

Auswirkung von Fluticasonpropionat oder Salmeterolxinafoat auf die männliche oder weibliche

Fertilität (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Studien zum Einfluss von Seretide auf die Fähigkeit, Auto zu fahren

oder Maschinen zu bedienen, vor; die pharmakologischen Eigenschaften beider Substanzen deuten

jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Unerwünschte Wirkungen

Alle mit den Einzelkomponenten, Salmeterol xinafoat und Fluticason propionat, assoziierten

unerwünschten Wirkungen sind untenstehend aufgelistet. Es gibt keine zusätzlichen unerwünschten

Wirkungen, die auf das Kombinationsprodukt zurückzuführen sind verglichen mit den

Monopräparaten.

Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt.

Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten»

(<1/10'000). Die meisten der Häufigkeiten wurden aus gepoolten Daten von klinischen Studien

bestimmt (23 Asthmastudien und 7 COPD-Studien). Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden

durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die

tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut, Pneumonie (in COPD

Patienten).

Selten: Candida-albicans Infektion des Ösophagus.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Dyspnoe.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Störungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»):

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Glaukom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angstgefühl, Schlafstörungen.

Selten: Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem in Kindern).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Tremor (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

Tachykardie, Vorhofflimmern.

Selten: Herzarrhythmien, einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Heiserkeit, Dysphonie.

Gelegentlich: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Bluterguss.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie.

Postmarketing Daten:

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Angioödem (vor allem Gesichtsödeme und Orophangyngealödeme).

Endokrine Störungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»):

Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung der Nebennierenrindenfunktion,

Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verminderte Knochendichte.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Salmeterol:

Salmeterol kann, wie andere β-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-

Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0.45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen

Bereichs auftraten. Über unerwünschte Wirkungen auf Grund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-

Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen

treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab.

Fluticason-propionat:

Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Therapie

mit Seretide Diskus fortgesetzt werden kann. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt

oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen sich

unerwünschte Wirkungen wie Soorbefall oder Heiserkeit weitgehend vermeiden.

Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Axotide respektive Seretide kann es zum

Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die

systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit

Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzen der

systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleichbleibender oder verbesserter

Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert

werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können generell systemische unerwünschte Wirkungen

auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden (siehe auch unter

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»).

Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination:

Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht

ausser Acht gelassen werden. Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren

inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seretide Diskus abgebrochen, der Patient untersucht und, falls

nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

In Studien mit COPD-Patienten wurde über Pneumonien berichtet. In der dreijährigen TORCH

Studie berichteten 16% der mit Seretide behandelten Patienten über Pneumonie gegenüber 9% in der

Plazebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Diskus: In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchproteinhaltigen pulmonalen

Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inklusive

anaphylaktischer Schocks berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.

Überdosierung

Die zurzeit verfügbare Information bezüglich Überdosierung mit Seretide, Salmeterol und/oder

Fluticason-propionat wird im Folgenden beschrieben:

Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung mit Salmeterol sind typisch für eine

übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände),

Kopfschmerzen, Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.

Akute Inhalation von höheren als der genehmigten Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung

der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken, welche normalerweise keine

Notfall-Massnahmen erfordert und innerhalb weniger Tagen verschwindet.

Falls über längere Zeit Dosen inhaliert werden, welche höher liegen als die genehmigte Dosierung,

kann dies zu einer signifikanten Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion führen. Es liegen sehr

seltene Berichte über akute Nebennierenrindeninsuffizienz vor, vor allem bei Kindern, welche über

längere Zeit (mehrere Monate oder Jahre) mit Dosen inhaliert haben, welche höher lagen als die

genehmigte Dosierung. Unter anderem wurde bei diesen Kindern eine Hypoglykämie beobachtet und

im Zusammenhang damit vermindertes Bewusstsein und/oder Krampfanfälle. Situationen wie ein

Trauma, ein chirurgischer Eingriff, eine Infektion oder eine rasche Reduktion der Dosis der

Fluticason-propionat-Komponente könnten das Auftreten einer akuten

Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen.

Es wird nicht empfohlen, Dosierungen von Seretide zu verschreiben, welche höher liegen als die

genehmigten Dosierungen. Es ist wichtig, regelmässig die Therapie zu überwachen und die Dosis auf

die tiefste genehmigte Dosierung, welche eine wirksame Kontrolle der zu behandelnden Krankheit

erlaubt, schrittweise zu reduzieren (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Es gibt keine spezifische Therapie bei einer Überdosierung mit Seretide. Falls eine Überdosierung

vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und falls notwendig entsprechend überwacht

werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach

den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: R03AK06

Wirkmechanismus

Seretide enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat, welche unterschiedliche

Wirkungsmechanismen aufweisen.

Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine

lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen

Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation

von über 12 Stunden.

In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der

Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge

hemmt.

Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die

Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der

bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt

die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die

inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit

des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticason-

propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb

des normalen Bereiches bleibt.

Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer

Bronchokonstriktion und Fluticason-propionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine

Exazerbation der Erkrankung vor.

Klinische Wirksamkeit

Asthma

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Die SMART-Studie (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) war eine 28-wöchige US-

Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol gegenüber Placebo bei zusätzlicher Verabreichung zur

üblichen Therapie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht wurde. Obwohl bezüglich

des primären Endpunkts – der kombinierten Anzahl respiratorisch bedingter Todesfälle und

respiratorisch bedingter lebensbedrohender Ereignisse – keine signifikanten Unterschiede festgestellt

wurden, zeigte sich in der Studie ein signifikanter Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei

Patienten unter Salmeterol (13 Todesfälle auf 13'176 mit Salmeterol behandelter Patienten,

gegenüber 3 Todesfällen auf 13'179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht auf die

Beurteilung des Einflusses der gleichzeitigen Anwendung inhalativer Kortikosteroide angelegt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP versus FP-Monotherapie bei Asthma

In zwei 26-wöchigen Multizenterstudien an erwachsenen und jugendlichen Patienten (AUSTRI-

Studie) bzw. an pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 4 und 11 Jahren (VESTRI-Studie) wurde

die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP mit einer FP-Monotherapie verglichen. In beide

Studien wurden Teilnehmer eingeschlossen, die an mässigem bis schwerem persistierendem Asthma

litten, mit asthmabedingten Hospitalisierungen oder Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen

Jahr. Primäres Ziel beider Studien war es, festzustellen, ob die zusätzliche Gabe von LABA zu einer

ICS-Therapie (Salmeterol-FP) der alleinigen Gabe von ICS (FP) bezüglich des Risikos

schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse (asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale

Intubation, Tod) nicht unterlegen ist. Im Rahmen der sekundären Wirksamkeitsziele dieser Studien

sollte unter anderem beurteilt werden, ob ICS/LABA (Salmeterol-FP) der alleinigen ICS-Therapie

(FP) überlegen war im Hinblick auf schwere Asthma-Exazerbationen (definiert als Asthma-

Verschlechterung, die einen mindestens dreitägigen Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine

stationäre Aufnahme bzw. einen Besuch der Notfallstation aufgrund von Asthma, das den Einsatz

systemischer Kortikosteroide erforderte, notwendig machte).

Insgesamt wurden in der Studie AUSTRI 11'679 resp. in der Studie VESTRI 6'208 Teilnehmer

randomisiert und behandelt. Im Hinblick auf den primären Endpunkt wurde in beiden Studien Non-

Inferiority erzielt (siehe nachstehende Tabelle).

Schwere asthmabedingte Ereignisse in den 26-wöchigen Studien AUSTRI und VESTRI

AUSTRI

VESTRI

Salmeterol-FP

(n = 5'834)

FP allein

(n =

Salmeterol-FP

(n = 3'107)

FP allein

(n =

5'845)

3'101)

Zusammengesetzter Endpunkt

(asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale

Intubation oder Tod)

34 (0,6%)

(0,6%)

27 (0,9%)

(0,7%)

Salmeterol-FP/FP Hazard-Ratio (95%-KI)

1,029

(0,638–

1,662)a

1,285

(0,726–

2,272)b

Asthmabedingte Hospitalisierung

Endotracheale Intubation

a Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-

Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,0 lag.

b Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-

Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,675 lag.

Beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt wurde unter Salmeterol-FP gegenüber FP allein in beiden

Studien ein Rückgang der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation beobachtet, der allerdings nur in

der AUSTRI-Studie statistische Signifikanz erreichte:

AUSTRI

VESTRI

Salmeterol-FP

(n = 5'834)

FP allein

(n = 5'845)

Salmeterol-FP

(n = 3'107)

FP allein

(n = 3'101)

Anzahl Patienten mit Asthma-

Exazerbation

480 (8%)

597 (10%)

265 (9%)

309 (10%)

Salmeterol-FP/FP Hazard-Ratio (95%-KI)

0,787

(0,698; 0,888)

0,859

(0,729; 1,012)

12-Monats-Studie

Eine grosse 12-Monatsstudie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL-Studie) untersuchte bei

3416 Asthmapatienten die Wirksamkeit und die Sicherheit von Seretide im Vergleich zu inhalativen

Steroiden alleine. Als Zielparameter wurden verschiedene Grade der Asthmakontrolle definiert. Die

Dosis wurde jeweils nach 12 Wochen erhöht, bis «Totale Asthmakontrolle»** oder die

höchstmögliche Dosis des Studienmedikamentes erreicht wurde. Ein Patient hatte «Gute

Asthmakontrolle»* oder «Totale Asthmakontrolle» erreicht, wenn die untenstehenden Kriterien

während mindestens 7 der letzten 8 Wochen der Behandlung erfüllt wurden. Die Studie zeigte, dass

·71% der Patienten unter Seretide «Gute Asthmakontrolle»* erreichten, während unter dem

inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 59% der Patienten erreicht wurde.

·41% der Patienten unter Seretide «Totale Asthmakontrolle»** erreichten, während unter dem

inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 28% der Patienten erreicht wurde.

«Gute Asthma-Kontrolle» und «Totale Asthma-Kontrolle» wurden unter Seretide früher erreicht als

mit dem inhalativen Steroid alleine und mit einer tieferen Kortikosteroid-Dosis.

Die GOAL-Studie zeigte weiter, dass

·die Exazerbationsrate in der Seretide-Gruppe 29% tiefer war als in der Gruppe, welche mit einem

inhalativen Kortikosteroid alleine behandelt wurden.

·die Therapie mit dem Ziel, «Totale Asthmakontrolle» oder «Gute Asthmakontrolle» zu einer

Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führte. 61% der Patienten berichteten nach der

Behandlung mit Seretide über eine minimale oder keine Einschränkung in der Lebensqualität,

während dies bei Beginn der Studie nur bei 8% der Patienten der Fall war. Die Lebensqualität wurde

mittels eines Asthma-spezifischen Fragebogens ermittelt.

* «Gute Asthmakontrolle»: ≤2 Tage mit Asthmasymptomen mit einem Symptom Score über 1

(Symptom Score 1 ist definiert als «Symptome während 1 kurzen Periode des Tages»), Gebrauch des

Notfallarzneimittels an ≤2 Tagen und ≤4 Mal/Woche, morgendlicher PEF-Werte ≥80% der Norm,

kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, welche zu

einem Therapiewechsel führten.

** «Totale Asthmakontrolle»: keine Symptome, kein Gebrauch des Notfallarzneimittels, alle

morgendlichen PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und

keine unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapiewechsel führten.

Zwei weitere Studien zeigten, dass Patienten, welche mit Seretide behandelt wurden, im Vergleich

zu Patienten, welche inhalative Steroide alleine erhielten, eine verbesserte Lungenfunktion

erreichten, mehr Tage ohne Asthmasymptome erlebten und weniger Notfallarzneimittel gebrauchten,

obschon die Kortikosteroid-Dosis in der Seretide-Gruppe 60% tiefer war als die Kortikosteroid-Dosis

in der Vergleichsgruppe. Die Kontrolle der Entzündungsparameter (gemessen in Bronchialbiopsien

und Bronchiallavage) wurde in beiden Gruppen aufrechterhalten.

Weitere Studien konnten zeigen, dass eine Behandlung mit Seretide, im Vergleich zu den

Einzelkomponenten oder Placebo, die Asthma-Symptomatik und die Lungenfunktion signifikant

verbessert und den Gebrauch an Notfallarzneimitteln signifikant reduziert. Die Resultate der GOAL-

Studie haben gezeigt, dass diese Verbesserungen unter Seretide über mindestens 12 Monate

aufrechterhalten werden können.

COPD

In der dreijährigen TORCH-Studie (TOwards a Revolution in COPD Health) wurden die

Behandlungseffekte von Seretide Diskus 50/500 µg 2× 1 Inhalation täglich, Salmeterol Diskus 50 µg

2× 1 Inhalation täglich, Fluticason-propionat (FP) Diskus 500 µg 2× 1 Inhalation täglich bzw.

Plazebo bezüglich der Gesamtsterblichkeit (all-cause mortality) bei 6112 Patienten mit COPD

untersucht. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD und einem FEV1-Ausgangswert (vor

Einsatz eines Bronchodilatators) <60% des vorhergesagten Normalwertes wurden einer

doppelblinden medikamentösen Behandlung randomisiert zugeteilt. Während der Studie wurde den

Patienten eine übliche COPD-Therapie, mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide,

langwirksamer Bronchodilatatoren (inkl. Kombination) und langfristiger Anwendung systemischer

Kortikosteroide, gestattet. Nach 3 Jahren wurde der Überlebensstatus für alle Patienten, unabhängig

vom Absetzen der Studienmedikation, ermittelt. Der primäre Endpunkt war die Senkung der

Gesamtsterblichkeit nach 3 Jahren von Seretide im Vergleich zu Plazebo.

Seretide reduzierte das Sterberisiko innerhalb der 3 Jahre um 17,5% im Vergleich zu Plazebo

(Hazard Ratio 0,825 (95% KI 0,68; 1,00, p=0,052; alle bereinigt auf Interimsanalysen). Für

Salmeterol ergab sich im Vergleich zu Plazebo (p = 0,180) eine Senkung der Gesamtsterblichkeit

innerhalb der 3 Jahre um 12%, für FP im Vergleich zu Plazebo (p=0,525) eine Erhöhung um 6%.

Eine unterstützende Analyse nach dem Proportional-Hazard-Modell nach Cox ergab eine Hazard

Ratio (Risikoverhältnis) von 0,811 (95% KI 0,670; 0,982, p=0,031) für Seretide versus Plazebo. Dies

stellt eine Senkung des Sterberisikos innerhalb der 3 Jahre um 19% dar. Das Modell war auf wichtige

Faktoren (Raucher-Status, Alter, Geschlecht, regionale Herkunft, Ausgangs-FEV1-Wert und

Körpermasseindex (BMI)) bereinigt. Es gab keine Hinweise, dass sich die Behandlungseffekte für

diese Faktoren unterscheiden.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund von COPD-bedingten

Ursachen starben, betrug 6,0% für Plazebo, 6,1% für Salmeterol, 6,9% für FP und 4,7% für Seretide.

Seretide reduzierte die Rate von mittelschweren bis schweren Exazerbationen im Vergleich zu

Plazebo um 25% (95% KI: 19% bis 31%; p<0,001), im Vergleich zu Salmeterol um 12% (95% KI:

5% bis 19%, p=0,002) und im Vergleich zu FP um 9% (95% KI: 1% bis 16%, p=0,024). Salmeterol

bzw. FP reduzierten die Exazerbationsraten im Vergleich zu Plazebo signifikant um 15% (95% KI:

7% bis 22%; p<0,001) bzw. 18% (95% KI: 11% bis 24%; p<0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, ermittelt anhand des Fragebogens «St George's Respiratory

Questionnaire» (SGRQ), konnte durch alle Behandlungen im Vergleich zu Plazebo verbessert

werden. Die durchschnittliche Besserung über drei Jahre belief sich für Seretide gegenüber Plazebo

auf -3,1 Einheiten (95% KI: -4,1 bis -2,1; p<0,001), im Vergleich zu Salmeterol auf -2,2 Einheiten

(p<0,001) und im Vergleich zu FP auf -1,2 Einheiten (p=0,017).

Über die 3-jährige Behandlungsphase waren die FEV1-Werte bei mit Seretide behandelten

Probanden höher als bei den mit Plazebo behandelten (durchschnittlicher Unterschied über 3 Jahre

92 ml, 95% KI: 75 bis 108 ml; p<0,001). Seretide war ebenfalls wirksamer in der Verbesserung des

FEV1-Wertes als Salmeterol bzw. FP (durchschnittlicher Unterschied 50 ml, p<0,001 für Salmeterol

und 44 ml, p<0,001 für FP).

Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, in den 3 Jahren eine Pneumonie als unerwünschtes Ereignis zu

erleiden, lag für Plazebo bei 12,3%, für Salmeterol bei 13,3%, für FP bei 18,3% und für Seretide bei

19,6% (Hazard Ratio für Seretide versus Plazebo: 1,64, 95% KI: 1,33 bis 2,01, p<0,001). Es gab

keinen Anstieg an Todesfällen bedingt durch Pneumonie; die unter der Behandlung auftretenden, als

primär Pneumonie-bedingt eingestuften Todesfälle beliefen sich auf 7 für Plazebo, 9 für Salmeterol,

13 für FP und 8 für Seretide. Es wurde kein signifikanter Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit von

Knochenfrakturen (5,1% Plazebo, 5,1% Salmeterol, 5,4% FP und 6,3% Seretide; Hazard Ratio für

Seretide versus Plazebo: 1,22, 95% KI: 0,87 bis 1,72, p=0,248) beobachtet. Die Inzidenz von

unerwünschten Ereignissen wie Augenerkrankungen, Knochenerkrankungen und HHN-Achse-

Störungen war gering und zwischen den verschiedenen Behandlungen wurde kein Unterschied

beobachtet. Auch gab es keinerlei Hinweise auf eine Zunahme von kardialen unerwünschten

Ereignissen in den mit Salmeterol behandelten Gruppen.

Bei einer regelmässigen Anwendung von Seretide 500 Diskus bei der chronisch-obstruktiven

Lungenerkrankung (COPD) konnte im Rahmen von zwei Plazebo-kontrollierten klinischen Studien

über eine Zeitspanne von 6 bis 12 Monaten eine rasche und signifikante Verbesserung der

Lungenfunktion und eine Verminderung der Exazerbation nachgewiesen werden.

Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der

Schwangerschaft

In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko

erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP

allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled

Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser

Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.

In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden

131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder

Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio

für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition

betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2

(95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde

kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-

FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade

der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was

vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition

gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100

Schwangerschaften).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der

inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar

mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die

Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde

Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich

50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer

von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-

fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine

Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe

von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie

abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol

und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-

Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Absorption

Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10

bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu

rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.

Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-

Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und

eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in

Relation zur therapeutischen Wirkung.

Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-

propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30%

der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption

der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt

werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-

Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur

systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen

Anstieg der systemischen Exposition.

Distribution

Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem

Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration

(weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung

einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7

Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel

waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20

Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von

Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über

einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als

denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.

Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe

Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine

terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).

Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von

asthmatischen Probanden verwendet wurden (neun klinische Studien zu Fluticason-propionat (FP)

und fünf Studien zu Salmeterol), zeigte Folgendes:

·Nach der Gabe von Salmeterol-FP (50/100 µg) wurde eine höhere FP-Exposition beobachtet als

nach der Gabe von FP alleine (100 µg), und dies sowohl bei Jugendlichen und Erwachsenen

(Verhältnis 1,52 [90% KI 1,08; 2,13]) als auch bei Kindern (Verhältnis 1,20 [90% KI 1,06; 1,37]).

·Die mit Salmeterol-FP (50/100 µg) beobachtete FP-Exposition war bei Kindern höher als bei

Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,63 [90% KI 1,35; 1,96]).

·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt. Allerdings wurden in bis zu 12-

wöchigen klinischen Vergleichs-Studien mit Salmeterol-FP (50/100 µg) und FP (100 µg) weder bei

Jugendlichen und Erwachsenen noch bei Kindern Unterschiede hinsichtlich Effekte auf die HHN-

Achse festgestellt.

·Die FP-Exposition war bei der höheren Salmeterol-FP-Dosis (50/500 µg) ähnlich wie bei der

äquivalenten FP-Dosis alleine.

·Bei mit Salmeterol-FP (50/100 µg) behandelten Kindern wurde eine höhere Salmeterol-Exposition

festgestellt als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,23 [90% KI 1,10; 1,38]).

·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt, jedoch wurden in klinischen Studien

von bis zu 12-wöchiger Dauer keine Unterschiede hinsichtlich kardiovaskulärer Effekte oder

Berichte über das Auftreten von Tremor zwischen Erwachsenen und Jugendlichen sowie Kindern

beobachtet.

Metabolismus

Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–

Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden

wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von

500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der

Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf

nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf.

Die Plasmaproteinbindung ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage. Der

Steady State wird nach ungefähr 2 Monaten erreicht, und die Plasmakonzentration von

Hydroxynaphtolsäure beträgt dann annähernd 100 ng/ml.

Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante

Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Interaktionen»).

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt,

hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom

P450–Enzyms CYP3A4.

Elimination

Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden.

Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base

nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).

Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%)

und weniger als 5% beim Metaboliten.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung

(<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.

Präklinische Daten

Sowohl Salmeterol xinafoate wie auch Fluticason-propionat wurden in Toxizitätsstudien bei

verschiedenen Spezies eingehend untersucht. Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf,

welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und

zeigten die für potente β2-Agonisten und Kortikosteroide zu erwartenden Effekte.

Weder Salmeterol noch Fluticason-propionat haben ein genotoxisches Potential.

Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium

der Maus und im Uterus der Ratte. Da Nagetiere als sehr anfällig für die Entwicklung dieser Art von

Tumoren gelten, wird Salmeterol dennoch als nicht onkogen beim Menschen betrachtet.

Eine Verabreichung der Kombination von Salmeterol und Fluticason-propionat führte zu

kardiovaskulären Interaktionen in hohen Dosen. Bei Ratten trat vorübergehend eine Myocarditis des

Vorhofs sowie eine fokale Arteriitis der Herzkranzgefässe auf, welche bei einer angemessenen

Dosierung wieder verschwanden. Die Herzfrequenzsteigerung bei Hunden war nach Ko-

administration beider Substanzen grösser als nach einer Verabreichung von Salmeterol alleine. Beim

Menschen wurden keine klinisch signifikanten, schwerwiegenden unerwünschten kardialen

Wirkungen beobachtet.

Die Ko-administration beider Substanzen hatte keinen Einfluss auf andere toxische Wirkung der

Substanzklassen.

Umfassende Erfahrungen aus der Klinik haben gezeigt, dass die oben beschriebenen toxischen

Effekte bei einer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen nicht aufgetreten sind.

Reproduktionstoxikologie

Fluticasonpropionat, subkutan verabreicht in Dosen bis zu 50 µg/kg/Tag (bis zu 100 µg/kg/Tag bei

männlichen Ratten vor Tag 36) beeinflusste die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der F0-

und F1-Genration bei Ratten nicht; dies bei einer Verabreichung während der Gametogenese,

Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Säugezeit.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die während der Gametogenese oral mit Salmeterolxinafoat

in einer Maximaldosierung von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine Wirkung auf die

Fertilität festgestellt. Eine gleichwertige orale Fertilitätsstudie mit Salmeterolbase in einer hohen

Dosierung von 10 mg/kg/Tag zeigte ebenfalls keinen Einfluss.

Dosier-Aerosol: In sehr hohen Konzentrationen, welche die wahrscheinlichen Patientendosen weit

übersteigen, hat das FCKW-freie Treibgas HFA134a bei einer täglichen Exposition über einer

Zeitspanne von zwei Jahren in einer Reihe von Tierarten keine toxischen Wirkungen aufgezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Seretide Diskus nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Seretide Dosier-Aerosol nicht über 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt

aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung des Diskus

Seretide Diskus soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und der Hebel zur Freisetzung einer Dosis

nur unmittelbar vor Gebrauch betätigt werden.

Hinweise für die Handhabung des Dosier-Aerosols

Der Behälter des Dosier-Aerosols steht unter Druck; er darf nicht beschädigt, gewaltsam geöffnet

oder ins Feuer geworfen werden, auch nicht wenn er leer ist.

Im Seretide Dosier-Aerosol sind die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat direkt im

FCKW-freien Treibgas Norfluran suspendiert. Die Suspension befindet sich in einem Metallbehälter

aus einer Aluminiumlegierung, welcher mit einem Dosierventil verschlossen wird. Der

Metallbehälter wird von einem Kunststoffgehäuse eingefasst, welches den Auslösemechanismus und

die Zerstäuberdüse enthält. Am Metallbehälter ist ein Dosenzähler befestigt, welcher die Anzahl

verbleibender Sprühstösse anzeigt. Die Anzahl verbleibender Sprühstösse kann durch ein Fenster auf

der Hinterseite des Kunststoffgehäuses abgelesen werden.

Der Deckel des Mundstückes soll nach jedem Gebrauch des Dosier-Aerosols wieder aufgesetzt

werden.

Zulassungsnummer

Diskus 54975 (Swissmedic).

Dosier-Aerosol 55552 (Swissmedic).

Packungen

Diskus

Seretide 100 Diskus: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 50 μg Salmeterol und

100 μg Fluticason-propionat, B.

Seretide 250 Diskus: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 50 μg Salmeterol und

250 μg Fluticason-propionat, B.

Seretide 500 Diskus: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 50 μg Salmeterol und

500 μg Fluticason-propionat, B.

Dosier-Aerosol

Seretide 50 Dosier-Aerosol, 120 Inhalationen zu je 25 μg Salmeterol und 50 μg Fluticason-propionat,

Seretide 125 Dosier-Aerosol, 120 Inhalationen zu je 25 μg Salmeterol und 125 μg Fluticason-

propionat, B

Seretide 250 Dosier-Aerosol, 120 Inhalationen zu je 25 μg Salmeterol und 250 μg Fluticason-

propionat, B

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Februar 2017.

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