CEREX 500 mg

România - română - ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale)

Cumpara asta acum

Prospect Prospect (PIL)

24-06-2020

Ingredient activ:
CAPECITABINUM
Disponibil de la:
REMEDICA LTD. - CIPRU
Codul ATC:
L01BC06
INN (nume internaţional):
CAPECITABINUM
Dozare:
500mg
Forma farmaceutică:
COMPR. FILM.
Tip de prescriptie medicala:
PR
Produs de:
TERAPIA SA - ROMANIA
Grupul Terapeutică:
ANTIMETABOLITI ANALOGI AI BAZELOR PIRIMIDINICE
Rezumat produs:
10211/2017/02 Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 120 compr. film.; 10211/2017/01 Cutie cu blist. PVC-PVDC/Al x 120 compr. film.;
Numărul autorizaţiei:
10211/2017

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10211/2017/01-02 Anexa 1

Prospect

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament

deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome ca dumneavoastră.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. (Vezi punctul 4.)

Ce găsiţi în acest prospect:

Ce este Cerex şi pentru ce se utilizează

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cerex

Cum să luaţi Cerex

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Cerex

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1.

Ce este Cerex şi pentru ce se utilizează

Cerex aparţine unui grup de medicamente numite „citostatice”, care opresc creşterea celulelor

canceroase. Cerex conţine 500 mg capecitabină, care nu este ea însăşi un citostatic. Numai după ce

este absorbită în organism, aceasta este transformată într-un medicament anticanceros activ (mai mult

în ţesuturile tumorale decât în cele normale).

Cerex este utilizat ȋn tratamentul cancerelor de colon, rectale, gastrice sau al cancerelor de sân.

În plus, Cerex este utilizat pentru prevenirea apariţiei cancerului de colon, după îndepărtarea completă

a tumorii prin intervenţie chirurgicală.

Cerex poate fi utilizat singur sau în asociere cu alte medicamente.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Cerex

Nu luaţi Cerex:

dacă sunteţi alergic la capecitabină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la punctul 6). Trebuie să vă informaţi medicul dacă ştiţi că aveţi

alergie sau o reacţie deosebită la acest medicament,

dacă aţi avut reacţii severe la tratamentul cu fluoropirimidine (un grup de medicamente

anticanceroase, cum este fluorouracilul),

dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi,

dacă aveţi valori extrem de scăzute ale celulelor albe sau trombocitelor în sânge (leucopenie,

neutropenie sau trombocitopenie),

dacă aveţi boli hepatice sau renale severe,

dacă ştiţi că sunteţi o persoană care nu prezintă activitate a

enzimei dihidropirimidin

dehidrogenază (DPD),

dacă sunteţi tratat acum sau aţi fost tratat în ultimele 4 săptămâni cu brivudină ca parte a

tratamentului herpesului zoster (varicelă sau zona zoster).

Atenţionări şi precauţii

Înainte să luaţi Cerex, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului:

dacă ştiţi că aveţi o deficienţă parţială a activităţii enzimei dihidropirimidin dehidrogenază

(DPD)

dacă aveţi boli de ficat sau de rinichi

dacă aveţi sau aţi avut afecţiuni ale inimii (de exemplu bătăi neregulate ale inimii sau dureri în

piept şi dureri de spate rezultate în urma unui efort fizic şi din cauza tulburărilor fluxului de

sânge de la nivelul inimii)

dacă aveţi afecţiuni la nivelul creierului (de exemplu, cancerul s-a răspândit la creier, sau

afectarea nervilor (neuropatie))

dacă aveţi dezechilibre ale valorilor calciului (observate în urma testelor de sânge)

dacă aveţi diabet zaharat

dacă nu puteţi să reţineţi alimentele sau apa în organism din cauza senzaţiei de greaţă severă şi

a vărsăturilor

dacă aveţi diaree

dacă sunteţi sau deveniţi deshidratat

dacă prezentaţi dezechilibre ionice în sângele dumneavoastră (dezechilibre electrolitice,

observate în urma testelor)

dacă aţi avut afecţiuni ale ochilor, deoarece puteţi avea nevoie de monitorizarea

suplimentară a ochilor dumneavoastră

dacă aveţi o reacţie adversă severă la nivelul pielii

Deficienţa de DPD:

Deficienţa de DPD este o afecţiune rară care apare la naştere şi care nu este în

mod obişnuit asociată cu afecţiuni ale inimii decât dacă vi se administrează medicamente specifice.

Dacă aveţi o deficienţă de DPD care nu a fost încă diagnosticată şi luaţi Cerex, prezentaţi un risc

crescut pentru un debut precoce şi acut al formelor severe ale reacţiilor adverse enumerate la punctul 4

Reacţii adverse posibile. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă sunteţi îngrijorat din

cauza oricărei reacţii adverse sau dacă observaţi orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect

(vezi punctul 4 Reacţii adverse posibile).

Copii şi adolescenţi

Cerex nu este indicat pentru administrarea la copii şi adolescenţi. Nu daţi Cerex copiilor şi

adolescenţilor.

Cerex împreună cu alte medicamente

Ȋnainte de ȋnceperea tratamentului spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi

luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acest lucru este foarte important, pentru că

administrarea mai multor medicamente în acelaşi timp poate accentua sau slăbi efectul

medicamentelor.

Nu trebuie să luați brivudină (un medicament antiviral pentru tratamentul herpesului zoster

sau pentru varicelă) în același timp cu tratamentul cu capecitabină (inclusiv în timpul oricărei

perioade de repaus atunci când nu luați niciun comprimat de capecitabină).

Dacă ați luat brivudină trebuie să așteptați cel puțin 4 săptămâni după întreruperea

tratamentului cu brivudină înainte de a începe să luați capecitabină. Vezi și punctul "Nu luați

Cerex".

De asemenea, trebuie să fiţi precaut mai ales dacă luaţi oricare dintre următoarele:

medicamente pentru gută (alopurinol),

medicamente anticoagulante (cumarină, warfarină),

medicamente pentru crize epileptice sau tremor (fenitoină)

interferon alfa

radioterapie şi anumite medicamente utilizate pentru tratamentul cancerului (acid folinic,

oxaliplatină, bevacizumab, cisplatin, irinotecan)

medicamente utilizate pentru tratamentul deficienței de acid folic.

Cerex împreună cu alimente şi băuturi

Trebuie să luaţi Cerex în decurs

de 30 de minute după mese.

Sarcina şi alăptarea

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,

adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

Nu trebuie să luaţi Cerex dacă sunteţi sau credeţi că aţi putea fi gravidă.

Nu trebuie să alăptaţi dacă luaţi Cerex.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Cerex poate provoca ameţeli, greaţă sau oboseală. Prin urmare, este posibil ca Cerex să vă afecteze

capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

3.

Cum să luaţi Cerex

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Cerex trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor pentru

tratamentul cancerului.

Medicul dumneavoastră vă va prescrie doza şi schema de tratament potrivite

pentru dumneavoastră

Doza de Cerex se calculează pe baza suprafeţei corporale. Suprafaţa corporală se calculează în funcţie

de înălţimea şi greutatea dumneavoastră. Doza uzuală pentru adulţi este de 1250 mg/m

de suprafaţă

corporală, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara).

În continuare sunt prezentate două exemple:

O persoană cu greutatea corporală de 64 kg şi înălţimea de 1,64 m are o suprafaţă corporală de

1,7 m

şi trebuie să ia 4 comprimate de 500 mg şi 1 comprimat de 150 mg de două ori pe zi.

O persoană cu greutatea corporală de 80 kg şi înălţimea de 1,80 m are o suprafaţă corporală de

2,00 m

şi trebuie să ia 5 comprimate de 500 mg, de două ori pe zi.

Medicul dumneavoastră vă va spune ce doză trebuie să luaţi, când şi pentru cât timp.

Este posibil ca medicul să dorească ca dumneavoastră să luaţi o combinaţie de comprimate a

150 mg

500 mg

pentru fiecare doză.

Luaţi comprimatele

dimineaţa şi seara

, conform prescripţiei medicului.

Luaţi comprimatele într-un interval de

30 de minute după sfârşitul mesei

(mic dejun sau

cină).

Este important să vă luaţi toate medicamentele conform prescripţiei medicului dumneavoastră.

Comprimatele de Cerex se iau, în mod obişnuit, timp de 14 zile, după care urmează o perioadă de

pauză de 7 zile (când nu se ia niciun comprimat). Această perioadă de 21 zile reprezintă un ciclu de

tratament.

În cazul asocierii cu alte medicamente, doza uzuală pentru adulţi poate fi mai mică de 1250 mg/m

suprafaţă corporală şi este posibil să fie necesar să luaţi comprimatele la intervale diferite de timp (de

exemplu, în fiecare zi, fără perioadă de pauză).

Doza de 150 mg capecitabină poate fi obţinută cu un alt medicament existent pe piaţă, de la un alt

deţinător de autorizaţie de punere pe piaţă.

Dacă luaţi mai mult Cerex decât trebuie

Dacă luaţi mai mult Cerex decât trebuie, contactaţi medicul cât mai curând posibil înainte de a lua

doza următoare.

Puteţi să manifestaţi următoarele reacţii adverse dacă luaţi mai multă capecitabină decât trebuie:

senzaţie sau stare de rău, diaree, inflamaţie sau ulceraţie la nivelul intestinului sau gurii, durere sau

sângerare la nivelul intestinului sau stomacului sau supresia măduvei osoase (reducerea anumitor

tipuri de celule ale sângelui). Spuneţi medicului dumneavoastră imediat dacă prezentaţi oricare din

aceste simptome.

Dacă uitaţi să luaţi Cerex

Nu luaţi doza omisă. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Continuaţi tratamentul în

mod obişnuit şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

Dacă încetaţi să luaţi Cerex

Nu există reacţii adverse provocate de întreruperea tratamentului cu capecitabină. În cazul în care

utilizaţi anticoagulante cumarinice (de exemplu fenprocumonă), la oprirea tratamentului cu

capecitabină poate fi necesar ca medicul să vă modifice doza de anticoagulant.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

ÎNTRERUPEŢI

imediat tratamentul cu Cerex şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă apare

unul dintre următoarele simptome:

Diaree:

dacă aveţi mai mult de 4 scaune pe zi sau mai multe scaune pe zi decât în mod

obişnuit, sau diaree în timpul nopţii.

Vărsături

: dacă aveţi vărsături mai mult decât o dată pe zi.

Greaţă:

dacă vă pierdeţi pofta de mâncare şi cantitatea de alimente mâncate în fiecare zi este

cu mult mai mică decât în mod obişnuit.

Stomatită

: dacă aveţi dureri, roşeaţă, umflături sau ulceraţii la nivelul gurii şi/sau gâtului.

Reacţii ale pielii de tip mână - picior

: dacă prezentaţi dureri, umflături, înroşire sau

furnicături la nivelul palmelor şi/sau tălpilor.

Febră:

dacă aveţi temperatura de 38°C sau mai mare

Infecţii

: dacă vă apar semne ale unei infecţii cauzate de o bacterie sau un virus sau alte

microorganisme

Durere în piept:

dacă prezentaţi durere localizată în mijlocul pieptului, în special dacă apare

la efort.

Sindrom Stevens-Johnson:

dacă prezentaţi o erupţie trecătoare pe piele, dureroasă, de culoare

roşie sau violacee, care se extinde şi dacă vă apar vezicule şi/sau alte leziuni la nivelul

membranelor mucoase (de exemplu, la nivelul gurii sau buzelor), în special dacă aţi prezentat

anterior sensibilitate la lumină, infecţii ale sistemului respirator (de exemplu, bronşită) şi/sau

febră.

Deficienţă de DPD

: dacă aveţi deficienţă de DPD cunoscută, prezentaţi un risc crescut de

toxicitate acută cu debut precoce şi de reacţii adverse severe, care pun viaţa în pericol sau

letale, determinate de Cerex (de exemplu, stomatită, inflamaţie a mucoaselor, diaree,

neutropenie şi neurotoxicitate).

Dacă sunt abordate din timp, aceste reacţii adverse se pot ameliora în intensitate în decurs de 2-3 zile

de la întreruperea tratamentului. Dacă aceste reacţii adverse se manifestă în continuare, adresaţi-vă

imediat medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda să reîncepeţi

tratamentul cu o doză mai mică.

Reacţia la nivelul pielii din cadrul sindromului mână-picior poate duce la pierderea amprentelor, ceea

ce poate avea un impact asupra identificării dumneavoastră în urma scanării amprentei.

În plus faţă de efectele menţionate mai sus, atunci când Cerex este utilizat singur, reacţiile adverse

foarte frecvente, care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane, sunt:

durere abdominală

erupţie trecătoare pe piele, uscăciune a pielii sau mâncărime

oboseală

pierderea poftei de mâncare (anorexie)

Aceste reacţii adverse pot deveni severe; de aceea, este important ca

întotdeauna să-l informaţi

imediat pe medicul dumneavoastră

la apariţia oricărei reacţii adverse. Medicul dumneavoastră vă

poate indica să reduceţi doza şi/sau să întrerupeţi temporar tratamentul cu Cerex. Aceasta vă va ajuta

să reduceţi riscul ca aceste reacţii să continue sau să devină severe.

Alte reacţii adverse sunt:

Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) includ:

scădere a numărului de celule albe sau roşii ale sângelui (observate ȋn urma testelor),

deshidratare, scădere ȋn greutate,

lipsa somnului (insomnie), depresie,

durere de cap, somnolenţă, ameţeli, senzaţii anormale pe piele (senzaţie de amorţeală sau

furnicături), modificări ale gustului,

iritaţii la nivelul ochilor, lăcrimare excesivă, ȋnroşire a ochilor (conjunctivită),

inflamaţia venelor (tromboflebită),

scurtarea respiraţiei, sângerări la nivelul nasului, tuse, curgere a nasului,

herpes bucal sau alte infecţii herpetice,

infecţii ale plămânilor sau ale sistemului respirator (de exemplu pneumonie sau bronşită),

sângerare la nivelul intestinului, constipaţie, durere ȋn partea superioară a abdomenului,

indigestie, flatulenţă, uscăciune a gurii,

erupţie trecătoare pe piele, cădere a părului (alopecie), înroşire a pielii, uscăciune a pielii,

mâncărime (prurit), decolorare a pielii, descuamare a pielii, inflamare a pielii, afecţiuni ale

unghiilor,

dureri la nivelul articulaţiilor sau membrelor (extremităţilor), pieptului sau dureri de spate,

febră, inflamaţia membrelor, senzaţie generală de rău,

afectare a funcţiei ficatului (observată în urma testelor de sânge) şi creştere a concentraţiei de

bilirubină din sânge (excretată de către ficat)

Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane), includ:

infecţii ale sângelui, infecţii ale tractului urinar, infecţii ale pielii, infecţii la nivelul nasului şi

gâtului, infecţii fungice (inclusiv la nivelul gurii), gripă, gastroenterită, abces dentar,

noduli sub piele (lipoame),

scădere a numărului de celule sanguine, inclusiv trombocite, subţiere a sângelui (observate în

urma testelor de sânge)

alergie

diabet zaharat, concentraţii scăzute de potasiu în sânge, malnutriţie, concentraţii crescute de

trigliceride în sânge,

stare de confuzie, atacuri de panică, stare depresivă, libido scăzut,

dificultăţi la vorbire, tulburări de memorie, pierdere a coordonării la mers, tulburări de

echilibru, leşin, afectare a nervilor (neuropatie) şi senzaţii neobişnuite,

vedere dublă sau înceţoşată,

vertij, durere la nivelul urechilor,

bătăi neregulate ale inimii şi palpitaţii (aritmii), durere în piept şi atac de cord (infarct

miocardic),

cheaguri de sânge la nivelul venelor profunde, tensiune arterială mare sau mică, bufeuri, răcire

a membrelor (extremităţilor), apariţia de pete roşiatice pe piele

cheaguri de sânge la nivelul venelor pulmonare (embolism pulmonar), plămâni colabaţi, tuse

cu sânge, astm bronşic, dificultăţi de respiraţie la efort

obstrucţie intestinală, acumulare de lichid în abdomen, inflamaţie la nivelul intestinului subţire

sau gros, stomacului sau esofagului, durere în partea inferioară a abdomenului, disconfort

abdominal, arsuri în capul pieptului (refluxul alimentelor din stomac), scaun cu sânge,

icter (îngălbenire a pielii şi a ochilor)

ulceraţii şi băşici pe piele, reacţii ale pielii în urma expunerii la soare, înroşire a palmelor,

umflare sau durere la nivelul feţei,

inflamaţie sau rigiditate articulară, dureri osoase, slăbiciune sau rigiditate musculară,

acumulare de lichid în rinichi, creştere a frecvenţei de urinare în timpul nopţii, incontinenţă

urinară, sânge în urină, creştere a concentraţiei de creatinină în sânge (semn al disfuncţiei

renale)

sângerări vaginale neobişnuite,

umflătură (edem), frisoane şi tremurături,

Unele dintre aceste reacţii adverse sunt mai frecvente atunci când capecitabina este administrată în

asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul cancerului. Alte reacţii adverse observate în

acest caz sunt:

Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane), includ:

scădere a concentraţiei de sodiu, magneziu sau calciu în sânge, creştere a concentraţiei de

zahăr în sânge,

durere la nivelul nervilor,

sunete sau zgomote în urechi (tinitus), pierdere a auzului,

inflamaţie a venelor,

sughiţ, modificare a vocii,

durere sau senzaţie modificată/anormală la nivelul gurii, dureri la nivelul maxilarului,

transpiraţii, transpiraţii în timpul nopţii,

spasme musculare,

dificultate la urinare, prezenţa de proteine sau sânge în urină,

vânătăi sau reacţii la nivelul locului de injectare (cauzate de medicamentele administrate în

acelaşi timp prin injectare)

Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane), includ:

îngustarea sau blocarea canalului lacrimal (stenoza canalului lacrimal),

insuficienţă hepatică,

inflamaţie care duce la disfuncţia sau obstrucţia secreţiei biliare (hepatită colestatică),

modificări specifice ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT),

anumite tipuri de aritmie (inclusiv fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie)

inflamaţie a ochiului care determină durere în ochi şi, posibil, tulburări de vedere

inflamaţie a pielii care determină apariţia de pete roşii acoperite de cruste, din cauza unei

afecţiuni a sistemului imunitar.

Reacţii adverse foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane), includ:

reacţie severă la nivelul pielii cum sunt erupţia trecătoare pe piele, ulceraţia şi formarea de

vezicule care pot implica apariţia de ulceraţii la nivelul gurii, nasului, organelor genitale,

mâinilor, picioarelor şi a feţei (ochi roşii şi umflaţi).

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ

orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin

intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui

medicament.

5.

Cum se păstrează Cerex

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi etichetă după „EXP“. Data de

expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să

aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Cerex

Substanţa activă este capecitabină. Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

Celelalte componente sunt:

Nucleul comprimatului: croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, hipromeloză 5 cP, dioxid de

siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.

Film: hipromeloză 5 cP, dioxid de titan (E 171), talc, macrogol 400, oxid roşu de fer (E172), oxid

galben de fer (E172).

Cum arată Cerex şi conţinutul ambalajului

Comprimate filmate oblongi, de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe o faţă, cu dimensiuni de

aproximativ 17,1 mm x 8,1 mm.

Cerex 500 mg comprimate filmate este ambalat în cutii cu 120 comprimate filmate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

Fabricant

Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipru

Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub

următoarele denumiri comerciale:

România

Cerex 500 mg comprimate filmate

Acest prospect a fost revizuit în Mai 2020.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10211/2017/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cerex 500 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate oblongi, de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe o faţă, cu dimensiuni de

aproximativ 17,1 mm x 8,1 mm.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

Cerex este indicat:

pentru tratamentul adjuvant la pacienţilor cu neoplasm de colon stadiul III (Stadiul Duke C),

după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)

pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat, în

asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar

local avansat sau cu neoplasm mamar metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice.

Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.

în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau

metastazat, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu

antraciclină nu mai este indicată.

4.2

Doze şi mod de administrare

Cerex trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor

antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de

tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele

standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor

iniţiale de Cerex de 1250 mg/m

şi 1000 mg/m

sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la

pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat sau al

neoplasmului mamar local avansat sau metastazat este de 1250 mg/m

administrată de două ori pe zi

(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m

doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o

perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este

recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m

administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la

625 mg/m

de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului

asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m

, administrată de două ori pe zi,

timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m

în ziua 1.

Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La

pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru

menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor

produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li

se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu

antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul

adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm mamar

În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m

de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în

doză de 75 mg/m

în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia

anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului

caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la

pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus docetaxel.

Calcularea dozei de Cerex

Tabelul 1

Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză

iniţială de capecitabină de 1250 mg/m

Valoarea dozei 1250 mg/m

(de două ori pe zi)

Doza totală

1250 mg/m

Numărul de

comprimate de

150 mg şi/sau

500 mg per

administrare (pentru

fiecare administrare

de dimineaţa şi seara)

Doza redusă

(75%)

950 mg/m

Doza redusă

(50%)

625 mg/m

Suprafaţa

corporală

Doza per

administrare

150 mg

500 mg

Doza pentru

o administrare

Doza pentru

o administrare

(mg)

(mg)

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Tabelul 2

Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză

iniţială de capecitabină de 1000 mg/m

Valoarea dozei 1000 mg/m

(de două ori pe zi)

Doza totală

1000 mg/m

Numărul de comprimate

de 150 mg şi/sau

500 mg pentru o

administrare (pentru

fiecare administrare

efectuată dimineaţa şi

seara)

Doza redusă

(75%)

750 mg/m

Doza redusă

(50%)

500 mg/m

Suprafaţa

corporală (m

Doza pentru

o administrare

(mg)

150 mg

500 mg

Doza pentru o

administrare

(mg)

Doza pentru o

administrare

(mg)

≤1,26

1150

1,27-1,38

1300

1000

1,39-1,52

1450

1100

1,53-1,66

1600

1200

1,67-1,78

1750

1300

1,79-1,92

1800

1400

1,93-2,06

2000

1500

1000

2,07-2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale

Toxicitatea determinată de administrarea capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic

şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta

nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant

ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie,

modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere.

Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a

tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de

toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de

toxicitate:

Tabelul 3

Schema de reducere a dozei de capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate*

Modificări ale dozei în cadrul

unui ciclu de tratament

Ajustarea dozei pentru

următorul ciclu/doză

(% din doza iniţială)

Gradul 1

Se menţine valoarea dozei

Se menţine valoarea dozei

Gradul 2

Prima manifestare

Se întrerupe până la reducerea

la gradul 0-1

100%

A doua manifestare

A treia manifestare

A patra manifestare

Se întrerupe definitiv

tratamentul

Nu este cazul

Gradul 3

Prima manifestare

Se întrerupe până la reducerea

la gradul 0-1

A doua manifestare

A treia manifestare

Se întrerupe definitiv

tratamentul

Nu este cazul

Gradul 4

Prima manifestare

Se întrerupe definitiv

tratamentul

sau

Dacă medicul consideră că este

în beneficiul pacientului să

continue tratamentul, se

întrerupe până la reducerea la

gradul 0-1

A doua manifestare

Se întrerupe definitiv

tratamentul

Nu este cazul

În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional

de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele

Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA,

versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10

/l şi/sau număr de trombocite <100 x 10

/l nu trebuie

trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator

neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor

sub 1,0 x 10

/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 10

Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3

săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte

medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor

pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor

produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru

capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor

trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate

medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul

curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate),

administrarea de capecitabină trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament, conform

Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea

capecitabinei poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu

capecitabină.

Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub

formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente:

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament

continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină,

conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător

pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:

Insuficienţă hepatică

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente

pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa

hepatică determinată de ciroză sau hepatită.

Insuficienţă renală

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub

30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau

4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul

tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală

moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de

1250 mg/m

. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea

dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m

. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul

creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se

recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul

manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale

dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul

calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Cerex trebuie întrerupt.

Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul

monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici:

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile

adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani

comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,

au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la

întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al

pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

În asociere cu docetaxel

: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a

reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de

administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă

reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m

de două ori pe zi). Dacă la pacienţii

cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă

niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m

, de

două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon,

colorectal, gastric şi neoplasm mamar.

Mod de administrare

Comprimatele de Cerex trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

Doza de 150 mg capecitabină poate fi obţinută de la un alt deţinător de autorizaţie de punere pe piaţă

existent pe piaţă.

4.3

Contraindicaţii

Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

La pacienţii care prezintă absenţa completă a activităţii dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)

(vezi pct. 4.4),

În timpul sarcinii şi alăptării,

La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

Tratament recent sau concomitent cu brivudina (vezi pct. 4.4 şi 4.5),

Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din schema de terapie asociată, acel

medicament nu trebuie utilizat.

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Brivudina nu trebuie administrată concomitent cu capecitabină. Au fost raportate cazuri fatale după

această interacțiune medicamentoasă. Trebuie să existe cel puțin o perioadă de așteptare de 4

săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea tratamentului cu capecitabină.

Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 de ore după ultima doză de capecitabină (vezi pct. 4.3

și 4.5).

În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții tratați cu capecitabină, trebuie luate măsuri

eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandată internarea imediată în spital.

Trebuie luate toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.

Toxicitatea limitativă pentru doză

include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul

mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii

adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie

necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree

- pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze

lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice

obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a

numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a

numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este

caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau

necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea

- deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu

anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina

insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci

când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.

Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se

produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat

şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat

şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea

fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar

(vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior

(cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie

palmo-plantară sau eritem al extremităţilor indus de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului mână-

picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al

mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale

pacientului.

Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea

amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului.

Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau

picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere

severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea

pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.

Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, administrarea capecitabinei trebuie

întreruptă până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de

sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul

administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este

recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului

mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.

Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la

pacienţii trataţi cu Cerex.

Cardiotoxicitate

- cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidine, incluzând

infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale

electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii

adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii

cărora li s-a administrat capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară,

torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi

cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină

pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

- în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau

hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie sau hipercalcemie preexistentă (vezi

pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic

- este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni

ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi

pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice

- este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau

tulburări electrolitice, deoarece acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice

- într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a

constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate

sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sis

temului izoenzimei citocromului P450

2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant

derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte răspunsul

anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de

anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

- în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă

hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau

moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de

capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de

>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.

Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN

sau valorile serice ale aminotransferazelor hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală

- incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală

moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală

(vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD).

Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de

exemplu stomatită, diaree, inflamaţie a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată

administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.

Pacienţii cu activitate redusă sau absentă a DPD, o enzimă implicată în degradarea fluorouracilului,

prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe, care pun viaţa în pericol sau letale,

cauzate de fluorouracil. Cu toate că deficienţa de DPD nu poate fi definită exact, se cunoaşte faptul că

pacienţii cu anumite mutaţii homozigote sau anumite mutaţii heterozigote compuse ale locusului genei

DPYD (

de exemplu, variantele DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T şi c.1236G>A/HapB3)

,

care poate

determina absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (determinată prin

teste de laborator), au cel mai mare risc de toxicitate care poate pune în pericol viaţa sau care conduce

la deces şi nu trebuie trataţi cu Cerex (vezi pct. 4.3). Nicio doză nu s-a dovedit sigură la pacienţii cu

absenţă completă a activităţii DPD.

Pacienţii cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele DPYD*2A, c.1679T>G,

c.2846A>T şi c.1236G>A/ HapB3) au prezentat un risc crescut de toxicitate atunci când au fost trataţi

cu capecitabină.

La pacienţii caucazieni, frecvenţa genotipului heterozigot DPYD*2A în gena DPYD a fost în jur de

1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 şi 0,07 până la

0,1% pentru variantele c.1679T>G. Ar trebui luată în considerare genotiparea pentru aceste alele

pentru a identifica pacienţii având un risc crescut de toxicitate severă. Datele privind frecvenţa acestor

variante DPYD la alte populaţii decât cele caucaziene, sunt limitate. Nu se poate exclude faptul că,

alte variante rare pot, de asemenea să fie asociate cu un risc crescut de toxicitate severă.

Pacienţii cu deficienţă parţială de DPD (cum sunt cei cu mutaţii heterozigote ale genei

DPYD

) şi la

care se consideră că beneficiile Cerex depăşesc riscurile (luând în considerare posibilitatea

administrării unui regim chimioterapic non-fluoropirimidinic alternativ), trebuie trataţi cu extremă

prudenţă şi monitorizaţi frecvent, luând în considerare ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Pentru a

evita toxicitatea gravă, la aceşti pacienţi poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Nu

sunt date suficiente pentru a recomanda o doză specifică la pacienţii cu activitate parţială a DPD,

determinată în urma unui test caracteristic.

S-a raportat că, variantele DPYD*2A, c.1679T>G

conduc la o reducere mai mare a activităţii enzimatice decât alte variante cu un risc crescut de reacţii

adverse. Consecinţele unei doze reduse pentru eficacitate sunt în prezent incerte. Prin urmare, în

absenţa toxicităţii grave, doza poate fi crescută, cu monitorizarea atentă a pacientului.

Pacienţii care sunt testaţi negativ pentru alelele menţionate mai sus pot avea,cu toate acestea, un risc

de reacţii adverse grave.

La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, precum şi la acei

pacienţi care au fost testaţi negativ pentru variaţii specifice a DPYD, pot apărea fenomene toxice care

se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul

apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea

definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata

şi severitatea toxicităţii observate.

Complicaţii oftalmologice:

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor

oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de

tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacţii adverse cutanate severe

: Cerex poate cauza reacţii adverse cutanate severe, cum sunt

sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de Cerex trebuie întreruptă

definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

4.5

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente:

Brivudină:

a fost descrisă o interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină și

fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea

dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacțiune, care duce la creșterea

toxicității fluoropirimidinei, este potențial letală. Prin urmare, brivudina nu trebuie administrată

concomitent cu capecitabina (vezi pct. 4.3 și 4.4). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel

puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea tratamentului cu capecitabină.

Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 de ore după ultima doză de capecitabină.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat

studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale

CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent

cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu

anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

la pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu

anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale

parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la

iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea

tratamentului.

Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg

warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere

de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică

faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra

izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent anticoagulante cumarinice

şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare

(timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină

: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri

izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale

intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie

monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic/acid folic

: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic

arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi.

Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi

amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în

monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de

3000 mg/m

pe zi, în timp ce în cazul

asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m

pe zi.

Toxicitatea amplificată poate fi relevantă la schimbarea tratamentului cu 5-FU/LV cu capecitabină.

Aceasta poate fi, de asemenea, relevantă în cazul suplimentării tratamentului cu acid folic pentru

deficienţe de folaţi, datorită similitudinii dintre acid folinic şi acid folic.

Antiacide

: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu

asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a

capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi

majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol

: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-

FU. Trebuie evitată administrarea concomitentă de alopurinol şi capecitabină.

Interferon alfa

: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 milioane/m

pe zi), DMT

de capecitabină a fost de 2000 mg/m

pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m

pe zi în

cazul administrării în monoterapie.

Radioterapie:

în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în

monoterapie este de 3000 mg/m

pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,

DMT de capecitabină este de 2000 mg/m

pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare

continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de

radioterapie.

Oxaliplatină

: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la

metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este

administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab

: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor

farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu

oxaliplatina.

Interacţiunea cu alimente:

Ȋn toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute

după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,

se recomandă doza de capecitabină să se administreze împreună cu alimente. Administrarea împreună

cu alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu

capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie

să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul

tratamentului.

Sarcina

Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre

capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În

studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat

moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de

fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit

cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul

tratamentului cu capecitabină.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au

inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă

de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o

potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct.

5.3).

4.7

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a

folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.

4.8

Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000

pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite

scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în

monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastazat, neoplasm colorectal

metastazat şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile

majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic, reacţii adverse la medicament (RAM), legate de

tratament, au fost tulburări gastrointestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală,

stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,

cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă

şi tromboză/embolie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA considerate de către investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de

administrarea de capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în

monoterapie şi în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de

chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte

următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 pȃnă la <1/10) şi mai puţin

frecvente (≥1/1000 pȃnă la <1/100), rare (≥1/10000 pȃnă la <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu

frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de

frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Capecitabina administrată în monoterapie:

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei

globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi

(studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă

corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4

Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

Aparate şi

sisteme

Foarte

frecvente

Toate

gradele

Frecvente

Toate gradele

Mai puţin

frecvente

Severe şi/sau care

pot pune viaţa în

pericol (grad 3-4)

sau care sunt

considerate

relevante clinic

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

Infecţii şi

infestări

-

Infecţii cu virusul

herpetic,

rinofaringită,

infecţii ale

tractului

respirator inferior

Sepsis, infecţii ale

tractului urinar,

celulită, amigdalită,

faringită, candidoză

orală, gripă,

gastroenterită,

infecţii fungice,

infecţii, abces dentar

Tumori benigne,

maligne şi

nespecificate

-

Lipom

Tulburări

hematologice şi

limfatice

-

Neutropenie,

anemie

Neutropenie febrilă,

pancitopenie,

granulocitopenie,

trombocitopenie,

leucopenie,

anemie hemolitică,

Aparate şi

sisteme

Foarte

frecvente

Toate

gradele

Frecvente

Toate gradele

Mai puţin

frecvente

Severe şi/sau care

pot pune viaţa în

pericol (grad 3-4)

sau care sunt

considerate

relevante clinic

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

creştere a valorii

INR (International

normalised

Ratio)/timp de

protrombină

prelungit

Tulburări ale

sistemului

imunitar

-

Hipersensibilitate

Tulburări

metabolice şi de

nutriţie

Anorexie

Deshidratare,

scădere în

greutate

Diabet zaharat,

hipokalemie,

tulburări ale

apetitului alimentar,

malnutriţie,

hipertrigliceridemie

Tulburări

psihice

Insomnie,

depresie

Confuzie, atac de

panică, dispoziţie

depresivă, scădere a

libido-ului

Tulburări ale

sistemului

nervos

Cefalee, letargie,

ameţeli,

parestezie,

disgeuzie

Afazie, tulburări de

memorie, ataxie,

sincopă, tulburări de

echilibru, tulburări

senzoriale,

neuropatie periferică

Leucoencefalopatie

toxică (foarte rară)

Tulburări

oculare

Creştere a

secreţiei

lacrimale,

conjunctivită,

iritaţie la nivelul

ochilor

Reducerea acuităţii

vizuale, diplopie

Stenoza ductului

lacrimal (rară),

tulburări corneene

(rare), keratită

(rară),

keratită punctiformă

(rară)

Tulburări

acustice şi

vestibulare

Vertij, durere la

nivelul urechilor

Tulburări

cardiace

Angină pectorală

instabilă,

angină pectorală,

ischemie

miocardică/infarct

miocardic,

fibrilaţie atrială,

aritmie,

tahicardie,

tahicardie sinusală,

palpitaţii

Fibrilaţie

ventriculară (rară),

prelungirea

intervalului QT

(rară), torsada

vârfurilor (rară),

bradicardie (rară),

vasospasm (rar)

Tulburări

vasculare

Tromboflebită

Tromboză venoasă

profundă,

hipertensiune

Aparate şi

sisteme

Foarte

frecvente

Toate

gradele

Frecvente

Toate gradele

Mai puţin

frecvente

Severe şi/sau care

pot pune viaţa în

pericol (grad 3-4)

sau care sunt

considerate

relevante clinic

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

arterială, peteşii,

hipotensiune

arterială, bufeuri,

răcire a

extremităţilor

Tulburări

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Dispnee,

epistaxis, tuse,

rinoree

Embolism

pulmonar,

pneumotorax,

hemoptizie, astm

bronşic, dispnee de

efort

Tulburări

gastrointestinale

Diaree,

vărsături,

greaţă,

stomatită,

durere

abdominală

Hemoragie

gastro-intestinală,

constipaţie,

durere la nivelul

abdomenului

superior,

dispepsie,

flatulenţă,

xerostomie

Obstrucţie

intestinală, ascită,

enterită, gastrită,

disfagie, durere la

nivelul abdomenului

inferior, esofagită,

disconfort

abdominal, tulburare

de reflux gastro-

esofagian, colită,

scaune hemora

gice

Tulburări

hepatobiliare

Hiperbilirubinem

ie, valori

anormale ale

testelor funcţiei

hepatice

Icter

Insuficiență hepatică

(rară), hepatită

colestatică (rară)

Afecţiuni

cutanate şi ale

ţesutului

subcutanat

Sindrom de

eritrodisestez

ie palmo-

plantară**

Erupţie cutanată

tranzitorie,

alopecie, eritem,

xerodermie,

prurit,

hiperpigmentare

cutanată,

erupţie cutanată

maculară,

descuamare a

pielii,

dermatită,

tulburări de

pigmentare,

afecţiuni ale

unghiilor

Vezicule, ulcer

cutanat, erupţie

cutanată tranzitorie,

urticarie, reacţii de

fotosensibilitate,

eritem palmar,

inflamaţie la nivelul

feţei, purpură,

reactivarea

sindromului

postiradiere

Lupus eritematos

cutanat (rar), reacții

adverse cutanate

severe cum sunt

sindromul Stevens-

Johnson și necroliză

epidermică toxică

(foarte rare) (vezi

pct. 4.4)

Tulburări

musculo-

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Durere la nivelul

extremităţilor,

dureri de spate,

artralgii

Inflamaţie la nivelul

articulaţiilor,

durere osoasă,

durere facială,

rigiditate musculo-

scheletică,

Aparate şi

sisteme

Foarte

frecvente

Toate

gradele

Frecvente

Toate gradele

Mai puţin

frecvente

Severe şi/sau care

pot pune viaţa în

pericol (grad 3-4)

sau care sunt

considerate

relevante clinic

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

slăbiciune musculară

Tulburări renale

şi ale căilor

urinare

Hidronefroză,

incontinenţă urinară,

hematurie,

nicturie, creştere a

creatininemiei

Tulburări ale

aparatului

genital şi

sânului

Hemoragie vaginală

Tulburări

generale şi la

nivelul locului

de administrare

Fatigabilitate,

astenie

Febră, edem

periferic, stare

generală de rău,

durere toracică

noncardiacă

Edem, frisoane,

sindrom pseudo-

gripal, rigiditate,

creştere a

temperaturii

corpului

** Luând în considerare experienţa ulterioară punerii pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo-

plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4).

Capecitabina în terapie asociată:

Tabelul 5 prezintă RA asociate cu administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de

chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă provenite de la peste 3000 de

pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente),

în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost

adăugate numai când s-au observat reacţii adverse

în plus

faţă de cele raportate pentru capecitabina

administrată în monoterapie sau într-o

grupă superioară de frecvenţă

comparativ cu capecitabina

administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată

cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu

cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură

şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele dintre RA sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu

neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la

bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

Tabelul 5

Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere,

în plus

faţă de cele

observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate într-o

grupă

superioară de frecvenţă

comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie

Aparate şi

sisteme

Foarte frecvente

Toate gradele

Frecvente

Toate gradele

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

Infecţii şi

infestări

Herpes zoster, infecţii ale

tractului urinar,

candidoză orală, infecţii

ale tractului respirator

Aparate şi

sisteme

Foarte frecvente

Toate gradele

Frecvente

Toate gradele

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

superior, rinite, gripă,

infecţii,

herpes oral

Tulburări

hematologice şi

limfatice

Neutropenie,

leucopenie,

anemie,

febră

neutropenică,

trombocitopenie

Supresie medulară,

neutropenie febrilă

Tulburări ale

sistemului

imunitar

Hipersensibilitate

Tulburări

metabolice şi

de nutriţie

Scăderea apetitului

alimentar

Hipokalemie,

hiponatremie,

hipomagnezemie,

hipocalcemie,

hiperglicemie

Tulburări

psihice

Tulburări de somn,

anxietate

Tulburări ale

sistemului

nervos

Parestezie, disestezie,

neuropatie periferică,

neuropatie periferică

senzorială, disgeuzie,

cefalee

Neurotoxicitate, tremor,

nevralgie, reacţie de

hipersensibilitate,

hipoestezie

Tulburări

oculare

Creşterea secreţiei

lacrimale

Tulburări vizuale,

xeroftalmie, durere la

nivelul ochilor, tulburări

ale vederii, vedere

înceţoşată

Tulburări

acustice şi

vestibulare

Tinitus, hipoacuzie

Tulburări

cardiace

Fibrilaţie atrială, ischemie

miocardică/infarct

miocardic

Tulburări

vasculare

Edem la nivelul

membrelor inferioare,

hipertensiune arterială,

embolism şi tromboze

Eritem facial,

hipotensiune arterială,

crize hipertensive,

bufeuri, flebită

Tulburări

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Durere în gât, disestezie

faringiană

Sughiţ, durere faringo-

laringiană, disfonie

Tulburări

gastrointestinal

e

Constipaţie, dispepsie

Hemoragie

gastrointestinală

superioară, ulceraţie la

nivelul cavităţii bucale,

gastrită, meteorism

abdominal, boală de

reflux gastro-esofagian,

durere la nivelul cavităţii

bucale, disfagie,

hemoragie rectală, durere

la nivelul abdomenului

inferior, disestezie orală,

Aparate şi

sisteme

Foarte frecvente

Toate gradele

Frecvente

Toate gradele

Rare/Foarte rare

(din experienţa

ulterioară punerii

pe piaţă)

parestezie orală,

hipoestezie orală,

disconfort abdominal

Tulburări

hepatobiliare

Funcţie hepatică

anormală

Afecţiuni

cutanate şi ale

ţesutului

subcutanat

Alopecie, afecţiuni ale

unghiilor

Hiperhidroză, erupţie

cutanată eritematoasă,

urticarie, transpiraţii

nocturne

Tulburări

musculo-

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Mialgie, artralgie, durere

la nivelul extremităţilor

Durere la nivelul

articulaţiilor, spasme

musculare, trismus,

slăbiciune musculară

Tulburări

renale şi ale

căilor urinare

Hematurie, proteinurie,

scădere a clearance-ului

renal al creatininei,

disurie

Insuficienţă renală

acută apărută ca o

consecinţă a

deshidratării (rară)

Tulburări

generale şi la

nivelul locului

de administrare

Febră, slăbiciune,

letargie,

intoleranţă la căldură

Inflamaţie a mucoaselor,

durere la nivelul

membrelor, durere,

frisoane, durere toracică,

sindrom pseudo-gripal,

febră, reacţie asociată

perfuziei, reacţie la locul

de injectare, durere la

locul perfuziei, durere la

locul de injectare

Leziuni,

intoxicaţii şi

complicaţii

legate de

procedurile

utilizate

Contuzii

Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcaţi

cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea

mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m

administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la

intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în

studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în

neoplasmul de colon, tratamentul neoplasmului colorectal metastazat şi tratamentul neoplasmului

mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul

neoplasmului mamar metastazat a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de

1000 mg/m

administrată

de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a

observat o frecvenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu

capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu

capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate

pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm

mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239

zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a

administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un

risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă

scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată

crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi

statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4):

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi

trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,

următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:

doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),

vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ

statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină

(0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):

În plus faţă de RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au

fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă

clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii clinice de

fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastazat şi neoplasm mamar metastazat):

cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie:

În plus faţă de RA descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de

siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea

monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în

monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o

creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la

tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani

trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza

reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi

cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea

terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc

crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi

cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea

terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi

diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm

colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei

reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%

la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală

uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),

comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală

uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor

două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu

insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9

Supradozaj

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi hemoragii la

nivelul tractului gastrointestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include

intervenţiile terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice

prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi,analogi ai bazelor purinice, codul ATC:

L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un

precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul

câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,

timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei

într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat

un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-

fosforilazei determinată de docetaxel.

Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului

dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).

Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi

ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de

timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN

sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu

viteză mai mare.

Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon

Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu

neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la

pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost

repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m

de două ori pe zi,

timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp

de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin

20 mg/m

intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m

în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale

de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a

asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia

din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate

pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88

(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ

95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la

momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost

demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în

bolus

. Următorii

factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada

de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, prezenţa

iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei comparativ cu

asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia

randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea

generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon

Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la

pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu

oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În

acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de

tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni

(1000 mg/m

de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu

oxaliplatină (130 mg/m

perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3

săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi

5-FU în

bolus

. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip

ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =

[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru

5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii)

susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,

comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%

=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.

Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind

eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni

pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza

evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),

comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.

Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastazat

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic

(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului

colorectal metastazat. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de

tratament cu capecitabină (1250 mg/m

de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o

săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în

grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m

leucovorin intravenos, urmate de

425 mg/m

5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a

răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%

(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p

0,0002. Valoarea mediană a timpului până la

progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană

a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În

prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă

de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea

capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru

tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte

iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de

tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401

pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX

plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.

Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6

Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)

Tratament

Doza iniţială

Mod de administrare

FOLFOX-4

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatină

Leucovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

i.v. în 2

200 mg/m

i.v. în

2 ore

400 mg/m

bolus i.v., urmate

de 600 mg/m

i.v.

în 22 ore

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de 2

săptămâni

Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale de

2 săptămâni

5-fluorouracil în bolus/perfuzie i.v.,

fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2

săptămâni

Placebo sau

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. în

30-90 minute

Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la

intervale de 2 săptămâni

XELOX

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatină

Capecitabină

130 mg/m

i.v. în

2 ore

1000 mg/m

administrare orală,

de două ori pe zi

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de 3

săptămâni

Capecitabina administrată oral, de două

ori pe zi, timp de 2 săptămâni (urmată de

1 săptămână pauză de tratament)

Placebo sau

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. în

30-90 minute

Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale

de 3 săptămâni

5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin

În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,

comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la

populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că

asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea

generală (vezi Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-

4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru

analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4

plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -

1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie

de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de

asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele

analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost

de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele

terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o

explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabel 7

Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii în cadrul studiului

NO16966

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV

(PPE*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/FOLFOX-4+BV

(PPE*: N = 937; ITT**: N =

1017)

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului (zile)

(IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

1,05 (0,94;

1,18)

1,04 (0,93;

1,16)

Parametru: Supravieţuirea

generală

0,97 (0,84;

1,14)

0,96 (0,83;

1,12)

1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului (zile)

(IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

1,02 (0,92;

1,14)

1,01 (0,91;

1,12)

Parametru: Supravieţuire globală

1,00 (0,88;

1,13)

0,99 (0,88;

1,12)

*PPE=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţia cu intenţie de tratament

Ȋntr-un studiu de fază III, controlat, randomizat (CAIRO) a fost studiat efectul utilizării capecitabinei

în doză iniţială de 1000 mg/m

timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu

irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat. Au fost

randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament

asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină

(1250 mg/m

de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m

ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m

de două ori pe zi timp de 14

zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m

în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu

capecitabină (1000 mg/m

de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m

ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m

de două ori pe zi timp de

14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m

în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la

intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în

monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament

a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni;

p=0,0002). Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a

neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv

pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).

XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi

cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m

două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m

în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se

administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi

au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu

placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004

atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a

SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI

(p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal,

comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).

În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu

FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra

tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de

supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9

comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe

excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%

XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau

XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI

(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din

braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară

în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la

pacienţii trataţi cu FOLFIRI.

Montagnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o

analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament

FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a

fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei

scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea

FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între

tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra

FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).

Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m

de două ori pe zi,

timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m

în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a

bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;

p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru

XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ

mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri

ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ

crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr-o analiză provizorie a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric

(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m

timp de 2 săptămâni,

administrată la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de

primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin

randomizare pentru a li se administra tratament XELIRI modificat, cu capecitabină (800 mg/m

două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan

(200 mg/m

sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi

bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la

intervale de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra

tratament cu capecitabină (1000 mg/m

de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o

perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m

sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua

1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până

la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei

din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 8

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

XELIRI modificat +

bevacizumab

(ITT: N= 120)

Risc relativ

IÎ 95%

Valoare p

Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni

ITT

IÎ 95%

76%

69 - 84%

84%

77 - 90%

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii

ITT

IÎ 95%

10,4 luni

9,0 – 12,0

12,1 luni

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p=0,30

Valoare mediană a supravieţuirii generale

ITT

IÎ 95%

24,4 luni

19,3 – 30,7

25,5 luni

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p=0,45

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea

capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal

metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat

anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de

primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru

schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi

Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte

supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi

Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu

asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul

analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a

6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 9.

Tabelul 9

Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967

ANALIZA PRIMARĂ

XELOX

(PdP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PdP*: N = 252; ITT**: N =

314)

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului (zile) RR

IÎ95%

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

1,03 (0,87;

1,24)

0,97 (0,83;

1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

1,07 (0,88;

1,31)

1,03 (0,87;

1,23)

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului (zile) RR

IÎ95%

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

1,04 (0,87;

1,24)

0,97 (0,83;

1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

1,05 (0,88;

1,27)

1,02 (0,86;

1,21)

*PdP=populaţia din protocol; **ITT=populaţie cu intenţie de tratament

Neoplasm gastric în stadiu avansat:

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu

neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la

pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost

repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m

de două ori pe zi timp de

2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m

perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3

săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU

(800 mg/m

pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină

(80 mg/m

sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în

asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea

fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a

supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni

(5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu

riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană

a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).

Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina

cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea

capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-

În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-

unul din următoarele 4 braţe:

ECF: epirubicină (50 mg/m

în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină

(60 mg/m

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3

săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m

administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o

linie centrală).

ECX: epirubicină (50 mg/m

în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină

(60 mg/m

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3

săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m

, de două ori pe zi, administrată continuu).

EOF: epirubicină (50 mg/m

în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină

(130 mg/m

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3

săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m

administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o

linie centrală).

EOX: epirubicină (50 mg/m

în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină

(130 mg/m

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3

săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m

, de două ori pe zi, administrată continuu).

În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a

supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele

terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu

oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).

Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu

capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii

generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele

terapeutice cu oxaliplatină.

De asemenea, capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul

pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în

monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză

O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie

asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au

administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat

scheme terapeutice care conţin 5-FU.

Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la

pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:

646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ

pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele

terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.

Neoplasm mamar

Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastazat

Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea

capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat

sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255

pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m

de două ori pe zi,

timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m

sub formă de perfuzie

intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de

tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m

sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la

intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină +

docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +

docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor

obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +

docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii

a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a

timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile

(docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la

pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline

Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu

capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la

pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu

capecitabină (1250 mg/m

de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).

Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu)

şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93,

respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice:

O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu

capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în

multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a

arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o

perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă

mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ

95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).

Copii şi adolescenţi:

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de

colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind

utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m

şi zi.

Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-

DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în

ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult

decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie

După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează

transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade

viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului

următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m

în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,

concentraţiile plasmatice maxime (C

exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-

FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea

concentraţiilor plasmatice maxime (T

exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.

Valorile ASC

exprimate în

g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Distribuţie

Studiile

in vitro

asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,

pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Metabolizare

Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi

transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.

În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).

Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile

normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU

realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,

formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea

orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile

colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).

Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de

la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9

(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a

fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile

imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale

tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea

unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H

FU). Dihidropirimidinaza scindează

inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează

FUPA la α-fluoro-

-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin

dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la

creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t

exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-

DFUR, 5-FU şi FBAL a fost de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt

eliminaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.

Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul principal excretat în urină este

FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în

urină sub formă nemodificată.

Terapia asociată

Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau

paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului

sau paclitaxelului (C

şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra

farmacocineticii 5’- DFUR.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi

cu capecitabină în doză de 1250 mg/m

de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-

FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor

hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina

serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice

Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară

până la moderată indusă de metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi

expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de

farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă insuficienţă renală uşoară

până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul

creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35%

la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a

clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste variind

într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu

influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei

cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de

modificarea funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă

După administrarea orală a 825 mg/m

capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii

japonezi (n=18) au prezentat C

cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică

decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C

cu aproximativ

25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a

acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi

metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3

Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe

cynomolgus

şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-

intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La

administrarea de capecitabină s-a observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin

modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a

administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele

cynomolgus

, s-a constatat o

toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la

administrarea orală repetată (1379 mg/m

şi zi).

Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial

cancerigen pentru capecitabină.

În studiile standard privind fertilitatea, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a

observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,

în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor

de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără

tratament (vezi pct. 4.6).

În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-a observat o creştere a resorbţiei

fetale şi a teratogenităţii, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte a

embrionului la doze mari, dar nu s-a produs teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen

in vitro

,

asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de

mamifer

(test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi

nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (

in

vitro)

şi o tendinţă de pozitivare a testelor pe micronucleii din nivelul măduva osoasă la şoarece

(in

vivo)

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Hipromeloză 5 cP

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză 5 cP

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

6.2

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PVdC/Al şi PVC-PE-PVdC/Al

120 comprimate filmate

6.6

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale pentru medicamente citotoxice.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10211/2017/01-02

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Decembrie 2012

Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2017

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2020

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10211/2017/01-02 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

2.

DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

3.

LISTA EXCIPIENŢILOR

4.

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat filmat

120 comprimate filmate

5.

MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Medicament citotoxic

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

9.

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL

DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale pentru medicamentele citotoxice.

11.

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

Sigla Terapia - a SUN PHARMA company și sigla SUN PHARMA

12.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Cutie cu blistere din din PVC-PVdC/Al

10211/2017/01– ambalaj cu 120 de comprimate filmate

Cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al

10211/2017/02– ambalaj cu 120 de comprimate filmate

13.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

14.

CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală PR.

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Cerex 500 mg

17.

IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL

<cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.>

18.

IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

1

<PC: {număr} [cod medicament]

SN: {număr} [număr de serie]

NN: {număr} [număr de rambursare național sau alt număr național de identificare a

medicamentului]>

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10211/2017/01 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDATĂ

Blister din PVC-PVdC/Al

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

2.

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sigla Terapia - a SUN PHARMA company

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5.

ALTE INFORMAŢII

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10211/2017/02 Anexa 3

Informaţii privind etichetarea

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDATĂ

Blister din

PVC-PE-PVdC/Al

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cerex 500 mg comprimate filmate

Capecitabină

2.

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sigla Terapia - a SUN PHARMA company

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5.

ALTE INFORMAŢII

Produse similare

Căutați alerte legate de acest produs

Vizualizați istoricul documentelor

Partajați aceste informații