EVEROLIMUS MYLAN 10 mg

România - română - ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale)

Cumpara asta acum

Ingredient activ:
EVEROLIMUS
Disponibil de la:
SYNTHON HISPANIA SL - SPANIA
Codul ATC:
L01XE10
INN (nume internaţional):
EVEROLIMUS
Dozare:
10mg
Forma farmaceutică:
COMPR.
Tip de prescriptie medicala:
PR
Produs de:
MYLAN S.A.S. - FRANTA
Grupul Terapeutică:
ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Rezumat produs:
10989/2018/03 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 90 compr.; 10989/2018/02 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30x1 compr.; 10989/2018/01 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30 compr.
Numărul autorizaţiei:
10989/2018

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10987/2018/01-02-03 Anexa 1

10988/2018/01-02-03

10989/2018/01-02-03

Prospect

Prospect: Informaţii pentru pacient

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

Everolimus

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament,

deorece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane.

Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect:

Ce este Everolimus Mylan şi pentru ce se utilizează

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Everolimus Mylan

Cum să să luaţi Everolimus Mylan

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Everolimus Mylan

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1.

Ce este Everolimus Mylan şi pentru ce se utilizează

Everolimus Mylan este un medicament anti-cancer care conţine substanţa activă everolimus. Everolimus

reduce alimentarea cu sânge a tumorii şi încetineşte creşterea şi răspândirea celulelor canceroase.

Everolimus Mylan este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu:

cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni pozitivi, la femeile în postmenopauză,

la care alte tratamente (aşa-numiţii „inhibitori non-steroidali de aromatază”) nu mai ţin boala sub

control. Se administrează cu un tip de medicament numit exemestan, inhibitor steroidal de

aromatază, care este utilizat pentru tratamentul hormonal antineoplazic.

tumori avansate denumite tumori neuroendocrine care îşi au originea la nivelul stomacului,

intestinelor, plămânilor sau pancreasului. Acesta este administrat dacă tumorile sunt inoperabile și

nu produc în exces hormoni specifici sau alte substanțe secretate în mod natural de organism.

cancer la rinichi în stadiu avansat (carcinom celular renal avansat) în situaţiile în care alte

tratamente (aşa-numita „terapie ţintă VEGF”) nu au ajutat la stoparea bolii dumneavoastră.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Everolimus Mylan

Everolimus Mylan va fi prescris pentru dumneavoastră doar de către un medic cu experienţă în tratarea

cancerului. Urmaţi cu atenţie toate instrucţiunile medicului. Acestea pot fi diferite de informaţiile generale

conţinute în acest prospect. Dacă aveţi întrebări privind Everolimus Mylan sau motivul pentru care acest

medicament v-a fost prescris, adresaţi-vă medicului.

Nu luaţi Everolimus Mylan:

dacă sunteţi alergic la everolimus, la substanţele înrudite cum ar fi sirolimus sau

temsirolimus, sau la oricare dintre celelalte componente

ale acestui medicament (enumerate la

pct. 6).

Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic, cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

Atenţionări şi precauţii

Înainte să luaţi Everolimus Mylan, adresaţi-vă medicului dumneavoastră:

dacă aveţi

probleme la ficat

sau dacă aţi suferit vreodată de vreo

boală

care este posibil să vă fi

afectat ficatul

. În acest caz, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă prescrie o

doză diferită de Everolimus Mylan.

dacă suferiţi de

diabet zaharat

(nivel ridicat de zahăr în sângele dumneavoastră). Everolimus

Mylan poate creşte nivelurile de zahăr din sânge şi poate înrăutăţi diabetul zaharat. Aceasta poate

conduce la necesitatea administrării de insulină şi/sau terapiei cu medicamente antidiabetice orale.

Spuneţi medicului dacă prezentaţi o senzaţie excesivă de sete sau o frecvenţă crescută a urinării.

dacă trebuie să vi se facă un

vaccin

în timpul administrării Everolimus Mylan.

dacă aveţi un

nivel crescut de colesterol

. Everolimus Mylan poate creşte nivelurile de colesterol

şi/sau alte grăsimi din sânge.

dacă aţi fost supus recent unei

intervenţii chirurgicale majore

sau dacă aveţi încă o

rană

nevindecată

după intervenţia chirurgicală. Everolimus Mylan poate creşte riscul de complicaţii

legate de vindecarea rănilor.

dacă aveţi o

infecţie.

Tratarea acesteia poate fi necesară înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Mylan.

dacă aţi avut

hepatită B

pentru că aceasta poate fi reactivată în timpul tratamentului cu Everolimus

Mylan (vezi pct. 4 „Reacţii adverse posibile”).

De asemenea, Everolimus Mylan vă poate:

slăbi sistemul imunitar. Aşadar, puteţi fi supus riscului de infecţii pe durata tratamentului cu

Everolimus Mylan.

afecta funcţia renală. Prin urmare, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcţia renală în timpul

tratamentului cu Everolimus Mylan.

provoca senzaţie de lipsă de aer, tuse şi febră.

Spuneţi medicului dumneavoastră

dacă prezentaţi aceste simptome.

Vi se vor efectua analize regulate ale sângelui în timpul tratamentului. Acestea vor verifica numărul de

celule sanguine (leucocite, eritrocite şi trombocite) din organismul dumneavoastră pentru a vedea dacă

Everolimus Mylan are un efect nedorit asupra acestor celule. Se vor efectua, de asemenea, analize ale

sângelui pentru a verifica funcţia rinichilor (nivelul creatininei) şi funcţia ficatului dumneavoastră (nivelul

transaminazelor), precum şi nivelurile de zahăr din sânge şi de colesterol. Aceasta deoarece şi ele pot fi

afectate de Everolimus Mylan.

Copii şi adolescenţi

Everolimus Mylan nu se va utiliza la copii sau adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Everolimus Mylan împreună cu alte medicamente

Everolimus Mylan poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Dacă utilizaţi alte medicamente în

acelaşi timp cu Everolimus Mylan, este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să modifice doza

de Everolimus Mylan sau a celorlalte medicamente.

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului

dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi

orice alte medicamente.

Următoarele pot creşte riscul de reacţii adverse la administrarea de Everolimus Mylan:

ketoconazol, itraconazol, voriconazol

fluconazol

alte antifungice

utilizate în tratamentul

infecţiilor micotice.

claritromicină, telitromicină

eritromicină

antibiotice

utilizate în tratamentul infecţiilor

bacteriene.

ritonavir

și alte

medicamente folosite la tratarea infecţiilor cu HIV/SIDA

verapamil

diltiazem

, folosite la tratarea afecţiunilor inimii sau tensiunii arteriale crescute.

dronedaronă

, un medicament utilizat pentru reglarea frecvenţei inimii.

ciclosporină

, un medicament utilizat pentru a împiedica organismul să respingă organele

transplantate.

imatinib

, utilizat pentru inhibarea creşterii celulelor anormale.

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

(de exemplu,

ramipril

), utilizaţi pentru

tratarea tensiunii arteriale mari sau altor probleme cardiovasculare.

Următoarele pot reduce eficacitatea Everolimus Mylan:

rifampicină

, utilizată în tratamentul tuberculozei (TBC).

efavirenz

nevirapină

, utilizate la tratarea infecţiilor cu HIV/SIDA

sunătoare

Hypericum perforatum

), un medicament din plante medicinale utilizat în tratamentul

depresiei şi al altor afecţiuni.

dexametazonă

, un corticosteroid utilizat pentru tratamentul mai multor afecţiuni, incluzând

afecţiuni inflamatorii sau imunitare.

fenitoină, carbamazepină

fenobarbital

şi alte

antiepileptice

utilizate pentru stoparea crizelor

sau convulsiilor.

Aceste medicamente trebuie evitate în timpul tratamentului cu Everolimus Mylan. Dacă luaţi oricare din

aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate trece pe un alt medicament sau poate modifica doza

de Everolimus Mylan.

Everolimus Mylan împreună cu alimente şi băuturi

Trebuie să luați Everolimus Mylan la aceeaşi oră în fiecare zi,

în mod consecvent cu sau fără alimente.

Evitaţi consumul de

grapefruit

suc de grapefruit

în timpul tratamentului cu Everolimus Mylan.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea

Sarcina

Everolimus Mylan poate afecta fătul şi nu este recomandat în timpul sarcinii. Spuneţi medicului

dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau credeţi că puteţi fi gravidă. Medicul dumneavoastră va discuta cu

dumneavoastră dacă trebuie să luaţi acest medicament în timpul sarcinii.

Femeile care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode de contracepţie foarte eficace în timpul

tratamentului. Dacă, în ciuda acestor măsuri, suspectaţi că este posibil să fi rămas gravidă, cereţi sfatul

medicului dumneavoastră

înainte

de a continua utilizarea Everolimus Mylan.

Alăptarea

Everolimus Mylan poate afecta nou-născutul alăptat. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului şi timp

de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze de everolimus. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă

alăptaţi.

Fertilitatea la pacienţii de sex feminin

La unele paciente cărora li s-a administrat Everolimus Mylan s-a observat absenţa ciclului menstrual

(amenoree).

Everolimus Mylan poate avea un impact asupra fertilităţii feminine. Discutaţi cu medicul dacă doriţi să

aveţi copii.

Fertilitatea la pacienţii de sex masculin

Everolimus Mylan poate afecta fertilitatea pacienţilor de sex masculin. Discutaţi cu medicul dacă doriţi să

aveţi copii.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi neobişnuit de obosit (oboseala este o reacţie adversă foarte frecventă), aveţi grijă deosebită

când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje.

Everolimus Mylan conţine lactoză

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, discutați cu

el înainte de a lua acest medicament.

3.

Cum să luaţi

Everolimus Mylan

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza recomandată este de 10 mg, administrată o dată pe zi. Medicul dumneavoastră vă va spune câte

comprimate de Everolimus Mylan trebuie să luaţi.

Dacă aveţi probleme la ficat, medicul dumneavoastră vă poate da pentru început o doză mai mică de

Everolimus Mylan (2,5, 5 sau 7,5 mg pe zi).

Dacă prezentaţi anumite reacţii adverse în timp ce luaţi Everolimus Mylan (vezi pct. 4), medicul

dumneavoastră vă poate reduce doza sau întrerupe tratamentul, pentru scurt timp sau permanent.

Luaţi Everolimus Mylan o dată pe zi, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, în mod consecvent cu sau

fără alimente.

Înghiţiţi comprimatele întregi cu un pahar de apă. Nu mestecaţi sau sfărâmaţi comprimatele.

Dacă luaţi mai mult Everolimus Mylan decât trebuie

Dacă aţi luat prea mult Everolimus Mylan sau dacă altcineva vă ia din greşeală comprimatele,

contactaţi un medic sau mergeţi la spital imediat. Poate fi necesar tratament de urgenţă.

Luaţi cu dumneavoastră cutia şi acest prospect, astfel încât medicul să ştie ce anume s-a administrat.

Dacă uitaţi să luaţi Everolimus Mylan

Dacă uitaţi o doză, luaţi următoarea doză conform programului. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa

comprimatele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Everolimus Mylan

Nu încetaţi administrarea Everolimus Mylan decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi acest

lucru.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

NU mai luaţi Everolimus Mylan şi solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă prezentaţi oricare dintre

semnele de mai jos ale unei reacţii alergice:

dificultate la respiraţie sau înghiţire

umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului

mâncărimi severe la nivelul pielii, însoţite de erupţii roşii sau mici umflături pe piele

Reacţiile adverse grave ale Everolimus Mylan includ:

Foarte frecvente

(pot afecta peste 1 din 10 persoane)

Temperatură crescută, frisoane (semne ale infecţiei)

Febră, tuse, dificultate la respiraţie, respiraţie

şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor cunoscută şi sub denumirea de pneumonită)

Frecvente

(pot afecta până la 1 din 10 persoane)

Senzaţie excesivă de sete, cantitate mare de urină eliminată, poftă de mâncare crescută însoţită de scădere

în greutate, oboseală (semne ale diabetului zaharat)

Sângerare (hemoragie), de exemplu, la nivelul

peretelui intestinului

Cantitate sever scăzută de urină eliminată (semn al insuficienţei renale)

Mai puţin frecvente

(pot afecta până la 1 din 100 persoane)

Febră, erupţii trecătoare la nivelul pielii, durere şi inflamaţie la nivelul articulaţiilor, ca şi oboseală,

pierdere a poftei de mâncare, greaţă, icter (îngălbenire a pielii), durere în partea dreptă sus a abdomenului,

scaune deschise la culoare, urină închisă la culoare (pot fi semne ale reactivării hepatitei B)

Lipsă de aer,

dificultate la respiraţie în poziţia culcat, umflare a labelor picioarelor sau picioarelor (semne ale

insuficienţei cardiace)

Umflare şi/sau durere la nivelul unuia dintre picioare, de regulă, la nivelul

gambei, înroşire sau senzaţie de căldură la nivelul pielii în zona afectată (semne ale unui blocaj al unui vas

de sânge (vene) la nivelul picioarelor, cauzat de coagularea sângelui)

Apariţie bruscă a respiraţiei

întretăiate, durere la nivelul pieptului sau tuse cu sânge (posibile semne ale embolismului pulmonar, o

boală care apare atunci când sunt blocate una sau mai multe artere din plămâni)

Cantitate de urină

eliminată sever scăzută, umflare a picioarelor, confuzie, durere de spate (semne ale unei insuficienţe

renale bruşte)

Erupţii trecătoare pe piele, mâncărime, urticarie, dificultate la respiraţie sau înghiţire,

ameţeli (semne ale unei reacţii alergice grave, cunoscute şi sub denumirea de hipersensibilitate)

Rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

Respiraţie întretăiată sau accelerată (semne ale sindromului de destresă respiratorie acută)

Dacă prezentaţi oricare dintre aceste reacţii adverse, spuneţi imediat medicului dumneavoastră

deoarece acestea vă pot pune viaţa în pericol.

Alte reacţii adverse posibile ale Everolimus Mylan includ:

Foarte frecvente

(pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)

Oboseală, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, paloare a pielii, semne ale unui număr scăzut de globule roşii

în sânge (anemie)

Concentraţie crescută a zahărului în sânge (hiperglicemie)

Pierdere a poftei de

mâncare , cantitate crescută a lipidelor (grăsimilor) din sânge (hipercolesterolemie)

Tulburare a gustului

(disgeuzie), durere de cap

Sângerare la nivelul nasului (epistaxis)

Tuse

Ulceraţii la nivelul gurii

Senzaţie de deranjare la stomac, inclusiv senzaţie de rău (greaţă) sau diaree

Erupţii trecătoare pe piele

Mâncărime (prurit)

Stare de slăbiciune sau oboseală

Umflare a braţelor, mâinilor, labelor picioarelor,

gleznelor sau altor părţi ale corpului (semne ale edemului)

Scădere în greutate

Frecvente

(pot afecta până la 1 din 10 persoane)

Sângerare sau învineţire spontane (semne ale unei concentraţii scăzute de trombocite, cunoscută

şi sub denumirea de trombocitopenie), febră, durere în gât, ulceraţii la nivelul gurii cauzate de infecţii

(semne ale unei concentraţii scăzute a celulelor albe din sânge, leucopenie, limfopenie şi/sau neutropenie)

Senzaţie de lipsă de aer (dispnee)

Sete, cantitate scăzută de urină eliminată, urină închisă la culoare,

piele uscată şi înroşită, iritabilitate (semne ale deshidratării)

Probleme de somn (insomnie)

Durere de

cap, ameţeli (semne ale tensiunii arteriale mari, cunoscută ca hipertensiune arterială)

Febră

Inflamaţie a

mucoasei gurii, stomacului, intestinelor

Senzaţie de uscăciune a gurii

Arsuri stomacale (dispepsie)

Stare de rău (vărsături)

Dificultate la înghiţire (disfagie)

Durere abdominală

Acnee

Erupţii

trecătoare pe piele şi durere la nivelul palmelor sau tălpilor (sindrom mână-picior)

Înroşire a pielii

(eritem)

Durere la nivelul articulaţiilor

Durere la nivelul gurii

Tulburări ale menstruaţiei, cum sunt

menstruaţii neregulate

Concentraţie crescută a lipidelor (grăsimilor) din sânge (hiperlipidemie, valoare

crescută a trigliceridelor)

Concentraţie scăzută a potasiului din sânge (hipopotasemie)

Concentraţie

scăzută a fosfatului din sânge (hipofosfatemie)

Concentraţie scăzută a calciului din sânge (hipocalcemie)

Piele uscată, exfoliere a pielii, leziuni la nivelul pielii

Tulburări ale unghiilor, rupere a unghiilor

Cădere uşoară a părului

Rezultate anormale ale testelor de sânge ale funcţiei ficatului (valori crescute ale

alanin şi aspartat aminotransferazei)

Rezultate anormale ale testelor de sânge ale funcţiei rinichilor

(valoare crescută a creatininei)

Scurgeri la nivelul ochilor, însoţite de mâncărimi, înroşire şi umflare

Proteine în urină

Mai puţin frecvente

(pot afecta până la 1 din 100 persoane)

Stare de slăbiciune, sângerare sau învineţire spontane şi infecţii frecvente, cu semne cum sunt febră,

frisoane, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii (semne ale unei concentraţii scăzute a celulelor din

sânge, cunoscută şi sub denumirea de pancitopenie)

Pierdere a gustului (ageuzie)

Tuse cu sânge

(hemoptizie)

Tulburări ale menstruaţiei, cum este absenţa menstruaţiei (amenoree)

Eliminarea mai

frecventă a urinei în timpul zilei

Durere la nivelul pieptului

Vindecare anormală a rănilor

Bufeuri

Colorare în roz a ochilor sau înroşire a ochilor (conjunctivită)

Rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

Oboseală, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, paloare a pielii (semne ale unei concentraţii scăzute a

globulelor roşii, posibil din cauza unui tip de anemie numită aplazia pură a celulelor roşii)

Umflare a

feţei, a zonei din jurul ochilor, gurii şi interiorului gurii şi/sau limbii şi dificultate la respiraţie sau înghiţire

(cunoscută şi sub denumirea de angioedeme) pot constitui semne ale unei reacţii alergice

Dacă aceste reacţii adverse se agravează, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră şi/sau

farmacistului. Majoritatea acestor reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi, în general, vor

dispărea dacă se întrerupe tratamentul timp de câteva zile.

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea

includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse

direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa

acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Everolimus Mylan

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister. Data de expirare se

referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să

aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Everolimus Mylan

Substanţa activă este everolimus. Fiecare comprimat conţine everolimus <2,5 mg> <5 mg> <10 mg>.

Celelalte componente sunt butilhidroxitoluen (E 321), hipromeloză, lactoză, lactoză monohidrat,

crospovidonă și stearat de magneziu.

Cum arată Everolimus Mylan şi conţinutul ambalajului

Comprimatele de Everolimus sunt disponibile in trei concentraţii:

Everolimus Mylan 2,5 mg sunt comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 10 x 5 mm), de culoare albă

sau aproape albă, marcate cu E9VS pe o faţă și 2,5 pe cealaltă faţă.

Everolimus Mylan 5 mg sunt comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 13 x 6 mm), de culoare albă sau

aproape albă, marcate cu E9VS 5 pe una dintre feţe.

Everolimus Mylan 10 mg sunt comprimate ovale, biconvexe (aproximativ 16 x 8 mm), de culoare albă sau

aproape albă, marcate cu E9VS 10 pe una dintre feţe.

Everolimus Mylan 2,5 mg 5 mg 10 mg este disponibil în cutii cu blistere a câte 30, 30 x 1 sau 90

comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricanții

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Mylan S.A.S.

117, Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franţa

Fabricanții

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1, Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de Llobregat

Spania

Synthon BV

Microweg 22, 6545 CM Nijmegen

Olanda

Acest medicament este autorizat în Statele membre ale SEE sub următoarele nume

Austria

Everolimus Mylan 2,5 mg Tabletten

Everolimus Mylan 5 mg Tabletten

Everolimus Mylan 10 mg Tabletten

Bulgaria

Еверолимус Майлан 2,5 mg таблетки

Еверолимус Майлан 5 mg таблетки

Еверолимус Майлан 10 mg таблетки

Croaţia

Everolimus Mylan 2,5 mg tablete

Everolimus Mylan 5 mg tablete

Everolimus Mylan 10 mg tablete

Danemarca

Everolimus Mylan, 2,5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 10 mg tabletter

Finlanda

Everolimus Mylan, 2,5 mg tabletti

Everolimus Mylan, 5 mg tabletti

Everolimus Mylan, 10 mg tabletti

Franţa

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimés

Everolimus Mylan 5 mg comprimés

Everolimus Mylan 10 mg comprimés

Germania

Everolimus Mylan 2,5 mg Tabletten

Everolimus Mylan 5 mg Tabletten

Everolimus Mylan 10 mg Tabletten

Italia

Everolimus Mylan 2,5 mg compresse

Everolimus Mylan 5 mg compresse

Everolimus Mylan 10 mg compresse

Marea Britanie

Everolimus Mylan 2.5 mg tablets

Everolimus Mylan 5 mg tablets

Everolimus Mylan 10 mg tablets

Norvegia

Everolimus Mylan, 2,5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 10 mg tabletter

Olanda

Everolimus Mylan 2,5 mg, tabletten

Everolimus Mylan 5 mg, tabletten

Everolimus Mylan 10 mg, tabletten

Polonia

Everolimus Mylan

Portugalia

Everolímus Mylan

Republica Cehă

Everolimus Mylan

Republica Slovacă

Everolimus Mylan 2,5 mg tablety

Everolimus Mylan 5 mg tablety

Everolimus Mylan 10 mg tablety

România

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

Slovenia

Everolimus Mylan 2,5 mg tablete

Everolimus Mylan 5 mg tablete

Everolimus Mylan 10 mg tablete

Spania

Everolimus Mylan 5 mg comprimidos EFG

Everolimus Mylan 10 mg comprimidos EFG

Suedia

Everolimus Mylan, 2,5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 5 mg tabletter

Everolimus Mylan, 10 mg tabletter

Acest prospect a fost revizuit în septembrie 2018.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10987/2018/01-02-03 Anexa 2

10988/2018/01-02-03

10989/2018/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 74,3 mg.

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 148,5 mg.

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 297,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

2,5 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 10 x 5 mm) de culoare albă sau

aproape albă, marcate cu E9VS pe o față şi 2,5 pe cealaltă față.

5 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 13 x 6 mm) de culoare albă sau

aproape albă, marcate cu E9VS 5 pe una dintre fețe.

10 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 16 x 8 mm) de culoare albă sau

aproape albă, marcate cu E9VS 10 pe una dintre fețe.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaţii terapeutice

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi

Everolimus Mylan este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori

pentru hormoni prezenţi, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestan, la femeile în

postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma

administrării unui inhibitor de aromatază non-steroidal.

Tumori neuroendocrine de origine pancreatică

Everolimus Mylan este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nerezectabile sau

metastatice, bine sau moderat diferenţiate, de origine pancreatică, la adulţi cu boală progresivă.

Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

Everolimus Mylan este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nefuncționale,

nerezectabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine gastro-intestinală

sau pulmonară, la adulţi cu boală progresivă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Carcinom celular renal

Everolimus Mylan este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, care

au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de

creştere endotelială vasculară).

4.2

Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Everolimus Mylan trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în

utilizarea de terapii antineoplazice.

Doze

Pentru diversele scheme de dozaj, Everolimus Mylan este disponibil sub formă de comprimate de 2,5

mg, 5 mg şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât

se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei,

următoarea doza prescrisă.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea

dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Everolimus Mylan. Pentru reacţii adverse de

gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza

recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice

(vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Everolimus Mylan

Reacţie adversă

Severitate

1

Ajustarea dozei de Everolimus Mylan

Pneumonită

neinfecţioasă

Gradul 2

Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului până

la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în

maximum 4 săptămâni.

Gradul 3

Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la

gradul ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o

doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va

avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Stomatită

Gradul 2

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤1.

Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar

administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe

tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Alte toxicităţi

non-hematologice

(exclusiv

evenimente

metabolice)

Gradul 2

Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei.

Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a

administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe

tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul

până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de

g zilnic.

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de 5 mg

zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere

întreruperea tratamentului.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Evenimente

metabolice (de

exemplu,

hiperglicemie,

dislipidemie)

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

Gradul 3

Întreruperea temporară a dozei.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4

Se întrerupe definitiv tratamentul.

Trombocitopenie

Gradul 2

(<75,

≥50x10

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤1 (≥75x10

/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Gradele 3 şi

(<50x10

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤1 (≥75x10

/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg

zilnic.

Neutropenie

Gradul 2

(≥1x10

Nu este necesară ajustarea dozei.

Gradul 3

(<1,

≥0,5x10

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤2 (≥1x10

/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Gradul 4

(<0,5x10

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤2 (≥1x10

/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg

zilnic.

Neutropenie

febrilă

Gradul 3

Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) şi până la dispariţia febrei.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii

Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI)

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Everolimus Mylan este recomandat numai dacă

beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.

Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în

timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Everolimus Mylan la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Everolimus Mylan trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără

alimente (vezi pct. 5.2). Everolimus Mylan comprimate trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă.

Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţii

enumeraţi la pct. 6.1.

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a

raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li

s-a administrat Everolimus Mylan (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a

observat un rezultat letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la

pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural,

tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicinale

prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de

Pneumocystis

jirovecii

carinii

) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei

neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome

respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine

simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Everolimus Mylan fără ajustarea dozei. Dacă

simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de

corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase,

pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC).

Infecţii

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene,

micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii

localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar

fi aspergiloza, candidoza, sau pneumonia cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC) şi

infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a

administrat everolimus. Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis,

insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale.

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Everolimus

Mylan. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte

de iniţierea tratamentului cu Everolimus Mylan. În timpul administrării Everolimus Mylan, fiţi atenţi

la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt

tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea sau încetarea tratamentului cu Everolimus

Mylan.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Everolimus

Mylan trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică

adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC), unele

cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu

administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute

în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de

corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie,

dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a

limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct.

4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril)

pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau

limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată

reacție adversă la pacienţii trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în

primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer

mamar, la post-menopauză, tratate cu everolimus în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o

soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de

tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul

stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o

soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite

produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot

exacerba afecţiunea.

Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu

medicații pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o

infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat

letal, la pacienţi trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special

când pacienţii prezintă factori suplimentari de risc care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţia renală

S-au raportat concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare şi proteinurie (vezi

pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic

sanguin (AUS), proteinelor din urină sau a creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Mylan şi periodic după aceea.

Glicemie

A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii

de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Mylan şi periodic după aceea. Se

recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Everolimus Mylan este administrat concomitent

cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Când este posibil, trebuie obţinut un control

glycemic optim înainte de începerea tratării unui pacient cu Everolimus Mylan.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă

monitorizarea concentraţiilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu

Everolimus Mylan şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct.

4.8). Se recomandă monitorizarea hemogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Mylan şi periodic după aceea.

Tumori carcinoide funcționale

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide

funcționale, everolimus administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu

placebo administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul

principal de eficacitate (supravieţuire fără progresia bolii [SPB]), iar analiza intermediară privind

supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct de vedere numeric braţul căruia i s-a administrat

placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi

eficacitatea everolimus la pacienţii cu tumori carcinoide funcționale.

Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, și

factori inițiali favorabili de prognostic, de exemplu, ileon ca origine primară a tumorii și valori

normale ale chromogranin A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și

riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Mylan. Au fost raportate dovezi limitate

ale beneficiului SFP în subgrupul de pacienți cu ileon ca origine a tumorii primare (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei

de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată

administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori

moderaţi

ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, pot fi luate

în considerare ajustări ale dozei de Everolimus Mylan pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori

puternici

ai CYP3A4 conduce la concentraţii plasmatice foarte

crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite

recomandări privind dozarea în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu

Everolimus Mylan şi inhibitori

puternici

Se recomandă precauţie atunci când Everolimus Mylan este utilizat în combinaţie cu substanţe

administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza

posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Everolimus Mylan este utilizat

concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice

terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau derivaţi alcaloizi

de secară cornută), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în

informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A),

moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).

Everolimus Mylan este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai

dacă beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine

recomandările de ajustare a dozei pentru tratarea reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vaccinări

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Mylan (vezi pct. 4.5).

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivaţi ai rapamicinei, inclusiv everolimus.

Aşadar, trebuie avută grijă la utilizarea Everolimus Mylan anterior intervenţiilor chirurgicale.

Atenționări referitoare la excipient

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau sindrom

de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin

urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de produse care afectează

CYP3A4 şi/sau gpP.

In vitro

, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt

al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt

enumerate în Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge

prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge,

crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus

Substanţă activă după

interacţiune

Interacţiune –

Modificarea

ASC/C

max

everolimus

Medie geometrică

(interval

observat)

Recomandări privind

administrarea concomitentă

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP

Ketoconazol

↑ de 15,3 ori

(interval 11,2-22,5)

Cmax

↑ de 4,1 ori

(interval 2,6-7,0)

Nu este recomandat tratamentul

concomitent cu Everolimus Mylan şi

inhibitori puternici.

Itraconazol, posaconazol,

voriconazol

Nu există studii. Se

anticipează o

creştere mare a

concentraţiei de

everolimus.

Telitromicină,

claritromicină

Nefazodonă

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Substanţă activă după

interacţiune

Interacţiune –

Modificarea

ASC/C

max

everolimus

Medie geometrică

(interval

observat)

Recomandări privind

administrarea concomitentă

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP

Eritromicină

ASC ↑de 4,4 ori

(interval 2,0-12,6)

Cmax ↑ de 2,0 ori

(interval 0,9-3,5)

Se recomandă precauţie când nu poate fi

evitată administrarea concomitentă de

inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau

inhibitori ai gpP.

Dacă pacienţii necesită administrarea

concomitentă a unui inhibitor moderat al

CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în

vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau

2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice

privind această ajustare a dozei. Din cauza

variabilităţii interindividuale, este posibil ca

ajustările recomandate ale dozei să nu fie

optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se

recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor

adverse. Dacă se întrerupe tratamentul cu

inhibitorul moderat, se va avea în vedere o

perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la

3 zile (timpul mediu de eliminare pentru

inhibitorii moderaţi cel mai frecvent

folosiţi) înainte ca doza de Everolimus

Mylan să revină la doza utilizată anterior

iniţierii administrării concomitente.

Verapamil

↑de 3,5 ori

(interval 2,2-6,3)

Cmax

↑de 2,3 ori

(interval 1,3-3,8)

Ciclosporină orală

ASC ↑de 2,7 ori

(interval 1,5-4,7)

Cmax

↑de 1,8 ori

(interval 1,3-2,6)

Fluconazol

Nu există studii. Se

anticipează o expunere

crescută.

Diltiazem

Amprenavir,

fosamprenavir

Nu există studii. Se

anticipează o

expunere crescută.

Suc de grepfrut sau alte

alimente care afectează

CYP3A4/gpP

Nu există studii. Se

anticipează o

expunere crescută (efectul

înregistrează o variaţie

mare).

Trebuie evitate asocierile.

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină

↓63%

(interval 0-80%)

↓58%

(interval 10-70%)

Trebuie evitată administrarea concomitentă

cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă

pacienţii necesită administrarea

concomitentă a unui inhibitor puternic al

CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea

dozei de Everolimus Mylan de la 10 mg pe

zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5

mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la

începerea administrării inductorului. Se

anticipează că această doză de Everolimus

Mylan va modifica valoarea ASC până la

intervalul observat fără inductori.

Totuşi, nu există date clinice privind această

modificare a dozei. Dacă se întrerupe

tratamentul cu inductorul puternic, se va

avea în vedere o perioadă de eliminare de

cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp

rezonabilă pentru deinducerea semnificativă

a enzimelor), înainte ca doza de Everolimus

Mylan să revină la doza utilizată anterior

iniţierii administrării concomitente.

Dexametazonă

Nu există studii. Se

anticipează o

reducere a expunerii.

Carbamazepină,

fenobarbital, fenitoină

Nu există studii. Se

anticipează o

reducere a expunerii.

Efavirenz, nevirapină

Nu există studii. Se

anticipează o

reducere a expunerii.

Substanţă activă după

interacţiune

Interacţiune –

Modificarea

ASC/C

max

everolimus

Medie geometrică

(interval

observat)

Recomandări privind

administrarea concomitentă

Sunătoare (Hypericum

Perforatum)

Nu există studii. Se

anticipează o

reducere a expunerii.

Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie

administrate în timpul tratamentului cu

everolimus.

Agenţi a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor

in vitro

, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze

orale de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP

în intestine nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la

subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un

substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a C

şi cu 30% a ASC

(0-inf)

a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către

everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral

concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi/sau gpP. Cu toate acestea, nu se anticipează un

efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce

reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită a crescut C

cu o

medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct

de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine

avansate.

Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut C

şi C

ale exemestanului cu

45% şi 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea

de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată

nicio creştere a apariţiei reacţiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în

stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi cărora li s-a administrat combinaţia.

Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact

asupra eficacităţii sau siguranţei.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril)

pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Vaccinări

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în

timpul tratamentului cu Everolimus Mylan. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul

tratamentului cu Everolimus Mylan (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal

intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul

Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

4.6

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de

exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut

de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine,

abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare

la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea

tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat

efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează

metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau

metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează

everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea

ultimei doze.

Fertilitatea

Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin

şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree

secundară şi alte tulburări menstruale) şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară

(FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină

poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).

4.7

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Everolimus Mylan poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc

utilaje dacă prezintă oboseală în timpul tratamentului cu Everolimus Mylan.

4.8

Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate a 2672 pacienţi trataţi cu everolimus în cadrul a

zece studii clinice care au constat în cinci studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, de fază

III, şi cinci studii deschise de fază I şi II referitoare la indicaţiile aprobate.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa

au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infecţii,

greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie,

prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥1/100 şi <1/10) au fost stomatită, anemie,

hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie,

dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate tranzitorii, hipertensiune

arterială, pneumonie, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT) concentraţii

plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST), și diabet zaharat. Gradele sunt în

conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 și 4.03.

Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul analizei centralizate,

avute în vedere pentru centralizarea datelor de siguranţă. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie

de categoria de frecvenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe MedDRA. Categoriile de frecvenţă

sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);

mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinic

Infecţii şi infestări

Foarte

Infecţii

frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte

frecvente

Anemie

Frecvente

Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie

Mai puţin

frecvente

Pancitopenie

Rare

Aplazia celulelor roşii

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin

frecvente

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte

frecvente

Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie

Frecvente

Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie,

deshidratare, hipocalcemie

Tulburări psihice

Frecvente

Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte

frecvente

Disgeuzie, cefalee

Mai puţin

frecvente

Ageuzie

Tulburări oculare

Frecvente

Edemul pleoapelor

Mai puţin

frecvente

Conjunctivită

Tulburări cardiace

Mai puţin

frecvente

Insuficienţă cardiacă congestivă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hemoragie

, hipertensiune arterială

Mai puţin

frecvente

Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte

frecvente

Pneumonită

, epistaxis, tuse

Frecvente

Dispnee

Mai puţin

frecvente

Hemoptizie, embolism pulmonar

Rare

Sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

Foarte

frecvente

Stomatită

, diaree, greaţă

Frecvente

Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere orală,

dispepsie, disfagie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii

plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte

frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii, prurit

Frecvente

Xerodermie, tulburări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză,

sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune

cutanată

Rare

Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Proteinurie*, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală*

Mai puţin

frecvente

Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută*

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente

Menstruaţii neregulate

Mai puţin

frecvente

Amenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte

frecvente

Fatigabilitate, astenie, edem periferic

Frecvente

Pirexie

Mai puţin

frecvente

Durere toracică non-cardiacă, afectarea vindecării rănilor

Investigaţii diagnostice

Foarte

frecvente

Scădere în greutate

* Vezi şi subpunctul „Descrierea anumitor reacţii adverse”

Include toate reacţiile din cadrul clasei „infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție

a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, herpes zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii

oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii

(carinii)

(PPJ, PPC) şi hepatita B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală

Include diverse reacţii adverse hemoragice, cu diverse localizări, care nu sunt enumerate individual

Include (frecvente) pneumonită, boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare)

hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită

Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai

puţin frecvente) glosodinie, glosită

Frecvenţa bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10

şi 55 ani

Descrierea anumitor reacţii adverse

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri

grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un

eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie.

În cadrul studiilor clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu

episoade de insuficienţă renală (inclusiv rezultat letal) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea

funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice şi al raportărilor spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat

cu cazuri de amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri

de pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct.

4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau

fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de

65 ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea

tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele

mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost

pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate:

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9

Supradozaj

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de

până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie initiate măsuri

generale de susţinere.

5.

PROPRIETĂŢI

FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de

proteinkinază, codul ATC: L01XE10

Mecanism de acţiune

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la

mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulate

într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12,

formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii

semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii

proteinkinazei S6 la nivelul ribozomilor (S6K1) şi factorulului de elongaţie eucariotă 4E de legare de

proteine (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Se

consideră că S6K1 fosforilează domeniul 1 al funcţiei de activare a receptorului de estrogen, care este

responsabil de activarea receptorilor independenţi de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului

de creştere endotelial vascular (FCEV) care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus

este un puternic inhibitor al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate,

fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în

tumorile solide

in vitro

in vivo

Eficacitate şi siguranţă clinică

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi

BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III,

privind combinaţia Everolimus + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la

femei în postmenopauză, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu

HER2/neu negativ, cu recurenţă sau progresie a bolii, după terapie anterioară cu letrozol sau

anastrozol.

Randomizarea a fost stratificată după nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonală

anterioară şi după prezenţa metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost

definită fie ca (1) beneficiu clinic documentat (răspuns complet [RC], răspuns parţial [RP], boală

stabilă ≥24 săptămâni) după minimum o terapie hormonală anterioară în cazul stadiului avansat, fie ca

(2) minimum 24 luni de terapie hormonală adjuvantă anterioară recurenţei bolii.

Criteriul final principal pentru studiu a fost supravieţuirea fără progresie (SFP) evaluată prin RECIST

(Criteriu de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide), pe baza evaluării investigatorului

(radiologie locală). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă.

Criteriile finale secundare au inclus supravieţuirea totală (ST), rata obiectivă de răspuns, rata

beneficiului clinic, siguranţă, modificarea calităţii vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG

PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un total de 724 pacienţi a fost randomizat în raport de 2:1 pentru braţul de tratament everolimus (10

mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) sau pentru braţul de tratament placebo + exemestan (25

mg zilnic) (n=239). La data analizei SO finale, durata mediană de tratament cu everolimus a fost de

24,0 săptămâni (interval de 1,0-199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost

mai mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1)

comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivul final principal au fost obţinute din analiza finală SFP

(vezi Tabelul 4 şi

Figura 1

). Pacieţii din braţul de tratament placebo + exemestan nu au trecut la

everolimus la data progresiei bolii.

Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului BOLERO-2

Analiză

Everolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Risc Relativ

valoare p

Supravieţuirea mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Analiza radiologică

investigatorului

(6,9 la 8,5)

(2,8 la 4,1)

0,45

(0,38 la 0,54)

<0,0001

Analiza radiologică

independentă

11,0

(9,7 la 15,0)

(2,9 la 5,6)

0,38

(0,31 la 0,48)

<0,0001

Supravieţuirea totală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuirea

totală mediană

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Cel mai bun răspuns total (%) (IÎ 95%)

Rata obiectivă de

răspuns

12,6%

(9,8 la 15,9)

1,7%

(0,5 la 4,2)

<0,0001e

Rata beneficiului

clinic

51,3%

(46,8 la 55,9)

26,4%

(20,9 la 32,4)

<0,0001e

Plus exemestan

Rata obiectivă de răspuns = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial

Rata beneficiului clinic = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial sau boală stabile ≥24

săptămâni

Nu se aplică

valoarea p se obţine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificată a

testului de permutare Cochran-Armitage.

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii din cadrul studiului

BOLERO-2 (analiza radiologică a investigatorului)

Efectul estimat al tratamentului în SFP a fost susţinut de analiza SFP planificată în cadrul subgrupelor

conform evaluării investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (vârsta, sensibilitatea la terapia

hormonală anterioară, numărul de organe implicate, stadiul leziunilor numai de la nivelul oaselor la

momentul iniţial şi prezenţa metastazelor viscerale şi în cadrul grupelor şi subgrupelor demografice

majore şi de prognostic), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu

un risc relativ estimat comparativ cu placebo + exemestan situate în intervalul 0,25 la 0,60.

În ambele braţe de tratament nu a fost observate diferenţe privind intervalul de timp până la ≥5%

deteriorare din scorurile domeniilor globale şi funcţionale ale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatică (pNET)

RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb,

privind everolimus plus tratament optim de susţinere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS la

pacienţi cu pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic

al Everolimus faţă de placebo cu o prelungire de 2,4 ori a supravieţuirii mediane fără progresie a bolii

(SFP) (11,04 luni comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vezi Tabelul 5 şi

Figura 2).

RADIANT-3 a implicat pacienţi cu pNET avansate, bine şi moderat diferenţiate, a căror boală a

progresat în intervalul a 12 luni anterioare. A fost permis tratamentul cu analogi ai somatostatinei ca

parte a TOS.

Citeriul final primar al studiului a fost SFB evaluată pe baza RECIST (Criterii de evaluare a

răspunsului la tumorile solide). În urma progresiei radiologice documentate, pacienţii au putut

abandona regimul “orb” cu permisiunea investigatorului. Pacienţii randomizaţi pentru a li se

administra placebo au putut primi everolimus în mod deschis.

Criteriile finale secundare au inclus siguranţa, frecvenţa răspunsului obiectiv, durata răspunsului şi

supravieţuirea totală (ST).

În total, 410 de pacienţi au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra fie everolimus 10 mg/zi

(n=207), fie placebo (n=203). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58 de ani,

55% bărbaţi, 78,5% caucazieni). Cincizeci de procente dintre pacienţi din ambele braţe de tratament au

primit tratament sistemic anterior. Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de

37,8 săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi

16,1 săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După progresia bolii sau după deschiderea studiului, 172 dintre cei 203 pacienţi (84,7%) randomizaţi

iniţial pentru a li se administra placebo au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim

deschis. Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; 67,1

săptămâni la cei 53 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra everolimus care au schimbat

tratamentul la everolimus administrat în regim deschis şi 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi

randomizaţi pentru a li se administra placebo care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în

regim deschis.

Tabelul 5 RADIANT-3 – Rezultate privind eficacitatea

Populaţie

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Risc relativ (IÎ

95%)

Valoare

p

Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Raportarea

radiologică a

investigatorului

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Raportare

radiologică

independentă

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Supravieţuire totală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuire totală

mediană

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

Figura 2 RADIANT-3 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii

(evaluarea radiologică a investigatorului)

Tumori neuroendocrine avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară

RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III,

privind everolimus plus tratament optim de susținere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS a fost

efectuat la pacienți cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2),

avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, fără antecedente de simptome active aferente

sindromului carcinoid sau fără simptome active ale acestuia.

Crinteriul final primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFB) evaluată pe baza

Criteriilor de evaluare a răspunsului la tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări radiologice

independente. Analiza SFB s-a bazat pe evaluarea locală de către investigator. Criteriile finale

secundare au inclus supraviețuirea totală (ST), rata totală de răspuns, nivelul de control al bolii,

siguranță, modificarea calității vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea status-ului performanței

conform Organizației Mondiale a Sănătății (SP OMS).

Un total de 302 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie everolimus

(10 mg zilnic) (n=205), fie placebo (n=97). Datele demografice și caracteristicile bolii au fost, în

general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de

administrare a analogilor somatostatinei [ASS]). Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de

40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat everolimus și 19,6 săptămâni pentru pacienții

cărora li s-a administrat placebo. Pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo nu au

trecut la everolimus la momentul progresiei bolii.

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final primar au fost obținute din analiza finală a SFP

(vezi Tabelul 6 și Figura 3).

Tabelul 6 RADIANT-4 – Rezultate privind supraviețuirea fără progresia bolii

Populație

Everolimus

Placebo

Risc relativ

Valoare p

a

n=205

n=97

(IÎ 95%)

Supraviețuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Interpretare

radiologică

independentă

11,01

(9,2, 13,3)

3,91

(3,6, 7,4)

0,48

(0,35, 0,67)

<0,0001

Interpretarea

radiologică

a investigatorului

13,96

(11,2, 17,7)

5,45

(3,7, 7,4)

0,39

(0,28, 0,54)

<0,0001

Valoare p unilaterală din testul log-rank stratificat

Figura 3 RADIANT-4 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii

(evaluarea radiologică independentă)

În analizele asociate, a fost observat un efect benefic al tratamentului la toate subgrupele, cu excepția

subgrupelor de pacienți cu ileonul ca origine primară a tumorii (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 la 2,65];

Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 la 0,54]; Pulmonar: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 la 0,79]) (vezi Figura

Figura 4 RADIANT-4 – Rezultate prin prisma supraviețuirii fără progresia bolii pe subgrupe

prespecificate de pacienți (analiză radiologică independentă)

*Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cecum, duoden, jejun, carcinom cu origine primară

necunoscută și altă origine gastro-intestinală

LNS: Limita normală superioară

CgA: Chromogranin A

NSE: Enolază specific neuronală

Risc relativ (IÎ 95%) din modelul stratificat Cox.

Analiza intermediară preplanificată a ST după 101 decese (din 191 necesare pentru analiza finală) și

după o perioadă de monitorizare de 33 luni a favorizat brațul de tratament în care s-a administrat

everolimus; totuși, nu s-a observant nicio diferență semnificativă a ST din punct de vedere statistic

(RR= 0,73 [IÎ 95%: 0,48 la 1,11; p=0,071]).

Nu a fost observată nicio diferență privind timpul până la deteriorarea definitivă a SP OMS (≥1 punct)

și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G (≥7 puncte) între cele două

brațe ale studiului.

Carcinom celular renal avansat

RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb,

de fază III, de comparare a everolimus 10 mg pe zi cu placebo, ambele în asociere cu cel mai bun

tratament medical de susţinere, a fost realizat la pacienţi cu carcinom celular renal metastatic care

înregistraseră progresia bolii la administrarea sau după administrarea tratamentului prealabil cu TKI-

RFCEV (inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului de creştere endotelial vascular) (sunitinib,

sorafenib sau sunitinib plus sorafenib). A fost, de asemenea, permis tratamentul prealabil cu

bevacizumab şi interferon-α. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul de prognostic al

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grup de risc mic comparativ cu grup de risc

intermediar comparativ cu grup de risc crescut) şi de tratamentul antineoplazic prealabil (1 comparativ

cu 2 tratamente TKI-RFCEV).

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, documentată prin

utilizarea RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – Criterii de evaluare a

răspunsului în tumorile solide) şi evaluată printr-o analiză centrală, independentă, oarbă. Criteriile

final secundare de evaluare au inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea totală,

simptomele asociate bolii şi calitatea vieţii. În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele

pacienţilor au putut fi făcute cunoscute de investigator: pacienţii randomizaţi să li se administreze

placebo au putut fi astfel trataţi cu everolimus 10 mg pe zi administrat ca medicaţie cunoscută.

Comisia Independentă de Monitorizare a Datelor (Independent Data Monitoring Committee) a

recomandat terminarea acestui studiu în momentul celei de-a doua analize interimare întrucât criteriul

final principal de evaluare fusese atins.

În total, 416 pacienţi au fost randomizaţi într-o proporţie de 2:1 pentru tratamentul cu everolimus

(n=277) sau placebo (n=139). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană comasată

[61 ani; interval 27-85], 78% bărbaţi, 88% rasă caucaziană, număr de tratamente TKI-RFCEV

prealabile [1-74%, 2-26%]). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de

zile (interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval

21-295 de zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Everolimus s-a dovedit superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare,

supravieţuirea fără progresie a bolii, cu o reducere statistic semnificativă de 67% a riscului de

progresie sau deces (vezi Tabelul 7 şi Figura 5).

Tabelul 7 RECORD-1 – Rezultate privind supravieţuirea fără progresie a bolii

Populaţie

Everolimus

n=277

Placebo

n=139

Risc relativ

(interval de

încredere

95%)

Valoarea

p

Supravieţuire mediană

fără

progresie a bolii (luni)

(interval

de încredere 95%)

Analiză primară

Toţi (analiza centrală,

independentă, oarbă)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Analize de susţinere/sensibilitate

Toţi (analiză locală

realizată de investigator)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

Scor de prognostic MSKCC (analiză centrală, independentă, oarbă)

Risc mic

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Risc intermediar

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Risc crescut

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Test log-rank stratificat

Figura 5 RECORD-1 – Curbe Kaplan-Meier ale supravieţuirii fără progresie a bolii (evaluare

centrală independentă)

Ratele SFP după şase luni erau de 36% pentru tratamentul cu everolimus comparativ cu 9% pentru

placebo.

Au fost observate răspunsuri tumorale obiective confirmate la 5 pacienţi (2%) cărora li s-a administrat

everolimus şi nu s-a observat nici un astfel de răspuns la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Ca

urmare, avantajul supravieţuirii fără progresie a bolii reflectă deci în primul rând populaţia cu

stabilizare a bolii (corespunzând unui procent de 67% din grupul de tratament cu everolimus).

Nu s-a observat nici o diferenţă statistic semnificativă asociată tratamentului în supravieţuirea totală

(rata riscului relativ 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p=0,177). Trecerea la administrarea

Everolimus ca medicaţie cunoscută în urma progresiei bolii pentru pacienţii repartizaţi grupului cu

placebo a împiedicat detectarea oricărei diferenţe asociate tratamentului în supravieţuirea totală.

Alte studii

Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu everolimus (vezi pct. 4.4

și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în

stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără

alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de

tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu everolimus (10 mg/zi) plus exemestan

(25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8

săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior.

Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de

grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus

în context oncologic și al complexului sclerozei tuberoase (TSC), cu excepția unei frecvenței ușor

ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu medicamentul de referință ce conține everolimus la toate subgrupele de copii şi

adolescenţi în tumorile neuroendocrine de origine pancreatică, tumorile neuroendocrine toracice şi în

carcinomul celular renal (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (C

) sunt atinse

într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în

condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. C

este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg.

Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gpP.

Efectul alimentelor

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg

(măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă C

cu 54%. Mesele

sărace în grăsimi au redus ASC cu 32% şi C

cu 42%. Alimentele nu au însă nici un efect vizibil

asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie.

Distribuţie

Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml,

este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întreg organismul se

regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează everolimus 10

mg pe zi. Proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii

sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu

avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul

periferic aparent.

Metabolizare

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gpP. În urma administrării orale, everolimus este principala

componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în

sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, două produse de hidroliză cu ciclu deschis şi

un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la

speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori

mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte

a activităţii farmacologice totale.

Eliminare

Raportul clearance-ului oral (Cl/F) mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu

tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/h. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al

everolimus este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile

date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus

radiomarcat în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din fecale, în timp ce

5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC

0-τ

la starea de

echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul dozei zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost

atinsă în mai puţin de 2 săptămâni. C

este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. t

este atins la 1-

2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC

0-τ

şi concentraţia minimă

înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica everolimus au fost evaluate în cadrul a două studii în care

s-a administrat o doză orală unică de everolimus comprimate la 8 şi 34 de subiecţi cu funcţie hepatică

modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh

B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii

normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC

0-inf

) la subiecţii cu

insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh

Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii

cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu

insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-

a detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/minut) asupra

raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală post-transplant (interval al clearance-ului creatininei

de 11-107 ml/minut) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant.

Pacienţi vârstnici

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o

influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.

Etnie

C

learance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer niponi şi caucazieni cu funcţii hepatice

similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, Cl/F este, în medie, cu 20% mai mare la

pacienţi cu transplant de culoare.

5.3

Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al everolimus a fost evaluat la şoarece, şobolan, porc pitic, maimuţă şi

iepure. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare

tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii;

plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi

apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţă, respectiv porc pitic şi degenerarea celulelor

producătoare de insulină la maimuţă) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar

la şobolan. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei associate

vârstei în epiteliul tubular, valori crescute ale hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de

fond). Nu au existat indicaţii de toxicitate renală la maimuţă sau porc pitic.

Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolan, infecţie cu

virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţă, infestare coccidiană a tractului

gastro-intestinal la porc pitic, leziuni cutanate la şoarece şi maimuţă). Aceste rezultate au fost, în

general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau

superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolan, care s-au produs la niveluri inferioare expunerii

terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a fertilităţii masculilor la şobolan, morfologia testiculară a fost

afectată la doze de 0,5 mg/kg şi superioare, iar motilitatea spermatică, numărul spermatozoizilor şi

concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la d

oze de 5 mg/kg care au cauzat o reducere

a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea la femele nu a fost afectată.

Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la femelele de şobolan la ≥0,1 mg/kg (aproximativ 4%

din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg) au dus la creşteri ale

ratelor de pierdere pre-implantare.

Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolan, everolimus a cauzat

toxicitate embrionară/fetală la o expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub

formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de

exemplu, despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepure,

embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

Studiile de genotoxicitate care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au arătat semne de

activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat nici

un potenţial oncogen la şoarece şi şobolan până la dozele maxime, respectiv de 3,9 şi 0,2 ori

expunerea clinică estimată.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienţilor

Butilhidroxitoluen

(E321)

Hipromeloză (E464)

Lactoză

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (E1202)

Stearat de magneziu

6.2

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

2 ani

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al

Mărimi ambalaje: 30, 30x1 sau 90 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan S.A.S.

117, Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franţa

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10987/2018/01-03

10988/2018/01-03

10989/2018/01-03

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2018

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2018

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10987/2018/01-02-03 Anexa 3

10988/2018/01-02-03

10989/2018/01-02-03

Informaţii privind etichetarea

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

everolimus

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

<Everolimus>

[se adaugă etichetării în cazul unui produs cu nume de marcă]

2.

DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

3.

LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză. A se vedea prospectul pentru informații suplimentare.

4.

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

30 comprimate

30 x 1 comprimate (in blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

90 comprimate

5.

MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală.

6.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP {ll/aaaa}

9.

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

11.

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan S.A.S.

117, Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franţa

12.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10987/2018/01 - ambalaj cu 30 comprimate

10987/2018/02 - ambalaj cu 30 x 1 comprimate

10987/2018/03 - ambalaj cu 90 comprimate

10988/2018/01 - ambalaj cu 30 comprimate

10988/2018/02 - ambalaj cu 30 x 1 comprimate

10988/2018/03 - ambalaj cu 90 comprimate

10989/2018/01 - ambalaj cu 30 comprimate

10989/2018/02 - ambalaj cu 30 x 1 comprimate

10989/2018/03 - ambalaj cu 90 comprimate

13.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

14.

CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală PR.

15.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Everolimus Mylan <2,5 mg>

Everolimus Mylan <5 mg>

Everolimus Mylan <10 mg>

17.

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL

<cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.>

18.

IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PC: {număr}

SN: {număr}

NN: {număr}

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10987/2018/01-02-03 Anexa 3

10988/2018/01-02-03

10989/2018/01-02-03

Informaţii privind etichetarea

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

everolimus

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDATĂ

BLISTER

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Mylan 2,5 mg comprimate

Everolimus Mylan 5 mg comprimate

Everolimus Mylan 10 mg comprimate

<Everolimus>

[se adaugă etichetării în cazul unui produs cu nume de marcă]

2.

NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan S.A.S.

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP.: {ll/aaaa}

4.

SERIA DE FABRICAŢIE

Lot {număr}

5.

ALTE INFORMAŢII

Produse similare

Căutați alerte legate de acest produs

Partajați aceste informații