EVEROLIMUS ALVOGEN 5 mg

România - română - ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale)

Cumpara asta acum

Ingredient activ:
EVEROLIMUS
Disponibil de la:
GENEPHARM S.A. - GRECIA
Codul ATC:
L01XE10
INN (nume internaţional):
EVEROLIMUS
Dozare:
5 mg
Forma farmaceutică:
COMPR.
Tip de prescriptie medicala:
PR
Produs de:
ALVOGEN MALTA OPERATION (ROW) LTD. - MALTA
Grupul Terapeutică:
ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Rezumat produs:
10880/2018/03 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 90 compr.; 10880/2018/02 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30 compr.; 10880/2018/01 Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 10 compr.
Numărul autorizaţiei:
10880/2018

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10879/2018/01-02 Anexa 1

10880/2018/01-02-03

10881/2018/01-02-03

Prospect

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

everolimus

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece

conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea

includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect:

Ce este Everolimus Alvogen şi pentru ce se utilizează

Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Everolimus Alvogen

Cum să utilizaţi Everolimus Alvogen

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Everolimus Alvogen

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

1.

Ce este Everolimus Alvogen şi pentru ce se utilizează

Everolimus Alvogen este un medicament împotriva cancerului, care conţine substanţa activă everolimus.

Everolimusul reduce alimentarea cu sânge a tumorii şi încetineşte creşterea şi răspândirea celulelor

canceroase.

Everolimus Alvogen este utilizat pentru a trata pacienții adulți cu:

cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenți, la femeile în postmenopauză,

la care alte tratamente (aşa-numiţii „inhibitori nesteroidieni de aromatază”) nu mai ţin afecţiunea

sub control; se administrează împreună cu un medicament numit exemestan, un inhibitor steroidian

de aromatază, care este utilizat pentru tratamentul hormonal anticanceros;

tumori avansate, denumite tumori neuroendocrine, care îşi au originea la nivelul stomacului, al

intestinelor, al plămânilor sau al pancreasuluil; medicamentul se administrează dacă tumorile sunt

inoperabile și nu produc în exces hormoni specifici sau alte substanțe înrudite, secretate în mod

natural de organism;

cancer la rinichi în stadiu avansat (carcinom celular renal avansat), în situaţiile în care alte

tratamente (aşa-numita „terapie ţintă FECV”) nu au ajutat la stoparea afecţiunii dumneavoastră.

2.

Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Everolimus Alvogen

Everolimus Alvogen vă va fi prescris doar de către un medic cu experienţă în tratarea cancerului. Urmaţi

cu atenţie toate instrucţiunile medicului. Acestea pot fi diferite de informaţiile generale conţinute în acest

prospect. Dacă aveţi întrebări privind Everolimus Alvogen sau motivul pentru care acest medicament v-a

fost prescris, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

Nu luaţi Everolimus Alvogen

dacă sunteţi alergic(ă)

la everolimus, la substanţele înrudite, cum ar fi, sirolimus sau temsirolimus,

sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).

Dacă credeţi că puteţi fi alergic, cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

Atenţionări şi precauţii

Înainte să luaţi Everolimus Alvogen, adresaţi-vă medicului dumneavoastră:

dacă aveţi orice probleme cu ficatul sau dacă aţi avut vreodată vreo boală care ar fi putut să vă

afecteze ficatul; în acest caz, este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă prescrie o

doză diferită de Everolimus Alvogen;

dacă aveţi diabet zaharat (concentrații mari de zahăr în sângele dumneavoastră); Everolimus

Alvogen poate creşte concentrațiile de zahăr din sânge şi poate înrăutăţi diabetul zaharat; aceasta

poate duce la necesitatea administrării de insulină şi/sau a terapiei cu medicamente antidiabetice

orale; spuneţi medicului dacă prezentaţi orice senzaţie excesivă de sete sau orice creştere a

frecvenţei urinării;

dacă trebuie să vi se administreze un vaccin în timpul administrării de Everolimus Alvogen;

dacă aveţi concentrații crescute de colesterol; Everolimus Alvogen poate creşte concentrațiile de

colesterol şi/sau ale altor grăsimi din sânge;

dacă aţi fost supus(ă) recent unei intervenţii chirurgicale majore sau dacă aveţi încă o rană

nevindecată după intervenţia chirurgicală; Everolimus Alvogen poate creşte riscul de complicaţii

legate de vindecarea rănilor;

dacă aveţi o infecţie; poate fi necesară tratarea acesteia înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Alvogen;

dacă aţi avut hepatită B, deoarece aceasta poate fi reactivată în timpul tratamentului cu Everolimus

Alvogen (vezi pct. 4 „Reacţii adverse posibile”).

De asemenea, Everolimus Alvogen vă poate:

slăbi sistemul imunitar; prin urmare, puteţi fi supus riscului de infecţii pe durata tratamentului cu

Everolimus Alvogen;

afecta funcţia rinichilor; prin urmare, medicul dumneavoastră vă va monitoriza funcţia rinichilor în

timpul tratamentului cu Everolimus Alvogen;

provoca respiraţie îngreunată, tuse şi febră.

Spuneţi medicului dumneavoastră

dacă prezentaţi aceste simptome.

Vi se vor efectua analize regulate ale sângelui în timpul tratamentului. Acestea vor verifica numărul de

celule sanguine (leucocite, eritrocite şi trombocite) din organismul dumneavoastră pentru a vedea dacă

Everolimus Alvogen are un efect nedorit asupra acestor celule. Se vor efectua, de asemenea, analize ale

sângelui pentru a verifica funcţia rinichilor (valoarea creatininei) şi funcţia ficatului dumneavoastră

(valorile transaminazelor), precum şi concentrațiile de zahăr şi de colesterol din sânge. Acest lucru este

necesar deoarece şi ele pot fi afectate de Everolimus Alvogen.

Copii şi adolescenţi

Everolimus Alvogen nu se utilizează la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Everolimus Alvogen împreună cu alte medicamente

Everolimus Alvogen poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Dacă utilizaţi alte medicamente

în acelaşi timp cu Everolimus Alvogen, este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să modifice

doza de Everolimus Alvogen sau a celorlalte medicamente.

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice

alte medicamente.

Următoarele pot creşte riscul de reacţii adverse la Everolimus Alvogen:

ketoconazol, itraconazol, voriconazol sau fluconazol, sau alte antifungice utilizate în tratamentul

infecţiilor micotice;

claritromicină, telitromicină sau eritromicină - antibiotice utilizate în tratamentul infecţiilor

bacteriene;

ritonavir și alte medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor cu HIV/SIDA;

verapamil sau diltiazem, utilizate pentru tratarea afecţiunilor cardiace sau tensiunii arteriale mari;

dronedaronă - un medicament utilizat pentru reglarea frecvenţei bătăilor inimii;

ciclosporină, un medicament utilizat pentru a opri organismul să respingă organele transplantate;

imatinib, utilizat pentru inhibarea creşterii celulelor anormale;

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (precum ramipril), utilizaţi pentru tratarea

tensiunii arteriale mari sau a altor probleme cardiovasculare.

Următoarele pot reduce eficacitatea lui Everolimus Alvogen:

rifampicină, utilizată în tratamentul tuberculozei (TBC);

efavirenz sau nevirapină, utilizate pentru tratarea infecţiilor cu HIV/SIDA;

sunătoare (Hypericum perforatum), o plantă medicinală utilizată în tratamentul depresiei şi al altor

afecţiuni;

dexametazonă, un corticosteroid utilizat pentru tratamentul mai multor afecţiuni, incluzând afecţiuni

inflamatorii sau imunitare;

fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital şi alte antiepileptice utilizate pentru stoparea convulsiilor.

Aceste medicamente trebuie evitate în timpul tratamentului cu Everolimus Alvogen. Dacă luaţi oricare

dintre aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă poate trece pe un alt medicament sau vă poate

modifica doza de Everolimus Alvogen.

Everolimus Alvogen împreună cu alimente şi băuturi

Trebuie să utilizaţi Everolimus Alvogen la aceeaşi oră în fiecare zi, în mod consecvent cu sau fără

alimente.

Evitaţi consumul de grepfrut şi suc de grepfrut în timpul tratamentului cu Everolimus Alvogen.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,

adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

Sarcina

Everolimus Alvogen poate afecta fătul şi nu este recomandat în timpul sarcinii. Spuneţi medicului

dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau credeţi că puteţi fi gravidă. Medicul va discuta cu dumneavoastră

dacă trebuie să luaţi acest medicament în timpul sarcinii.

Femeile care ar putea rămâne gravide, trebuie să utilizeze metode de contracepţie foarte eficace în timpul

tratamentului. Dacă în ciuda acestor măsuri, suspectaţi că este posibil să fi rămas gravidă, cereţi sfatul

medicului dumneavoastră înainte de a continua utilizarea de Everolimus Alvogen.

Alăptarea

Everolimus Alvogen poate afecta nou-născutul alăptat. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului şi

timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze de Everolimus Alvogen. Spuneţi medicului

dumneavoastră dacă alăptaţi.

Fertilitatea la pacienţii de sex feminin

La unele paciente cărora li s-a administrat everolimus, s-a observat absenţa ciclului menstrual (amenoree).

Everolimus Alvogen poate avea un impact asupra fertilităţii feminine. Spuneţi medicului dumneavoastră

dacă doriţi să aveţi copii.

Fertilitatea la pacienţii de sex masculin

Everolimus Alvogen poate afecta fertilitatea pacienţilor de sex masculin. Discutaţi cu medicul dacă doriţi

să aveţi copii.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Dacă vă simţiţi neobişnuit de obosit(ă) (oboseala este o reacţie adversă foarte frecventă), aveţi grijă

deosebită când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje.

Everolimus Alvogen conţine lactoză

Everolimus Alvogen conţine lactoză (o glucidă din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că

aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest

medicament.

3.

Cum să utilizaţi Everolimus Alvogen

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră sau farmacistul.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza recomandată este de 10 mg, administrată o dată pe zi. Medicul dumneavoastră vă va spune câte

comprimate de Everolimus Alvogen trebuie să luaţi.

Dacă aveţi probleme cu ficatul, medicul dumneavoastră vă poate da pentru început o doză mai mică de

Everolimus Alvogen (2,5 mg, 5 mg sau 7,5 mg pe zi).

Dacă prezentaţi anumite reacţii adverse în timp ce luaţi Everolimus Alvogen (vezi pct. 4), medicul

dumneavoastră vă poate reduce doza sau vă poate întrerupe tratamentul pentru un timp scurt sau permanent.

Luaţi Everolimus Alvogen o dată pe zi, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, în mod consecvent cu sau

fără alimente.

Înghiţiţi comprimatul(ele) întreg(i) cu un pahar de apă. Nu mestecaţi şi nu sfărâmaţi comprimatele.

Dacă luaţi mai mult Everolimus Alvogen decât trebuie

Dacă aţi luat prea mult din Everolimus Alvogen sau dacă altcineva vă ia din greşeală comprimatele,

contactaţi imediat un medic sau mergeţi la spital imediat. Poate fi necesar tratament de urgenţă.

Luaţi cu dumneavoastră cutia şi acest prospect, astfel încât medicul să ştie ce anume s-a administrat.

Dacă uitaţi să luaţi Everolimus Alvogen

Dacă uitaţi o doză, luaţi următoarea doză conform programului. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa

comprimatele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Everolimus Alvogen

Nu încetaţi administrarea lui Everolimus Alvogen decât dacă medicul dumneavoastră vă spune să faceţi

acest lucru.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacţii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

NU mai luaţi Everolimus Alvogen şi solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă prezentaţi oricare dintre

semnele de mai jos, ale unei reacţii alergice:

dificultate la respiraţie sau la înghiţire,

umflare a feţei, buzelor, limbii sau gâtului,

mâncărimi severe la nivelul pielii, însoţite de erupţii roşii sau mici umflături pe piele.

Reacţiile adverse grave ale Everolimus Alvogen includ:

Foarte frecvente

(pot afecta peste 1 din 10 persoane):

temperatură crescută, frisoane (semne ale infecţiei),

febră, tuse, dificultate la respiraţie, respiraţie şuierătoare (semne ale inflamaţiei plămânilor

cunoscută şi sub denumirea de pneumonită).

Frecvente

(pot afecta până la 1 din 10 persoane):

senzaţie excesivă de sete, cantitate mare de urină eliminată, poftă de mâncare crescută însoţită de

scădere în greutate, oboseală (semne ale diabetului zaharat),

sângerare (hemoragie), de exemplu, la nivelul peretelui intestinului,

cantitate de urină eliminată sever scăzută (semn al insuficienţei renale).

Mai puţin frecvente

(pot afecta până la 1 din 100 persoane):

febră, erupţii la nivelul pielii, durere şi inflamaţie la nivelul articulaţiilor, de asemenea şi oboseală,

pierdere a poftei de mâncare, greaţă, icter (îngălbenire a pielii), durere în partea dreptă sus a

abdomenului, scaune deschise la culoare, urină închisă la culoare (pot fi semne ale reactivării

hepatitei B);

îngreunare a respiraţiei, dificultate la respiraţie în poziţia culcat, umflare a labelor picioarelor sau a

picioarelor (semne ale insuficienţei cardiace);

umflare şi/sau durere la nivelul unuia dintre picioare, de regulă, la nivelul gambei, înroşire sau

senzaţie de căldură la nivelul zonei de piele afectate (semne ale unui blocaj al unui vas de sânge

(vene) la nivelul picioarelor, cauzat de coagularea sângelui);

apariţie bruscă a respiraţiei îngreunate, durere la nivelul pieptului sau tuse cu sânge (posibile semne

ale embolismului pulmonar, o afecţiune care apare atunci când sunt blocate una sau mai multe artere

din plămâni);

cantitate de urină eliminată sever scăzută, umflare a picioarel

or, confuzie, durere de spate (semne

ale unei insuficienţe renale apărute brusc);

erupţii pe piele, mâncărime, urticarie, dificultate la respiraţie sau la înghiţire, ameţeli (semne ale

unei reacţii alergice grave, cunoscute şi sub denumirea de hipersensibilitate).

Rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane):

respiraţie îngreunată sau accelerată (semne ale sindromului de destresă respiratorie acută).

Dacă prezentaţi oricare dintre aceste reacţii adverse, spuneţi imediat medicului dumneavoastră

deoarece acestea vă pot pune viaţa în pericol

Alte reacţii adverse posibile la everolimus includ:

Foarte frecvente

(pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):

concentraţie crescută a zahărului în sânge (hiperglicemie),

pierdere a poftei de mâncare,

tulburare a gustului (disgeuzie),

durere de cap,

sângerare la nivelul nasului (epistaxis),

tuse,

ulceraţii la nivelul gurii,

indigestie, inclusiv greaţă (senzaţie de rău) sau diaree,

erupţii pe piele,

mâncărime (prurit),

stare de slăbiciune sau de oboseală,

oboseală, respiraţie îngreunată, ameţeli, paloare a pielii, semne ale unui număr scăzut de globule

roşii în sânge (anemie),

umflare a braţelor, mâinilor, labelor picioarelor, gleznelor sau a altor părţi ale corpului (semne ale

edemului),

scădere în greutate,

concentrații crescute ale lipidelor (grăsimilor) din sânge (hipercolesterolemie).

Frecvente

(pot afecta până la 1 din 10 persoane):

sângerare sau învineţire spontane (semne ale unui număr scăzut de trombocite, cunoscut şi sub

denumirea de trombocitopenie),

respiraţie îngreunată (dispnee),

sete, cantitate scăzută de urină eliminată, urină închisă la culoare, piele uscată şi înroşită, iritabilitate

(semne ale deshidratării),

probleme cu somnul (insomnie),

durere de cap, ameţeli (semne ale tensiunii arteriale mari, cunoscută ca hipertensiune arterială),

febră, durere în gât, ulceraţii la nivelul gurii determinate de infecţii (semne ale unui număr scăzut de

celule albe în sânge, leucopenie, limfopenie şi/sau neutropenie),

febră,

inflamaţie a mucoasei de la nivelul gurii, stomacului, intestinelor,

senzaţie de uscăciune a gurii,

arsuri la nivelul stomacului (dispepsie),

vărsături (stare de rău),

dificultate la înghiţire (disfagie),

durere abdominală,

acnee,

erupţii pe piele şi durere la nivelul palmelor sau al tălpilor (sindrom mână-picior);

înroşire a pielii (eritem),

durere la nivelul articulaţiilor,

durere la nivelul gurii,

tulburări ale menstruaţiei, cum sunt menstruaţii neregulate,

concentraţie crescută a lipidelor (grăsimilor) din sânge (hiperlipidemie, valoare crescută a

trigliceridelor),

concentraţie scăzută a potasiului în sânge (hipopotasemie),

concentraţie scăzută a fosfatului în sânge (hipofosfatemie),

concentraţie scăzută a calciului în sânge (hipocalcemie),

piele uscată, exfoliere a pielii, leziuni la nivelul pielii,

afecţiuni ale unghiilor, rupere a unghiilor,

cădere uşoară a părului,

rezultate anormale ale testelor de sânge ale funcţiei ficatului (valori crescute ale alanin şi aspartat

aminotransferazei),

rezultate anormale ale testelor de sânge ale funcţiei rinichilor (valoare crescută a creatininei),

secreţii la nivelul ochilor însoţite de mâncărimi, înroşire şi umflare,

proteine în urină.

Mai puţin frecvente

(pot afecta până la 1 din 100 persoane):

stare de slăbiciune, sângerare sau învineţire spontane şi infecţii frecvente cu semne cum sunt febră,

frisoane, durere în gât sau ulceraţii la nivelul gurii (semne ale unui număr scăzut de celule din sânge,

cunoscut şi sub denumirea de pancitopenie),

pierdere a gustului (ageuzie),

tuse cu sânge (hemoptizie),

tulburări ale menstruaţiei, cum este absenţa menstruaţiei (amenoree),

eliminarea mai frecventă a urinei în timpul zilei,

durere la nivelul pieptului,

vindecare anormală a rănilor,

bufeuri,

colorare în roz a ochilor sau înroşire a ochilor (conjunctivită).

Rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane):

oboseală, respiraţie îngreunată, ameţeli, paloare a pielii (semne ale unui număr scăzut de globule

roşii, posibil din cauza unui tip de anemie numită aplazia pură a celulelor roşii),

umflare a feţei, a zonei din jurul ochilor, a gurii şi a interiorului gurii şi/sau al gâtului, de asemenea

şi a limbii şi dificultate la respiraţie sau la înghiţire (cunoscută şi sub denumirea de angioedem),

care pot constitui semne ale unei reacţii alergice.

Dacă aceste reacţii adverse se agravează, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră şi/sau

farmacistului. Majoritatea acestor reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi în general, vor

dispărea dacă se întrerupe tratamentul timp de câteva zile.

Raportarea recţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea

includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea puteţi raporta reacţiile

adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-

site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail:

adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa

acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Everolimus Alvogen

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare care este înscrisă pe cutie şi blister. Data de expirare

se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul

original pentru a fi protejat de lumină.

A se deschide doar înainte de adminstrarea comprimatelor.

Nu utilizați acest medicament dacă ambalajul este deteriorat sau prezintă semne de deschidere anterioară.

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să

aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Ce conţine Everolimus Alvogen

Substanţa activă este: everolimus.

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

Celelalte componente sunt: butilhidroxitoluen, hipromeloză, lactoză, crospovidonă, stearat de

magneziu.

Cum arată Everolimus Alvogen şi conţinutul ambalajului

Everolimus Alvogen 2.5 mg se prezintă sub formă de comprimate ovale, plate, de culoare albă până la

aproape albă. Sunt gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „2.5” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ

10 mm şi lăţimea de 4 mm.

Everolimus Alvogen 5 mg se prezintă sub formă de comprimate ovale, plate, de culoare albă până la

aproape albă. Sunt gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „5” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ

12 mm şi lăţimea de 5 mm.

Everolimus Alvogen 10 mg se prezintă sub formă de comprimate ovale, plate, de culoare albă până la

aproape albă. Sunt gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „NAT” pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ

15 mm şi lăţimea de 6 mm.

Everolimus Alvogen 2.5 mg comprimate este disponibil în cutii cu 30 sau 90 comprimate.

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate.

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricanţii:

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN 3000,

Malta

Fabricanții

Genepharm S.A

18 km Marathonos Avenue, 153 51 Pallini Attiki,

Grecia

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000,

Malta

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, BBG 3000,

Malta

Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European, sub

următoarele denumiri comerciale

Bulgaria

Еверолимус Алвоген 2,5 mg таблетки

Еверолимус Алвоген 5 mg таблетки

Еверолимус Алвоген 10 mg таблетки

Croaţia

Everolimus Alvogen 2,5 mg tablete

Everolimus Alvogen 5 mg tablete

Everolimus Alvogen 10 mg tablete

Islanda

Everolimus Alvogen 2,5 mg tafla

Everolimus Alvogen 5 mg tafla

Everolimus Alvogen 10 mg tafla

România

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

Ungaria

Everolimus Alvogen 2,5mg tabletta

Everolimus Alvogen 5mg tabletta

Everolimus Alvogen 10mg tabletta

Acest prospect a fost revizuit în iulie 2018.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10879/2018/01-02

Anexa 2

10880/2018/01-02-03

10881/2018/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

2.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 5mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 10mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat de 2,5 mg conţine lactoză 65,58 mg.

Fiecare comprimat de 5 mg conţine lactoză 131,16 mg.

Fiecare comprimat de 10 mg conţine lactoză 262,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

<Everolimus Alvogen 2,5mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „2.5” pe

cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 10 mm şi lăţimea de 4 mm.

<Everolimus Alvogen 5 mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „5” pe

cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 12 mm şi lăţimea de 5 mm.

<Everolimus Alvogen 10 mg>

Comprimate ovale, plate, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „EVR” pe o faţă şi cu „NAT”

pe cealaltă faţă, cu lungimea de aproximativ 15 mm şi lăţimea de 6 mm.

4.

DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenți

Everolimus Alvogen este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori

pentru hormoni prezenți, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestan, la femeile în

postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma utilizării

unui inhibitor de aromatază nesteroidian.

Tumori neuroendocrine de origine pancreatică

Everolimus Alvogen este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine pancreatică,

nerezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferenţiate, la adulţi cu boală progresivă.

Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

Everolimus Alvogen este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine de origine gastro-intestinală

sau pulmonară, nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), la

adulţi cu boală progresivă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Carcinom celular renal

Everolimus Alvogen este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, a căror

boală a progresat în cursul sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FECV (factorului endotelial

de creştere vasculară).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Everolimus Alvogen trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în

utilizarea de terapii antineoplazice.

Doze

Pentru diferitele scheme terapeutice, everolimus este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg

şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se

observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci trebuie să ia următoarea

doza prescrisă după programul obişnuit.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea

dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Everolimus Alvogen. Pentru reacţii adverse de

gradul 1, nu sunt necesare de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza

recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic. Tabelul 1 sintetizează recomandările

privind ajustarea dozei în caz de reacţii adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1

Recomandări privind ajustarea dozei de

everolimus

Reacţie adversă

Severitate

1

Ajustarea dozei de everolimus

Pneumonită

neinfecţioasă

Gradul 2

Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului

până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Se întrerupe tratamentul dacă nu are loc recuperarea în 4

săptămâni maximum.

Gradul 3

Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor

până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea

administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă

reapare toxicitatea de gradul 3, se va avea în vedere

Gradul 4

Se întrerupe definitiv tratamentul.

Stomatită

Gradul 2

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi

doză.

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar

administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se

Gradul 3

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Alte toxicităţi

non-hematologice

(exclusiv evenimente

metabolice)

Gradul 2

Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea

dozei.

Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întrerupere temporară

a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se

reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă toxicitatea de gradul 2 reapare, se întrerupe

tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe

tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de

5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea de gradul 3, se va

avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Evenimente metabolice

(de exemplu,

hiperglicemie,

dislipidemie)

Gradul 2

Nu este necesară ajustarea dozei.

Gradul 3

Întrerupere temporară a dozei.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Trombocitopenie

Gradul 2 (<75,

≥50x10

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤1 (≥75x10

/l). Se reîncepe tratamentul la

Gradele 3 şi 4

(<50x10

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤1 (≥75x10

/l). Se reîncepe tratamentul la

o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie

Gradul 2 (≥1x10

/l) Nu este necesară ajustarea dozei.

Gradul 3 (<1,

≥0,5x10

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤2 (≥1x10

/l). Se reîncepe tratamentul la

aceeaşi doză

Gradul 4

(<0,5x10

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤2 (≥1x10

/l). Se reîncepe tratamentul la

o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie febrilă

Gradul 3

Întrerupere temporară a administrării dozei până la

revenirea la grad ≤2 (≥1,25x10

/l) şi până la dispariţia

febrei.

Gradul 4

Se întrerupe tratamentul.

Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse

(CTCAE), versiunea 3.0

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Everolimus Alvogen este recomandat numai dacă

beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.

Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (gradul Child-Pugh) se schimbă în

timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea everolimusului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au

fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Everolimus Alvogen trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi, în mod

consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimate Everolimus Alvogen trebuie înghiţite întregi,

cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la

pct. 6.1.

4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a

raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a

administrat everolimus (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi în rare ocazii, s-a finalizat cu deces.

Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi

simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost

excluse prin investigaţii adecvate, cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze non-medicale. Infecţiile

oportuniste, cum este pneumonia cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC), trebuie excluse

în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie

sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine

simptome sau nu prezintă simptome, pot continua tratamentul cu Everolimus Alvogen fără ajustarea dozei.

Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de

corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi

avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ,

PPC).

Infecţii

Everolimusul are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice,

virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). La pacienţi cărora li s-a

administrat everolimus, au fost raportate infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii

bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloză, candidoză sau pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B.

Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis, insuficienţă respiratorie sau

hepatică) şi ocazional, letale.

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii indus de administrarea de

everolimus. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte

de iniţierea tratamentului cu Everolimus Alvogen. În timpul administrării Everolimus Alvogen, este

necesară atenție cu privire la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de

infecţie, se instituie prompt tratamentul corespunzător şi se va avea în vedere întreruperea sau oprirea

tratamentului cu Everolimus Alvogen.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Everolimus

Alvogen trebuie oprit imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PPJ, PPC), unele

finalizate cu deces, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu

administrarea concomitentă de corticosteroizi sau de alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în

vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC atunci când este necesară administrarea concomitentă de

corticosteroizi sau de medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate

La administrarea de everolimus, au fost observate reacţii de hipersensibilitate, manifestate prin simptome

incluzând următoarele, dar fără a se limita la acestea: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau

angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără dificultăţi la respiraţie) (vezi

pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot

prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, edem al căilor aeriene sau limbii, cu sau

fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cea mai frecvent raportată reacție

adversă la pacienţii trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare îndeosebi în primele 8 săptămâni

de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, aflate în

post-menopauză, tratate cu everolimus în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu

corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea

incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include

utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o soluție orală cu corticosteroizi,

fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de

oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea

și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicații pe bază de corticosteroizi.

Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele finalizate cu

deces, la pacienţi trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special atunci

când pacienţii prezintă factori de risc suplimentari care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţia renală

S-au raportat proteinurie şi concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare (vezi

pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic din

sânge (AUS), a proteinelor din urină sau a creatininei serice, înainte de iniţierea tratamentului cu

Everolimus Alvogen şi periodic după aceea.

Glicemie

A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei a jeun înainte

de iniţierea tratamentului cu Everolimus Alvogen şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare

mai frecventă atunci când Everolimus Alvogen este administrat concomitent cu alte medicamente care pot

induce hiperglicemie. Atunci când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de

începerea tratării unui pacient cu Everolimus Alvogen.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă

monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea

tratamentului cu Everolimus Alvogen şi periodic ulterior, împreună cu administrarea de tratament medical

adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8).

Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus

Alvogen şi periodic după aceea.

Tumori carcinoide funcționale

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide

funcționale, s-a comparat asocierea de everolimus şi octreotidă cu eliberare prelungită, faţă de placebo şi

octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul final de evaluare principal (supravieţuire

fără progresia bolii [SFP]), iar analiza intermediară privind supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct

de vedere numeric, braţul căruia i s-a administrat placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită.

Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea everolimusului la pacienţii cu tumori carcinoide

funcționale.

Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară și cu

factori de prognostic favorabili la momentul inițial, de exemplu, origine primară a tumorii în ileon și

valori normale ale cromograninei A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și

riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Alvogen. Au fost raportate dovezi limitate ale

beneficiului SFP în subgrupul de pacienți cu origine a tumorii primare în ileon (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux

pentru multiple medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea

concomitentă de inhibitori sau inductori

moderaţi

ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, pot fi luate în considerare

ajustări ale dozei de Everolimus Alvogen pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori

puternici

ai CYP3A4 conduce la concentraţii plasmatice foarte

crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite

recomandări privind schema terapeutică în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul

concomitent cu Everolimus Alvogen şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Everolimus Alvogen este utilizat concomitent cu substanţe substraturi

ale CYP3A4, administrate pe cale orală, care au un indice terapeutic îngust, din cauza posibilelor

interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Everolimus Alvogen este utilizat concomitent cu

substanţe substraturi ale CYP3A4, administrate pe cale orală, care au un indice terapeutic îngust (de

exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau alcaloizi derivaţi din ergot), pacientul

trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre medicamentul

substrat al CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A),

moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).

Everolimus este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă

beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine

recomandările de ajustare a dozei pentru gestionarea reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă

hepatică.

Vaccinări

Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Alvogen (vezi

pct. 4.5).

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. Aşadar,

trebuie avută grijă la utilizarea lui Everolimus Alvogen anterior intervenţiilor chirurgicale.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Everolimusul este un substrat al CYP3A4 şi de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin

urmare, absorbţia şi ulterior eliminarea everolimusului pot fi influenţate de substanțe care influențează

CYP3A4 şi/sau gpP.

In vitro

, everolimusul este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al

CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în

Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin

reducerea metabolizării sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge,

crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2

Efecte ale altor substanţe active asupra everolimusului

Substanţă activă după

interacţiune

Interacţiune – Modificarea

ASC/C

max

a everolimusului

Medie geometrică (interval

observat)

Recomandări privind administrarea

concomitentă

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP

Ketoconazol

ASC ↑ de 15,3 ori

(interval 11,2-22,5)

↑ de 4,1 ori

(interval 2,6-7,0)

Nu este recomandat tratamentul

concomitent cu everolimus şi inhibitori

puternici.

Itraconazol, posaconazol,

voriconazol

Nu a fost studiată. Se anticipează

o creştere mare a concentraţiei de

everolimus.

Telitromicină,

claritromicină

Nefazodonă

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP

Eritromicină

ASC ↑de 4,4 ori

(interval 2,0-12,6)

↑ de 2,0 ori

(interval 0,9-3,5)

Se recomandă precauţie atunci când nu se

poate evita administrarea concomitentă de

inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau ai gpP.

Dacă pacienţii necesită administrarea

concomitentă a unui inhibitor moderat al

CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în

vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau

2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice

privind această ajustare a dozei. Din cauza

variabilităţii interindividuale, este posibil ca

ajustările recomandate ale dozei să nu fie

optime pentru toţi

subiecţii; prin

urmare, se

recomandă

monitorizarea atentă a

reacţiilor

adverse. Dacă se

întrerupe

tratamentul cu

inhibitorul

moderat,

se va avea în vedere o

perioadă

eliminare de cel puţin 2 până

Imatinib

ASC ↑de 3,7 ori

↑de 2,3 ori

Verapamil

ASC ↑de 3,5 ori

(interval 2,2-6,3)

↑de 2,3 ori

(interval 1,3-3,8)

Ciclosporină

administrate pe cale

orală

ASC ↑de 2,7 ori

(interval 1,5-4,7)

↑de 1,8 ori

(interval 1,3-2,6)

Fluconazol

Nu a fost studiată. Se anticipează

o expunere crescută.

Diltiazem

Dronedaronă

Nu a fost studiată. Se anticipează

expunere c

rescută.

3 zile (timpul mediu de

eliminare

pentru

inhibitorii moderaţi cel

frecvent

folosiţi) înainte ca doza

everolimus să

revină la doza

utilizată

anterior iniţierii

administrării concomitente

Amprenavir,

fosamprenavir

Nu a fost studiată. Se anticipează

expunere

crescută.

Suc de grepfrut sau alte

alimente care afectează

CYP3A4/gpP

Nu a fost studiată. Se anticipează

expunere crescută

(efectul

variabilitate mare

Trebuie evitate

asocierile.

Inductori puternici şi moderaţi ai

CYP3A4

Rifampicină

↓63%

(interval

0-80%)

↓58%

(interval

10-70%)

Trebuie evitată

administrarea

concomitentă

cu inductori

puternici

ai CYP3A4. Dacă

pacienţii

necesită

administrarea

concomitentă a

unui

inhibitor puternic al

CYP3A4,

trebuie avută în vedere

creşterea

dozei de everolimus de la 10 mg pe

până

la 20 mg pe zi, în trepte

câte 5 mg sau

mai puţin, în zilele

şi 8 de la începerea

administrării

inductorului. Se anticipează

această doză de everolimus

modifica

valoarea ASC până

intervalul observat

fără

inductori.

Totuşi, nu există date

clinice

privind această modificare a

dozei.

Dacă se

întrerupe tratamentul

inductorul, se va

avea

vedere o perioadă de eliminare

cel puţin 3 până la 5 zile

(perioada

de timp

rezonabilă

pentru remisia

inducerii

enzimatice semnificative), înainte ca doza

everolimus să revină la doza

utilizată

anterior iniţierii

administrării concomitente.

Dexametazonă

Nu a fost studiată. Se anticipează

reducere a

expunerii.

Carbamazepină,

fenobarbital,

fenitoină

Nu a fost studiată. Se anticipează

reducere a

expunerii.

Efavirenz,

nevirapină

Nu a fost studiată. Se anticipează

reducere a

expunerii.

Sunătoare

(

Hypericum

perforatum

)

Nu a fost studiată. Se anticipează

reducere a

expunerii.

Preparatele care conţin sunătoare

trebuie

administrate în

timpul

tratamentului cu

everolimus.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor

in vitro

, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea orală de doze de

10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, a CYP3A4 şi a CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP la nivel

intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi

sănătoşi a demonstrat că administrarea orală concomitentă a unei doze de midazolam, un substrat sensibil

al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a C

şi cu 30% a ASC

(0-inf)

a midazolamului.

Este probabil ca efectul să fie determinat de inhibarea CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar,

everolimusul poate afecta biodisponibilitatea substanţelor substrat ale CYP3A4 administrate concomitent

pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra

expunerii la substraturi ale CYP3A4 cu administrare sistemică (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită, a crescut C

cu o

medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de

vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate.

Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut C

a exemestanului cu 45% şi

respectiv C

2ore

cu 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol, la starea de

echilibru (4 săptămâni), corespunzătoare celor două medicamente administrate, nu au fost diferite între

cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a incidenței reacţiilor adverse asociate

exemestanului, la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenţi,

cărora li s-a administrat această combinaţie. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor

plasmatice ale exemestanului, să aibă un impact asupra eficacităţii sau a siguranţei.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversiei a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot

prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Vaccinări

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi prin urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul

tratamentului cu everolimus. Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului

cu Everolimus Alvogen (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri cu virusuri vii sunt: vaccin gripal cu

administrare intranazală, vaccinurile îmbotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, vaccinul poliomielitic cu

administrare orală, BCG (Bacilul Calmette -Guérin), vaccinurile împotriva febrei galbene, varicelei şi

febrei tifoide TY21a.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de

exemplu, metode contraceptive cu administrare orală, injectabilă sau metoda hormonală sub formă de

implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea

trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitive intrauterine [DIU]

şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării de everolimus şi până la 8 săptămâni de la

finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Sarcina

Nu există date suficiente privind utilizarea de everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat

efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează

metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă everolimusul se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimusul şi/sau

metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus

nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimusul de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin

şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi

alte tulburări menstruale) şi dezechilibru asociat al hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului

luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de

tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Everolimus poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje

dacă manifestă oboseală în timpul tratamentului cu Everolimus Alvogen.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate a 2672 pacienţi trataţi cu everolimus, în cadrul a

zece studii clinice, din care cinci studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III şi cinci

studii deschise de fază I şi II referitoare la indicaţiile aprobate.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa, au

fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit

alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în

greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥1/100 şi <1/10) au fost: stomatită, anemie,

hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee,

proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate, hipertensiune arterială, pneumonie,

concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), concentraţii plasmatice crescute ale

aspartataminotransferazei (AST) și diabet zaharat. Gradele sunt în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0

și 4.03.

Lista reacțiilor adverse, sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul analizei centralizate, avute

în vedere pentru centralizarea datelor de siguranţă. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de

categoria de frecvenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe MedDRA. Categoriile de frecvenţă sunt

definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai

puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/1000 0 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei

grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3

Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Anemie

Frecvente

Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie

Mai puţin frecvente

Pancitopenie

Rare

Aplazie eritrocitară pură

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente

Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie

Frecvente

Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie,

deshidratare, hipocalcemie

Tulburări psihice

Frecvente

Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Disgeuzie, cefalee

Mai puţin frecvente

Ageuzie

Tulburări oculare

Frecvente

Edemul pleoapelor

Mai puţin frecvente

Conjunctivită

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă congestivă

Tulburări vasculare

Frecvente

Hemoragie

, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente

Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

Pneumonită

, epistaxis, tuse

Frecvente

Dispnee

Mai puţin frecvente

Hemoptizie, embolism pulmonar

Rare

Sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Stomatită

, diaree, greaţă

Frecvente

Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere orală,

dispepsie, disfagie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii

plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţii cutanate, prurit

Frecvente

Xerodermie, modificări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză,

sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune

cutanată

Rare

Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Proteinurie*, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală*

Mai puţin frecvente

Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută*

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente

Menstruaţii neregulate

Mai puţin frecvente

Amenoree

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Fatigabilitate, astenie, edem periferic

Frecvente

Febră cu valori mari

Mai puţin frecvente

Durere toracică non-cardiacă, afectare a vindecării rănilor

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente

Scădere în greutate

Vezi şi subpunctul „Descrierea anumitor reacţii adverse”.

Include toate reacţiile din cadrul clasei „infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție

a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, zona zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii

oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii

(carinii)

(PPJ, PPC) şi hepatită B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală.

Include diverse reacţii adverse hemoragice, cu diverse localizări, care nu sunt enumerate individual.

Include (frecvente) pneumonită, boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare)

hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită.

Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai

puţin frecvente) glosodinie, glosită.

Frecvenţa bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10

şi 55 ani.

Descrierea anumitor reacţii adverse

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri

grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un

eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu episoade

de insuficienţă renală (inclusiv finalizate cu deces) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcţiei

renale (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri de

amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimusul a fost asociat cu cazuri de

pneumonie cauzată de

Pneumocystis jirovecii

carinii

) (PPJ, PPC), unele finalizate cu deces (vezi pct.

4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără

utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65

ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea

tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai

frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost: pneumonită

(inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului

național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului

și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până

la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale

de susţinere.

5.

PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţifarmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte antineoplazice, inhibitori de proteinkinază,

codul ATC: L01XE10

Mecanism de acţiune

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la

mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată

într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând

un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii de semnalizare prin

mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6

ribozomale (S6K1) şi a proteinei 4E de legare a factorului de elongaţie la eucariote (4EBP-1) care

reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Se consideră că S6K1 fosforilează

domeniul 1 cu funcţie de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil de activarea receptorilor

independenţi de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului endotelial de creştere vasculară (FECV)

care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un puternic inhibitor al creşterii şi al

proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor

de sânge şi s-a dovedit

in vitro

in vivo

că reduce glicoliza în tumorile solide.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți

BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind

combinaţia everolimus + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la femei în

postmenopauză, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu HER2/neu negativ, cu

recurenţă sau progresie a bolii după terapie anterioară cu letrozol sau anastrozol. Randomizarea a fost

stratificată după nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonală anterioară şi după prezenţa

metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită fie ca (1) beneficiu

clinic documentat (răspuns complet [RC], răspuns parţial [RP], boală stabilă ≥24 săptămâni) după

minimum o terapie hormonală anterioară în cazul stadiului avansat, fie ca (2) minimum 24 luni de terapie

hormonală adjuvantă anterioară recurenţei bolii.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie (SFP) evaluată prin

RECIST (Criteriu de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide), pe baza evaluării investigatorului

(radiologie locală). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă.

Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supravieţuirea generală (SG), rata obiectivă de răspuns,

rata beneficiului clinic, siguranţa, modificări în calitatea vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG

PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un total de 724 paciente au fost repartizate aleatoriu în raport de 2:1 fie în braţul de tratament everolimus

(10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) fie peîn braţul de tratament placebo + exemestan (25

mg zilnic) (n=239). La data analizei SG finale, durata mediană de tratament cu everolimus a fost de 24,0

săptămâni (interval de 1,0-199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai

mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1), comparativ

cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan.

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul principal final de evaluare au fost obţinute din analiza

finală SFP (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). Pacientele din braţul de tratament placebo + exemestan nu au fost

trecute la administrarea de everolimus la data progresiei bolii.

Tabelul 4

Rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului BOLERO-2

Analiză

Everolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Risc Relativ

Valoare p

Supravieţuirea mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Analiza radiologică a

investigatorului

(6,9 la 8,5)

(2,8 la 4,1)

0,45

(0,38 la 0,54)

<0,0001

Analiza radiologică independentă

11,0

(9,7 la 15,0)

(2,9 la 5,6)

0,38

(0,31 la 0,48)

<0,0001

Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuirea generală mediană

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Cel mai bun răspuns total (%) (IÎ 95%)

Rata obiectivă de răspuns

12,6%

(9,8 la 15,9)

1,7%

(0,5 la 4,2)

<0.0001

Rata beneficiului clinic

51,3%

(46,8 la 55,9)

26,4%

(20,9 la 32,4)

<0.0001

Plus exemestan

Rata obiectivă de răspuns = proporţia de paciente cu răspuns complet sau parţial

Rata beneficiului clinic = proporţia de paciente cu răspuns complet sau parţial sau boală stabilă ≥24

săptămâni

Nu se aplică

Valoarea p se obţine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificată a

testului de permutare Cochran-Armitage.

Figura 1

Curbele Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii din cadrul

studiului BOLERO-2 (analiza radiologică a investigatorului)

Efectul estimat al tratamentului asupra SFP a fost susţinut de analiza SFP planificată în cadrul

subgrupelor, conform evaluării investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (vârsta, sensibilitatea la

terapia hormonală anterioară, numărul de organe implicate, stadiul de leziuni numai de la nivelul oaselor

la momentul iniţial şi prezenţa metastazelor viscerale şi în cadrul subgrupelor demografice şi de

prognostic majore), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu un risc

relativ estimat, situat în intervalul 0,25 la 0,60, comparativ cu placebo + exemestan.

În ambele braţe de tratament nu a fost observate diferenţe privind intervalul de timp până la ≥5%

deteriorare în scorurile domeniilor globale şi funcţionale ale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatică (pNET - neuroendocrine tumours of pancreatic

origin)

RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu

everolimus plus tratament optim de susţinere (TOS), comparativ cu placebo plus TOS, la pacienţi cu

pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic pentru

everolimus faţă de placebo, cu o prelungire de 2,4 ori a supravieţuirii mediane fără progresie a bolii (SFP)

(11,04 luni, comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vezi Tabelul 5 şi Figura 2).

RADIANT-3 a implicat pacienţi cu pNET avansate, bine şi moderat diferenţiate, a căror boală a progresat

în intervalul a 12 luni anterioare. A fost permis tratamentul cu analogi ai somatostatinei ca parte a TOS.

Citeriul final de evaluare principal al studiului a fost SFP evaluată pe baza RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors - Criterii de evaluare a răspunsului la tumorile solide). În urma progresiei

radiologice documentate, investigatorul a putut abandona regimul “orb” al pacienţilor. La pacienţii

repartizaţi aleatoriu pentru a li se administra placebo s-a permis administrarea de everolimus în mod

deschis.

Criteriile finale de evaluare secundare au inclus siguranţa, rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului şi

supravieţuirea generală (SG).

În total, 410 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu 1:1 pentru a li se administra fie everolimus 10 mg/zi

(n=207), fie placebo (n=203). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58 de ani, 55%

bărbaţi, 78,5% caucazieni). Cincizeci de procente dintre pacienţi din ambele braţe de tratament au utilizat

tratament sistemic anterior. Durata mediană a tratamentului de studiu în regim „orb” a fost de 37,8

săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi de 16,1

săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După progresia bolii sau după deschiderea studiului, 172 dintre cei 203 pacienţi (84,7%) repartizaţi iniţial

pentru a li se administra placebo au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis.

Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; de 67,1 săptămâni la cei

53 pacienţi repartizaţi aleatoriu pentru a li se administra everolimus şi care au schimbat tratamentul la

everolimus administrat în regim deschis şi de 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi repartizaţi aleatoriu

pentru a li se administra placebo şi care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim

deschis.

Tabelul 5

RADIANT-3 – Rezultatele privind eficacitatea

Populaţie

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Risc relative

(IÎ 95%)

Valoare p

Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Raportarea radiologică a

investigatorului

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Raportare radiologică

independentă

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Supravieţuire generală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuire generală

mediană

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

Figura 2

RADIANT-3 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii

(evaluarea radiologică a investigatorului)

Tumori neuroendocrine avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară

RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, cu

everolimus plus tratament optim de susținere (TOS), comparativ cu placebo plus TOS a fost efectuat la

pacienți cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), avansate, de origine

gastro-intestinală sau pulmonară, fără antecedente de simptome active aferente sindromului carcinoid sau

fără simptome active ale acestuia.

Crinteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată

pe baza Criteriilor de evaluare a răspunsului la tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări

radiologice independente. Analiza SFP s-a bazat pe evaluarea locală de către investigator. Criteriile finale

de evaluare secundare au inclus supraviețuirea generală (SG), rata totală de răspuns, nivelul de control al

bolii, siguranța, modificări în calitatea vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea status-ului

performanței conform Organizației Mondiale a Sănătății (SP OMS).

Un total de 302 pacienți au fost repartizaţi aleatoriu în raport de 2:1 pentru a li se administra fie

everolimus (10 mg zilnic) (n=205), fie placebo (n=97). Datele demografice și caracteristicile bolii au fost,

în general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de

administrare a analogilor somatostatinei [ASS]). Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de

40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat everolimus și de 19,6 săptămâni pentru pacienții

cărora li s-a administrat placebo. Pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo nu au

fost trecuţi la administrarea de everolimus la momentul progresiei bolii.

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final de evaluare principal au fost obținute din analiza

finală a SFP (vezi Tabelul 6 și Figura 3).

Tabelul 6

RADIANT-4 – Rezultatele privind supraviețuirea fără progresia bolii

Populație

Everolimus

n=205

Placebo

n=97

Risc relativ

(IÎ 95%)

Valoare p

a

Supraviețuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Interpretare radiologică

independentă

11,01

(9,2, 13,3)

3,91

(3,6, 7,4)

0,48

(0,35, 0,67)

<0,0001

Interpretarea radiologică a

investigatorului

13,96

(11,2, 17,7)

5,45

(3,7, 7,4)

0,39

(0,28, 0,54)

<0,0001

Valoare p unilaterală din testul log-rank stratificat

Figura 3

RADIANT-4 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii

(evaluarea radiologică independentă)

În analizele asociate, a fost observat un efect benefic al tratamentului la toate subgrupele, cu excepția

subgrupelor de pacienți cu origine primară a tumorii la nivelul ileonului (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 la

2,65]; Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 la 0,54]; Pulmonar: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 la 0,79]) (vezi Figura

Figura 4

RADIANT-4 – Rezultate prin prisma supraviețuirii fără progresia bolii pe subgrupe

prespecificate de pacienți (analiză radiologică independentă)

*Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cec, duoden, jejun, carcinom cu origine primară necunoscută și

altă origine gastro-intestinală

LNS: Limita normală superioară

CgA: Cromogranina A

NSE: Enolază neuronală specifică

Risc relativ (IÎ 95%) din modelul stratificat Cox.

Analiza intermediară preplanificată a SG după 101 decese (din 191 necesare pentru analiza finală) și după

o perioadă de monitorizare de 33 luni, a favorizat brațul de tratament în care s-a administrat everolimus;

totuși, nu s-a observant nicio diferență semnificativă a SG din punct de vedere statistic (RR= 0,73 [IÎ 95%:

0,48 la 1,11; p=0,071]).

Nu a fost observată nicio diferență privind timpul până la deteriorarea definitivă a SP OMS (≥1 punct) și

timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G (≥7 puncte) între cele două brațe

ale studiului.

Carcinom celular renal avansat

RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, de

fază III, de comparare a everolimusului 10 mg pe zi faţă de placebo, ambele în asociere cu cel mai bun

tratament medical de susţinere, a fost realizat la pacienţi cu carcinom celular renal metastatic care

înregistraseră progresie a bolii la administrarea sau după administrarea tratamentului prealabil cu TKI-

RFECV (inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului endotelial de creştere vasculară) (sunitinib,

sorafenib sau sunitinib plus sorafenib). A fost, de asemenea, permis tratamentul prealabil cu bevacizumab

şi interferon-α. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul de prognostic al Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center (MSKCC) (grup cu risc mic, versus cu grup cu risc intermediar versus cu grup cu risc

crescut) şi de tratamentul antineoplazic prealabil (1 versus 2 tratamente TKI-RFCEV).

Criteriul final de evaluare principal a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, documentată prin utilizarea

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile

solide) şi evaluată printr-o analiză centrală, independentă, oarbă. Criteriile finale de evaluare secundare au

inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea generală, simptomele asociate bolii şi

calitatea vieţii. În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele pacienţilor au putut fi făcute

cunoscute investigatorului: pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze placebo au putut fi astfel

trataţi cu everolimus 10 mg pe zi în regim deschis. Comisia Independentă de Monitorizare a Datelor

(Independent Data Monitoring Committee) a recomandat terminarea acestui studiu în momentul celei de-a

doua analize interimare întrucât criteriul final de evaluare principal fusese atins.

În total, 416 pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu într-o proporţie de 2:1 în grupul cu administrare de

everolimus (n=277) sau placebo (n=139). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană

comasată [61 ani; interval 27-85], 78% bărbaţi, 88% rasă caucaziană, număr de tratamente TKI-RFCEV

prealabile [1-74%, 2-26%]). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de zile

(interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval 21-295 de

zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Everolimus s-a dovedit superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal -

supravieţuirea fără progresie a bolii, cu o reducere statistic semnificativă de 67% a riscului de progresie

sau deces (vezi Tabelul 7 şi Figura 5).

Tabelul 7

RECORD-1 – Rezultate privind supravieţuirea fără progresie a bolii

Populaţie

n

Everolimus

n=277

Placebo

n=139

Risc relative

(IÎ 95%)

Valoarea p

Supravieţuire mediană fără

progresie a bolii (luni) (IÎ 95%)

Analiză primară

Toţi (analiza centrală,

independentă, oarbă)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Analize de susţinere/sensibilitate

Toţi (analiză locală

realizată de investigator)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

Scor de prognostic MSKCC (analiză centrală, independentă, oarbă)

Risc mic

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Risc intermediar

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Risc crescut

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Test log-rank stratificat

Figura 5

RECORD-1 – Curbe Kaplan-Meier ale supravieţuirii fără progresie a bolii (evaluare

centrală independentă)

Ratele SFP după şase luni erau de 36% pentru tratamentul cu everolimus comparativ cu 9% pentru

placebo.

Au fost observate răspunsuri tumorale obiective confirmate la 5 pacienţi (2%) cărora li s-a administrat

everolimus şi nu s-a observat nici un astfel de răspuns la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin

urmare, avantajul supravieţuirii fără progresie a bolii reflectă în primul rând populaţia cu boala stabilizată

(corespunzând unui procent de 67% din grupul de tratament cu everolimus).

Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă statistic, în supravieţuirea generală, asociată tratamentului

(rata riscului relativ 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p=0,177). Trecerea la administrarea

everolimusului în regim deschis, în urma progresiei bolii pentru pacienţii repartizaţi grupului cu placebo, a

împiedicat detectarea oricărei diferenţe în supravieţuirea generală, asociate tratamentului.

Alte studii

Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu everolimus (vezi pct. 4.4 și

4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, efectuat după punerea pe piață, la femei în post-menopauză,

cu cancer mamar în stadiu avansat (N=92), a fost administrat pacientelor tratament topic cu o soluție orală,

fără alcool, sub formă de apă de gură, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8

săptămâni de tratament), la momentul începerii tratamentului cu everolimus (10 mg/zi) plus exemestan

(25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8

săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrate anterior.

Incidența stomatitei de grad 1 a fost de 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad

3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu, a corespuns celui stabilit pentru everolimus în

context oncologic și al complexului sclerozei tuberoase (TSC), cu excepția unei frecvenței ușor crescute a

candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre paciente.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu everolimus la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în tumorile neuroendocrine de

origine pancreatică, tumorile neuroendocrine toracice şi în carcinomul celular renal (vezi pct. 4.2 pentru

informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime ale everolimusului (C

sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de everolimus 5 şi 10 mg,

în condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. C

este proporţională cu doza, în intervalul de

doze 5 şi 10 mg. Everolimusul este un substrat şi un inhibitor moderat al gpP.

Efectul alimentelor

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg

(măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă C

cu 54%. Mesele sărace

în grăsimi au redus ASC cu 32% şi C

cu 42%. Alimentele nu au însă nici un efect vizibil asupra

profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie.

Distribuţie

Raportul sânge/plasmă al everolimusului, care este dependent de concentraţie în intervalul 5 -5000 ng/ml,

este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întregul organism, se

regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează everolimus 10 mg

pe zi. Proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi

la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de

191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Metabolizare

Everolimusul este un substrat al CYP3A4 şi gpP. În urma administrării orale, everolimusul este principala

componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimusului în

sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, doi metaboliți rezultați din hidroliza cu ciclu

deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimusului. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea,

identificaţi la speciile de animale din studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100

ori mai redusă decât everolimusului. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare

parte a activităţii farmacologice totale.

Eliminare

Raportul clearance-ului oral mediu (Cl/F) al everolimusului, după administrarea unei doze zilnică de 10

mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, a fost de 24,5 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin

eliminare al everolimusului este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile date

din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus

radiomarcat, în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din materiile fecale, în

timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau materii fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC

0-τ

la starea de

echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul de doze zilnice de 5 -10 mg. Starea de echilibru a fost

atinsă în 2 săptămâni. C

este proporţională cu doza în intervalul de doze între 5 şi 10 mg. t

este atins

la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă la starea de echilibru, între ASC

0-τ

şi concentraţia plasmatică minimă înainte de administrarea dozei următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica everolimusului au fost evaluate în cadrul a două studii în care

s-a administrat o doză orală unică de everolimus sub formă de comprimate la 8 şi 34 de subiecţi cu

disfuncţie hepatică, comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimusului la cei 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-

Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu diferite tipuri de disfuncţie hepatică, comparativ cu subiecţii

normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC

0-inf

) la subiecţii cu

insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C).

Simulările privind farmacocinetica după administrarea de dozelor repetate, susţin recomandările privind

schema terapeutică la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă

hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a

detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F

al everolimusului. Insuficienţa renală post-transplant (interval al clearance-ului creatininei de

11-107 ml/min) nu a afectat farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu transplant.

Pacienţi vârstnici

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o influenţă

semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimusului.

Etnie

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi niponi şi caucazieni cu cancer şi funcţii hepatice similare.

Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, Cl/F este în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de

culoare cu transplant.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al everolimusului a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi

iepuri. Principalele organe ţintă au fost: aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară

testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr

crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreasul (degranularea şi apariţia de vacuole în

celulele exocrine la maimuţe şi respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la

maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolan. Au fost observate

modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, valori

crescute ale hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicaţii de toxicitate

renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimusul a părut să exacerbeze spontan bolile preexistente (miocardita cronică la şobolani, infecţia cu

virusul Coxsackie la nivel plasmatic şi cardiac la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastro-intestinal

la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost observate, în general, la

niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare acestui interval, cu

excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri inferioare expunerii terapeutice, din cauza

unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a fertilităţii masculilor la şobolani, morfologia testiculară a fost afectată

la doze de 0,5 mg/kg şi peste, iar motilitatea spermatică, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile

plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg, care au cauzat o reducere a fertilităţii

masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, fertilitatea la

femele nu a fost afectată. Cu toate acestea, la femelele de şobolan, dozele de everolimus ≥0,1 mg/kg

administrate oral (aproximativ 4% din ASC

0-24ore

atinsă la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică

de 10 mg) au dus la creşteri ale pierderilor pre-implantare.

Everolimusul a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolan, everolimusul a cauzat

toxicitate embrionară/fetală la o expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub

formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de

exemplu, schizis sternal) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepure, embriotoxicitatea a fost

evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

Studiile de genotoxicitate care au vizat criteriile finale de evaluare relevante pentru genotoxicitate, nu au

arătat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimusului timp de până la 2 ani nu

a indicat nici un potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la doze maxime, respectiv de 3,9 şi 0,2 ori

expunerea clinică estimată.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Butilhidroxitoluen

Hipromeloză

Lactoză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul

original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al.

<Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate>

Mărimi de ambalaj – cutii cu 30 sau 90 comprimate.

<Everolimus Alvogen 5 mg comprimate>

<Everolimus Alvogen 10 mg comprimate>

Mărimi de ambalaj – cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEIDEPUNERE PEPIAŢĂ

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN 3000,

Malta

8.

NUMĂRUL AUTORIZAŢIEIDEPUNEREPEPIAŢĂ

10879/2018/01-02

10880/2018/01-03

10881/2018/01-03

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iulie 2018

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2018

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10879/2018/01-02 Anexa 3

10880/2018/01-02-03

10881/2018/01-02-03

Informaţii privind etichetarea

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

everolimus

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

everolimus

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E)

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Comprimat

<Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate>

30 comprimate

90 comprimate

<Everolimus Alvogen 5 mg comprimate>

<Everolimus Alvogen 10 mg comprimate>

10 comprimate

30 comprimate

90 comprimate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare orală.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR

A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

10.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE

MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN 3000,

Malta

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

<Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate>

10879/2018/01- ambalaj cu 30 comprimate

10879/2018/02- ambalaj cu 90 comprimate

<Everolimus Alvogen 5 mg comprimate>

10880/2018/01- ambalaj cu 10 comprimate

10880/2018/02- ambalaj cu 30 comprimate

10880/2018/03- ambalaj cu 90 comprimate

<Everolimus Alvogen 10 mg comprimate>

10881/2018/01- ambalaj cu 10 comprimate

10881/2018/02- ambalaj cu 30 comprimate

10881/2018/03- ambalaj cu 90 comprimate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală PR.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Everolimus Alvogen 2,5 mg

Everolimus Alvogen 5 mg

Everolimus Alvogen 10 mg

17.

IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL

cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic

18.

IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE

PC: {număr}

SN: {număr}

NN: {număr}

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10879/2018/01-02 Anexa 3

10880/2018/01-02-03

10881/2018/01-02-03

Informaţii privind etichetarea

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

everolimus

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Everolimus Alvogen 2,5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 5 mg comprimate

Everolimus Alvogen 10 mg comprimate

everolimus

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. ALTE INFORMAŢII

Produse similare

Căutați alerte legate de acest produs

Partajați aceste informații