MAC-Flucor

Informația principală

  • Conţinutul:
  • MAC-Flucor capsule 150 mg
  • Dozare:
  • 150 mg
  • Forma farmaceutică:
  • capsule
  • Unități în pachet:
  • N1
  • Tip de prescriptie medicala:
  • Cu reteta
  • Utilizați pentru:
  • Oameni
  • Medicina de tip:
  • medicament alopat
  • Produs de:
  • Replek Farm Ltd.

Documente

  • pentru personalului medical:
  • Prospect pentru acest produs nu este disponibil în prezent, puteţi trimite o cerere la serviciul nostru pentru clienţi şi vă vom notifica de îndată ce suntem capabili să-l obţină.


    Solicitare prospect pentru personalului medical.

Localizare

  • Disponibil în:
  • MAC-Flucor capsule 150 mg
    Republica Moldova
  • Limbă:
  • română

Alte informaţii

Stare

  • Sursă:
  • AMDM - Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale - Republica Moldova
  • Numărul autorizaţiei:
  • 20671
  • Data de autorizare:
  • 28-05-2014
  • Ultima actualizare:
  • 04-09-2017

Raport public de evaluare

Certificat de înregistrare al medicamentului – nr. 20670 din 28.05.2014

nr. 20671 din 28.05.2014

nr. 20672 din 28.05.2014

Anexa 1

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

MAC-Flucor

capsule

DENUMIREA COMERCIALĂ

MAC-Flucor

DCI-ul substanţei active

Fluconazolum

COMPOZIŢIA

Capsule 50 mg

1 capsulă conţine:

substanţa activă: fluconazol – 50 mg;

excipienţi: lactoză monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de

magneziu, laurilsulfat de sodiu; compoziţia capsulei: gelatină, dioxid de titan,

albastru brevetat V (E 131), galben de chinolină (E 104), oxid roșu de fer (E 172),

oxid galben de fer.

Capsule 100 mg

1 capsulă conţine:

substanţa activă: fluconazol – 100 mg;

excipienţi: lactoză monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de

magneziu, laurilsulfat de sodiu;

compoziţia capsulei: gelatină, dioxid de titan,

indigocarmin (E132), galben de chinolină (E 104).

Capsule 150 mg

1 capsulă conţine:

substanţa activă: fluconazol – 150 mg;

excipienţi: lactoză monohidrat, amidon de porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de

magneziu, laurilsulfat de sodiu; compoziţia capsulei: gelatină, dioxid de titan.

FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Capsule 50 mg: capsule Nr.2 cu corp şi capac de culoare verde-închis, care conţin

pulbere omogenă de culoare albă.

Capsule 100 mg: capsule Nr.1 cu corp alb şi capac de culoare verde-închis, care

conţin pulbere omogenă de culoare albă.

Capsule 150 mg: capsule Nr.1 cu corp şi capac de culoare albă, care conţin pulbere

omogenă de culoare albă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Antifungice de uz sistemic, derivaţi de triazol, J02AC01

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este inhibiţia

14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă

esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se

corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate

responsabilă

pentru

activitatea

antifungică

fluconazolului.

dovedit

fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din

fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la

mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28

de zile nu afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau

concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă

niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra

răspunsului stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de

interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu

afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai

frecvente clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C.

glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la

fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotriva Cryptococcus

neoformans

şi

Cryptococcus

Gattii,

precum

împotriva

levurilor

endemice

Blastomyces

dermatiditis,

Coccidioides

immitis,

Histoplasma

capsulatum

şi

Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate

în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate

arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există,

de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul

terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei.

În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate

de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele

antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre

aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii

(CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi

clinice. Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât

Candida albicans, adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida

krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii

in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility

Testing

Subcommittee

Antifungal

Susceptibility

Testing

Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul

pentru

Testarea

Sensibilităţii

Antifungice)

determinat

valorile

prag

fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document

(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia,

care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de

distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile

care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în

tabelul de mai jos:

Medicamentul

antimicotic

Valori prag legate de specie (S</R>)

Valori critice

fără legatură

cu speciaA

S</R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Fluconazol

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza

datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se

utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la

tratamentul cu acest medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu

acest medicament.

Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării

orale şi a celei intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice

(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin

administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă

de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar

între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale

cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru

sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea

unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea

unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a

2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism.

Legarea de proteinele plasmatice este mică (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile

de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu

meningite

fungice,

concentraţia

fluconazolului

lichidul

cefalorahidian

este

aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin

concentraţii

crescute

fluconazol,

superioare

concentraţiilor

plasmatice.

Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi,

concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la

întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o dată

pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de

23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 µg/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe

săptămână, a fost 4,05 µg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µg/g în unghiile

afectate;

fluconazolul

încă

măsurabil

unghii

luni

după

încetarea

tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată

radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor

selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4. Fluconazolul este un inhibitor şi al

izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore.

Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată

eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este

proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor

circulanţi.

Timpul

lung

înjumătăţire

plasmatică

reprezintă

baza

raţională

pentru

administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe

zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata filtraţiei glomerulare < 20 ml/min)

timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară

ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai

mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia

plasmatică cu aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5

studii clinice; 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-

născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei

modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date suplimentare au

fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse

între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de

aproximativ 38 μg*oră/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului

a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg

după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil

cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze

unice de 3 mg/kg intravenos la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de

distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa

fluconazol

nou-născuţi

este

limitată

unele

studii

privind

farmacocinetica la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze

a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg

(limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de

aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost

administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6

mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de

74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53

(limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub

curbă (μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare

medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie

de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite

1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite

510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu

vârstă de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică

de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat tratament concomitent cu diuretice.

a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare. Valoarea

medie

fost

76,4±20,3

μg*oră/ml

valoarea

medie

timpului

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor

farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri

sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat

semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul

de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi

estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele

vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel,

modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu

funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

INDICAŢII TERAPEUTICE

MAC-Flucor este indicat în tratamentul infecţiilor fungice.

MAC-Flucor este indicat la adulţi pentru tratamentul:

Meningitei criptococice.

Coccidiodomicozei.

Candidozei invazive.

Candidozei

mucoaselor,

inclusiv

candidozei

orofaringiene,

esofagiene,

candiduriei şi candidozei cronice cutaneomucoase.

Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă

igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente.

Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este

indicat.

Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea

versicolor şi

infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul

sistemic.

Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

MAC-Flucor este indicat la adulţi pentru profilaxia:

Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de recurenţă.

Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care

prezintă risc crescut de recădere.

Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade

pe an).

Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii

cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice

sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice).

MAC-Flucor

este

indicat

nou-născuţi

termen,

sugari,

copii

mici,

copii

adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

MAC-Flucor

este

utilizat

tratamentul

candidozei

mucoaselor

(orofaringiană,

esofagiană),

candidozei

invazive,

meningitei

criptococice

pentru

profilaxia

infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi.

MAC-Flucor poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor

meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere.

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize

laborator;

totuşi,

odată

aceste

rezultate

devin

disponibile,

tratamentul

antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea

adecvată a medicamentelor antimicotice.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei

fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze repetate

trebuie continuat, până în momentul

în care parametrii clinici sau rezultatele

investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost

oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice

Doze

Durata tratamentului

Criptococoză

Tratamentul

meningitei

criptococice

Doza

încărcare: 400 mg

in Ziua 1.

Doza

ulterioară:

200 mg - 400 mg

pe zi

În general, cel puţin 6-8

săptămani.

În infecţiile ce pot pune

viaţa

pericol,

doza

zilnică poate fi crescută

până la 800 mg.

Terapie

întreţinere

pentru

prevenirea

recăderilor

meningita

criptococică

pacienţii

care

prezintă

risc

crescut

recădere

200 mg pe zi

Nelimitată,

utilizând

doză de 200 mg pe zi

Coccidioidomicoză

200 mg - 400 mg

11 luni până la 24 de

luni

mult,

funcţie

pacient.

pot administra doze de

800 mg pe zi în cazul

anumitor

infecţii

special

afecţiunile

meningiene.

Candidoză

invazivă

Doza de încărcare:

800 mg în Ziua 1.

Doza ulterioară:

400 mg pe zi

general,

durata

recomandată

pentru

tratamentul candidemiei

este

săptămâni

după

primul

rezultat

negativ al culturilor de

sânge şi după dispariţia

semnelor şi simptomelor

de candidemie.

Tratamentul

candidozelor

mucoaselor

Candidoză

orofaringiană

Doza de încărcare:

200 mg - 400 mg

în Ziua 1.

Doza ulterioară:

până

200 mg pe zi

7 până la 21 zile (până

remisia

candidozei

orofaringiene).

Tratamentul

poate

continuat

perioade

timp

lungi

pacienţii

imunitate

sever compromisă.

Candidoză

esofagiană

Doza de încărcare:

200 mg - 400 mg

în Ziua 1.

Doza ulterioară:

100 mg - 200 mg

pe zi

14 până la 30 zile, (până

remisia

candidozei

esofagiene).

Tratamentul

poate

continuat

perioade

timp

lungi

pacienţii

imunitate

sever compromisă

Candidurie

200 mg - 400 mg

pe zi

până

zile.

Tratamentul

poate

continuat

perioade

timp

lungi

pacienţii

imunitate

sever compromisă.

Candidoză

cronică atrofică

50 mg pe zi

14 zile

Candidoză

cronică

cutaneomucoasă

50 mg - 100 mg

pe zi

Maximum până la 28 de

zile.

Tratamentul

poate

fi continuat perioade de

timp mai lungi în funcţie

severitatea

infecţiei

cât

deprimarea

imunitară şi infecţia de

fond.

Prevenirea

recidivelor

candidozei

mucoaselor la

pacienţii cu SIDA,

care prezintă risc

crescut

de

recădere

Candidoza

orofaringiană

100 mg - 200 mg

pe zi sau 200 mg

săptămână

Nelimitată la pacienţii cu

deprimare

imunitară

cronică

Candidoza

esofagiană

100 mg - 200 mg

pe zi sau 200 mg

săptămână

Nelimitată la pacienţii cu

deprimare

imunitară

cronică

Candidoza

genitală

Candidoza

vaginală acută

Balanita

candidozică

150 mg

Doză unică

Tratamentul

profilaxia

candidozei

vaginale

recurente (4 sau

multe

episoade pe an)

150 mg din 3 în 3

zile, în total 3 doze

(ziua

4, şi

urmate de o doză

săptămânală

întreţinere

Doză

intreţinere:

luni.

Dermatomicoze

- tinea pedis,

- tinea corporis,

150 mg o dată pe

săptămană sau 50

mg o dată pe zi

2 până la 4 săptămâni;

cazul

tinea

pedis

tratamentul

poate

dura

- tinea cruris,

infecţii

candida

până la 6 săptămâni.

- tinea versicolor

300 mg – 400 mg

dată

săptămână

1 până la 3 săptămâni

50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2

până la 4 săptămâni

- tinea unguium

(onychomycosis)

150 mg o dată pe

săptămână

Tratamentul

trebuie

continuat

până

când

unghia

infectată

este

înlocuită

(până

când

creşte

unghia

neinfectată).

Creşterea

unghiilor de la mâini şi

de la picioare are loc în

mod normal în 3 până la

luni,

respectiv,

până la 12 luni.

Totuşi,

viteza

creştere

poate

varia

mult interindividual şi în

funcţie de vârstă. După

succesul tratamentului în

infecţiile

cronice

lungă

durată,

este

posibil ca uneori unghiile

să rămână desfigurate.

Profilaxia

infecţiilor

cu

Candida

la

pacienţii

cu

neutropenie

prelungită

200 mg - 400 mg

Tratamentul

trebuie

început

câteva

zile

înainte

debutul

aşteptat al neutropeniei

şi continuat timp de 7

zile

după

recuperarea

din neutropenie după ce

numărul

neutrofilelor

creşte peste 1000 celule

pe mm

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta pa baza funcţiei renale.

Pacienţi cu tulburarea funcţiei renale

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu tulburarea funcţiei renale (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se

administrează doze multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de

încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform

indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,

conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei (ml/min)

Procentul din doza recomandată

>50

100%

≤50 (pacienţi care nu efectuează dializă)

Pacienţii care efectuează dializă regualtă

100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza

recomandată după fiecare şedinţă de dializă; în zilele în care nu se efectuează

dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin

urmare

fluconazolul

trebuie

administrat

prudenţă

pacienţii

disfuncţie

hepatică.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de

răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu

tulburarea funcţiei renale”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii

şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent,

prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică

Doza

Recomandări

Candidozele mucoaselor

Doza iniţială: 6 mg/kg

Doza ulterioară: 3 mg/kg

pe zi

În prima zi, se poate

administra doza iniţială

pentru a atinge mai repede

starea de echilibru

Candidoza invazivă

Meningita criptococică

Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi

În funcţie de severitatea

afecţiunii

Tratament de menţinere

pentru prevenirea

recidivelor meningitei

criptococice la copiii care

prezintă risc crescut de

recădere

Doza: 6 mg/kg pe zi

În funcţie de severitatea

afecţiunii

Profilaxia infecţiilor cu

Candida la pacienţii

imunodeprimaţi

Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi

În funcţie de gradul şi

durata neutropeniei induse

(a se vedea dozele

recomandate pentru

adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani)

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de

administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele

clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi.

Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii

şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia

candidoză genitală.

Datele privind siguranţa disponibile în

prezent pentru alte

indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate mai jos. Dacă este absolut necesar

tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani),

trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile)

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date

farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen

Grup de vârstă

Doza

Recomandări

Nou-născuţi la termen (0

pană la 14 zile)

Doza administrată este

aceeaşi ca în cazul

sugarilor, copiilor mici şi

copiilor, în mg/kg, la

fiecare 72 de ore

Nu trebuie depăşită doza

maximă de 12 mg/kg la

fiecare 72 de ore

Nou-născuţi la termen (15

pană la 27 de zile)

Doza administrată este

aceeaşi ca în cazul

sugarilor, copiilor mici şi

copiilor, în mg/kg, la

fiecare 48 de ore

Nu trebuie depăşită doza

maximă de 12 mg/kg la

fiecare 48 de ore

Mod de administrare

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă (în

forme farmaceutice corespunzătoare); alegerea căii de administrare depinzând de

starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la

calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de mese.

REACŢII ADVERSE

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale,

diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei,

aspartat

aminotransferazei,

fosfatazei

alcaline

erupţii

cutanate

tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu

fluconazol, cu următoarea frecvenţă:

Convenţia MedDRA privind frecvenţa

Foarte frecvente (>1/10)

Frecvente (>1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)

Rare (>1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Aparate, sisteme

şi organe

Frecvente

Mai puţin

frecvente

Rare

Tulburări

hematologice şi

limfatice

Anemie

Agranulocitoză,

leucopenie,

trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale

sistemului

Anafilaxie

imunitar

Tulburări

metabolice şi de

nutriţie

Scăderea apetitului

alimentar

Hipercolesterolemie,

hipertrigliceridemie,

hipokalemie

Tulburări psihice

Somnolenţă,

insomnie

Tulburări ale

sistemului nervos

Cefalee

Convulsii,

parestezie, ameţeli,

disgeuzie

Tremor

Tulburări acustice

şi vestibulare

Vertij

Tulburări cardiace

Torsada vârfurilor,

prelungirea

intervalului QT

Tulburări gastro-

intestinale

Durere abdominală,

vărsături, diaree,

greaţă

Constipaţie,

dispepsie,

flatulenţă,

xerostomie

Tulburări

hepatobiliare

Creşterea valorilor

serice ale alanil

aminotransferazei,

creşterea valorilor

serice ale aspartat

aminotransferazei,

creşterea valorilor

serice ale fosfatazei

alcaline

Colestază, icter,

creşterea valorilor

serice ale

bilirubinei

Insuficienţă

hepatică, necroză

hepatocelulară,

hepatită, leziuni

hepatocelulare

Afecţiuni

cutanate şi ale

ţesutului

subcutanat

Erupţii cutanate

tranzitorii

Erupţie iatrogenă,

urticarie, prurit,

transpiraţie

abundentă

Necroliză epidermică

toxică, sindrom

Stevens-Johnson,

pustuloză

exantematoasă

acută generalizată,

dermatită

exfoliativă, edem

angioneurotic, edem

facial, alopecie

Tulburări

musculo-

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Mialgie

Tulburări

generale şi la

locul de

administrare

Fatigabilitate, stare

generală de rău,

astenie, febră

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de

laborator

înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii

şi adolescenţi sunt

comparabile cu cele observate la adulţi.

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare

dintre excipienţii medicamentului.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt

în tratament cu MAC-Flucor în doze repetate de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza

rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze

repetate. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care

prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a

citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la

pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol.

SUPRADOZAJ

Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol fiind raportate halucinaţii şi

comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi

tratament de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte

probabil rata de eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia

plasmatică cu aproximativ 50%.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis

la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes

a fost mai mică de 20%. Prin urmare, fluconazolul nu trebuie utilizat pentru

tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele

disponibile

referitoare

eficacitatea

fluconazolului

tratamentul

criptococozei cu alte localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt

limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme

de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi

histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Sistemul renal

Fluconazol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburarea funcţiei renale.

Sistemul hepato-biliar

Fluconazol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă,

uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de

hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie

evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta

pacienţilor.

Hepatotoxicitatea

fluconazolului,

general,

fost

reversibilă

întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului

cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie

a unor afecţiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice

grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea

fluconazolului

trebuie

întreruptă

imediat

pacientul

trebuie

adreseze

medicului.

Sistemul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu

prelungirea

electrocardiogramă

intervalului

cadrul

activităţii

supraveghere

după

punerea

piaţă,

fost

raportate

foarte

cazuri

prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat

fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori

multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi

medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se

recomandă

administrarea

prudenţă

fluconazolului.

Este

contraindicată

administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi

care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450.

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate

prelungeşte intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se

recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină.

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate

exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe la multe

medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită fluconazolului, la un

pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu

fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie

cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor

buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4.

Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea

pacienţilor

aflaţi

tratament

fluconazol,

care

sunt

trataţi

concomitent

medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi

CYP3A4.

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi

terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Excipienţi

Capsulele

conţin

lactoză

monohidrat.

Pacienţii

afecţiuni

ereditare

rare

intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în

doze standard (<200 mg/zi), administrate ca doză unică sau doze multiple în timpul

primului trimestru de sarcină, nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra

fătului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia

urechilor,

fontanelă

anterioară

gigantică,

curbarea

femurului

sinostoză

radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari

(400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.

Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.

Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie

evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie

evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele

plasmatice. Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200

mg sau a unei doze mai mici. Alăptarea nu este recomandată după administrarea

dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu fluconazol

pot să apară ameţeli sau convulsii şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au

fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un

studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi,

concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere

semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc.

Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat.

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii

grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu

azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a

administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea

intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice

de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină

fluconazol

doze

mari,

determină

creşterea

semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea

concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari, cu terfenadină.

Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi

terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina

scăderea

clearance-ului

astemizolului.

Creşterea

concentraţiei

plasmatice

astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în

cazuri

rare,

torsadei

vârfurilor.

Administrarea

concomitentă

fluconazol

astemizol este contraindicată.

Pimozidă:

Deşi

s-au

desfăşurat

studii

in

vitro

in

vivo,

administrarea

concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării

pimozidei.

Creşterea

concentraţiei

plasmatice

pimozidei

poate

determina

prelungirea

intervalului

şi,

cazuri

rare,

apariţia

torsadei

vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată.

Chinidină:

Deşi

s-au

desfăşurat

studii

in

vitro

in

vivo,

administrarea

concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării

chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în

cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol

şi chinidină este contraindicată.

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte

riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi

poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de

fluconazol şi eritromicină este contraindicată.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a

halofantrinei, datorită efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă

de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea

intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine

cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat.

Administrarea

concomitentă

următoarele

medicamente

necesită

precauţie

ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o

scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale

fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în

considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic

semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide

sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi

un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al

izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai

jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe

calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este

necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent

monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile

după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire

plasmatică al acestuia.

Alfentanil: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil

administrat

cale

intravenoasă

µg/kg)

voluntari

sănătoşi,

alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară

ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină,

nortriptilină:

Fluconazolul

potenţează

efectul

amitriptilinei

nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale

5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi

după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la

şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea

uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio

interacţiune

cazul

infecţiei

intracraniene

Cryptococcus

neoformans

antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a

medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis,

hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de

protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina.

timpul

tratamentului

concomitent

fluconazol

warfarină,

timpul

protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării

warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină

la pacienţii

tratament cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de

warfarină.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În

urma

administrării

orale

midazolam,

fluconazolul

determinat

creşterea

semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea

concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe

cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de

înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol

în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a

determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire

plasmatică

triazolamului.

Dacă

este

necesar

tratament

concomitent

benzodiazepine

pacienţii

trataţi

fluconazol,

trebuie

luată

considerare

reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o

creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei

toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în

funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină,

isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4.

Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este

recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi

celecoxib (200 mg), C

şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu

134%. În cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate

din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă:

Tratamentul

asociat

ciclofosfamidă

fluconazol

determină

creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi

administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a

concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi

fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării

fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina

apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele

simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi

inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină

şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei

miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie

urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie

monitorizată concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA

reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin kinazei

sau dacă este diagnosticată sau se suspicionează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi

tacrolimus)

Ciclosporină:

Fluconazolul

determină

creşterea

semnificativă

concentraţiei

plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu

fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg/zi), ASC a ciclosporinei

a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de

ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate

creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin

inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această

asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul

efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei

plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea

acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări

farmacocinetice

semnificative

cazul

administrării

tacrolimusului

cale

intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu

nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de

concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-

31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în

timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii

arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei.

Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente

antiinflamatoare

nesteroidiene:

Administrarea

concomitentă

fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C

ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod

asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400

mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C

şi ASC ale izomerului

activ

punct

vedere

farmacologic

[S-(+)-ibuprofen]

comparativ

administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii

sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen,

lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a

reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea

concomitentă

repetată

fluconazol

fenitoină

cale

intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC

şi cu 128% a C

ale fenitoinei.

În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie

monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui

pacient cu transplant hepatic tratat cu

prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea

unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului

a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării

prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează

tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent

pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând

creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de

fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului

asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir:

Fluconazolul

determină

creşterea

aproximativ

aproximativ 55% a C

datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe

calea

CYP3A4

inhibării

glicoproteinei

studiat

interacţiunea

saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei

de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire

plasmatică

sulfonilureicelor

orale

exemplu

clorpropamidă,

glibenclamidă,

glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

timpul

administrării

concomitente

recomandă

monitorizarea

frecventă

glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg

fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului

plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din

alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi

pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu

fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi

Vinca:

Deşi

există

studii

derulate,

fluconazolul

poate

creşte

concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină)

şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid

all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii

adverse la nivelul sistemului nervos central sub forma pseudotumorii cerebri, care au

dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se poate

utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol:

(inhibitor

CYP2C9

CYP3A4):

Administrarea

concomitentă

voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12

ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi,

urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex

masculin a determinat creşterea C

şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57%

(90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite

dozele

mici

şi/sau

frecvenţa

mică

administrării

voriconazolului

fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor

adverse

asociate

voriconazolului

dacă

voriconazolul

administrează

după

fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a

ASC ale zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului

zidovudinei

administrată

cale

orală.

Tratamentul

asociat

fluconazol

determinat,

asemenea,

prelungirea

timpului

înjumătăţire

plasmatică

zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă

monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii

adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de

zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, triplu încrucişat la 18

subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg

azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză

unică

precum

efectul

fluconazolului

asupra

farmacocineticii

azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol

şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au

administrat

contraceptiv

oral

combinat

concomitent

doze

multiple

fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni

în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi

levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin

probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect

asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

PREZENTARE, AMBALAJ

Capsule 50 mg, 100 mg

Câte

capsule

blister.

Câte

blister

împreună

instrucţiunea

pentru

administrare se plasează în cutie de carton.

Capsule 150 mg.

Câte

capsulă

blister.

Câte

blister

împreună

instrucţiunea

pentru

administrare se plasează în cutie de carton.

PĂSTRARE

A se păstra la temperatura sub 25 ºC, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE

4 ani.

A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL

Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI

Mai 2014

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

REPLEK FARM Ltd., Skopje, Republica Macedonia

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI

REPLEK FARM Ltd., Skopje, Republica Macedonia

188 Kozle str., 1000 Skopje

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a

Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel.: 022 88-43-38)

Prospectul cu informaţii pentru pacient: compoziţia, indicaţii, efecte, dozare, interacţiuni, sarcina, alăptarea

Certificatdeînregistrare almedicamentului–nr.20670din28.05.2014

nr.20671din28.05.2014

nr.20672din28.05.2014

Anexa1

MinisterulSănătăţiialRepubliciiMoldova

INSTRUCŢIUNE PENTRUADMINISTRARE

MAC-Flucor

capsule

DENUMIREACOMERCIALĂ

MAC-Flucor

DCI-ulsubstanţeiactive

Fluconazolum

COMPOZIŢIA

Capsule 50mg

1capsulăconţine:

substanţaactivă:fluconazol–50mg;

excipienţi:lactozămonohidrat,amidondeporumb,siliciucoloidalanhidru,stearatde

magneziu,laurilsulfatdesodiu;compoziţiacapsulei:gelatină,dioxiddetitan,

albastrubrevetatV(E131),galbendechinolină(E104),oxidroșudefer(E172),

oxidgalbende fer.

Capsule 100mg

1capsulăconţine:

substanţaactivă:fluconazol–100mg;

excipienţi:lactozămonohidrat,amidondeporumb,siliciucoloidalanhidru,stearatde

magneziu,laurilsulfatdesodiu;compoziţiacapsulei:gelatină,dioxiddetitan,

indigocarmin(E132),galbende chinolină(E104).

Capsule 150mg

1capsulăconţine:

substanţaactivă:fluconazol–150mg;

excipienţi:lactozămonohidrat,amidondeporumb,siliciucoloidalanhidru,stearatde

magneziu,laurilsulfatde sodiu;compoziţiacapsulei: gelatină,dioxidde titan.

FORMAFARMACEUTICĂ

Capsule

DESCRIEREAMEDICAMENTULUI

Capsule50mg:capsuleNr.2cucorpşicapacdeculoareverde-închis,careconţin

pulbereomogenăde culoarealbă.

Capsule100mg:capsuleNr.1cucorpalbşicapacdeculoareverde-închis,care

conţinpulbereomogenăde culoarealbă.

Capsule150mg:capsuleNr.1cucorpşicapacdeculoarealbă,careconţinpulbere

omogenăde culoarealbă.

GRUPAFARMACOTERAPEUTICĂşicodulATC

Antifungicede uzsistemic,derivaţide triazol,J02AC01

PROPRIETĂŢILEFARMACOLOGICE

Proprietăţifarmacodinamice

Mecanismde acţiune

Fluconazolulesteunantifungictriazolic.Modulsăuprincipaldeacţiuneesteinhibiţia

14-demetilăriialfa-lanosteroluluimediatădecitocromulP450dinfungi,oetapă

esenţialăînbiosintezaergosteroluluifungic.Acumulareade14alfa-metil-sterolise

coreleazăcupierdereaulterioarădeergosterolînmembranaceluleifungiceşipoate

firesponsabilăpentruactivitateaantifungicăafluconazolului.S-adoveditcă

fluconazolulprezintăselectivitatemaimarepentruenzimelecitocromuluiP450din

fungidecâtpentrudiverselesistemeenzimaticealecitocromuluiP450dela

mamifere.

S-ademonstratcădozazilnicăde50mgfluconazoladministratătimpdepânăla28

dezilenuafecteazăconcentraţiileplasmaticeatestosteronuluilabărbaţisau

concentraţiile steroizilorlafemeile de vârstăfertilă.

Administrareadefluconazolîndozede200mgpânăla400mgpezinuprezintă

niciunefectclinicsemnificativasupraconcentraţieidesteroiziendogenisauasupra

răspunsuluistimulatdeACTHlavoluntarisănătoşidesexmasculin.Studiide

interacţiunecuantipirinaaratăcădozeleunicesaumultiplede50mgfluconazolnu

afecteazămetabolizareaacesteia.

Sensibilitateainvitro

Invitro,fluconazolulprezintăactivitateantifungicăîmpotrivaspeciilorcelemai

frecventeclinicdeCandida(incluzândC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis).C.

glabrataprezintăogamălargădesensibilitateîntimpceC.kruseiesterezistentăla

fluconazol.

Fluconazolulexercită,deasemenea,activitateinvitroşiîmpotrivaCryptococcus

neoformansşiCryptococcusGattii,precumşiîmpotrivalevurilorendemice

Blastomycesdermatiditis,Coccidioidesimmitis,Histoplasmacapsulatumşi

Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţiafarmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

StudiileefectuatelaanimaledemonstreazăocorelaţieîntrevalorileCMIşieficacitate

încazulmicozelorexperimentalecauzatedeCandidaspp.Studiilecliniceefectuate

aratăcăexistăorelaţieaproapeliniară1:1întreASCşidozadefluconazol.Există,

deasemenea,orelaţiedirectă,deşiimperfectăîntreASCsaudozăşisuccesul

terapeuticîncazulcandidozelororaleşiîntr-omăsurămaimicăîncazulcandidemiei.

Înmodasemănător,vindecareaestemaipuţinprobabilăîncazulinfecţiilorcauzate

de tulpinicuo CMI pentrufluconazolmaimare.

Mecanismde rezistenţă

Candidaspp.adezvoltatoseriedemecanismederezistenţălamedicamentele

antifungiceazolice.Tulpinilefungicecareaudezvoltatunulsaumaimultedintre

acestemecanismederezistenţăprezintădeobiceiconcentraţiiminimeinhibitorii

(CMI)maripentrufluconazol,avândimpactnegativasupraeficacităţiiinvivoşi

clinice.AufostraportatecazuridesuprainfecţiicuspeciideCandidaalteledecât

Candidaalbicans,adesearezistentenaturallafluconazol(deexemplu,Candida

krusei).Acestecazuripotnecesitatratamenteantifungice alternative.

Valoriprag(conformEUCAST)

Pebazaanalizelordatelordefarmacocinetică/farmacodinamie(FC/FD)asensibilităţii

invitroşiarăspunsuluiclinic,EUCAST-AFST(EuropeanCommitteeonAntimicrobial

SusceptibilityTesting-SubcommitteeonAntifungalSusceptibilityTesting-

ComitetulEuropeanpentruTestareaSensibilităţiiAntimicrobiene-Subcomitetul

pentruTestareaSensibilităţiiAntifungice)adeterminatvalorilepragale

fluconazoluluipentruspeciiledeCandida(EUCASTFluconazolerationaldocument

(2007)-versiunea2).Acesteaaufostîmpărţiteînvaloripragfărălegăturăcuspecia,

careaufostdeterminateînprincipalpebazadatelorFC/FDşisuntindependentede

distribuţiileCMIpentruanumitespecii,şivaloripraglegatedespecie,pentruspeciile

careproduccelmaifrecventinfecţiilaom.Acestevaloripragsuntprezentateîn

tabelulde maijos:

Medicamentul

antimicotic Valoripraglegatedespecie(S</R>) Valoricritice

fărălegatură

cuspeciaA

S</R>

Candida

albicans Candida

glabrata Candida

krusei Candida

parapsilosis Candida

tropicalis

Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S=Sensibil,R=Rezistent

A=Valoripragfărălegăturăcuspecia,careaufostdeterminateînprincipalpebaza

datelorFC/FDşisuntindependentededistribuţiileCMIpentruanumitespecii.Se

utilizeazădoarpentruspeciile care nuprezintăvaloripragspecifice.

--=Testareasensibilităţiinuesterecomandatădeoarecespeciilenusuntsensibilela

tratamentulcuacestmedicament.

IE=Nuexistădovezisuficiente căspeciileîndiscuţie suntsensibilelatratamentulcu

acestmedicament.

Proprietăţifarmacocinetice

Proprietăţilefarmacocineticealefluconazoluluisuntsimilareîncazuladministrării

orale şiaceleiintravenoase.

Absorbţie

Dupăadministrareaorală,fluconazolulestebineabsorbitşiconcentraţiileplasmatice

(biodisponibilitateasistemică)suntdepeste90%dinconcentraţiileobţinuteprin

administrareintravenoasă.Absorbţiaoralănuesteafectatădeingestiaconcomitentă

dealimente.Concentraţiileplasmaticemaximeîncondiţiiderepausalimentarapar

între0,5şi1,5oredelaadministrare.Concentraţiileplasmaticesuntproporţionale

cudozaadministrată.90%dinconcentraţiileplasmaticedelastareadeechilibru

suntobţinutedupă4-5ziledeadministrareauneidozeiunicezilnice.Administrarea

uneidozedeîncărcare(înprimazi),dublăfaţădedozazilnică,permiteobţinerea

uneiconcentraţiiplasmaticede90%dinconcentraţiadeechilibruîncepânddinziuaa

2-a.

Distribuţie

Volumulaparentdedistribuţieesteaproximativacelaalapeitotaledinorganism.

Legareade proteineleplasmatice estemică(11-12%).

Fluconazolulsedistribuiebineîntoatelichideleorganismuluistudiate.Concentraţiile

defluconazolînsalivăşisputăsuntsimilarecuceleplasmatice.Lapacienţiicu

meningitefungice,concentraţiafluconazoluluiînlichidulcefalorahidianeste

aproximativ80%dinconcentraţiaplasmatică.

Lanivelcutanat,înstratulcornos,derm,epidermşiglandelesudoripareseobţin

concentraţiicrescutedefluconazol,superioareconcentraţiilorplasmatice.

Fluconazolulseacumuleazăînstratulcornos.Laodozăde50mgodatăpezi,

concentraţiadefluconazoldupă12zileafostde73µg/g,iarla7ziledela

întrerupereatratamentuluiconcentraţiaeraîncă5,8µg/g.Ladozade150mgodată

pesăptămână,concentraţiadefluconazolînstratulcornosînziuaa7-aafostde

23,4µg/g,iarla7zile de laadouadozăeraîncă7,1µg/g.

Concentraţiadefluconazolînunghii,după4lunideadministrarea150mgodatăpe

săptămână,afost4,05µg/gînunghiilesănătoaseşide1,8µg/gînunghiile

afectate;fluconazoluleraîncămăsurabilînunghiila6lunidupăîncetarea

tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolulestemetabolizatînproporţiemică.Numai11%dintr-odozămarcată

radioactivseeliminăînurinăsubformădemetaboliţi.Fluconazolulesteuninhibitor

selectivalizoenzimelorCYP2C9şiCYP3A4.Fluconazolulesteuninhibitorşial

izoenzimeiCYP2C19.

Eliminare

Valoareamedieatimpuluideînjumătăţireplasmaticăestedeaproximativ30deore.

Caleaprincipalădeexcreţieestecearenală,aproximativ80%dindozaadministrată

eliminându-seînurinăsubformănemodificată.Clearance-ulfluconazoluluieste

proporţionalcucelalcreatininei.Nuexistădovezidespreexistenţametaboliţilor

circulanţi.

Timpullungdeînjumătăţireplasmaticăreprezintăbazaraţionalăpentru

administrareauneidozeuniceîncazulcandidozeivaginaleşiauneisinguredozepe

zisausăptămânăîncelelalteindicaţii.

Farmacocineticalapacienţiicuinsuficienţărenală

Lapacienţiicuinsuficienţărenalăseveră(ratafiltraţieiglomerulare<20ml/min)

timpuldeînjumătăţirecreştedela30deorela98deore.Prinurmareestenecesară

ajustareadozei.Fluconazolulesteeliminatprinhemodializăşiîntr-omăsurămai

micăprindializăperitoneală.Oşedinţădehemodializăde3orescadeconcentraţia

plasmaticăcuaproximativ50%.

Proprietăţifarmacocineticelacopii

Dateledefarmacocineticăaufostevaluatela113pacienţicopiişiadolescenţiîn5

studiiclinice;2studiicudozăunică,2studiicudozerepetateşiunstudiulanou-

născuţiprematuri.Dateleunuiadintrestudiinuaupututfiinterpretatedatorităunei

modificăriîncadrulformulăriipeopartedinduratastudiului.Datesuplimentareau

fostdisponibile datorităunuistudiucumedicamentfurnizatgratuit.

Dupăadministrareafluconazoluluiîndozăde2-8mg/kglacopiicuvârstecuprinse

între9lunişi15ani,pentrufiecare1mg/kgunitatededozăs-aobţinutASCde

aproximativ38μg*oră/ml.Timpulmediudeînjumătăţireplasmaticăalfluconazolului

avariatîntre15şi18ore,iarvolumuldedistribuţieafostdeaproximativ880ml/kg

dupădozerepetate.Dupăodozăunică,s-aconstatatuntimpdeînjumătăţire

plasmaticăalfluconazoluluimailung,deaproximativ24ore.Acestaestecomparabil

cutimpuldeînjumătăţireplasmaticăalfluconazoluluidupăadministrareauneidoze

unicede3mg/kgintravenoslacopiicuvârstaîntre11zileşi11luni.Volumulde

distribuţielaaceastăgrupăde vârstăafostde aproximativ950ml/kg.

Experienţacufluconazollanou-născuţiestelimitatălaunelestudiiprivind

farmacocineticalanou-născuţiprematuri.Vârstamedielaadministrareaprimeidoze

afostde24ore(limite9-36ore),iargreutateamedielanaştereafostde0,9kg

(limite0,75-1,10kg)la12nou-născuţiprematuricuoduratăagestaţieide

aproximativ28săptămâni.Şaptepacienţiauparcursprotocolulpânălafinal;aufost

administrateunnumărmaximde5perfuziiintravenoasecufluconazolîndozăde6

mg/kg,laintervalede72ore.Tipulmediudeînjumătăţireplasmatică(ore)afostde

74(limite44-185)înziua1,valoarecareascăzutîntimppânălaomediede53

(limite30-131)înziuaa7-aşirespectiv47(limite27-68)înziuaa13-a.Ariadesub

curbă(μg.h/ml)afost271(limite173-385)înziua1şiacrescutpânălaovaloare

mediede490(limite292-734)înziuaa7-a,apoiascăzutpânălaovaloaremedie

de360(167-566)înziuaa13-a.Volumuldedistribuţie(ml/kg)afost1183(limite

1070-1470)înziua1şiacrescutîntimppânălaovaloaremediede1184(limite

510-2130)înziuaa7-aşi1328(limite1040-1680)înziuaa13-a.

Date farmacocineticelavârstnici

Într-unstudiuprivindproprietăţilefarmacocineticeefectuatla22depersoanecu

vârstăde65deanisaupestes-aadministratfluconazolpecaleoralăîndozăunică

de50mg.Zecedintreaceştipacienţiauurmattratamentconcomitentcudiuretice.

afostde1,54μg/mlşis-aatinsdupă1,3oredelaadministrare.Valoarea

medieaASCafost76,4±20,3μg*oră/mlşivaloareamedieatimpuluide

înjumătăţireplasmaticăprineliminareafost46,2ore.Acestevalorialeparametrilor

farmacocineticisuntmaimaridecâtvalorilesimilareraportatepentruvoluntariitineri

sănătoşidesexmasculin.Administrareaconcomitentăadiureticelornuamodificat

semnificativASCsauCmax.Înplus,clearance-ulcreatininei(74ml/min),procentul

demedicamentcareseregăseşteînformănemodificatăînurină(0-24ore,22%)şi

estimărileclearance-ulrenalalfluconazolului(0,124ml/min/kg)lapersoanele

vârstniceaufostîngeneralmaimicidecâtcelepentruvoluntariitineri.Astfel,

modificareafarmacocineticiifluconazoluluilapacienţiivârstniciparesăfiecorelatăcu

funcţiarenalăredusăcaracteristicăacesteigrupe.

INDICAŢIITERAPEUTICE

MAC-Flucoreste indicatîntratamentulinfecţiilorfungice.

MAC-Flucoreste indicatlaadulţipentrutratamentul:

Meningiteicriptococice.

Coccidiodomicozei.

Candidozeiinvazive.

Candidozei mucoaselor,inclusivcandidozeiorofaringiene,esofagiene,

candidurieişicandidozeicronice cutaneomucoase.

Candidozeicroniceoraleatrofice(stomatiteidatorateprotezeidentare)dacă

igienadentarăsautratamentullocalsuntinsuficiente.

Candidozeivaginale,acutesaurecurente,cândtratamentullocalnueste

indicat.

Balaniteicandidozice cândtratamentullocalnueste indicat.

Dermatomicozelorincluzândtineapedis,tineacorporis,tineacruris,tinea

versicolorşiinfecţiicutanatecuCandida,cândesteindicattratamentul

sistemic.

Tineaunguinium(onicomicoză) cândaltemedicamente nusuntindicate.

MAC-Flucoreste indicatlaadulţipentruprofilaxia:

Recidivelormeningiteicriptococice lapacienţiicurisc mare de recurenţă.

RecidivelorcandidozeiorofaringienesauesofagienelapacienţiicuSIDA,care

prezintărisc crescutde recădere.

Reducereaincidenţeicandidozeivaginalerecurente(cuminimum4episoade

pe an).

InfecţiilorcuCandidalapacienţiicuneutropenieprelungită(precumpacienţii

cuneoplaziihematologiceaflaţiîntratamentcumedicamentechimioterapice

saupacienţiicutransplantde celule stemhematopoietice).

MAC-Flucoresteindicatlanou-născuţilatermen,sugari,copiimici,copiişi

adolescenţicuvârstacuprinsăîntre 0şi17ani:

MAC-Flucoresteutilizatîntratamentulcandidozeimucoaselor(orofaringiană,

esofagiană),candidozeiinvazive,meningiteicriptocociceşipentruprofilaxia

infecţiilorcandidozice lapacienţiiimunodeprimaţi.

MAC-Flucorpoatefiutilizatcatratamentdemenţinerepentruprevenirearecidivelor

meningiteicriptococice lacopiiicare prezintărisc crescutde recădere.

Tratamentulpoatefiinstituitînaintedeaaflarezultatulculturilorsaualaltoranalize

delaborator;totuşi,odatăceacesterezultatedevindisponibile,tratamentul

antiinfecţios vafiajustatcorespunzător.

Trebuieluateînconsiderarerecomandărileghiduriloroficialecuprivirelautilizarea

adecvatăamedicamentelorantimicotice.

DOZEŞIMODDEADMINISTRARE

Doze

Dozadefluconazoltrebuiestabilităînfuncţiedenaturaşiseveritateainfecţiei

fungice.Tratamentulinfecţiilorcarenecesităadministrareaunordozerepetate

trebuiecontinuat,pânăînmomentulîncareparametriiclinicisaurezultatele

investigaţiilordelaboratordemonstreazăfaptulcăinfecţiafungicăactivăafost

oprită.Operioadădetratamentinsuficientăpoate ducelarecidivainfecţieiactive.

Adulţi

Indicaţiiterapeutice Doze Duratatratamentului

Criptococoză

Tratamentul

meningitei

criptococice

Doza de

încărcare:400mg

inZiua1.

Doza ulterioară:

200mg-400mg

pe zi Îngeneral,celpuţin6-8

săptămani.

Îninfecţiilecepotpune

viaţaînpericol,doza

zilnicăpoateficrescută

pânăla800mg.

Terapie de

întreţinere

pentru

prevenirea

recăderilor in

meningita

criptococică la

pacienţii care

prezintă risc

crescut de

200mgpe zi Nelimitată,utilizândo

dozăde 200mgpe zi

Coccidioidomicoză

200mg-400mg11lunipânăla24de

lunisaumaimult,în

funcţiedepacient.Se

potadministradozede

800mgpeziîncazul

anumitorinfecţiişiîn

special în afecţiunile

meningiene.

Candidoză

invazivă

Dozadeîncărcare:

800mgînZiua1.

Dozaulterioară:

400mgpe zi În general, durata

recomandată pentru

tratamentulcandidemiei

estede2săptămâni

dupăprimulrezultat

negativalculturilorde

sângeşidupădispariţia

semnelorşisimptomelor

de candidemie.

Tratamentul

candidozelor

mucoaselor

Candidoză

orofaringiană

Dozadeîncărcare:

200mg-400mg

înZiua1.

Dozaulterioară:

100mgpânăla

200mgpe zi 7pânăla21zile(până

laremisiacandidozei

orofaringiene).

Tratamentulpoatefi

continuatperioadede

timp mai lungi la

pacienţiicuimunitate

severcompromisă.

Candidoză

esofagiană

Dozadeîncărcare:

200mg-400mg

înZiua1.

Dozaulterioară:

100mg-200mg

pe zi 14pânăla30zile,(până

laremisiacandidozei

esofagiene).

Tratamentulpoatefi

continuatperioadede

timp mai lungi la

pacienţiicuimunitate

severcompromisă

Candidurie 200mg-400mg

pe zi 7pânăla21zile.

Tratamentulpoatefi

continuatperioadede

timp mai lungi la

pacienţiicuimunitate

severcompromisă.

Candidoză

cronicăatrofică 50mgpe zi 14zile

Candidoză

cronică

cutaneomucoasă

50mg-100mg

pe zi Maximumpânăla28de

zile.Tratamentulpoate

ficontinuatperioadede

timpmailungiînfuncţie

deseveritateainfecţiei

câtşidedeprimarea

imunitarăşiinfecţiade

fond.

Prevenirea

recidivelor

candidozei

mucoaselorla

pacienţiicuSIDA,

careprezintărisc

crescut de

recădere Candidoza

orofaringiană 100mg-200mg

pezisau200mg

de 3 ori pe

săptămână Nelimitatălapacienţiicu

deprimare imunitară

cronică

Candidoza

esofagiană 100mg-200mg

pezisau200mg

de 3 ori pe

săptămână Nelimitatălapacienţiicu

deprimare imunitară

cronică

Candidoza

genitală

Candidoza

vaginalăacută

Balanita

candidozică 150mg Dozăunică

Tratamentulşi

profilaxia

candidozei

vaginale

recurente(4sau

mai multe

episoade pe an) 150mgdin3în3

zile,întotal3doze

(ziua1,4,şi7)

urmatedeodoză

săptămânală de

150 mg de

întreţinere Dozădeintreţinere:6

luni.

Dermatomicoze

-tineapedis,

-tineacorporis, 150mgodatăpe

săptămanăsau50

mgo datăpe zi 2pânăla4săptămâni;

încazultineapedis

tratamentulpoatedura

-tineacruris,

- infecţii cu

candida pânăla6săptămâni.

-tineaversicolor300mg–400mg

o dată pe

săptămână 1pânăla3săptămâni

50mgo datăpe ziDuratatratamentului:2

pânăla4săptămâni

-tineaunguium

(onychomycosis) 150mgodatăpe

săptămână

Tratamentul trebuie

continuatpână când

unghiainfectatăeste

înlocuită (până când

creşte unghia

neinfectată).Creşterea

unghiilordelamâinişi

delapicioarearelocîn

modnormalîn3pânăla

6luni,respectiv,în6

pânăla12luni.

Totuşi, viteza de

creştere poate varia

multinterindividualşiîn

funcţiedevârstă.După

succesultratamentuluiîn

infecţiile cronice de

lungă durată, este

posibilcauneoriunghiile

sărămânădesfigurate.

Profilaxia

infecţiilor cu

Candida la

pacienţii cu

neutropenie

prelungită 200mg-400mgTratamentul trebuie

începutlacâtevazile

înainte de debutul

aşteptatalneutropeniei

şicontinuattimpde7

ziledupărecuperarea

dinneutropeniedupăce

numărul neutrofilelor

creştepeste1000celule

pemm 3 .

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele sevorajustapabazafuncţieirenale.

Pacienţicutulburareafuncţieirenale

Nusuntnecesare modificăriale dozelorîncazultratamentuluicudozăunică.

Lapacienţiicutulburareafuncţieirenale(inclusivcopiişiadolescenţi)lacarese

administreazădozemultipledefluconazol,poatefiadministratădozainiţialăde

încărcarede50mgpânăla400mg,bazatăpedozazilnicărecomandatăconform

indicaţiilorterapeutice.Dupăaceastădozăiniţialădeîncărcare,dozelezilnice,

conformindicaţiilorterapeutice,vorurmaindicaţiiledintabel:

Clearance-ulcreatininei(ml/min) Procentuldindozarecomandată

>50 100%

≤50(pacienţicare nuefectueazădializă)50%

Pacienţiicare efectueazădializăregualtă100%dupăfiecare şedinţăde dializă

Încazulpacienţilorcareefectueazădializăregulat,seadministrează100%dindoza

recomandatădupăfiecareşedinţădedializă;înzileleîncarenuseefectuează

dializă,se administreazădozereduse,corespunzătoare clearance-uluicreatininei.

Pacienţicuinsuficienţăhepatică

Nusuntdisponibiledatesuficienteprivindpacienţiicuinsuficienţăhepatică,prin

urmarefluconazolultrebuieadministratcuprudenţălapacienţiicudisfuncţie

hepatică.

Copiişiadolescenţi

Lacopiişiadolescenţinutrebuie depăşităo dozămaximăzilnicăde 400mg.

Similaraltorinfecţiiasemănătoarelaadulţi,duratatratamentuluiesteînfuncţiede

răspunsulclinicşimicologic.Fluconazolulse administreazăo datăpe zi.

Pentrucopiiicuafecţiunirenale,vezidozelerecomandatelapct.„Pacienţicu

tulburareafuncţieirenale”.Farmacocineticafluconazoluluinuafoststudiatălacopii

şiadolescenţicuinsuficienţărenală(pentru“Nou-născuţilatermen”care,frecvent,

prezintăimaturitaterenalăprimară,vezimaijos).

Sugari,copiimicişicopii(cuvârstăcuprinsăîntre 28de zileşi11ani):

Indicaţieterapeutică Doza Recomandări

Candidozele mucoaselor Dozainiţială: 6mg/kg

Dozaulterioară: 3mg/kg

pe zi Înprimazi,se poate

administradozainiţială

pentruaatinge mairepede

stareade echilibru

Candidozainvazivă

Meningitacriptococică Doza: 6-12mg/kgpe ziÎnfuncţie de severitatea

afecţiunii

Tratamentde menţinere

pentruprevenirea

recidivelormeningitei

criptococicelacopiiicare

prezintărisc crescutde

recădere Doza: 6mg/kgpe zi Înfuncţie de severitatea

afecţiunii

Profilaxiainfecţiilorcu

Candidalapacienţii

imunodeprimaţi Doza: 3-12mg/kgpe ziÎnfuncţie de gradulşi

durata neutropenieiinduse

(ase vedeadozele

recomandatepentru

adulţi)

Adolescenţi(cuvârstăcuprinsăîntre 12şi17ani)

Înfuncţiedegreutateşidezvoltarealapubertate,mediculvastabilischemade

administrarecorespunzătoare(ceapentruadulţisauceapentrucopii).Dindatele

clinices-aobservatunclearancemaimarealfluconazoluluilacopiifaţădeadulţi.

Dozede100,200şi400mglaadulţicorespundladozede3,6şi12mg/kglacopii

şiconduclao expunere sistemicăcomparabilă.

Siguranţaşieficacitatealacopiişiadolescenţinuaufoststabiliteînindicaţia

candidozăgenitală.Dateleprivindsiguranţadisponibileînprezentpentrualte

indicaţiilacopiişiadolescenţisuntprezentatemaijos.Dacăesteabsolutnecesar

tratamentulcandidozeigenitalelaadolescenţi(cuvârstacuprinsăîntre12şi17ani),

trebuie utilizateaceleaşidozecaîncazuladulţilor.

Nou-născuţilatermen(0pânăla27de zile)

Fluconazolulseexcretămailentlanou-născuţi.Existăunnumărmicdedate

farmacocinetice care susţinaceastăposologielanou-născuţiilatermen

Grupdevârstă Doza Recomandări

Nou-născuţilatermen(0

panăla14zile) Dozaadministratăeste

aceeaşicaîncazul

sugarilor,copiilormicişi

copiilor,înmg/kg,la

fiecare 72de ore Nutrebuie depăşitădoza

maximăde 12mg/kgla

fiecare 72de ore

Nou-născuţilatermen(15

panăla27de zile) Dozaadministratăeste

aceeaşicaîncazul

sugarilor,copiilormicişi

copiilor,înmg/kg,la

fiecare 48de ore Nutrebuie depăşitădoza

maximăde 12mg/kgla

fiecare 48de ore

Modde administrare

Fluconazolulse poateadministraatâtpe caleorală,câtşiînperfuzieintravenoasă(în

formefarmaceuticecorespunzătoare);alegereacăiideadministraredepinzândde

stareaclinicăapacientului.Latrecereadelacaleadeadministrareintravenoasăla

caleade administrare oralăsauinvers,nueste necesarămodificareadozeizilnice.

Capsulele trebuieînghiţiteîntregişiadministrateindependentde mese.

REACŢIIADVERSE

Reacţiileadversecelmaifrecventraportate(>1/10)suntcefalee,dureriabdominale,

diaree,greaţă,vărsături,creştereavalorilorsericealealanilaminotransferazei,

aspartataminotransferazei,fosfatazeialcalineşierupţiicutanatetranzitorii.

Următoarelereacţiiadverseaufostobservateşiraportateîntimpultratamentuluicu

fluconazol,cuurmătoareafrecvenţă:

ConvenţiaMedDRA privindfrecvenţa

Foartefrecvente(>1/10)

Frecvente (>1/100şi<1/10)

Maipuţinfrecvente(>1/1000şi<1/100)

Rare (>1/10000şi<1/1000)

Foarterare (<1/10000)

Cufrecvenţănecunoscută(care nupotfiestimatedindatele disponibile).

Aparate,sisteme

şiorgane Frecvente Maipuţin

frecvente Rare

Tulburări

hematologiceşi

limfatice Anemie Agranulocitoză,

leucopenie,

trombocitopenie,

neutropenie

Tulburăriale

sistemului Anafilaxie

imunitar

Tulburări

metaboliceşide

nutriţie Scădereaapetitului

alimentar Hipercolesterolemie,

hipertrigliceridemie,

hipokalemie

Tulburăripsihice

Somnolenţă,

insomnie

Tulburăriale

sistemuluinervos Cefalee Convulsii,

parestezie,ameţeli,

disgeuzie Tremor

Tulburăriacustice

şivestibulare Vertij

Tulburăricardiace

Torsadavârfurilor,

prelungirea

intervaluluiQT

Tulburărigastro-

intestinale Durereabdominală,

vărsături,diaree,

greaţă Constipaţie,

dispepsie,

flatulenţă,

xerostomie

Tulburări

hepatobiliare Creştereavalorilor

serice ale alanil

aminotransferazei,

creştereavalorilor

serice ale aspartat

aminotransferazei,

creştereavalorilor

serice alefosfatazei

Colestază,icter,

creştereavalorilor

serice ale

bilirubinei Insuficienţă

hepatică,necroză

hepatocelulară,

hepatită,leziuni

hepatocelulare

Afecţiuni

cutanateşiale

ţesutului

subcutanat Erupţiicutanate

tranzitorii Erupţieiatrogenă,

urticarie,prurit,

transpiraţie

abundentă Necrolizăepidermică

toxică,sindrom

Stevens-Johnson,

pustuloză

exantematoasă

acutăgeneralizată,

dermatită

exfoliativă,edem

angioneurotic,edem

facial,alopecie

Tulburări

musculo-

scheleticeşiale

ţesutului

conjunctiv Mialgie

Tulburări

generaleşila

loculde

administrare Fatigabilitate,stare

generalăde rău,

astenie,febră

Copiişiadolescenţi

Tipulşiincidenţareacţiiloradverseşimodificărilerezultatelorinvestigaţiilorde

laboratorînregistratepeparcursulstudiilorclinicelacopiişiadolescenţisunt

comparabile cucele observatelaadulţi.

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitatelasubstanţaactivă,laalţicompuşiazoliciînrudiţisaulaoricare

dintre excipienţiimedicamentului.

Estecontraindicatăadministrareaconcomitentădeterfenadinălapacienţiicaresunt

întratamentcuMAC-Flucorîndozerepetatede400mgpezisaumaimari,pebaza

rezultatelorunuistudiudeinteracţiunimedicamentoaseîncares-aufolositdoze

repetate.Estecontraindicatăadministrareaconcomitentăaaltormedicamentecare

prelungescintervalulQTşicaresuntmetabolizatepecaleaizoenzimeiCYP3A4a

citocromuluiP450,precumcisapridă,astemizol,pimozidă,chinidinăşieritromicinăla

pacienţiiaflaţiîntratamentcufluconazol.

SUPRADOZAJ

Auexistatraportăriprivindsupradozajulcufluconazolfiindraportatehalucinaţiişi

comportamentparanoid.

Încazdesupradozaj,poatefinecesartratamentulsimptomatic(lavajgastricşi

tratamentde susţinere afuncţiilorvitale,dacăeste necesar).

Fluconazolulesteexcretatînproporţiemarepecaleurinară;diurezaforţatăcreşte

probabilratadeeliminare.Oşedinţădehemodializăde3orescadeconcentraţia

plasmaticăcuaproximativ50%.

ATENŢIONĂRIŞIPRECAUŢIISPECIALEDEUTILIZARE

Tineacapitis

S-auefectuatstudiiprivindutilizareafluconazoluluipentrutratamentultineacapitis

lacopii.S-ademonstratcănuestesuperiorgriseofulvinei,iarrataglobalădesucces

afostmaimicăde20%.Prinurmare,fluconazolulnutrebuieutilizatpentru

tratamentultineacapitis.

Criptococoza

Dateledisponibilereferitoarelaeficacitateafluconazoluluiîntratamentul

criptococozeicualtelocalizări(deexemplucriptococozăpulmonarăşicutanată)sunt

limitateşinuse poate face nicio recomandare privinddoza.

Micozeendemiceprofunde

Dateledisponibilereferitoarelaeficacitateafluconazoluluiîntratamentulaltorforme

demicozeendemice,precumparacoccidioidomicoza,sporotricozalimfocutanatăşi

histoplasmozasuntlimitateşinuse poate face nicio recomandare privinddoza.

Sistemulrenal

Fluconazoltrebuie administratcuprecauţie lapacienţiicutulburareafuncţieirenale.

Sistemulhepato-biliar

Fluconazoltrebuie administratcuprecauţie lapacienţiicudisfuncţie hepatică.

TratamentulcuFluconazolafostasociatcurarecazuridetoxicitatehepaticăseveră,

uneoriletală,înspeciallapacienţicuafecţiunidefondgrave.Înacestecazuride

hepatotoxicitateasociatătratamentuluicufluconazol,nus-aobservatniciorelaţie

evidentăcudozazilnicătotală,cuduratatratamentului,cusexulsaucuvârsta

pacienţilor.Hepatotoxicitateafluconazolului,îngeneral,afostreversibilăla

întrerupereatratamentului.

Pacienţiicareprezintăvalorianormalealetestelorhepaticeîntimpultratamentului

cufluconazoltrebuiesăfiemonitorizaţiatent,pentruaseobservaeventualaapariţie

aunorafecţiunihepatice maigrave.

Pacientultrebuieinformatcuprivirelasimptomelecaracteristiceafectăriihepatice

grave(astenieseveră,anorexie,greaţăpersistentă,vărsăturişiicter).Administrarea

fluconazoluluitrebuieîntreruptăimediatşipacientultrebuiesăseadreseze

medicului.

Sistemulcardio-vascular

Tratamentulcuanumiţiderivaţiazolici,inclusivcufluconazol,afostasociatcu

prelungireapeelectrocardiogramăaintervaluluiQT.Încadrulactivităţiide

supravegheredupăpunereapepiaţă,aufostraportatefoarterarcazuride

prelungireaintervaluluiQTşitorsadăavârfurilorlapacienţicăroralis-aadministrat

fluconazol.Aceştipacienţierauînevidenţelemedicalecuafecţiunigrave,cufactori

multipliderisc,precumafecţiunicardiaceorganice,dezechilibreelectroliticeşi

medicaţie concomitentăcupotenţialiatrogen.

Lapacienţiicuastfeldeafecţiunipredispozantelatulburărideritmcardiac,se

recomandăadministrareacuprudenţăafluconazolului.Estecontraindicată

administrareaconcomitentăaaltormedicamentecareprelungescintervalulQTşi

care suntmetabolizate pe caleaizoenzimeiCYP3A4acitocromuluiP450.

Halofantrină

S-ademonstratcăhalofantrinaadministratăîndozeleterapeuticerecomandate

prelungeşteintervalulQTcşiestesubstratpentruCYP3A4.Prinurmare,nuse

recomandăadministrareaconcomitentăde fluconazolşihalofantrină.

Reacţiiadverse cutanate

Uniipacienţiaudezvoltatrar,întimpultratamentuluicufluconazol,reacţiicutanate

exfoliative,cumarfisindromulStevens-Johnsonşinecrolizaepidermicătoxică.

PacienţiicuSIDAprezintăotendinţămaicrescutălareacţiicutanateseverelamulte

medicamente.Dacăapareerupţiecutanatătranzitorieatribuităfluconazolului,laun

pacienttratatpentruoinfecţiefungicăsuperficială,sevaîntrerupetratamentulcu

fluconazol.Dacăpacienţiicuinfecţiifungiceinvazivesausistemicedezvoltăerupţie

cutanatătranzitorie,vorfimonitorizaţicuatenţieşiîncazulapariţieileziunilor

buloasesauaeritemuluipolimorf,tratamentulcufluconazolvafiîntrerupt.

Hipersensibilitate

Aufostraportatecazurirare de şocanafilactic.

CitocromulP450

FluconazolulesteuninhibitorpotentalCYP2C9şiuninhibitormoderatalCYP3A4.

Fluconazoleste,deasemenea,uninhibitoralCYP2C19.Serecomandămonitorizarea

pacienţiloraflaţiîntratamentcufluconazol,caresunttrataţiconcomitentcu

medicamentecuindiceterapeuticmic,metabolizatepecaleaCYP2C9,CYP2C19şi

CYP3A4.

Terfenadină

Încazuladministrăriiconcomitentedefluconazolîndozemaimicide400mgpezişi

terfenadină,pacienţiitrebuie monitorizaţiatent.

Excipienţi

Capsuleleconţinlactozămonohidrat.Pacienţiicuafecţiuniereditarerarede

intoleranţălagalactoză,deficitdelactază(Lapp)sausindromdemalabsorbţiela

glucoză-galactozănutrebuie săutilizezeacestmedicament.

Administrareaînsarcinăşiperioadadealăptare

Sarcina

Dateleprovenitedinutilizareafluconazoluluilamaimultesutedefemeigravideîn

dozestandard(<200mg/zi),administratecadozăunicăsaudozemultipleîntimpul

primuluitrimestrudesarcină,nuauevidenţiatefectetoxicedăunătoareasupra

fătului.

Aufostraportateanomaliicongenitalemultiple(incluzândbrahicefalie,displazia

urechilor,fontanelăanterioarăgigantică,curbareafemuruluişisinostoză

radiohumerală)lasugariiaicărormameaufosttratatecufluconazolîndozemari

(400-800mgpezi),timpdetreilunisaumaimult,pentrucoccidioidomicoze.

Legăturadintre acesteanomaliişitratamentulcufluconazoleste neclară.

Studiilelaanimale auevidenţiatefectetoxiceasuprafuncţieidereproducere.

Folosireafluconazoluluiîndozestandardşipetermenscurtîntimpulsarciniitrebuie

evitată,cuexcepţiacazurilorîncare esteobligatoriunecesar.

Folosireafluconazoluluiîndozemarişi/saupetermenlungîntimpulsarciniitrebuie

evitată,cuexcepţiainfecţiilorcupotenţialletal.

Alăptarea

Fluconazolulseexcretăînlaptelematern,atingândconcentraţiimaimicidecâtcele

plasmatice.Alăptareapoateficontinuatădupăadministrareauneidozeunicede200

mgsauauneidozemaimici.Alăptareanuesterecomandatădupăadministrarea

dozelorrepetatesauadozelormari.

Fertilitatea

Fluconazolulnuaafectatfertilitateaşobolanilorde sexmasculinsaufeminin

Influenţaasupracapacităţiideaconducevehiculesaudeafolosiutilaje

Nus-auefectuatstudiiprivindefectelefluconazoluluiasupracapacităţiideaconduce

vehicule saude afolosiutilaje.

Pacienţiitrebuieatenţionaţiasuprafaptuluicăîntimpultratamentuluicufluconazol

potsăaparăameţelisauconvulsiişitrebuiesfătuiţisănuconducăvehiculesausă

foloseascăutilaje,dacăacestesimptome apar.

INTERACŢIUNICUALTEMEDICAMENTE,ALTETIPURIDEINTERACŢIUNI

Administrareaconcomitentăcuurmătoarelemedicamente estecontraindicată:

Cisapridă:Lapacienţiilacares-auadministratconcomitentfluconazolşicisapridăau

fostraportatecazurideevenimentecardiace,inclusivtorsadavârfurilor.Într-un

studiucontrolat,administrareadefluconazolîndozăde200mgodatăpezi,

concomitentcucisapridăîndozăde20mgdepatruoripeziadeterminatocreştere

semnificativăaconcentraţieiplasmaticeacisaprideişiprelungireaintervaluluiQTc.

Tratamentulconcomitentcufluconazolşicisapridăeste contraindicat.

Terfenadină:S-audesfăşuratstudiideinteracţiunedatorităapariţieiunoraritmii

grave,secundareprelungiriiintervaluluiQTclapacienţicareerauîntratamentcu

azoliantifungicişiconcomitentutilizauterfenadină.Într-unstudiuîncares-a

administratfluconazolîndozăzilnicăde200mgnus-aobservatprelungirea

intervaluluiQTc.Într-unaltstudiuîncares-aadministratfluconazolîndozezilnice

de400mgşi800mgs-ademonstratcăadministrareaconcomitentădeterfenadină

şifluconazolîndozede400mgpezisaumaimari,determinăcreşterea

semnificativăaconcentraţieiplasmaticeaterfenadinei.Estecontraindicatăfolosirea

concomitentădefluconazol,îndozede400mgsaumaimari,cuterfenadină.

Administrareaconcomitentădefluconazolîndozezilnicemaimicide400mgşi

terfenadinătrebuie monitorizatăcuatenţie.

Astemizol:Administrareaconcomitentădefluconazolşiastemizolpoatedetermina

scădereaclearance-uluiastemizolului.Creştereaconcentraţieiplasmaticea

astemizoluluirezultatăpoatedeterminaprelungireaintervaluluiQTşiapariţia,în

cazurirare,atorsadeivârfurilor.Administrareaconcomitentădefluconazolşi

astemizoleste contraindicată.

Pimozidă:Deşinus-audesfăşuratstudiiinvitrosauinvivo,administrarea

concomitentădefluconazolşipimozidăpoatedeterminainhibareametabolizării

pimozidei.Creştereaconcentraţieiplasmaticeapimozideipoatedetermina

prelungireaintervaluluiQTşi,încazurirare,apariţiatorsadeivârfurilor.

Administrareaconcomitentăde fluconazolşipimozidăeste contraindicată.

Chinidină:Deşinus-audesfăşuratstudiiinvitrosauinvivo,administrarea

concomitentădefluconazolşichinidinăpoatedeterminainhibareametabolizării

chinidinei.TratamentulcuchinidinăafostasociatcuprelungireaintervaluluiQTşi,în

cazurirare,cuapariţiatorsadeivârfurilor.Administrareaconcomitentădefluconazol

şichinidinăeste contraindicată.

Eritromicină:Administrareaconcomitentădefluconazolşieritromicinăpoatecreşte

risculapariţieicardiotoxicităţii(prelungireaintervaluluiQT,torsadavârfurilor)şi

poateconducelamoartesubitădeoriginecardiacă.Administrareaconcomitentăde

fluconazolşieritromicinăeste contraindicată.

Administrareaconcomitentăcuurmătoarelemedicamente nuesterecomandată:

Halofantrină:Fluconazolulpoatedeterminacreştereaconcentraţieiplasmaticea

halofantrinei,datorităefectuluiinhibitorasupraCYP3A4.Administrareaconcomitentă

defluconazolşihalofantrinăpoatecreşterisculapariţieicardiotoxicităţii(prelungirea

intervaluluiQT,torsadavârfurilor)şipoateconducelamoartesubitădeorigine

cardiacă.Tratamentulconcomitenttrebuie evitat.

Administrareaconcomitentăcuurmătoarelemedicamentenecesităprecauţieşi

ajustareadozelor:

Efectulaltormedicamente asuprafluconazolului

Rifampicină:Administrareaconcomitentădefluconazolşirifampicinăadeterminato

scăderecu25%aASCşioscăderecu20%atimpuluideînjumătăţireplasmaticăale

fluconazolului.Încazultratamentuluiconcomitentcurifampicină,trebuieluatăîn

considerare creştereadozeide fluconazol.

Studiideinteracţiuneauarătatcăabsorbţiafluconazoluluinuesteafectatăclinic

semnificativ,încazuladministrăriiconcomitentecualimente,cimetidină,antiacide

sauînurmairadieriitotale aorganismuluipentrutransplantdemăduvăhematogenă.

Efectulfluconazoluluiasupraaltormedicamente

Fluconazolulesteuninhibitorpotentalizoenzimei2C9acitocromuluiP450(CYP)şi

uninhibitormoderatalCYP3A4.Fluconazoluleste,deasemenea,uninhibitoral

izoenzimeiCYP2C19.Înplusfaţădeinteracţiunileobservate/studiatemenţionatemai

jos,existărisculcreşteriiconcentraţieiplasmaticeaaltorcompuşimetabolizaţipe

caleaCYP2C9şiCYP3A4,administraţiconcomitentcufluconazolul.Prinurmare,este

necesarăprudenţăîncazulutilizăriiacestorasocieriiarpacienţiitrebuieatent

monitorizaţi.Efectuldeinhibareenzimaticădeterminatdefluconazolpersistă4-5zile

dupăîntrerupereatratamentuluicufluconazoldatoritătimpuluilungdeînjumătăţire

plasmaticăalacestuia.

Alfentanil:Întimpultratamentuluiconcomitentcufluconazol(400mg)şialfentanil

administratpecaleintravenoasă(20µg/kg)lavoluntarisănătoşi,ASC

a

alfentaniluluiacrescutde2ori,probabilprininhibareaCYP3A4.Poatefinecesară

ajustareadozeide alfentanil.

Amitriptilină,nortriptilină:Fluconazolulpotenţeazăefectulamitriptilineişi

nortriptilinei.Trebuieluatăînconsideraredeterminareaconcentraţiilorplasmaticeale

5-nortriptilineişi/sauS-amitriptilineilaînceputultratamentuluiconcomitentşiapoi

dupăo săptămână.Poate finecesarăajustareadozeide amitriptilină/nortriptilină.

AmfotericinăB:AdministrareaconcomitentădefluconazolşiamfotericinăBla

şoareciinfectaţi,cuimunitatenormalăşideprimată,adeterminat:potenţarea

uşoarăaefectuluiantifungicîncazulinfecţiilorsistemicecuC.albicans,nicio

interacţiuneîncazulinfecţieiintracranienecuCryptococcusneoformansşi

antagonizareaacţiuniicelordouămedicamenteîninfecţiasistemicăcuA.fumigatus.

Nuse cunoaşte semnificaţiaclinicăarezultatelorobţinuteînacestestudii.

Anticoagulante:Similaraltorantifungicedetipazolic,dupăpunereapepiaţăa

medicamentuluiaufostraportateevenimentehemoragice(hematoame,epistaxis,

hemoragiigastrointestinale,hematurieşimelenă)asociatecucreştereatimpuluide

protrombină,lapacienţiilacares-aadministratfluconazolconcomitentcuwarfarina.

Întimpultratamentuluiconcomitentcufluconazolşiwarfarină,timpulde

protrombinăacrescutdepânăladouăori,probabildatorităinhibăriimetabolizării

warfarineipe caleaCYP2C9.

Serecomandămonitorizareaatentăatimpuluideprotrombinălapacienţiiîn

tratamentcuanticoagulantedetipcumarinic.Poatefinecesarăajustareadozeide

warfarină.

Benzodiazepine(cuacţiunedescurtădurată),deexemplumidazolam,triazolam:În

urmaadministrăriioraledemidazolam,fluconazoluladeterminatcreşterea

semnificativăaconcentraţiiloracestuiaşiaefectelorsalepsihomotorii.Administrarea

concomitentădefluconazolîndozăde200mgşidemidazolamîndozăde7,5mgpe

caleoralăadeterminatcreştereade3,7oriaASCşide2,2oriatimpuluide

înjumătăţireplasmaticăalmidazolamului.Administrareaconcomitentădefluconazol

îndozăzilnicăde200mgşidetriazolamîndozăde0,25mgpecaleoralăa

determinatcreştereade4,4oriaASCşide2,3oriatimpuluideînjumătăţire

plasmaticăaltriazolamului.Dacăestenecesartratamentconcomitentcu

benzodiazepinelapacienţiitrataţicufluconazol,trebuieluatăînconsiderare

reducereadozelorde benzodiazepine,iarpacienţiitrebuie atentsupravegheaţi.

Carbamazepină:Fluconazolulinhibămetabolizareacarbamazepinei,fiindobservatăo

creşterecu30%aconcentraţiilorsericealecarbamazepinei.Existărisculapariţiei

toxicităţiicarbamazepinei.Poatefinecesarăajustareadozeidecarbamazepinăîn

funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocantealecanalelordecalciu:Anumiteblocantealecanalelordecalciu(nifedipină,

isradipină,amlodipinăverapamilşifelodipină)suntmetabolizatepecaleaCYP3A4.

Fluconazolulpoatecreşteexpunereasistemicăablocantelorcanalelordecalciu.Este

recomandatămonitorizareafrecventăareacţiiloradverse.

Celecoxib:Întimpultratamentuluiconcomitentcufluconazol(200mgpezi)şi

celecoxib(200mg),C

şiASCalecelecoxibuluiaucrescutcu68%şi,respectiv,cu

134%.Încazultratamentuluiasociatcufluconazol,poatefinecesarădoarjumătate

dindozade celecoxib.

Ciclofosfamidă:Tratamentulasociatcuciclofosfamidăşifluconazoldetermină

creştereabilirubineisericeşiacreatinineiserice.Celedouămedicamentepotfi

administrareconcomitentdacăseacordăatenţiedeosebitărisculuidecreşterea

concentraţiilorbilirubineiserice şiacreatinineiserice.

Fentanil:Afostraportatuncazletal,posibildatoratuneiinteracţiuniîntrefentanilşi

fluconazol.Înplus,fluconazoluladeterminatîntârziereasemnificativăaeliminării

fentaniluluilavoluntarisănătoşi.Concentraţiicrescutedefentanilpotdetermina

apariţiadeprimăriirespiratorii.Pacienţiitrebuiemonitorizaţiatentpentrueventualele

simptome de deprimare respiratorie.Poatefinecesarăajustareadozeide fentanil.

InhibitorideHMGCoAreductază:Încazuladministrăriiconcomitentedefluconazolşi

inhibitorideHMGCoAreductazămetabolizaţipecaleaCYP3A4,precumatorvastatină

şisimvastatinăsaupecaleaCYP2C9,precumfluvastatină,creşterisculapariţiei

miopatieişirabdomiolizei.Dacătratamentulconcomitentestenecesar,trebuie

urmăritălapacientapariţiasimptomelordemiopatieşirabdomiolizăşitrebuie

monitorizatăconcentraţiadecreatinkinaza.TratamentulcuinhibitorideHMGCoA

reductazătrebuieîntreruptdacăseobservăocreşteresemnificativăacreatinkinazei

saudacăeste diagnosticatăsause suspicioneazăapariţiamiopatiei/rabdomiolizei.

Medicamenteimunosupresoare(deexemplu.ciclosporină,everolimus,sirolimusşi

tacrolimus)

Ciclosporină:Fluconazoluldeterminăcreştereasemnificativăaconcentraţiei

plasmaticeşiaASCaleciclosporinei.Întimpultratamentuluiconcomitentcu

fluconazolîndozăde200mgpezişiciclosporină(2,7mg/kg/zi),ASCaciclosporinei

acrescutde1,8ori.Aceastăasocieresepoateutilizadacăsereducedozade

ciclosporinăînfuncţiede concentraţiaplasmaticăaciclosporinei.

Everolimus:Deşinus-audesfăşuratstudiiinvivosauinvitro,fluconazolulpoate

creşteconcentraţiaplasmaticăaeverolimusuluiprininhibareaCYP3A4.

Sirolimus:Fluconazolulcreşteconcentraţiaplasmaticăasirolimusului,probabilprin

inhibareametabolizăriisirolimusuluipecaleaCYP3A4şiglicoproteineiP.Această

asocieresepoateutilizadacăseajusteazădozadesirolimusînfuncţiederaportul

efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus:Fluconazolulpoatedeterminacreştereacupânăla5oriaconcentraţiei

plasmaticeatacrolimusuluiadministratpecaleoralădeoareceinhibămetabolizarea

acestuiapecaleaCYPA34lanivelintestinal.Nuaufostobservatemodificări

farmacocineticesemnificativeîncazuladministrăriitacrolimusuluipecale

intravenoasă.Concentraţiiplasmaticecrescutedetacrolimusaufostasociatecu

nefrotoxicitate.Serecomandăscădereadozeioraledetacrolimusînfuncţiede

concentraţiaplasmatică.

Losartan:Fluconazolulinhibămetabolizarealosartanuluilametabolitulsăuactiv(E-

3174),principalulresponsabildeblocareareceptorilorangiotensineiIIcareapareîn

timpultratamentuluiculosartan.Serecomandămonitorizareacontinuăatensiunii

arteriale.

Metadonă:Fluconazolulpoatedeterminacreştereaconcentraţieisericeametadonei.

Poate finecesarăajustareadozeide metadonă.

Medicamenteantiinflamatoarenesteroidiene:Administrareaconcomitentăde

fluconazolşiflurbiprofenadeterminatcreştereacu23%,respectivcu81%aC

şi

ASCaleflurbiprofenuluicomparativcuadministrareadoaraflurbiprofenului.Înmod

asemănător,administrareaconcomitentădefluconazolşiibuprofenracemic(400

mg)adeterminatcreştereacu15%,respectivcu82%aC

şiASCaleizomerului

activdinpunctdevederefarmacologic[S-(+)-ibuprofen]comparativcu

administrareadoaraibuprofenuluiracemic.

Deşinus-astudiatînmodspecific,fluconazolulpoatedeterminacreştereaexpunerii

sistemiceaaltorAINSmetabolizatepecaleaCYP2C9(deexemplunaproxen,

lornoxicam,meloxicam,diclofenac).Esterecomandatămonitorizareafrecventăa

reacţiiloradverse şiatoxicităţiiAINS.Poate finecesarăajustareadozelorAINS.

Fenitoină:Fluconazolulinhibămetabolizareahepaticăafenitoinei.Administrarea

concomitentărepetatăde200mgfluconazolşi250mgfenitoinăpecale

intravenoasăadeterminatcreştereacu75%aASC

şicu128%aC

alefenitoinei.

Încazuladministrăriiconcomitente,pentruevitareaintoxicaţieicufenitoină,trebuie

monitorizatăconcentraţiaplasmaticăafenitoinei.

Prednison:Afostraportatcazulunuipacientcutransplanthepatictratatcu

prednisoncareadezvoltatinsuficienţăacutăcorticosuprarenalianălaîntreruperea

unuitratamentcufluconazolcuduratăde3luni.Oprireaadministrăriifluconazolului

adeterminat,probabil,ocreştereaactivităţiiCYP3A4şicreştereametabolizării

prednisonului.Laîntrerupereaadministrăriifluconazolului,pacienţiicareurmează

tratamentdelungăduratăcufluconazolşiprednisontrebuiemonitorizaţiatent

pentruapariţiasemnelordeinsuficienţăcorticosuprerenaliană.

Rifabutină:Fluconazolulcreşteconcentraţiaplasmaticăarifabutinei,determinând

creştereaASCarifabutineicupânăla80%.Încazuladministrăriiconcomitentede

fluconazolşirifabutinăaufostraportatecazurideuveită.Încazultratamentului

asociat,trebuie monitorizatesimptomele de apariţieatoxicităţiirifabutinei.

Saquinavir:Fluconazoluldeterminăcreştereacuaproximativ50%aASCşi

aproximativ55%aC

datorităinhibăriimetabolizăriihepaticeasaquinaviruluipe

caleaCYP3A4şiinhibăriiglicoproteineiP.Nus-astudiatinteracţiuneacu

saquinavir/ritonavir,carepoatefimaiînsemnată.Poatefinecesarăajustareadozei

de saquinavir.

Sulfonilureice:S-ademonstratcăfluconazolulprelungeştetimpuldeînjumătăţire

plasmaticăalsulfonilureicelororale(deexempluclorpropamidă,glibenclamidă,

glipizidă,tolbutamidă) administrateconcomitent,lavoluntarisănătoşi.

Întimpuladministrăriiconcomitenteserecomandămonitorizareafrecventăa

glicemieişiscădereacorespunzătoare adozeide sulfoniluree.

Teofilină:Într-unstudiudeinteracţiuneplacebo-controlat,administrareaa200mg

fluconazoltimpde14zileaavutcarezultatscădereacu18%aclearance-ului

plasmaticmediualteofilinei.Pacienţiitrataţicudozemarideteofilinăsaulacaredin

altemotiveexistăunrisccrescutdetoxicitatelateofilină,trebuiesupravegheaţi

pentruaevidenţiasemneledetoxicitateîntimpultratamentuluiconcomitentcu

fluconazol.Terapiatrebuie modificatăcorespunzător,dacăacestesemneapar.

AlcaloizidinVinca:Deşinuexistăstudiiderulate,fluconazolulpoatecreşte

concentraţiaplasmaticăaalcaloizilordinVinca(deexempluvincristinăşivinblastină)

şipoate determinaapariţianeurotoxicităţii,posibilprininhibareaCYP3A4.

VitaminaA:Afostraportatcazulunuipacientcareaurmattratamentasociatcuacid

all-transretinoic(oformăacidăavitamineiA)şifluconazolşiaprezentatreacţii

adverselanivelulsistemuluinervoscentralsubformapseudotumoriicerebri,careau

dispărutdupăîntrerupereatratamentuluicufluconazol.Aceastăasocieresepoate

utiliza dartrebuieavutăîn vedereincidenţa reacţiilor adverselanivelul SNC.

Voriconazol:(inhibitoralCYP2C9şiCYP3A4):Administrareaconcomitentăa

voriconazoluluipecaleorală(400mgla12oreînprimazi,urmatăde200mgla12

oretimpde2,5zile)şiafluconazoluluipecaleorală(400mgpeziînprimazi,

urmatăde200mgla24deore,timpde4zile)la8voluntarisănătoşidesex

masculinadeterminatcreştereaC

şiaASCτavoriconazoluluicuomediede57%

(90%IÎ:20%,107%),respectiv79%(90%IÎ:40%,128%).Nuaufoststabilite

dozelemaimicişi/saufrecvenţamaimicăaadministrăriivoriconazoluluişi

fluconazoluluicaresăelimineacestefect.Serecomandămonitorizareareacţiilor

adverseasociatevoriconazoluluidacăvoriconazolulseadministreazădupă

fluconazol.

Zidovudină:Fluconazoluldeterminăcreştereacu84%aCmax,respectivcu74%a

ASCalezidovudinei,datorităuneiscădericuaproximativ45%aclearance-ului

zidovudineiadministratăpecaleorală.Tratamentulasociatcufluconazola

determinat,deasemenea,prelungireatimpuluideînjumătăţireplasmaticăal

zidovudineicuaproximativ128%.Încazuladministrăriiconcomitente,serecomandă

monitorizareapacienţilorpentruaobservadintimpapariţiaeventualelorreacţii

adversecaracteristicezidovudinei.Sepoateluaînconsiderarereducereadozeide

zidovudină.

Azitromicină:Într-unstudiudeschis,randomizat,încrucişat,tripluîncrucişatla18

subiecţisănătoşis-aevaluatefectuladministrăriiuneidozeoraleunicede1200mg

azitromicinăasuprafarmacocineticiifluconazoluluiadministratpecaleoralăîndoză

unicăde800mg,precumşiefectulfluconazoluluiasuprafarmacocineticii

azitromicinei.Nuauexistatinteracţiunifarmacocineticesemnificativeîntrefluconazol

şiazitromicină.

Contraceptiveorale:Aufostefectuatedouăstudiidefarmacocinetică,încares-au

administratuncontraceptivoralcombinatconcomitentcudozemultiplede

fluconazol.Nus-auconstatatefecterelevanteasupraconcentraţiilorambilorhormoni

înstudiulcu50mgfluconazol,întimpcela200mg/zi,ASCaleetinilestradioluluişi

levonorgestreluluiaucrescutcu40%,şirespectiv,cu24%.Înconcluzie,estepuţin

probabilcaadministrărirepetatedefluconazol,înacestedoze,săaibăvreunefect

asupraeficacităţiicontraceptivelorcombinateorale.

PREZENTARE,AMBALAJ

Capsule50mg,100mg

Câte7capsuleînblister.Câte1blisterîmpreunăcuinstrucţiuneapentru

administrare seplaseazăîncutie de carton.

Capsule 150mg.

Câte1capsulăînblister.Câte1blisterîmpreunăcuinstrucţiuneapentru

administrare seplaseazăîncutie de carton.

PĂSTRARE

Ase păstralatemperaturasub25ºC,înambalajuloriginal.

Anuse lăsalaîndemânaşivedereacopiilor!

TERMEN DEVALABILITATE

4ani.

Anuse utilizadupădatade expirareindicatăpe ambalaj.

STATUTULLEGAL

Cuprescripţie medicală.

DATAULTIMEIREVIZUIRIATEXTULUI

Mai2014

DEŢINĂTORULCERTIFICATULUIDEÎNREGISTRARE

REPLEK FARMLtd.,Skopje,RepublicaMacedonia

NUMELEŞIADRESAPRODUCĂTORULUI

REPLEK FARMLtd.,Skopje,RepublicaMacedonia

188Kozle str.,1000Skopje

Laapariţiaoricăreireacţiiadverseinformaţisecţiadefarmacovigilenţăa

AgenţieiMedicamentuluişiDispozitivelorMedicale(tel.:02288-43-38)

31-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Macrogol 3350,sodium sulfate,sodium chloride,sodium ascorbate,potassium chloride (NER1006),Ascorbic acid, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0315/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Macrogol 3350,sodium sulfate,sodium chloride,sodium ascorbate,potassium chloride (NER1006),Ascorbic acid, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0315/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Macrogol 3350,sodium sulfate,sodium chloride,sodium ascorbate,potassium chloride (NER1006),Ascorbic acid, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0315/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

19-12-2018

Macugen (PharmaSwiss CeskA republika s.r.o.)

Macugen (PharmaSwiss CeskA republika s.r.o.)

Macugen (Active substance: pegaptanib sodium) - Withdrawal - Commission Decision (2018)9064 of Wed, 19 Dec 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Citric acid (as citric acid anhydrous) / sodium chloride / simeticone / macrogol 4000 / sodium citrate /sodium sulfate (as sodium sulfate anhydrous) / potassium chloride (PMF104), decision type:

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Citric acid (as citric acid anhydrous) / sodium chloride / simeticone / macrogol 4000 / sodium citrate /sodium sulfate (as sodium sulfate anhydrous) / potassium chloride (PMF104), decision type:

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Citric acid (as citric acid anhydrous) / sodium chloride / simeticone / macrogol 4000 / sodium citrate /sodium sulfate (as sodium sulfate anhydrous) / potassium chloride (PMF104), decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0223/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

1-10-2018

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Active substance: Synthetic 15-amino-acid macrocyclic peptide acylated with a polyethyleneglycol palmitoylated linker) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6399 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/107/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

2-6-2018

EU/3/14/1350 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/14/1350 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/14/1350 (Active substance: Recombinant human monoclonal antibody of the IgG1 kappa class against human macrophage colony-stimulating factor) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3630 of Sat, 02 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/107/14/T/01

Europe -DG Health and Food Safety