VIROFOB 245 mg

România - română - ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale)

Cumpara asta acum

Prospect Prospect (PIL)

29-10-2018

Ingredient activ:
TENOFOVIRUM DISOPROXIL
Disponibil de la:
REMEDICA LTD. - CIPRU
Codul ATC:
J05AF07
INN (nume internaţional):
TENOFOVIRUM DISOPROXIL
Dozare:
245mg
Forma farmaceutică:
COMPR. FILM.
Tip de prescriptie medicala:
PR
Produs de:
ALVOGEN IPCO S.AR.L. - LUXEMBURG
Grupul Terapeutică:
ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIB. NUCLEOZIDICI SI NUCLEOTIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Rezumat produs:
8903/2016/02 Pachet cu 3 cutii cu cate 1 flac. din PEID x 30 compr. film.; 8903/2016/01 Cutie cu 1 flac. PEID cu capac din PP x 30 compr. film.;
Numărul autorizaţiei:
8903/2016

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/01-02 Anexa 1

Prospect

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece

conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane.

Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală cu ale dumneavoastră.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect:

Ce este Virofob şi pentru ce se utilizează

Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Virofob

Cum să utilizaţi Virofob

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Virofob

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Dacă Virofob a fost prescris pentru copilul dumneavoastră, reţineţi că toate informaţiile din acest

prospect se adresează copilului dumneavoastră (în acest caz citiţi „copilul dumneavoastră” în loc de

„dumneavoastră”).

1.

Ce este Virofob

şi pentru ce se utilizează

Virofob conţine substanţa activă

succinat de

tenofovir disoproxil

. Această substanţă activă este un

medicament

antiretroviral

sau antiviral utilizat în tratamentul infecţiei cu HIV sau cu VHB, sau în

tratamentul infecţiei cu ambele virusuri. Tenofovir este un

inhibitor

nucleotidic de reverstranscriptază

cunoscut în general ca INRT şi acţionează prin împiedicarea activităţii normale a unor enzime (a

reverstranscriptazei

în cazul HIV, sau a

ADN polimerazei

în cazul hepatitei B) care sunt esenţiale pentru

ca virusurile să se poată înmulţi. În infecţia cu HIV, Virofob trebuie utilizat întotdeauna în asociere cu alte

medicamente pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Virofob 245 mg comprimate reprezintă un tratament al infecţiei cu HIV

(Virusul Imunodeficienţei

Umane). Comprimatele sunt potrivite pentru:

adulţi,

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani, care au fost deja trataţi

cu alte

medicamente pentru infecţia cu HIV, care nu mai sunt pe deplin eficace din cauza apariţiei rezistenţei sau

care au determinat reacţii adverse.

Virofob 245 mg comprimate reprezintă, de asemenea, un tratament al hepatitei B cronice, o infecţie

cu VHB

(virusul hepatitic B). Comprimatele sunt potrivite pentru:

adulţi,

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi sub 18 ani.

Nu trebuie să aveţi o infecţie cu HIV pentru a fi tratat cu Virofob pentru VHB.

Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timpul tratamentului cu Virofob există în continuare

riscul de a dezvolta infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV. De asemenea, puteţi să transmiteţi

infecţia cu HIV sau VHB altor persoane, de aceea este important să luaţi măsurile necesare pentru a evita

infectarea altor persoane.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Virofob

Nu luaţi Virofob

dacă sunteţi alergic

la tenofovir, succinat de tenofovir disoproxil, sau la oricare dintre celelalte

componente ale acestui medicament enumerate la pct 6.

Dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră,

spuneţi imediat medicului dumneavoastră şi nu

luaţi Virofob

Atenţionări şi precauţii

Înainte să luaţi Virofob, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Aveţi grijă să nu infectaţi alte persoane.

Puteţi transmite în continuare virusul HIV în timpul

tratamentului cu acest medicament, deşi riscul este diminuat prin tratament antiretroviral eficient.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre precauţiile necesare pentru a evita infectarea altor

persoane. Virofob nu reduce riscul de transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact

sexual sau contaminare cu sânge. Trebuie să continuaţi să luaţi măsuri de precauţie pentru a evita

acest lucru.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă aţi suferit de boli de rinichi sau

dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii.

Virofob nu trebuie administrat

adolescenţilor cu probleme la rinichi. Înainte de a începe tratamentul, medicul dumneavoastră poate

solicita efectuarea unor analize de sânge pentru a evalua funcţia rinichilor. Virofob vă poate afecta

rinichii în timpul tratamentului. Medicul dumneavoastră poate solicita analize de sânge pe durata

tratamentului pentru a monitoriza modul în care funcţionează rinichii dumneavoastră. Dacă sunteţi

adult, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să luaţi comprimatele mai rar. Nu reduceţi doza

prescrisă, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră v-a indicat să faceţi acest lucru.

Virofob nu se utilizează, de regulă, cu alte medicamente care vă pot afecta rinichii (vezi

Virofob

împreună cu alte medicamente

). Dacă acest lucru este inevitabil, medicul dumneavoastră vă va

monitoriza funcţia rinichilor o dată pe săptămână.

Afecţiuni ale oaselor.

Unii dintre pacienţii adulţi cu HIV care urmează tratament antiretroviral

combinat pot prezenta o afecţiune a oaselor numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos

provocată de pierderea aportului de sânge la nivelul osului). Durata tratamentului antiretroviral

combinat, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de

masă corporală crescut, pot fi unii dintre multiplii factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.

Semnele de osteonecroză sunt: rigiditate articulară, disconfort şi durere la nivelul articulaţiilor (în

special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi oricare

dintre aceste simptome, spuneţi medicului dumneavoastră.

Afecţiunile oaselor (care determină uneori fracturi) pot apărea, de asemenea, ca urmare a leziunilor

celulelor de la nivelul unor structuri ale rinichiului numite tubi renali (vezi pct. 4,

Reacţii adverse

posibile

Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă aţi suferit de o boală de ficat în trecut, inclusiv

hepatită.

Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită cronică B sau C, aflaţi în tratament cu

medicamente antiretrovirale, prezintă un risc mai mare de complicaţii hepatice severe şi care se pot

finaliza cu deces. Dacă aveţi o infecţie cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră vă va prescrie

cu foarte multă atenţie cel mai bun tratament în cazul dumneavoastră. Dacă aveţi istoric de boli de

ficat sau dacă aveţi infecţie cronică cu virusul hepatitic B, medicul dumneavoastră poate efectua

analize de sânge pentru monitorizarea atentă a funcţiei ficatului.

Aveţi grijă la infecţii.

Dacă aveţi infecţie cu HIV în stadiu avansat (SIDA) şi aveţi o infecţie, după

începerea tratamentului cu Virofob puteţi prezenta simptome de infecţie şi inflamaţie sau de

agravare a simptomelor unei infecţii existente. Aceste simptome pot indica faptul că sistemul

dumneavoastră imunitar îmbunătăţit luptă împotriva infecţiei. Urmăriţi semnele de inflamaţie sau

infecţie imediat după ce începeţi să luaţi Virofob. Dacă observaţi semne de inflamaţie sau infecţie,

spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

În plus faţă de infecţiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecţiuni autoimune (o afecţiune care

apare atunci când sistemul imunitar atacă un ţesut sănătos din organism), după ce începeţi să luaţi

medicamente pentru a vă trata infecţia cu HIV. Afecţiunile autoimune pot să apară la mai multe luni

de la începerea tratamentului. Dacă observaţi orice simptom de infecţie sau alte simptome, ca de

exemplu slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor şi al picioarelor şi se

deplasează în sus către trunchi, palpitaţii, tremurături sau hiperactivitate, vă rugăm să informaţi

medicul dumneavoastră imediat ca să caute tratamentul necesar.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă aveţi vârsta peste 65 ani.

Virofob

nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Dacă sunteţi mai în vârstă şi vi se prescrie

Virofob, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie.

Copii şi adolescenţi

Virofob 245 mg comprimate este

potrivit

pentru:

adolescenţi infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 12 şi mai puţin de 18 ani, cu greutatea

de cel puţin 35 kg şi care au fost deja trataţi

cu alte medicamente pentru infecţia cu HIV, care nu mai

sunt pe deplin eficace din cauza apariţiei rezistenţei, sau care au determinat reacţii adverse.

adolescenţi infectaţi cu VHB, cu vârsta cuprinsă între 12 şi mai puţin de 18 ani, cu greutatea

de cel puţin 35 kg.

Virofob 245 mg comprimate

nu

este potrivit pentru următoarele categorii:

Nu, pentru copii infectaţi cu HIV-1

, cu vârsta sub 12 ani,

Nu, pentru copii infectaţi cu VHB

, cu vârsta sub 12 ani.

Pentru dozare vezi pct. 3,

Cum să

luaţi Virofob

Virofob împreună cu alte medicamente

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice

alte medicamente.

Nu încetaţi să luaţi alte medicamente anti-HIV

prescrise de către medicul dumneavoastră când

începeţi tratamentul cu Virofob, dacă aveţi atât infecţie cu VHB, cât şi cu HIV.

Nu luaţi Virofob

dacă urmaţi deja tratament cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil.

Nu luaţi Virofob împreună cu medicamente care conţin adefovir dipivoxil (un medicament utilizat

în tratamentul hepatitei B cronice).

Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi alte medicamente, care

vă pot afecta rinichii.

Acestea includ:

aminoglicozide, pentamidină sau vancomicină (pentru tratamentul infecţiilor bacteriene),

amfotericină B (pentru tratamentul infecţiilor fungice),

foscarnet, ganciclovir sau cidofovir (pentru tratamentul infecţiilor virale),

interleukină-2 (pentru tratamentul cancerului),

adefovir dipivoxil (pentru tratamentul infecţiei cu VHB),

tacrolimus (pentru supresia sistemului imun),

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, pentru ameliorarea durerilor osoase

sau musculare).

Alte medicamente care conţin didanozină (pentru tratamentul infecţiei cu HIV):

administrarea

Virofob în asociere cu alte medicamente antivirale care conţin didanozină poate determina creşterea

concentraţiei de didanozină în sânge şi poate reduce numărul de celule CD4. În cazul administrării

concomitente de medicamente care conţin tenofovir disoproxil şi didanozină, s-a raportat rar,

apariţia inflamaţiei pancreasului şi a acidozei lactice (exces de acid lactic în sânge), care a

determinat uneori deces. Medicul dumneavoastră va evalua cu atenţie necesitatea de a vă administra

combinaţii de tenofovir şi didanozină.

De asemenea, este important să vă adresați medicului

dacă luaţi ledipasvir/sofosbuvir pentru

tratamentul infecției cu virusul hepatitic C.

Virofob împreună cu alimente şi băuturi

Luaţi Virofob împreună cu alimente

(de exemplu, o masă sau o gustare).

Sarcina şi alăptarea

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,

adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

Nu trebuie să luaţi Virofob în timpul sarcinii

, cu excepţia cazului în care aţi discutat în mod clar

acest lucru cu medicul dumneavoastră. Deşi există date clinice limitate privind utilizarea Virofob la

gravide, de regulă, medicamentul nu se utilizează decât dacă este absolut necesar.

Încercaţi să evitaţi să rămâneţi gravidă

în timpul tratamentului cu Virofob. Trebuie să folosiţi o

metodă de contracepţie eficace pentru a evita să rămâneţi gravidă.

Dacă rămâneţi gravidă

sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, întrebaţi medicul despre potenţialele

beneficii şi riscuri ale tratamentului antiretroviral pentru dumneavoastră şi copilul dumneavoastră.

Dacă aţi luat Virofob

în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea

periodică de analize de sânge şi a altor teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului

dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecţiei

împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacţii adverse.

Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Virofob

. Aceasta deoarece substanţa activă din acest

medicament trece în laptele matern.

Dacă sunteţi femeie şi sunteţi infectată cu HIV sau VHB, nu alăptaţi, pentru a evita transmiterea

prin lapte a virusului la copil.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Virofob poate provoca ameţeli. Dacă vă simţiţi ameţit în timpul tratamentului cu Virofob,

nu conduceţi

vehicule, nu mergeţi cu bicicleta

şi nu folosiţi utilaje.

Virofob conţine lactoză

Spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a lua Virofob

, dacă nu toleraţi lactoza sau dacă aveţi

intoleranţă la orice alte categorii de glucide.

3.

Cum să utilizaţi Virofob

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza recomandată este de

adulţi

: 1 comprimat în fiecare zi împreună cu alimente (de exemplu, o masă sau o gustare);

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 18 ani şi cu greutate de cel puţin 35 kg

1 comprimat în fiecare zi împreună cu alimente (de exemplu, o masă sau o gustare).

Dacă aveţi dificultăţi deosebite la înghiţire puteţi mărunţi comprimatul cu vârful unei linguri. Amestecaţi

apoi praful în aproximativ 100 ml (jumătate de pahar) de apă, suc de portocale sau suc de struguri şi beţi

imediat.

Luaţi întotdeauna doza recomandată de către medicul dumneavoastră

. Aceasta, pentru a fi sigur

de eficacitatea completă a medicamentului şi pentru a reduce riscul apariţiei rezistenţei la tratament.

Nu modificaţi doza decât la recomandarea medicului dumneavoastră.

Dacă sunteţi adult şi aveţi probleme cu rinichii,

medicul dumneavoastră vă poate recomanda să

luaţi Virofob mai rar.

Dacă aveţi infecţie cu VHB, medicul dumneavoastră vă poate oferi posibilitatea de a face un test

HIV pentru a vedea dacă aveţi atât infecţie cu HIV cât şi cu VHB. Citiţi şi prospectele celorlalte

medicamente antiretrovirale pentru a vedea cum trebuie luate aceste medicamente.

Dacă luaţi mai mult Virofob decât trebuie

Dacă luaţi din greşeală prea multe comprimate de Virofob, puteţi prezenta un risc crescut de a manifesta

reacţii adverse posibile asociate acestui medicament (vezi pct. 4,

Reacţii adverse posibile

). Adresaţi-vă

medicului dumneavoastră sau unităţii de primiri urgenţe a celui mai apropiat spital pentru recomandări.

Ţineţi la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat.

Dacă uitaţi să luaţi Virofob

Este important să nu uitaţi nicio doză de Virofob. În cazul în care uitaţi o doză, calculaţi cu cât timp în urmă

ar fi trebuit s-o luaţi.

Dacă au trecut mai puţin de 12 ore

de la momentul în care luaţi doza în mod obişnuit, luaţi doza

uitată cât de curând posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore

de la momentul în care ar fi trebuit să luaţi doza, nu mai luaţi

doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă

pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă vărsaţi la mai puţin de 1 oră după ce aţi luat Virofob

, luaţi un alt comprimat. Nu este necesar să

luaţi un alt comprimat dacă v-aţi simţit rău şi aţi prezentat vărsături la mai mult de 1 oră după ce aţi luat

Virofob.

Dacă încetaţi să luaţi Virofob

Nu încetaţi să luaţi Virofob fără recomandarea medicului dumneavoastră. Oprirea tratamentului cu Virofob

poate reduce eficacitatea tratamentului recomandat de către medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi infecţie cu virusul hepatitic B sau atât infecţie cu HIV cât şi cu virusul hepatitic B (infecţie

concomitentă)

, este foarte important să nu opriţi tratamentul cu Virofob fără să fi discutat mai întâi cu

medicul dumneavoastră. Unii pacienţi au avut rezultate ale analizelor de sânge sau simptome care au

indicat agravarea hepatitei după oprirea tratamentului cu Virofob. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize

de sânge timp de câteva luni după încetarea tratamentului. La unii pacienţii cu boală de ficat în stadiu

avansat sau cu ciroză nu se recomandă oprirea tratamentului, deoarece este posibil să se producă agravarea

hepatitei.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a opri tratamentul cu Virofob indiferent de motiv,

mai ales dacă suferiţi reacţii adverse sau aveţi orice altă boală.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră, dacă observaţi simptome noi sau neobişnuite după oprirea

tratamentului, mai ales simptome pe care le asociaţi cu infecţia cu virusul hepatitic B.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi Virofob comprimate.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacţii adverse posibile

În timpul terapiei pentru infecţia cu HIV poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Aceasta este parţial asociată cu îmbunătăţirea stării de sănătate şi cu

stilul de viaţă, iar în cazul lipidelor plasmatice, uneori cu administrarea medicamentelor folosite în

tratamentul infecţiei cu HIV. Medicul dumneavoastră vă va supune unei evaluări în cazul în care apar

aceste modificări.

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

Reacţii adverse grave posibile

spuneţi imediat medicului dumneavoastră

Acidoza lactică

(exces de acid lactic în sânge) este o reacţie adversă

rară

poate afecta până la 1

din 1000 pacienţi

), dar gravă, care se poate finaliza cu deces. Următoarele reacţii adverse pot fi

semne de acidoză lactică:

respiraţie rapidă şi profundă,

somnolenţă,

senzaţie de rău (greaţă), stare de rău (vărsături) şi dureri de stomac.

Dacă credeţi că este posibil să aveţi

acidoză lactică, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră

Alte reacţii adverse grave posibile

Următoarele reacţii adverse sunt

mai puţin frecvente

acestea pot afecta până la 1 din 100 de pacienţi

dureri de burtă

(la nivelul abdomenului), determinate de inflamaţia pancreasului,

leziuni ale celulelor tubulare ale rinichilor.

Următoarele reacţii adverse sunt

rare

acestea pot afecta până la 1 din 1000 de pacienţi

inflamaţie a rinichilor,

eliminarea unei cantităţi mari de urină şi senzaţie de sete

modificări ale urinii

dureri de spate

, determinate de probleme ale rinichilor, inclusiv

insuficienţă renală,

fragilitate osoasă (asociată cu

dureri ale oaselor

şi care poate determina uneori fracturi), care

poate să apară ca urmare a leziunilor celulelor tubilor renali,

ficat gras.

Dacă credeţi că prezentaţi oricare din aceste reacţii adverse grave, adresaţi-vă medicului

dumneavoastră.

Cele mai frecvente reacţii adverse

Următoarele reacţii adverse sunt

foarte frecvente

acestea pot afecta cel puţin 10 din 100 de pacienţi

diaree, stare de rău (vărsături), senzaţie de rău (greaţă), ameţeli, erupţii trecătoare pe piele,

senzaţie de slăbiciune.

Analizele pot indica, de asemenea

concentraţii scăzute ale fosfatului din sânge.

Alte reacţii adverse posibile

Următoarele reacţii adverse sunt

frecvente

acestea pot afecta până la 10 din 100 de pacienţi

dureri de cap, dureri de stomac, senzaţie de oboseală, senzaţie de balonare, vânturi.

Analizele pot indica, de asemenea:

probleme ale ficatului.

Următoarele reacţii adverse sunt

mai puţin frecvente

acestea pot afecta până la 1 din 100 de pacienţi

distrugerea ţesutului muscular, dureri musculare sau slăbiciune musculară.

Analizele pot indica, de asemenea:

scădere a concentraţiei de potasiu din sânge,

creştere a concentraţiei de creatinină din sânge,

probleme ale pancreasului.

Distrugerea ţesutului muscular, fragilitatea osoasă (asociată cu dureri ale oaselor şi care poate determina,

uneori, apariţia de fracturi), durerile musculare, slăbiciunea musculară şi scăderea concentraţiei de potasiu

sau fosfat din sânge pot să apară ca urmare a leziunilor celulelor tubilor renali.

Următoarele reacţii adverse sunt

rare

acestea pot afecta până la 1 din 1000 de pacienţi

dureri de burtă (la nivelul abdomenului), determinate de inflamaţia ficatului,

umflare a feţei, a buzelor, a limbii sau a gâtului.

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea

includ orice reacţii adverse posibile nemenţionate în acest prospect.

De asemenea puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale

cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor

Medicale http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa

acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Virofob

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

A nu se utiliza după data de expirare care este înscrisă pe flacon sau cutie după EXP. Data de

expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

După deschidere, a se utiliza în termen de 30 de zile; a se păstra la temperaturi sub 25

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum

să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Virofob

Substanţa activă este

tenofovir.

Fiecare comprimat de Virofob conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).

Celelalte componente sunt:

lactoză anhidră, celuloză microcristalină 112, amidon de porumb pregelatinizat, croscarmeloză sodică şi

stearat de magneziu, acestea reprezentând nucleul comprimatului, indigotină, lac de aluminiu (E 132),

dioxid de titan, alcool polivinilic, macrogol 4000 şi talc care alcătuiesc filmul comprimatului.

A se vedea pct. 2 „Virofob conţine lactoză”.

Cum arată Virofob şi conţinutul ambalajului

Virofob 245 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate, în formă de migdală, de culoare albastru

deschis cu dimensiuni de aproximativ 17,0 mm x 10,5 mm.

Virofob 245 mg comprimate filmate este disponibil în flacoane conţinând 30 comprimate. Fiecare flacon

conţine desicant de silicagel, care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele. Desicantul de

silicagel este inclus într-un recipient separat şi nu trebuie înghiţit.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

30 (1 x 30) comprimate filmate

90 (3 x 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul:

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff, Senningerberg, L-1736

Luxemburg

Fabricantul

Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056

Cipru

Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European, sub

următoarele denumiri comerciale

Islanda

Virofob

România

Virofob 245 mg comprimate filmate

Ungaria

Virofob 245 mg filmtabletta

Acest prospect a fost revizuit în noiembrie 2016.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Virofob 245 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 105 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de migdală, de culoare albastru deschis, cu dimensiuni de aproximativ

17,0 mm x 10,5 mm.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

Infecţia cu HIV-1

Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în

tratamentul pacienţilor adulţi infectaţi cu HIV-1.

La adulţi, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir în infecţia cu HIV-1 se bazează pe

rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, incluzând pacienţi cu o încărcătură virală

mare (> 100000 copii/ml), şi a unor studii în care tenofovir a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în

principal triplă terapie), la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale, dar la care au apărut semne

incipiente de eşec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000

copii/ml).

Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul adolescenţilor infectaţi

cu HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie,

cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.

Alegerea Virofob în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu medicamente

antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe tratamentele

urmate anterior de pacienţi.

Infecţia cu virusul hepatitic B

Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adulţi cu:

boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a

alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută şi dovada histologică a inflamaţiei

active şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).

dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu

vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu:

boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală

activă, concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmarea histologică a inflamaţiei

active şi/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).

4.2

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în

cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

Doze

Adulţi

Doza de Virofob recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B

cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Hepatită B cronică

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare

după cum urmează:

La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel

puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN

VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la

pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie

monitorizate periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă

virusologică tardivă.

La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin

până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul

tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se

confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

Copii şi adolescenţi

HIV-1

: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg, doza de

Virofob recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu

alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Sunt utilizate alte forme farmaceutice sau doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul

copiilor şi adolescenţilor cu infecţie cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Deoarece Virofob

este disponibil doar ca 245 mg comprimate filmate, acesta nu este potrivit pentru utilizarea la copii şi

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Pot fi încercate alte formulări farmaceutice potrivite

şi disponibile.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au

fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Hepatită B cronică

: La adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi care cântăresc ≥ 35 kg,

doza de Virofob recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi,

împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2

şi < 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doză omisă

Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta

trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Virofob cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să

revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Virofob şi trec mai mult

de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să

ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de

administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Virofob, trebuie să ia un alt

comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Virofob, nu este

necesară administrarea unei doze suplimentare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu

vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie

renală.

Adulţi

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu

insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat

datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei

50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie

utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri.

Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut.

Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)

Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir

disoproxil o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)

Dacă admistrarea unei doze reduse nu este posibilă, poate fi folosit un interval de administrarea a

dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir

disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul

administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade

variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar

aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală

trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe

de hemodializă

Dacă nu este posibilă administrarea unei doze reduse şi când nu sunt disponibile tratamente

alternative, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245

mg, după cum urmează:

Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore

(administrare de două ori pe săptămână).

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la

interval 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.

Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează

faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea tenofovir 245 mg comprimate filmate nu

este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. De aceea, trebuie

monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe

săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienţii care nu efectuează şedinţe de

hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

(vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie

concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a detecta apariţia

exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele Virofob trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.

Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate, în situaţii excepţionale

Virofob 245 mg comprimate filmate poate fi pisat şi apoi dispersat în cel puţin 100 ml de apă, suc de

portocale sau suc de struguri şi apoi băut imediat.

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4

Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

Generale

Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV

trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos

Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi

virusul hepatitic B

HIV-1

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de

transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni

transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Hepatită B cronică

Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de

transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se

impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.

Administrare concomitentă a altor medicamente:

Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir

disoproxil.

Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-

60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate

utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori

cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de

400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din

cauza unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică

active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250

mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri

studiate pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.

Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide

Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a

rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată

pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi

Efecte la nivel renal

Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a

fost raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei,

hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare renală

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă

calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei

şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de

tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renali. La

pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă

a funcţiei renale.

Conduita terapeutică renală

La oricare pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este <

1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie

reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a

glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a

necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul

creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32

mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil

în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală

Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente

a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir,

pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir

disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată

săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate

de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu

factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un

AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir

disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți

este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal

trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de

protează potențat.

Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează

medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale

Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir,

medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi

răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi

cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul

aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt

administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor

medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care

asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct.

4.5).

Insuficienţă renală

Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la

pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).

Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de

hemodializă

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu funcţie

renală alterată. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că

potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală

severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se

recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative,

intervalul dintre doze trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi

5.2).

Efecte la nivelul osului

La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat

administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz,

la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici

reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele

grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor

osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de

tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost

semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun

risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost

observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține

un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de

apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie

renală proximală (vezi pct. 4.8).

În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de către un

medic specialist.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi

Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel

renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin

urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul

beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului

(inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte

medicamente.

Efecte la nivel renal

La pacienţii pediatrici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s-au raportat reacţii

adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic GS-US-104-0352

(vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Monitorizare renală

La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul

creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul

tratamentului (vezi mai sus).

Conduita terapeutică renală

În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la

oricare dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie

reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, potasemiei şi a glucozuriei (vezi

pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal,

pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesităţii opririi tratamentului cu

tenofovir disoproxil.

Trebuie luată în considerare de asemenea, întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul

declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală

Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).

Insuficienţă renală

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct.

4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu

tenofovir disoproxil.

Efecte la nivelul osului

Tenofovir poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele modificărilor DMO

asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a sistemului osos şi

riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).

În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi,

pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.

Afecţiuni hepatice

Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB

cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot

prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de

pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.

Exacerbări ale hepatitei

Acutizări în timpul tratamentului

: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente

şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei

antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală

hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o

creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică

pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă

trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Acutizări după întreruperea tratamentului

: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la

pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului

sunt de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi

autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia

hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de

cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul

hepatitei B poate fi justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală

hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la

decompensare hepatică.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi

uneori letale.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D

: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la

pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.

Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B

: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV,

tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală

combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică

preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei

hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform

practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută

în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat

faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în

timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus

Exacerbări ale hepatitei

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil împreună cu

ledipasvir/sofosbuvir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special la utilizarea împreună

cu un regim HIV care conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau

cobicistat). Siguranța tenofovir disoproxil în condițiile administrării concomitente cu

ledipasvir/sofosbuvir și cu un potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare

potențialele riscuri și beneficii asociate cu administrarea concomitentă a ledipasvir/sofosbuvir cu

tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor potențat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau

darunavir), în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc

ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor potențat al proteazei HIV

trebuie monitorizați pentru prezența reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii

şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect

ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi

convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor

plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru

tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii

in utero

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind

cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de

disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici

in utero

şi/sau

postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină.

Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările

metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Au fost

raportate rar, tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal).

Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste

descoperiri trebuie luate în considerare pentru orice copil expus

in utero

la analogi nucleozidici şi

nucleotidici, care prezintă manifestari clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestari

neurologice. Aceste descoperiri nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea

tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Sindromul reactivării imune

La pacienții infectați cu HIV cu deficit imun sever la în momentul inițierii terapiei antiretrovirale

combinate (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie determinată de germeni oportuniști

asimptomatici sau reziduali și poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor

preexistente. În mod specific, astfel de reacții s-au observat în primele săptămâni sau luni după

inițierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecții micobacteriene

generalizate și/sau focale și pneumonie cu

Pneumocystis jirovecii

. Orice simptom de inflamație trebuie

să fie evaluat și trebuie instituit tratament, atunci când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita

autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului

este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,

consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri

de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare

articulară sau dificultate la mişcare.

Vârstnici

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii

crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul

administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.

Virofob 245 mg comprimate filmate conţin lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni

ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Pe baza rezultatelor experimentelor

in vitro

şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului,

posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente

este scăzută.

Utilizări concomitente nerecomandate

Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir

disoproxil.

Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi

Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir

disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia

tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de

exemplu cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale

medicamentelor administrate concomitent.

Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau

recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea,

aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau

interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când

se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos

(creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin

“b.i.d.” şi o dată pe zi prin “q.d.”).

Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de

clasa terapeutică

(doză în mg)

Efecte asupra concentraţiilor

de medicament

Modificarea procentuală

medie a ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

245 mg tenofovir disoproxil

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

Inhibitori de protează

Atazanavir/Ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir:

ASC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

ASC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Creşterea expunerii la tenofovir

poate potenţa reacţiile adverse

asociate tenofovirului, inclusiv

tulburările renale. Funcţia renală

trebuie monitorizată cu atenţie

(vezi pct. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

Fără efecte semnificative asupra

parametrilor farmacocinetici ai

lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

ASC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Creşterea expunerii la tenofovir

poate potenţa reacţiile adverse

asociate tenofovirului, inclusiv

tulburările renale. Funcţia renală

trebuie monitorizată cu atenţie

(vezi pct. 4.4).

Darunavir/Ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir:

Fără efecte semnificative asupra

parametrilor farmacocinetici ai

darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

ASC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Creşterea expunerii la tenofovir

poate potenţa reacţiile adverse

asociate tenofovirului, inclusiv

tulburările renale. Funcţia renală

trebuie monitorizată cu atenţie

(vezi pct. 4.4).

INRT

Didanozină

Administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil şi

didanozină determină o creştere

cu 40-60% a expunerii sistemice

la didanozină care poate creşte

riscul reacţiilor adverse asociate

utilizării didanozinei. Rar, au

fost

raportate

pancreatită şi

acidoză lactică, uneori cu

evoluţie letală. Administrarea

concomitentă de tenofovir

disoproxil şi didanozină în doză

de 400 mg pe zi a fost asociată

Administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil şi didanozină

nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

cu o reducere semnificativă a

numărului de celule CD4, posibil

datorată unei interacţiuni

intracelulare care creşte

concentraţia didanozinei

fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil şi

didanozină în doză redusă de

250 mg a fost asociată cu o rată

ridicată de eşec al controlului

virusologic pentru mai multe

asocieri studiate pentru

tratamentul infecţiei cu HIV-1.

Adefovir dipivoxil

ASC: ↔

: ↔

Tenofovir disoproxil nu trebuie

administrat în acelaşi timp cu

adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4).

Entecavir

ASC: ↔

: ↔

Nu au existat interacţiuni

farmacocinetice semnificative din

punct de vedere clinic când

tenofovir disoproxil a fost

administrat concomitent cu

entecavir.

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg o dată pe zi) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg o dată pe zi/100 mg o

dată pe zi) +

Emtricitabină/Fumarat de

tenofovir disoproxil

(200 mg/300 mg o dată pe zi)

Ledipasvir:

ASC: ↑ 96%

: ↑ 68%

: ↑ 118%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 42%

Atazanavir:

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 63%

Ritonavir:

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 45%

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↑ 47%

: ↑ 47%

Concentrațiile plasmatice crescute

de tenofovir care rezultă din

administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir și

atazanavir/ritonavir pot crește

reacțiile adverse asociate

tenofovirului disoproxil, inclusiv

tulburările renale. Siguranța

tenofovirului disoproxil la

utilizarea împreună cu

ledipasvir/sofosbuvir și un

potențator farmacocinetic (de

exemplu, ritonavir sau cobicistat)

nu a fost stabilită.

Combinația trebuie utilizată cu

precauție, cu monitorizare renală

frecventă, în cazul în care nu

sunt disponibile alte alternative

(vezi pct. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg o dată pe zi) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg o dată pe zi/100 mg o

dată pe zi) +

Emtricitabină/Fumarat de

tenofovir disoproxil

(200 mg/300 mg o dată pe zi)

Ledipasvir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 27%

: ↓ 37%

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 48%

Concentrațiile plasmatice

crescute de tenofovir care rezultă

din administrarea concomitentă

de tenofovir disoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir și

darunavir/ritonavir pot crește

reacțiile adverse asociate

tenofovirului disoproxil, inclusiv

tulburările renale. Siguranța

tenofovirului disoproxil la

utilizarea împreună cu

ledipasvir/sofosbuvir și un

potențator farmacocinetic (de

exemplu, ritonavir sau

cobicistat) nu a fost stabilită.

Combinația trebuie utilizată cu

precauție, cu monitorizare renală

frecventă, în cazul în care nu

sunt disponibile alte alternative

(vezi pct. 4.4).

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 50%

max:

↑ 64%

: ↑ 59%

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg o dată pe zi) +

Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat

de tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg o dată

pe zi)

Ledipasvir:

ASC: ↓ 34%

: ↓ 34%

: ↓ 34%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 98%

: ↑ 79%

: ↑ 163%

Nu se recomandă ajustarea

dozei. Expunerea crescută la

tenofovir poate potența reacțiile

adverse asociate cu tenofovir

disoproxil, inclusiv tulburările

renale. Funcția renală trebuie

monitorizată cu atenție (vezi pct.

4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg o dată pe zi) +

Emtricitabină/Rilpivirină/Fumara

t de tenofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/300 mg o dată pe

Ledipasvir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

min:

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Nu se recomandă ajustarea

dozei. Expunerea crescută la

tenofovir poate potența reacțiile

adverse asociate cu tenofovir

disoproxil, inclusiv tulburările

renale. Funcția renală trebuie

monitorizată cu atenție (vezi pct.

4.4).

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Sofosbuvir

(400 mg o dată pe zi) +

Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat

de tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg o dată

pe zi)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↓ 19%

GS-331007

ASC: ↔

: ↓ 23%

Efavirenz:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↑ 25%

: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea

decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare.

Metabolitul predominant al sofosbuvir, prezent în circulație.

Studii efectuate cu alte medicamente

Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir

disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir,

saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul

hormonal norgestimat/etinilestradiol.

Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea

tenofovirului (vezi pct. 5.2).

4.6

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat

malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se

poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.

Alăptarea

S-a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la

efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Virofob nu trebuie utilizat în timpul

alăptării.

Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu-şi alăpteze copiii, pentru a

evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.

Fertilitatea

Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale

nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

4.7

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a

raportat ameţeală.

4.8

Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

HIV-1 şi hepatită B

: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri

rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom

Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se

recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct.

4.4).

HIV-1

: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma

tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii

sunt de regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii

adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor gastro-intestinale.

Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate

creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică,

uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Hepatită B

: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma

tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la

pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa

(5,4%).

Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii

care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).

Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite

din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în

Tabelul 2.

Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1

: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la

pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi

anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n =

210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rezultatelor unui studiu dublu-

orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de

144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere

cu lamivudină şi efavirenz.

Studii clinice la pacienţi cu hepatită B

: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu

infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un

comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată,

la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir

dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului

continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un

declin inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -3,9 ml/minut și 1,73

(utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de

tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu

tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml/min pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -0,74 ml/minut

și 1,73 m

pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).

Pacienţi cu boală hepatică decompensată

: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu

boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un

comparator activ, (GS-US-174-0108), în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu

tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau

entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a

apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei

de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a

existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir

şi grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din

grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu

emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament

cu entecavir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir

disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu

tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o

creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică

confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13%

(6/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul

de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) la pacienții din grupul

de tratament cu entecavir. Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la

pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de

tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) la pacienții din grupul de

tratament cu entecavir.

Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente

adverse (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină

: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat

(GS-US-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu

tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 240 săptămâni,

nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.

Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos,

clasificate în funcţie de aparatele, organele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţa de apariţie.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai

puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe

baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Frecvenţă

Tenofovir disoproxil

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Foarte frecvente:

hipofosfatemie

Mai puţin frecvente:

hipokaliemie

Rare:

acidoză lactică

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente:

ameţeli

Frecvente:

cefalee

Tulburări gastrointestinale:

Foarte frecvente:

diaree, vărsături, greaţă

Frecvente:

dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente:

pancreatită

Tulburări hepatobiliare:

Frecvente:

valori crescute ale transaminazelor serice

Rare:

steatoză hepatică, hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte frecvente:

erupţii cutanate tranzitorii

Rare:

angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Mai puţin frecvente:

rabdomioliză

, slăbiciune musculară

Rare:

osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind

ocazional la apariţia fracturilor)

1, 2

, miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Mai puţin frecvente:

valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv

sindrom Fanconi)

Rare:

insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută,

nefrită

(inclusiv nefrită interstiţială acută)

, diabet insipid nefrogen

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:

astenie

Frecvente:

fatigabilitate

Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că

există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.

Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată

în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil.

Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a

administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n =

7319).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

HIV-1 şi hepatită B:

Insuficienţă renală

Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi

pct. 4.4 şi 4.8

Sumarul profilului de siguranţă

). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau

s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți,

scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului

cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc

renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent

medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida

întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

HIV-1:

Interacţiune cu didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece

determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul

reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză

lactică, uneori cu evoluţie letală.

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor

plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la în momentul iniţierii TARC, poate să apară o

reacţie inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale determinate de germeni

oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și

hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar

aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută

(vezi pct. 4.4).

Hepatită B

Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului

În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori

LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul

iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT

au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi,

în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a

precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a

funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului

După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne

clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

HIV-1

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321

şi GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani)

infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau

placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de

48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a

administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu

tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8

Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

şi pct. 5.1).

La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile

scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele

observate la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO

observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât

cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină

(vezi pct. 4.4 şi 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 4 din 89 de copii şi adolescenţi expuși la tenofovir disoproxil (valoarea

mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea din cauza

unor reacții adverse sugestive pentru tubulopatia renală proximală. Șapte pacienți au avut valori ale

ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m

. Dintre aceștia,

la doi pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care

s-a ameliorat după întreruperea administrării tenofovir disoproxil.

Hepatită B cronică

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115)

efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a

administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72

săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil

au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8

Sumarul,

sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

şi pct. 5.1).

La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO

observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la

subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi

Vârstnici

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii

crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul

administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală

Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a

funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu

se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2

şi 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9

Supradozaj

Simptome

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate

(vezi pct. 4.8 şi 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.

Conduită terapeutică

Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de

tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin

dializă peritoneală.

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de

reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Succinatul de tenofovir disoproxil este sarea promedicamentului tenofovir disoproxil. Tenofovir

disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic

monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate

constitutiv, în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul. Tenofovir difosfat

are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore în celulele sanguine mononucleare periferice

(CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi

polimeraza VHB prin competiţia directă la situsul de legare, cu de substratul dezoxiribonucleotidic

natural, şi după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN. Tenofovir difosfat este un

inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele

in vitro

, tenofovir nu a evidenţiat

niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până

la 300 µmol/l.

Date cu privire la HIV

Activitatea antivirală HIV in vitro

: Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50%

) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1

IIIB

este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de

1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este

activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV

în monocitele/macrofagele

primare.

In vitro

, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE

de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.

Rezistenţa

in vitro

şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), au fost selecţionate tulpini

de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi o mutaţie K65R la nivelul reverstranscriptazei.

Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente

antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat

selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1 cu rezultatul unei inferioare

sensibilității scăzute la tenofovir.

Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil

împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că

pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT),

incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns

scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente

antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.

În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg

tenofovir disoproxil, timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de

celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log

copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a

tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului

pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat

mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat

mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-

nucleozidici de reverstranscriptază.

În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG

) a valorilor

plasmatice log

ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log

copii/ml şi de -0,61 log

copii/ml pentru

pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24,

a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir

disoproxil, în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule

CD4 (+13 celule/mm

pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru

placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a

48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log

copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400

sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir

disoproxil au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.

Faza cu durata de 144 săptămâni a studiului GS-99-903 cu design dublu-orb, controlată cu un

comparator activ, a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil,

comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu

HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a

numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm

, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de

4,91 log

copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut

SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la începutul

studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat la începutul studiului o încărcătură virală

> 100000 copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.

Analiza datelor în funcţie de „intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapiei antiretrovirale

(TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml

şi 50 copii/ml după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245

mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% şi 80% la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni

de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi50 copii/ml a fost de 71% şi

respectiv 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% şi 63%, în grupul

tratat cu stavudină.

După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi

numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log

copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv la grupul

tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-

a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log

copii/ml; +263 şi

+283 celule/mm

la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil şi respectiv, la grupul tratat cu

stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu

245 mg tenofovir disoproxil determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.

Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir

disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la

efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt

pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care

şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în

săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat

cu tenofovir disoproxil s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor

genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.

Date cu privire la VHB

Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro

: Activitatea antivirală

in vitro

a tenofovirului împotriva

VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE

pentru tenofovir s-au situat în

intervalul 0,14-1,5 µmol/l, cu valori CC

(concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.

Rezistenţa

: Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi

Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii

rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o

sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a

virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V

asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9

ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu

rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE

de 2,9-10

ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au

rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE

de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a

virusului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi

decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B

cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior,

trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii

asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul

terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală

hepatică compensată.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-

174-0102 şi GS-US-174-0103)

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute după un timp de 48 săptămâni, din două

studii dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la

pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi

(randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375

pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.

În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte

criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valoriADN VHB < 400

copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte,

fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil

a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400

copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la

rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru

leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de

fibroză) la săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir

disoproxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat

dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe

negativ şi Ag HBe pozitiv la săptămâna 48

Studiul 174-0102

(Ag HBe negativ)

Studiul 174-0103

(Ag HBe pozitiv)

Parametru

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 250

10 mg adefovir

dipivoxil

n = 125

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 176

10 mg adefovir

dipivoxil

n = 90

Răspuns complet

Histologie

Răspuns histologic (%)

Scăderea mediană a

ADN VHB faţă de

valoarea iniţială

(log

copii/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

ADN VHB

< 400 copii/ml

(< 69 UI/ml)

ALT

Normalizarea ALT

Serologie

Dispariţia Ag HBe

/seroconversie

Dispariţia Ag HBs

/seroconversie

22/21

3*/1

18/18

*Valoarea p

faţă de

adefovir dipivoxil < 0,05.

Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru

leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea

scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a ADN

VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.

Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste

LSVN la momentul iniţial.

n/a = not applicable (nu este cazul).

Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN

VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas

Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102 91%, 56% şi respectiv

studiul GS-US-174-0103 69%, 9%).

Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu

tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu

nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.

Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu

lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre

pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre

pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au

obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul

iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN

VHB < 400 copii/ml.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-

0102 şi GS-US-174-0103

În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului

timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut,

fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile GS-US-174-

0102 şi GS-US-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 384

săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile

biochimice şi serologice în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).

Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe

negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis

Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)

Parametru

245 mg tenofovir disoproxil

n = 250

Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil

la 245 mg tenofovir disoproxil

n = 125

Săptămâna

ADN VHB

< 400 copii/ml

(< 69 UI/ml)

ALT

Normalizarea

Serologie

Dispariţia Ag HBe/

seroconversie

Dispariţia Ag HBs

/seroconversie

Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de

săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat

cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis în următoarele 48 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.

Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste

LSVN la momentul iniţial.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 96 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 144 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir

disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi participă

în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a confirmat în

cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.

Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate

după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-TDF).

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis în următoarele 336 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.

n/a = not applicable (nu este cazul).

Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe

pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis

Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Parametru

245 mg tenofovir disoproxil

n = 176

Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la

245 mg tenofovir disoproxil

n = 90

Săptămâna

ADN VHB

< 400 copii/ml

(< 69 UI/ml)

ALT

Normalizarea

Serologie

Dispariţia AgHBe/

seroconversia

Dispariţia AgHBs/

seroconversia

26/23

29/23

34/25

11/8

38/30

11/8

37/25

12/8

30/20

15/12

24/20

33/26

36/30

38/31

10/10

40/31

11/10

35/24

13/11

Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) – Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de

săptămâna 384 din cauza unui criteriu final de evaluare definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat

cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis în următoarele 48 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.

Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste

LSVN la momentul iniţial.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 96 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni.

Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele colectate

după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-ITT).

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 144 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir

disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate

după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-TDF).

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis în următoarele 336 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.

Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna

240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna

240 (vezi Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la

momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio

modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de

fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-

6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72%

(68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru

leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.

Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe

negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial

Studiul 174-0102

(Ag HBe negativ)

Studiul 174-0103

(Ag HBe pozitiv)

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 250

Trecere de la 10 mg

adefovir dipivoxil la

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 125

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 176

Trecere de la 10 mg

adefovir dipivoxil la

245 mg tenofovir

disoproxil

n = 90

Răspuns

histologic

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la biopsia

hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea emtricitabinei (17

subiecţi în total în ambele studii).

Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea

scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip

deschis în următoarele 192 săptămâni.

Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu

tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245

mg tenofovir disoproxil la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică

trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la

momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log

copii/ml (n =

27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor

serice de ADN VHB de -5,74 log

copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care

au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori

normale ale ALT în săptămâna 48.

Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)

Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu

200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106)

la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale

ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24

săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir

disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi

tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu

tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (<

69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil

(p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori

ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche

Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir

disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de

interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi

tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea

raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi

doar cu VHB.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-

174-0108)

Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de

evaluare a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxil (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu

tenofovir disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori

medii ale ADN VHB de 5,8 log

copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial.

Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6

luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi

(20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la

momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea

tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale

creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94%

(33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori

ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.

În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire

la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul

cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).

Tabelul 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în

săptămâna 48

Studiul 174-0108

Parametru

Tenofovir disoproxil

245 mg

(n = 45)

Emtricitabină 200 mg/

tenofovir disoproxil 245 mg

(n = 45)

Entecavir

(0,5 mg sau 1 mg)

n = 22

Intoleranţă (întreruperea

permanentă a administrării

medicamentului de studiu

ca urmare a apariţiei unui

eveniment advers asociat

tratamentului)

n (%)

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

Creşterea confirmată a

valorilor serice ale

creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la

momentul iniţial sau

concentraţii plasmatice

confirmate de fosfat de < 2

mg/dl

n (%)

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

Valori ADN VHB n (%)

< 400 copii/ml

n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

Valori ALT n (%)

Valori normale ale ALT

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Scădere ≥ 2 puncte a CPT

de la momentul iniţial

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Modificare medie faţă de

momentul iniţial a scorului

CPT

-0,8

-0,9

-1,3

Modificare medie faţă de

momentul iniţial a scorului

MELD [Modelul pentru

boală hepatică în stadiu

final]

-1,8

-2,3

-2,6

valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir

= 0,622,

valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir

= 1,000.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul GS-US-174-

0108

Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate un

eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76%

(28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi

52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale ADN VHB <

400 copii/ml în săptămâna 168.

Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 240 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)

Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-

orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală

hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă

la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa

la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-

un grup tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu

tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două

grupuri de tratament: la momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau

Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log

copii/ml şi, respectiv,

concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.

După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecţi (83%) randomizaţi pe tenofovir disoproxil

aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecţi (65%) apăruse normalizarea valorilor

ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din

139 subiecţi (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecţi (71%) apăruse

normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pe tenofovir disoproxil,

10 din 65 subiecţi (25%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 8 din 65 subiecţi (12%) au prezentat

seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pe

emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecţi (19%) au prezentat dispariţia Ag

HBe, iar 8 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. Doi

dintre subiecţii randomizaţi pe tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia Ag HBs până la săptămâna

240 dar nu au prezentat seroconversie la anti-HBs. Cinci subiecţi randomizaţi pe emtricitabină în

asociere cu tenofovir disoproxil a prezentat dispariţia Ag HBs, iar 2 dintre acești 5 subiecți au

prezentat seroconversie la anti-HBs.

Rezistenţa clinică

Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe

pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pe tratamentul cu tenofovir disoproxil,

administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis,

au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul

iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la

săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de

monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la

tenofovir disoproxil.

Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe

pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pe tratamentul cu adefovir dipivoxil,

administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis,

au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul

iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la

săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de

monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la

tenofovir disoproxil.

În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la

lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp

de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi

de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în

săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa

la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din grupul de tratament cu

tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor substituţii de aminoacizi

asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.

În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la

momentul iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au existat 4

pacienți care au manifestat un episod viremic (ADN VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment specific

în tratamentul cu tenofovir disoproxil. Cu privire la aceştia, au fost disponibile date pentru izolatele

VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 2 din 4 pacienţi. Pentru aceste izolate nu s-

au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu

rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 72

săptămâni. S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în

săptămâna 48 (n = 6) şi în săptămâna 72 (n = 5). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de

aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Copii şi adolescenţi

HIV-1

: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu

HIV-1, trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n

= 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza

limitărilor studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza

nivelurilor valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu

pentru populaţia de adolescenţi pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de

farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al

DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea

medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul

iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -

0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv

-0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi,

respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu

tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de

tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere

semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În

rândul a 28 pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni,

scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru

întregul corp.

În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu

supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost

randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie

pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În

săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre

pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentraţii ARN HIV-1 <

400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s-a menţinut o valoare < 400 copii/ml în

săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de

tratament cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de

tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau

zidovudină au avut concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.

La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil,

respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a

coloanei vertebrale a fost -1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul

întregului corp era -0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial. Modificările medii în săptămâna 48

(sfârşitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 şi respectiv 0,087 pentru scorul Z al DMO la nivelul

zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,184 şi respectiv -0,027 pentru scorul Z la nivelul

întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi respectiv pentru grupurile de

tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a câştigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare

a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu tenofovir disoproxil

şi grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a

fost mai redus în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu

stavudină şi zidovudină. Un subiect tratat cu tenofovir disoproxil a prezentat o scădere semnificativă

(> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s-a întâmplat

pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al DMO au

scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi

cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu

înălţimea şi greutatea.

În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 de copii şi adolescenţi expuşi la tenofovir disoproxil a fost

oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea

mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).

Hepatită B cronică

: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv,

cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 10

copii/ml,

concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a

ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54)

timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să fi fost netrataţi anterior cu tenofovir disoproxil, dar puteau

să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu

nucleozide/ nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (>

16 săptămâni înainte de selecţie). În săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de

tratament cu tenofovir disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori

ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu

tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31%

(13/42) în grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la

pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii

rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu

nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre

pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.

Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au primit anterior

tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori

ADN VHB ≥ 10

copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu tenofovir

disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400

copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă în grupul tratat cu

tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34%

(11/32) în grupul placebo.

Niciun pacient nu a întrunit criteriul final de evaluare principal privind siguranţa, şi anume o scădere

cu 6% a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale. La pacienţii cărora li s-a administrat

tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a

coloanei vertebrale a fost de -0,43 (0,764) şi -0,28 (0,813), iar valoarea medie a scorului Z al DMO la

nivelul întregului corp a fost de -0,20 (1,126) şi, respectiv, -0,26 (0,878) la momentul iniţial.

Modificarea medie (DS) a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la

momentul iniţial până în săptămâna 72, a fost de -0,05 (0,310) în cazul pacienţilor cărora li s-a

administrat tenofovir disoproxil şi 0,07 (0,377) în cazul celor cărora li s-a administrat placebo.

Modificarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp la pacienţii cărora li s-a administrat

tenofovir disoproxil a fost de -0,15 (0,379) şi 0,06 (0,361) la cei cărora li s-a administrat placebo.

Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea. Creşterea procentuală medie

a DMO la nivelul întregului corp şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, de la momentul

iniţial până în săptămâna 72, a fost de 2,84% şi, respectiv, 4,95%, în cazul pacienţilor cărora li s-a

administrat tenofovir disoproxil. Aceste creşteri procentuale medii ale DMO la nivelul întregului corp

şi la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale au fost cu 2,53% şi, respectiv, 3,19% mai mici în

comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Trei pacienţi din grupul tratat cu tenofovir

disoproxil şi 2 pacienţi din grupul placebo au prezentat o scădere > 4% a DMO la nivelul coloanei

vertebrale.

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit

in vivo

tenofovir şi formaldehidă.

Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir

difosfat.

Absorbţie

După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este

absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de

tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale C

ASC şi C

de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ngoră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.

Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după

administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună

cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în

cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de

tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea

orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a C

cu aproximativ 14%. După

prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a C

a fost

cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxil împreună cu o

masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost

estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este

distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în

conţinutul intestinal (studii preclinice).

In vitro

, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau

serice a fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Metabolizare

Studiile

in vitro

au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele

citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori)

decât cele observate

in vivo

, tenofovir nu a inhibat

in vitro

metabolizarea medicamentelor mediată de

principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare

(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100

µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru

care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului

izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic

semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.

Eliminare

Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie

tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub

formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg

(aproximativ 300 ml/minut). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml/oră şi kg

(aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că

secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală,

timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor

tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr-

un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4, multidrug

resistant protein 4).

Linearitate/Non-linearitate

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată,

pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate,

indiferent de doza utilizată.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente

de sex.

Origine etnică

Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.

Copii şi adolescenţi

HIV-1

: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi

infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile

medii (± DS) ale Cmax şi ASC

sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μgoră/ml.

Expunerea la tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245

mg tenofovir disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au

administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Hepatită B cronică

: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu

VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg

tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au

administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil comprimate de 245 mg la copii cu

vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.

Insuficienţă renală

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de

245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de

insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie

renală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79

ml/minut; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru

ClCr = 10-29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a

expunerii la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ngoră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80

ml/minut, la 3064 (30%) ngoră/ml, 6009 (42%) ngoră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ngoră/ml, la

pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările

privind dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai

mari de timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale C

pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc

consecinţele clinice ale acestui fapt.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită

hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de

48 ore, atingând o valoare medie a C

de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC

0-48 ore

42857 ngoră/ml.

Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienţii adulţi

cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi

pct. 4.2).

Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al

creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de

dializă nu a fost studiată.

Farmacocinetica tenofovirului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt

disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV

şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-

Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu

insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor.

Valorile medii (VC%) ale C

şi ASC

0-∞

pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv

2050 (50,8%) ngoră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi

2310 (43,5%) ngoră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740

(44,0%) ngoră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Farmacocinetica intracelulară

În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a

tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP

stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.

5.3

Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special

pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la

şobolan, câine şi maimuţă, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă

relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a

concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la

maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos

la exemplarele adulte tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la

pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la

expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele

obţinute din studiile efectuate la şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei

intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost

echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-

ului, cu rezultate săptămânale, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate

acestea, testul micronucleilor efectuat

in vivo

la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului,

au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei

doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte

asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate

acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în

studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Substanţa activă tenofovir disoproxil şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în

mediu.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină 112

Amidon de porumb pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Indigotină, lac de aluminiu (E 132)

Dioxid de titan

Alcool polivinilic

Macrogol 4000

Talc

6.2

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

4 ani

După prima deschidere:

30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii

şi cu un compartiment cu silicagel, conţinând 30 de comprimate filmate.

Mărimi de ambalaj:

30 (1 x 30) comprimate filmate

Pachet cu: 90 (3 x 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice cantitate de medicament neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg

Luxemburg

8.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8903/2016/01

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Aprilie 2016

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2019

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/01 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

ŞI AMBALAJUL

PRIMAR

CUTIE ŞI ETICHETĂ DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză.

Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat filmat

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală. Luaţi împreună cu alimente.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

După deschidere, a se utiliza în termen de 30 de zile.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

După deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg,

Luxemburg

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8903/2016/01 – ambalaj cu 30 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală - PR.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Virofob 245 mg [doar pentru cutie]

17.

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL

<cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic>

<Nu este cazul>

18.

IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

<PC: {număr}

SN: {număr}

NN: {număr}>

<Nu este cazul>

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/02 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

ETICHETĂ PENTRU PACHET CU 90

(PACHET DE 3 CUTII A CÂTE 30 COMPRIMATE FILMATE)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză.

Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat filmat

Pachet: 90 (3 cutii de 30) comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală. Luaţi împreună cu alimente.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

După deschidere, a se utiliza în termen de 30 de zile.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

După deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg,

Luxemburg

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8903/2016/02 - ambalaj cu 90 (3 cutii de 30) comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală - PR.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Virofob 245 mg [doar pentru ambalajul secundar]

17.

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL

<cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic>

<Nu este cazul>

18.

IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

<PC: {număr}

SN: {număr}

NN: {număr}>

<Nu este cazul>

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/02 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

ŞI AMBALAJUL

PRIMAR

CUTIA COMPONENTĂ A PACHETULUI CU 90

(PACHET DE 3 CUTII A CÂTE 30 COMPRIMATE FILMATE)

CUTIE ŞI ETICHETĂ DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză.

Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat filmat

30 comprimate filmate

Cutia din pachet nu poate fi vândută separat.

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală. Luaţi împreună cu alimente.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

După deschidere, a se utiliza în termen de 30 de zile.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

După deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg,

Luxemburg

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8903/2016/02 - cutie cu 90 (3 cutii de 30) comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală - PR.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8903/2016/01-02 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

Propunere de etichetare restrânsă în caz de ambalaj multilingv.

(cutie cu 30 comprimate filmate sau pachet cu 90 comprimate filmate)

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

ŞI AMBALAJUL

PRIMAR

CUTIE ŞI ETICHETĂ DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Virofob 245 mg comprimate filmate

tenofovir disoproxil

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat filmat conţine tenofovir disoproxil 245 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat filmat

30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală. Luaţi împreună cu alimente.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

După deschidere, a se utiliza în termen de 30 de zile.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

După deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff,

L-1736, Senningerberg,

Luxemburg

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8903/2016/01 – ambalaj cu 30 comprimate filmate

8903/2016/02 – ambalaj cu 90 (3 cutii de 30) comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală - PR.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Virofob 245 mg [doar pentru cutie]

Produse similare

Căutați alerte legate de acest produs

Vizualizați istoricul documentelor

Partajați aceste informații