ERLOTINIB TERAPIA 150 mg

România - română - ANMDM (Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale)

Cumpara asta acum

Ingredient activ:
ERLOTINIBUM
Disponibil de la:
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (EUROPE) B.V. - OLANDA
Codul ATC:
L01XE03
INN (nume internaţional):
ERLOTINIBUM
Dozare:
150mg
Forma farmaceutică:
COMPR. FILM.
Tip de prescriptie medicala:
PR
Produs de:
TERAPIA SA - ROMANIA
Grupul Terapeutică:
ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Rezumat produs:
11470/2019/02 Cutie cu 1 flac. PEID cu sistem de inchidere securizat pentru copii x 30 compr. film.; 11470/2019/01 Cutie cu blist. OPA-Al-(PEID-PE+desicant-PEID)/PE-Al x 30 compr. film.
Numărul autorizaţiei:
11470/2019

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11468/2019/01-02

Anexa 1

NR. 11469/2019/01-02

NR. 11470/2019/01-02

Prospect

Prospect: Informații pentru utilizator

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate filmate

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate filmate

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

erlotinib

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest

medicament deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră.

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau

farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau

farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.

Vezi pct. 4.

Ce găsiți în acest prospect

Ce este Erlotinib Terapia și pentru ce se utilizează

Ce trebuie să știți înainte să luați Erlotinib Terapia

Cum să luați Erlotinib Terapia

Reacții adverse posibile

Cum se păstrează Erlotinib Terapia

Conținutul ambalajului și alte informații

1.

Ce este Erlotinib Terapia și pentru ce se utilizează

Erlotinib Terapia conține substanța activă erlotinib. Erlotinib Terapia este un medicament utilizat

în tratamentul cancerului, care acționează împiedicând activitatea unei proteine numite receptor

al factorului de creștere epidermal (EGFR). Această proteină este cunoscută ca fiind implicată în

creșterea și răspândirea celulelor canceroase.

Erlotinib Terapia este indicat la adulți. Acest medicament vă poate fi prescris dacă aveți cancer

pulmonar cu alte tipuri de celule decât celule mici, aflat în stadiu avansat. Poate fi prescris ca

terapie inițială sau ca terapie dacă boala dumneavoastră a rămas în mare măsură nemodificată

după chimioterapia inițială, doar dacă celulele dumneavoastră tumorale prezintă unele mutații

specifice ale EGFR. De asemenea, poate fi prescris dacă chimioterapia anterioară nu a ajutat la

oprirea evoluției bolii dumneavoastră.

Acest medicament vă poate fi prescris și în asociere cu un alt medicament numit gemcitabină, dacă

aveți cancer de pancreas în stadiu metastazat.

2.

Ce trebuie să știți înainte să luați Erlotinib Terapia

Nu luați Erlotinib Terapia:

dacă sunteți alergic la erlotinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6).

Atenționări și precauții:

Înainte să luați Erlotinib Terapia, adresați-vă medicului dumneavoastră:

dacă luați alte medicamente care pot să crească sau să scadă cantitatea de erlotinib din sânge

sau să influențeze efectul acestuia (de exemplu, antifungice cum sunt ketoconazol, inhibitori

ai proteazei, eritromicină, claritromicină, fenitoină, carbamazepină, barbiturice, rifampicină,

ciprofloxacină, omeprazol, ranitidină, sunătoare sau inhibitori proteazomali). În unele

cazuri, aceste medicamente pot să reducă eficacitatea sau să intensifice reacțiile adverse ale

Erlotinib Terapia, iar medicul dumneavoastră poate fi nevoit să vă ajusteze tratamentul. S-ar

putea ca medicul dumneavoastră să evite să vă trateze cu aceste medicamente în timp ce vi

se administrează Erlotinib Terapia.

dacă luați anticoagulante (medicamente care ajută la prevenirea trombozei sau a coagulării

sângelui, de exemplu warfarină), Erlotinib Terapia vă poate crește tendința de sângerare.

Adresați-vă medicului dumneavoastră, care va trebui să vă monitorizeze periodic prin

efectuarea unor analize de sânge.

dacă luați statine (medicamente utilizate pentru a scădea colesterolul din sânge), Erlotinib

Terapia poate crește riscul de probleme musculare cauzate de statine, care în cazuri rare pot

determina deteriorarea gravă a mușchilor (rabdomioliză), ducând la afectarea rinichilor.

dacă utilizați lentile de contact și/sau ați avut în trecut probleme la nivelul ochilor cum sunt

uscăciune severă a ochilor, inflamarea părții anterioare a ochiului (cornee) sau ulcerații care

afectează partea anterioară a ochiului.

Vezi și ,,Erlotinib Terapia împreună cu alte medicamente” de mai jos.

Trebuie, de asemenea, să vă adresați medicului dumneavoastră:

dacă prezentați brusc dificultăți la respirație asociate cu tuse sau febră, întrucât poate fi

necesar ca medicul dumneavoastră să vă trateze cu alte medicamente și să vă întrerupă

tratamentul cu Erlotinib Terapia.

dacă aveți diaree, întrucât poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă trateze cu

antidiareice (de exemplu, loperamidă).

imediat, dacă aveți diaree severă sau persistentă, greață, pierdere a poftei de mâncare sau

vărsături, întrucât poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă întrerupă tratamentul cu

Erlotinib Terapia și să vă trateze în spital.

dacă aveți dureri abdominale severe, formare de vezicule sau descuamare severe la nivelul

pielii. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă întrerupă sau să vă oprească tratamentul.

dacă dezvoltați roșeață sau agravare a roșeții și durerii la nivelul ochilor, creștere a

lacrimației, vedere încețoșată și/sau sensibilitate la lumină, vă rugăm să spuneți imediat

medicului dumneavoastră sau asistentei medicale, întrucât s-ar putea să aveți nevoie de

tratament de urgență (vezi ,,Reacții adverse posibile” de mai jos).

dacă luați concomitent statine și prezentați dureri inexplicabile, sensibilitate dureroasă,

slăbiciune sau crampe ale mușchilor. Poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă

întrerupă sau să vă oprească tratamentul.

Vezi și pct. 4 „Reacții adverse posibile”.

Afecțiuni ale ficatului sau rinichilor

Nu se știe dacă Erlotinib Terapia are un efect diferit în cazul în care ficatul sau rinichii nu vă

funcționează normal. Nu se recomandă tratamentul cu acest medicament dacă aveți o boală severă a

ficatului sau o boală severă a rinichilor.

Tulburare de glucuronoconjugare, cum este sindromul Gilbert

Medicul dumneavoastră trebuie să vă trateze cu precauție dacă aveți o tulburare de

glucuronoconjugare, cum este sindromul Gilbert.

Fumatul

Sunteți sfătuit să renunțați la fumat dacă sunteți tratat cu Erlotinib Terapia, întrucât fumatul poate

să vă scadă cantitatea de medicament din sânge.

Copii și adolescenți

Erlotinib Terapia nu a fost studiat la pacienți cu vârsta sub 18 ani. Nu se recomandă

administrarea acestui medicament la copii și adolescenți.

Erlotinib Terapia împreună cu alte medicamente

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să

luați orice alte medicamente.

Erlotinib Terapia împreună cu alimente și băuturi

Nu luați Erlotinib Terapia cu alimente. Vezi și pct. 3 ,,Cum să luați Erlotinib Terapia”.

Sarcina și alăptarea

Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,

adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest

medicament.

Sarcina

Evitați sarcina în timp ce urmați tratamentul cu Erlotinib Terapia. Dacă puteți rămâne

gravidă, utilizați măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin

2 săptămâni după ce ați luat ultimul comprimat.

Dacă rămâneți gravidă în timp ce sunteți tratată cu Erlotinib Terapia, spuneți aceasta imediat

medicului dumneavoastră, care va decide dacă tratamentul trebuie continuat.

Alăptarea

Nu alăptați dacă sunteți tratată cu Erlotinib Terapia.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor

Erlotinib Terapia nu a fost studiat pentru observarea posibilelor sale efecte asupra capacității de a

conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar este foarte puțin probabil ca tratamentul să vă afecteze

această capacitate.

Erlotinib Terapia conține un tip de zahăr numit lactoză monohidrat.

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă

rugăm să-l întrebați înainte de a lua Erlotinib Terapia.

3.

Cum să luați Erlotinib Terapia

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v

a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu

medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur.

Erlotinib Terapia se administrează pe cale orală.

Comprimatul trebuie luat cu cel puțin o oră înainte de masă sau la două ore după masă.

Doza uzuală este de un comprimat Erlotinib Terapia 150 mg pe zi dacă aveți cancer

pulmonar cu alte tipuri de celule decât celule mici.

Doza uzuală este de un comprimat Erlotinib Terapia 100 mg pe zi dacă aveți cancer pancreatic

metastazat.

Erlotinib Terapia se administrează în asociere cu gemcitabină.

Medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza în trepte de câte 50 mg. Pentru diferitele scheme de

tratament, Erlotinib Terapia este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg sau 150 mg.

Dacă luați mai mult Erlotinib Terapia decât trebuie

Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Puteți prezenta reacții adverse intensificate, iar medicul dumneavoastră vă poate întrerupe

tratamentul.

Dacă uitați să luați Erlotinib Terapia

Dacă uitați să luați una sau mai multe doze de Erlotinib Terapia, adresați-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului cât mai curând posibil

.

Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Dacă încetați să luați Erlotinib Terapia

Este important să continuați să luați Erlotinib Terapia în fiecare zi, atât timp cât v-a prescris medicul

dumneavoastră.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

Adresați-vă cât mai curând posibil medicului dumneavoastră dacă prezentați oricare dintre reacțiile

adverse de mai jos. În unele cazuri poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă reducă doza de

Erlotinib Terapia sau să întrerupă tratamentul:

diaree și vărsături (foarte frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane).

Diareea persistentă și severă poate duce la concentrații scăzute de potasiu în sânge și

insuficiență a funcției rinichilor, în special dacă vi se administrează în același timp alte

tratamente chimioterapice. Dacă prezentați diaree mai severă sau persistentă,

adresați-vă imediat medicului dumneavoastră

, întrucât poate fi necesar tratamentul

în spital.

iritații la nivelul ochilor din cauza conjunctivitei/keratoconjunctivitei (foarte

frecvente: pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) și keratitei (frecventă: poate

afecta până la 1 din 10 persoane).

o anumită formă de iritație la nivelul plămânilor numită boală pulmonară interstițială (mai

puțin frecventă la pacienții de origine europeană; frecventă la pacienții de origine japoneză:

poate afecta până la 1 din 100 persoane în Europa și până la 1 din 10 persoane în Japonia).

Această afecțiune poate fi, de asemenea, asociată cu evoluția naturală a afecțiunii

dumneavoastră și, în unele cazuri, poate cauza decesul. Dacă observați apariția bruscă a

unor simptome cum sunt dificultăți la respirație însoțite de tuse sau febră, adresați-vă

imediat medicului dumneavoastră, întrucât este posibil să aveți această boală. Medicul

dumneavoastră poate decide să vă oprească tratamentul cu Erlotinib Terapia.

au fost observate perforații gastro-intestinale (mai puțin frecvente: pot afecta până la 1

din 100 persoane). Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți dureri severe la

nivelul abdomenului. De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră dacă ați avut în

trecut ulcer gastro-duodenal sau diverticulită, întrucât acestea pot crește riscul de

apariție a perforațiilor gastro-intestinale.

au fost observate cazuri rare de insuficiență hepatică (rare: pot afecta până la 1 din

1000 persoane). Dacă analizele dumneavoastră de sânge indică modificări severe ale

funcției ficatului, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă întrerupă

tratamentul.

Reacții adverse foarte frecvente

(pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):

erupții trecătoare pe piele, care pot să apară sau să se agraveze după expunerea la

soare. Dacă vă expuneți la soare, este recomandat să purtați îmbrăcăminte de

protecție și/sau să folosiți creme de protecție solară (de exemplu, pe bază de filtre

minerale).

infecții

pierdere a poftei de mâncare, scădere în greutate

depresie

durere de cap, percepții senzoriale anormale la nivelul pielii sau amorțeală la nivelul

extremităților

dificultăți la respirație, tuse

greață

iritații la nivelul gurii

durere de stomac, indigestie și flatulență

valori anormale ale rezultatelor analizelor de sânge pentru funcția ficatului

piele uscată cu mâncărimi și cădere a părului

oboseală, febră, frisoane

Reacții adverse frecvente

(pot afecta cel mult 1 din 10 persoane):

sângerări nazale

sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor

reacții inflamatorii în jurul unghiilor

infecție a foliculilor de păr

acnee

piele crăpată (fisuri ale pielii)

reducere a funcției rinichilor (atunci când se administrează în afara indicației aprobate, în

asociere cu chimioterapie)

Reacții adverse mai puțin frecvente

(pot afecta până la 1 din 100 persoane):

modificări ale genelor ochilor

exces de păr pe corp sau pe față, cu distribuție de tip masculin

modificări ale sprâncenelor

unghii fragile sau cădere a unghiilor

Reacții adverse rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane):

roșeață sau durere la nivelul palmelor sau tălpilor (sindromul de eritrodisestezie palmo-

plantară)

Reacții adverse foarte rare

(pot afecta până la 1 din 10000 persoane):

cazuri de perforație sau ulcerație a corneei

formare de vezicule sau descuamare severe la nivelul pielii (care sugerează sindromul

Stevens-Johnson)

inflamație a părții colorate a ochiului

Raportarea reacțiilor adverse

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți

raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt

publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind

siguranța acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Erlotinib Terapia

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe blister și pe cutie, după EXP. Data

de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul

cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea

mediului.

6.

Conținutul ambalajului și alte informații

Ce conține Erlotinib Terapia:

Substanța activă

este erlotinib. Fiecare comprimat filmat conține erlotinib 25 mg, 100 mg

sau 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Celelalte componente

sunt: Nucleul comprimatului: lactoză monohidrat, celuloză

microcristalină (E460), amidonglicolat de sodiu (tip A), laurilsulfat de sodiu, stearat de

magneziu (E470b). Filmul comprimatului: Opadry Alb (YS-1-7040): (hipromeloză (E464),

macrogol 8000, dioxid de titan (E171), talc).

Cum arată Erlotinib Terapia și conținutul ambalajului:

Erlotinib Terapia 25 mg comprimate sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare

albă până la aproape albă, cu diametrul de 6,18 mm, inscripționate cu „RL” pe o față și cu „11”

pe cealaltă față.

Erlotinib Terapia 100 mg comprimate sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă

până la aproape albă, cu diametrul de 9,63 mm, inscripționate cu „RL” pe o față și cu „12” pe

cealaltă față.

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate sunt comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare

albă până la aproape albă, cu diametrul de 11,2 mm, inscripționate cu „RL” pe o față și cu „13”

pe cealaltă față.

Mărimi de ambalaje:

Cutie cu blistere

30 comprimate filmate ambalate în blistere din OPA-Al-(PEÎD-PE+desicant-PEÎD)/PE-Al

(3 x 10 comprimate filmate).

Cutie cu flacon din PEÎD

30 comprimate filmate ambalate în flacoane din PEÎD, cu sistem de închidere securizat pentru

copii și garnitură cu elemente de etanșare, conținând gel de siliciu.

Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul

Deținătorul autorizației de punere pe piață

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124

Cluj Napoca

România

Fabricanți

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, 400 632, Cluj Napoca

România

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH, Hoofddorp

Olanda

Acest medicament este autorizat în statele membre ale Spațiului Ecomonic European sub

următoarele denumiri comerciale:

Olanda

Erlotinib SUN 25 mg, 100 mg, 150 mg, filmomhulde tabletten

Germania

Erlotinib SUN 25 mg, 100 mg, 150 mg, Filmtabletten

Spania

Erlotinib SUN 25 mg, 100 mg, 150 mg, comprimidos recubiertos

con pelicula EFG

Italia

Erlotinib SUN

Polonia

Erlotinib SUN

România

Erlotinib Terapia 25 mg, 100 mg, 150 mg, comprimate filmate

Marea Britanie

Erlotinib SUN 25 mg, 100 mg, 150 mg, film-coated tablets

Acest prospect a fost revizuit în februarie 2019

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11470/2019/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Erlotinib Terapia 150 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conține erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 98,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 11,2 mm, inscripționate cu „RL” pe o față și cu „13” pe cealaltă față.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicații terapeutice

Neoplasm pulmonar non-microcelular (NSCLC):

Erlotinib Terapia este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu neoplasm pulmonar

non-microcelular (non-small cell lung cancer, NSCLC) local avansat sau metastazat cu mutații

activatoare ale EGFR.

Erlotinib Terapia este indicat, de asemenea, în tratamentul de întreținere de conversie la pacienții cu

NSCLC local avansat sau metastazat cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă, după

chimioterapia de primă linie. Erlotinib Terapia este indicat, de asemenea, în tratamentul pacienților cu

NSCLC local avansat sau metastazat după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie

anterior. La pacienții cu tumori fără mutații activatoare ale EGFR, Erlotinib Terapia este indicat atunci

când alte opțiuni de tratament nu sunt considerate potrivite.

Când se prescrie Erlotinib Terapia, trebuie avuți în vedere factorii asociați cu prelungirea perioadei de

supraviețuire.

Nu s-a putut evidenția niciun beneficiu în ceea ce privește creșterea perioadei de supraviețuire sau alte

efecte relevante clinic ale tratamentului la pacienții cu tumori EGFR (Epidermal Growth Factor

Receptor, receptorul factorului de creștere epidermal)-IHC negative (vezi pct.5.1).

Neoplasm pancreatic:

Erlotinib Terapia în asociere cu gemcitabină este indicat în tratamentul pacienților cu neoplasm

pancreatic metastazat.

Când se prescrie Erlotinib Terapia, trebuie avuți în vedere factorii asociați cu prelungirea perioadei de

supraviețuire (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Nu s-a putut evidenția niciun avantaj în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții cu boală avansată

local.

4.2

Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea

terapiilor antineoplazice.

Doze

Pacienți cu neoplasm pulmonar non-microcelular:

Testarea statusului mutației EGFR trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu Erlotinib

Terapia la pacienții cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior

chimioterapie.

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Terapia este de 150 mg, administrată cu cel puțin cu o oră

înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienți cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Terapia este de 100 mg, administrată cu cel puțin cu o oră

înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru gemcitabină în indicația de neoplasm pancreatic). La pacienții care

nu prezintă erupții cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament, continuarea

tratamentului cu Erlotinib Terapia trebuie reevaluată (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută în trepte a câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Erlotinib Terapia este disponibil în concentrații de 25 mg, 100 mg și 150 mg.

Utilizarea concomitentă a substanțelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai CYP3A4 poate

face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficiența hepatică:

Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică și excreție biliară. Deși expunerea la erlotinib a fost

similară la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), comparativ cu pacienții

cu funcție hepatică normală, se recomandă prudență în cazul administrării de erlotinib la pacienți cu

insuficiență hepatică. Dacă apar reacții adverse severe, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau

întreruperea tratamentului cu erlotinib. Siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu disfuncție

hepatică severă (AST/SGOT și ALT/SGPT > 5 x limita superioară a valorilor normale [LSN]) nu au

fost studiate. Utilizarea erlotinibului la pacienții cu disfuncție hepatică severă nu este recomandată

(vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală:

Siguranța și eficacitatea erlotinibului la pacienții cu insuficiență renală (concentrație serică a

creatininei > 1,5 ori LSN) nu au fost studiate. Pe baza datelor de farmacocinetică, nu par să fie

necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Utilizarea erlotinibului la pacienții cu insuficiență renală severă nu este recomandată.

Copii și adolescenți:

Siguranța și eficacitatea erlotinibului la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost

stabilite. Utilizarea erlotinibului la copii și adolescenți nu este recomandată.

Fumători:

S-a evidențiat că fumatul țigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată de

erlotinib la pacienții fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a

unei doze mai mari decât doza inițială recomandată la pacienții care continuă să fumeze nu au fost

stabilite (vezi pct. 4.5 și 5.2). Prin urmare, fumătorii activi trebuie sfătuiți să întrerupă fumatul,

întrucât concentrația serică a erlotinibului este redusă la pacienții fumători comparativ cu pacienții

nefumători.

Mod de administrare:

Administrare orală.

4.3

Contraindicații

Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Evaluarea statusului mutației EGFR

Atunci când se ia în considerare utilizarea Erlotinib Terapia ca tratament de primă linie sau ca

tratament de întreținere în cazul NSCLC local avansat sau metastazat, este important să se determine

statusul mutației EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutației EGFR trebuie să se efectueze, conform practicii medicale

locale, un test validat, robust, fiabil și sensibil, cu o valoare prag predefinită de pozitivitate și cu

utilitate evidențiată în determinarea statusului mutației EGFR, utilizând fie ADN tumoral derivat dintr-

o probă de țesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obținut dintr-o probă de sânge (plasmă).

Dacă se utilizează testarea ADNlc bazat pe o probă de plasmă, iar rezultatul pentru mutații activatoare

este negativ, se recomandă, ori de câte ori este posibil, efectuarea unui test bazat pe o probă de țesut,

întrucât există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele bazate pe probă de plasmă.

Fumători

Fumătorii activi trebuie sfătuiți să întrerupă fumatul, întrucât concentrațiile plasmatice ale erlotinibului

sunt reduse la fumători comparativ cu nefumătorii. Gradul de reducere este probabil a fi semnificativ

din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

Boală pulmonară interstițială

Mai puțin frecvent, s-au raportat evenimente asemănătoare bolii pulmonare interstițiale (BPI), inclusiv

decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar

non-microcelular (NSCLC), al neoplasmului pancreatic sau al altor tumori solide avansate. În studiul

pivot BR.21, efectuat în NSCLC, incidența BPI (0,8%) a fost aceeași în grupul de tratament cu

placebo și grupul de tratament cu erlotinib. Într-o metaanaliză a studiilor clinice randomizate

controlate efectuate în NSCLC (excluzând studiile de fază I și studiile de fază II cu un singur braț de

tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidența evenimentelor asemănătoare BPI a fost de

0,9% în grupul de tratament cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienții din brațele de control. Într-

un studiu efectuat în neoplasmul pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidența evenimentelor

asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină,

comparativ cu 0,4% în grupul de tratament cu placebo în asociere cu gemcitabină. Diagnosticele

raportate la pacienții suspectați de evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită de

iradiere, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstițială, boală pulmonară interstițială,

bronșiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită și

infiltrație pulmonară. Simptomele au debutat la câteva zile până la câteva luni după inițierea terapiei

cu erlotinib. Factorii de confuzie sau favorizanți, cum sunt chimioterapia concomitentă sau anterioară,

radioterapia anterioară, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastazată

sau infecțiile pulmonare, au fost frecvenți. La pacienții din studiile realizate în Japonia se observă o

incidență mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalității de 1,5%).

La pacienții la care debutează acut simptome pulmonare inexplicabile noi și/sau progresive, cum sunt

dispneea, tusea și febra, tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt până la evaluarea

diagnostică. Pacienții tratați concomitent cu erlotinib și gemcitabină trebuie monitorizați cu atenție din

cauza posibilității de apariție a toxicității asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI,

administrarea Erlotinib Terapia trebuie încetată și trebuie inițiat un tratament adecvat, după cum este

necesar (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic și insuficiență renală

La aproximativ 50% din pacienții tratați cu Erlotinib Terapia a apărut diaree (incluzând cazuri foarte

rare cu evoluție letală), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În

unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse în trepte a câte

50 mg. Nu s-au investigat reduceri ale dozelor în trepte a câte 25 mg. În cazul în care apar diaree

severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu Erlotinib

Terapia trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi

pct. 4.8).

S-au raportat rar hipokaliemie și insuficiență renală (inclusiv decese). În unele cazuri, acestea au

apărut în urma deshidratării severe din cauza diareei, vărsăturilor și/sau anorexiei, iar în alte cazuri,

cauza apariției a fost mascată de chimioterapia concomitentă. În cazuri mai severe sau persistente de

diaree sau în cazurile care au dus la deshidratare, în special la grupurile de pacienți cu factori de risc

agravanți (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei și a altor medicamente, simptome

sau boli sau alte condiții predispozante, inclusiv vârstă înaintată), tratamentul cu Erlotinib Terapia

trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, pe cale intravenoasă, a

pacienților. În plus, funcția renală și electroliții serici, inclusiv potasiul, trebuie monitorizate la

pacienții cu risc de deshidratare.

Hepatită, insuficiență hepatică

Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică (inclusiv deces) în timpul tratamentului cu

Erlotinib Terapia. Factorii de confuzie includ boală hepatică preexistentă sau administrare

concomitentă de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acești pacienți trebuie luată în considerare

evaluarea periodică a funcției hepatice. Administrarea de Erlotinib Terapia trebuie întreruptă dacă

modificările funcției hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Utilizarea Erlotinib Terapia la pacienții cu

disfuncție hepatică severă nu este recomandată.

Perforația gastro-intestinală

Pacienții tratați cu Erlotinib Terapia prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale,

care a fost observată mai puțin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluție letală). Pacienții tratați

concomitent cu medicamente antiangiogene, corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS) și/sau chimioterapie pe bază de taxani sau cei cu antecedente de ulcer gastro-

duodenal sau diverticulită prezintă risc crescut. Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie oprit definitiv

la pacienții care prezintă perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni cutanate buloase și exfoliative

Au fost raportate afecțiuni cutanate buloase, pustuloase și exfoliative, inclusiv cazuri foarte rare care

sugerează sindrom Stevens-Johnson/necroză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale

(vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie întrerupt sau oprit definitiv dacă pacientul

dezvoltă afecțiuni cutanate buloase, pustuloase sau exfoliative severe. Pacienții cu afecțiuni cutanate

buloase și exfoliative trebuie testați în vederea identificării infecțiilor cutanate și tratați în conformitate

cu ghidurile locale de tratament.

Tulburări oculare

Pacienții care prezintă semne și simptome care sugerează keratită, cum sunt următoarele afecțiuni

acute sau în curs de agravare: inflamație oculară, lăcrimare, fotofobie, vedere încețoșată, durere

oculară și/sau înroșirea ochilor, trebuie să se adreseze cu promptitudine unui specialist oftalmolog.

Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu Erlotinib Terapia trebuie

întrerupt sau oprit definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile și riscurile continuării

tratamentului trebuie să fie atent luate în considerare. Erlotinib Terapia trebuie administrat cu

precauție la pacienții cu antecedente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea

lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru keratită și ulcerație. Au fost raportate

cazuri foarte rare de perforație corneană sau ulcerație în timpul utilizării erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interacțiuni cu alte medicamente

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai

CYP3A4 pot determina creșterea toxicității. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente

trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacțiune

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care

modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de

protoni, antagoniștii H2 și antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului și, prin urmare,

biodisponibilitatea acestuia. Atunci când Erlotinib Terapia este administrat concomitent cu astfel de

medicamente, este puțin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei.

Asocierea erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunosc efectele

administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniștii H2 și antiacidele; cu toate acestea, reducerea

biodisponibilității este probabilă. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente

trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul

tratamentului cu Erlotinib Terapia, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore

după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Terapia.

Comprimatele conțin lactoză și nu trebuie administrate pacienților cu afecțiuni ereditare rare de

intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.

4.5

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Erlotinib și alte substraturi pentru CYP

Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 și un inhibitor moderat al CYP3A4 și CYP2C8,

precum și un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1.

Importanța fiziologică a inhibării puternice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei reduse a

CYP1A1 în țesuturile umane.

Atunci când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al

CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nu a fost observată

nicio modificare semnificativă statistic a C

. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC

cu aproximativ 60%, respectiv C

cu 48%. Relevanța clinică a acestei creșteri nu a fost stabilită. Se

recomandă precauție la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2

(de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacții adverse la erlotinib, doza de erlotinib poate fi

redusă.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul

substraturilor prototipice ale CYP3A4, midazolam și eritromicină, dar au părut a scădea

biodisponibilitatea midazolamului administrat oral cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic, s-a

evidențiat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, un substrat al CYP3A4/2C8,

administrat concomitent. Prin urmare, interacțiunile semnificative cu clearance-ul altor substraturi ale

CYP3A4 sunt puțin probabile.

Inhibarea glucuronoconjugării poate cauza interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi ale

UGT1A1 și care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienții cu niveluri scăzute ale expresiei

UGT1A1 sau tulburări genetice de glucuronoconjugare (de exemplu, boala Gilbert) pot prezenta

concentrații serice crescute ale bilirubinei și trebuie tratați cu precauție.

La om, erlotinibul se metabolizează în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4

și, în mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică, prin intermediul CYP3A4 în intestin,

prin intermediul CYP1A1 în plămâni și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral, poate contribui,

de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacțiuni potențiale cu

substanțe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ai

acestor enzime.

Inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului și cresc concentrațiile

plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol

(doză de 200 mg administrată de 2 ori pe zi, pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al

CYP3A4, a determinat o creștere a expunerii la erlotinib (cu 86% pentru ASC și cu 69% pentru C

Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu,

antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau

claritromicină, trebuie făcută cu precauție. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în

special dacă se observă toxicitate.

Inductorii puternici ai activității CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului și reduc semnificativ

concentrațiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului și

rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi, pe cale orală, timp de 7 zile), un inductor puternic al

CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea

concomitentă a unei doze unice de erlotinib 450 mg cu rifampicină a determinat o expunere medie la

erlotinib (ASC) de 57,5% față de cea obținută după administrarea unei doze unice de erlotinib 150 mg,

în absența tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu

inductori ai CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienții care necesită tratament concomitent cu erlotinib

și un inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creștere a

dozei la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței (inclusiv a funcțiilor hepatice și renale și a

electroliților serici), și, dacă este bine tolerată timp de peste 2 săptămâni, poate fi luată în considerare

o creștere suplimentară a dozei la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranței. Expunerea redusă

poate să apară și în cazul utilizării altor inductori, de exemplu, fenitoină, carbamazepină, barbiturice

sau sunătoare (

Hypericum perforatum

). Asocierea acestor substanțe active cu erlotinib trebuie făcută

cu precauție. Trebuie avute în vedere, atunci când este posibil, alte tratamente care nu prezintă

activitate inductoare puternică a CYP3A4.

Erlotinib și anticoagulantele de tip derivați de cumarină

La pacienții tratați cu erlotinib s-au raportat interacțiuni cu anticoagulante de tip derivați de cumarină,

incluzând warfarină, care au determinat creșterea raportului internațional normalizat (International

Normalized Ratio, INR) și episoade de sângerare, care în unele cazuri au fost letale. Pacienții tratați cu

anticoagulante de tip derivați de cumarină trebuie monitorizați periodic pentru a se observa orice

modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.

Erlotinib și statinele

Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate crește posibilitatea de apariție a miopatiei

indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.

Erlotinib și fumătorii

Rezultatele studiilor de interacțiune farmacocinetică au evidențiat reduceri semnificative de 2,8, 1,5 și

9 ori, pentru ASC

și, respectiv, concentrația plasmatică la 24 ore, după administrarea

erlotinibului la fumători, comparativ cu nefumători (vezi pct. 5.2). Prin urmare, pacienții care încă

fumează trebuie încurajați să renunțe la fumat cât mai curând posibil, înainte de inițierea tratamentului

cu erlotinib, întrucât, în caz contrar, concentrațiile plasmatice ale erlotinib sunt reduse. Efectul clinic

al expunerii reduse nu a fost evaluat formal, dar este probabil semnificativ din punct de vedere clinic.

Erlotinib și inhibitorii glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanțelor active. Administrarea

concomitentă de inhibitori ai gp-P, de exemplu, ciclosporină și verapamil, poate determina afectarea

distribuției și/sau a eliminării erlotinibului. Consecințele acestei interacțiuni, de exemplu, toxicitatea

de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situații, trebuie procedat cu precauție.

Erlotinib și medicamentele care modifică pH-ul

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilității la pH peste 5. Medicamentele care

modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior pot afecta solubilitatea erlotinibului

și, în consecință, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib și omeprazol,

un inhibitor al pompei de protoni (PPI), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația

plasmatică maximă [C

] cu 46% și, respectiv, 61%. T

sau timpul de înjumătățire plasmatică prin

eliminare nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu ranitidină 300 mg, un

antagonist al receptorului de H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] și concentrația plasmatică

maximă [C

] cu 33% și, respectiv, 54%. Când erlotinibul este administrat concomitent cu astfel de

medicamente, este improbabil să se compenseze reducerea expunerii prin creșterea dozei. Cu toate

acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eșalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore

după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] și

concentrația plasmatică maximă [C

] au scăzut cu doar 15% și, respectiv, 17%. Efectul antiacidelor

asupra absorbției erlotinibului nu a fost investigat, dar absorbția poate fi afectată, determinând

concentrații plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu inhibitori ai pompei de

protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului

cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei

zilnice de erlotinib. Dacă este luată în considerare utilizarea ranitidinei, aceasta trebuie administrată

într-o manieră eșalonată, adică erlotinibul trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 10 ore după

doza de ranitidină.

Erlotinib și gemcitabina

Într-un studiu de fază Ib, nu s-au înregistrat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra

farmacocineticii erlotinibului și nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii

gemcitabinei.

Erlotinib și carboplatina/paclitaxelul

Erlotinib crește concentrațiile plasmatice de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă

de erlotinib cu carboplatină și paclitaxel a dus la creșterea cu 10,6% a ASC

0-48

totale pentru platină.

Deși mărimea acestei diferențe este semnificativă din punct de vedere statistic, aceasta nu este

considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot exista alți factori asociați care să determine o

expunere crescută la carboplatină, cum este insuficiența renală. Nu s-au înregistrat efecte semnificative

ale carboplatinei sau paclitaxelului asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib și capecitabina

Capecitabina poate crește concentrațiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării

erlotinibului în asociere cu capecitabina, a existat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic

a ASC pentru erlotinib și o creștere marginală a valorilor normale a C

comparativ cu valorile

observate în alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Nu s-au înregistrat efecte

semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib și inhibitorii proteazomali

Din cauza mecanismului de acțiune, se poate anticipa ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib,

să influențeze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Această influență este susținută de

date clinice limitate și de studii preclinice, care evidențiază degradarea EGFR prin intermediul

proteazomului.

4.6

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea erlotinibului la femeile gravide. Studiile la animale nu au

evidențiat teratogenitate sau parturiție anormală. Cu toate acestea, nu se poate exclude un efect advers

asupra sarcinii, ținând cont de faptul că studiile efectuate la șobolan și iepure au evidențiat creșterea

mortalității embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul utilizării erlotinibului. Trebuie

utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după

tratament. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potențial pentru mamă

depășește riscul pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă erlotinibul se excretă în laptele uman. Din cauza posibilului efect dăunător la

sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu erlotinib.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidențiat afectarea fertilității. Cu toate acestea, nu se poate exclude un efect

advers asupra fertilității, ținând cont de faptul că studiile la animale au evidențiat efecte asupra

parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

4.7

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje;

totuși, erlotinibul nu a fost asociat cu afectarea capacității mintale.

4.8

Reacții adverse

Neoplasm pulmonar non-microcelular (erlotinib administrat în monoterapie):

În cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb (BR.21; Erlotinib administrat ca terapie de linia a

doua), cel mai frecvent raportate reacții adverse la medicament (RAM) au fost erupțiile cutanate

tranzitorii (75%) și diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 și s-au remis fără

intervenție. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9% și,

respectiv, 6% din pacienții tratați cu erlotinib și fiecare a determinat excluderea din studiu a 1% din

pacienți. La 6% și, respectiv, 1% din pacienți a fost necesară reducerea dozei din cauza apariției

erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei. În studiul BR.21, timpul median de debut al erupțiilor cutanate

tranzitorii a fost de 8 zile, iar timpul median de debut al diareei a fost de 12 zile.

În general, erupțiile cutanate tranzitorii se manifestă ca forme ușoare sau moderate de erupții cutanate

eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la

soare. Pacienților care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecție și/sau a

cremelor de protecție solară (de exemplu, bază de filtre minerale).

Reacțiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienții tratați cu erlotinib comparativ cu cei

din grupul de tratament cu placebo în cadrul studiului pivot BR.21 și la cel puțin 10% din pacienții din

grupul de tratament cu erlotinib sunt clasificate în Tabelul 1 pe baza gradului conform Criteriilor

privind Gradele de Toxicitate ale Institutului Național pentru Cancer (NCI-CTC).

Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea reacțiilor adverse în funcție de frecvență: foarte

frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare

(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând raportările izolate.

În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Tabelul 1: RAM foarte frecvente observate în studiul BR.21

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

Gradul NCI-CTC

Orice

grad

3

4

Orice

grad

3

4

Termenul preferat MedDRA

%

%

%

%

%

%

Totalul pacienților cu orice EA

Infecții și infestări

Infecții*

Tulburări metabolice și de nutriție

Anorexie

< 1

Tulburări oculare

Keratoconjunctivită sicca

Conjunctivită

< 1

< 1

Tulburări respiratorii, toracice și

mediastinale

Dispnee

Tuse

Tulburări gastro-intestinale

Diaree**

Greață

Vărsături

Stomatită

Dureri abdominale

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

subcutanat

Erupții cutanate***

Prurit

Xerodermie

< 1

< 1

Tulburări generale și la nivelul locului de

administrare

Fatigabilitate

* Infecțiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis și celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.

*** Erupții cutanate, inclusiv dermatită acneiformă.

În cadrul altor două studii de fază III, în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo,

BO18192 (SATURN) și BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de întreținere

după chimioterapia de primă linie. Aceste studii au fost efectuate la un număr total de 1532 pacienți cu

NSCLC avansat, recurent sau metastazat, în urma chimioterapiei de primă linie standard pe bază de

platină; nu au fost identificate semnale noi privind siguranța.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienții tratați cu erlotinib în studiile clinice BO18192 și

BO25460 au fost erupțiile cutanate tranzitorii și diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate erupții

cutanate tranzitorii sau diaree de gradul 4 în niciunul din studii. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea

au determinat încetarea tratamentului cu erlotinib la 1% și, respectiv, < 1% din pacienți în studiul

BO18192, în timp ce tratamentul nu a fost încetat la niciun pacient pentru erupții cutanate tranzitorii

sau diaree în studiul BO25460. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei)

ca urmare a erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei au fost necesare la 8,3% și, respectiv, 3% din

pacienți în studiul BO18192 și la 5,6% și, respectiv, 2,8% din pacienți în studiul BO25460.

Tabelul 2: Cele mai frecvente RAM în studiile BO18192 (SATURN) și BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN*)

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n = 453

Placebo

n = 445

Erlotinib

n = 322

Placebo

n = 319

%

%

%

%

Erupții cutanate tranzitorii

, toate gradele

Gradul 3

Diaree

, toate gradele

Gradul 3

49,2

20,3

39,4

24,2

10,0

* Populația de analiză de siguranță

În cadrul unui studiu de fază III, în regim deschis, randomizat, ML20650, desfășurat la 154 pacienți,

siguranța erlotinibului pentru tratamentul de primă linie la pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare

ale EGFR a fost evaluată la 75 pacienți; nu au fost observate semnale de siguranță noi la acești

pacienți.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienții tratați cu erlotinib în studiul ML20650 au fost erupțiile

cutanate tranzitorii și diareea (de orice grad 80% și, respectiv, 57%), majoritatea cazurilor având

gradul 1/2 de severitate și fiind remise fără intervenție. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea de

gradul 3 au apărut la 9% și, respectiv, 4% din pacienți. Nu au fost observate erupții cutanate tranzitorii

sau diaree de gradul 4. Erupțiile cutanate tranzitorii și diareea au determinat încetarea tratamentului cu

erlotinib la 1% din pacienți. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei) ca

urmare a erupțiilor cutanate tranzitorii și diareei au fost necesare la 11% și, respectiv, 7% din pacienți.

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină):

Cele mai frecvente reacții adverse în studiul pivot PA.3 la pacienții cu neoplasm pancreatic la care s-a

administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitate, erupții cutanate

tranzitorii și diaree. În brațul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, au fost raportate atât

erupții cutanate tranzitorii de gradul 3/4, cât și diaree la 5% din pacienți. Timpul median pentru

debutul erupțiilor cutanate tranzitorii și a diareei a fost de 10 zile și respectiv, 15 zile. La pacienții

cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupțiile cutanate, cât și diareea au

avut ca rezultat reducerea dozelor la 2% din pacienți și excluderea din studiu la până la 1% din

pacienți.

Reacțiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) în grupul de tratament cu erlotinib 100 mg în

asociere cu gemcitabină comparativ cu grupul de tratament cu placebo în asociere cu gemcitabină în

studiul pivot PA.3, și la cel puțin 10% din pacienții din grupul de tratament cu erlotinib 100 mg în

asociere cu gemcitabină, sunt prezentate sumar în Tabelul 3 pe baza gradului conform Criteriilor

privind Gradele de Toxicitate ale Institutului Național pentru Cancer (NCI-CTC).

Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea reacțiilor adverse în funcție de frecvență: foarte

frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare

(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând raportările izolate.

În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Tabelul 3: RAM foarte frecvente observate în studiul PA.3 (cohortă 100 mg)

Erlotinib

N = 259

Placebo

N = 256

Gradul NCI-CTC

Orice

grad

3

4

Orice

grad

3

4

Termenul preferat MedDRA

%

%

%

%

%

%

Totalul pacienților cu orice EA

Erlotinib

N = 259

Placebo

N = 256

Gradul NCI-CTC

Orice

grad

3

4

Orice

grad

3

4

Termenul preferat MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infecții și infestări

Infecții*

< 1

< 1

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere în greutate

< 1

Tulburări psihice

Depresie

< 1

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie

Cefalee

< 1

< 1

< 1

Tulburări respiratorii, toracice și

mediastinale

Tuse

Tulburări gastro-intestinale

Diaree**

Stomatită

Dispepsie

Flatulență

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

subcutanat

Erupții cutanate tranzitorii***

Alopecie

Tulburări generale și la nivelul locului

de administrare

Fatigabilitate

Febră cu valori ridicate

Rigiditate

* Infecțiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis și celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie și insuficiență renală.

*** Erupțiile cutanate tranzitorii au inclus dermatită acneiformă.

Alte observații:

Evaluarea siguranței erlotinibului s-a făcut pe baza datelor provenite de la mai mult de 1500 pacienți

tratați cu cel puțin o doză de erlotinib 150 mg în monoterapie și de la mai mult de 300 pacienți cărora

li s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Următoarele reacții adverse s-au observat la pacienții cărora li s-a administrat erlotinib în monoterapie

și la pacienții cărora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie.

RAM foarte frecvente raportate în studiile BR 21 și PA 3 sunt prezentate în Tabelele 1 și 3, iar alte

RAM, incluzând-le pe cele raportate în alte studii, sunt prezentate în Tabelul 4.

În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Tabelul 4: Prezentarea RAM în funcție de grupa de frecvență

Aparate și

sisteme

Foarte

frecvente

(≥1/10)

Frecvente

(≥1/100 și

<1/10)

Mai puțin

frecvente

(≥1/1000 și

<1/100)

Rare

(≥1/10000

și <1/1000)

Foarte rare

(<1/10000)

Tulburări

oculare

Keratită

Conjunctivită

Modificări ale

genelor ochilor

Perforații

corneene

Ulcerații

corneene

Uveită

Aparate și

sisteme

Foarte

frecvente

(≥1/10)

Frecvente

(≥1/100 și

<1/10)

Mai puțin

frecvente

(≥1/1000 și

<1/100)

Rare

(≥1/10000

și <1/1000)

Foarte rare

(<1/10000)

Tulburări

respiratorii,

toracice și

mediastinale

Epistaxis

Boală pulmonară

interstițială

(BPI

Tulburări

gastro-

intestinale

Diaree

Sângerări

gastro-

intestinale

Perforații

gastro-

intestinale

Tulburări

hepatobiliare

Valori

anormale ale

rezultatelor

testelor

funcționale

hepatice

Insuficiență

hepatică

Afecțiuni

cutanate și ale

țesutului

subcutanat

Alopecie

Xerodermie

Paronichie

Foliculită

Acnee/dermatită

acneiformă

Fisuri cutanate

Hirsutism

Modificări ale

sprâncenelor

Unghii casante și

căderea unghiilor

Reacții cutanate

ușoare cum este

hiperpigmentarea

Sindrom de

eritrodisestezie

palmo-plantară

Sindrom

Stevens-

Johnson/necroliză

epidermică

toxică

Tulburări renale

și ale căilor

urinare

Insuficiență

renală

Nefrită

Proteinurie

În studiul clinic PA.3.

Incluzând creșterea spre interior a genelor, creșterea excesivă și îngroșarea genelor.

Incluzând decese, la pacienții la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau al altor

tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacienții din Japonia a fost observată o incidență mai mare

(vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, unele cazuri au fost asociate cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele

cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5).

Incluzând creșterea valorilor alanin aminotransferazei [ALT], ale aspartat aminotransferazei [AST] și

ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 și frecvente în studiul clinic

BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate ușoară până la moderată, tranzitorii sau asociate

existenței metastazelor hepatice.

Incluzând decese. Factorii de confuzie au inclus afecțiuni hepatice preexistente sau administrarea

concomitentă de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Incluzând decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9

Supradozaj

Simptome

Dozele unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg de erlotinib la subiecți

sănătoși și de până la 1600 mg la pacienții cu neoplasm, au fost bine tolerate. Dozele repetate de

200 mg administrate de două ori pe zi la subiecții sănătoși au fost prost tolerate după doar câteva zile

de administrare. Pe baza datelor provenite din aceste studii, reacțiile adverse severe cum sunt diareea,

erupțiile cutanate tranzitorii și posibila intensificare a activității aminotransferazelor hepatice pot să

apară în cazul depășirii dozei recomandate.

Tratament

În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea erlotinibului trebuie întreruptă și trebuie inițiat

tratament simptomatic.

5.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01XE03.

Mecanism de acțiune

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin-kinază al receptorului factorului de creștere

epidermal/receptorului de tip 1 al factorului de creștere epidermal uman (EGFR, cunoscut și sub

denumirea de HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă

pe suprafața celulară a celulelor normale și neoplazice. În modelele experimentale non-clinice,

inhibarea fosfo-tirozinei EGFR determină stază și/sau moarte celulară.

Mutațiile EGFR pot duce la activarea constitutivă a căilor de semnalizare antiapoptotice și

proliferative. Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste

tumori pozitive pentru mutații EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului la locația de legare a

ATP în domeniul kinazei care a suferit mutație a EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare

intracelulară, proliferarea celulelor este oprită și moartea celulelor este indusă prin calea apoptotică

intrinsecă. Regresia tumorală se observă în modelele experimentale la șoareci prin creșterea expresiei

acestor mutații activatoare ale EGFR.

Eficacitate clinică

- Terapia de primă linie a neoplasmului pulmonar non-microcelular (NSCLC) la pacienții cu mutații

activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie)

Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienții cu NSCLC cu mutații activatoare

ale EGFR a fost evidențiată într-un studiu clinic în regim deschis, de fază III, randomizat, (ML20650,

EURTAC). Acest studiu a fost efectuat la pacienți de rasă albă cu NSCLC local avansat sau metastazat

(stadiul IIIB și IV), cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie sau altă terapie sistemică

antitumorală pentru boala lor aflată în stadiu avansat și care prezintă mutații ale tirozin-kinazei în

domeniul EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21). Pacienții au fost randomizați în raport

de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib 150 mg zilnic sau în grupul în care s-au administrat până la

4 cicluri de chimioterapie cu dublete pe bază de platină.

Criteriul final de evaluare principal a fost SFP evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea

sunt rezumate în Tabelul 5.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650

(EURTAC) (data închiderii bazei de date: aprilie 2012)

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapia în

studiul clinic ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

ChimioterapieRaport de risc

(IÎ 95%)

Valoarea p

Analiza

intermediară

planificată în

prealabil (35%

maturitate a

datelor privind

SG) (n = 153)

Data de

închidere a bazei

de date: august

2010

N = 77

N = 76

Criteriu final de

evaluare

principal:

supraviețuirea

fără progresie a

bolii (SFP

mediană în

luni)* evaluată

de către

investigator **

Evaluare

independentă **

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p < 0,0001

p = 0,003

Cea mai bună

rată generală de

răspuns (RC/RP)

54,5%

10,5%

p < 0,0001

Supraviețuire

generală (SG)

(luni)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p = 0,4170

Analiză

exploratorie

(40% maturitate

a datelor privind

SG) (n = 173)

n = 86

n = 87

SFP (mediană în

luni), evaluată

de către

investigator

0,37

[0,27-0,54]

p < 0,0001

Data de

închidere a bazei

de date: ianuarie

2011

Cea mai bună

rată generală de

răspuns (RC/RP)

58,1%

14,9%

p < 0,0001

SG (luni)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p = 0,8702

Analiză

exploratorie

(62%

maturitate

a datelor privind

SG) (n = 173)

Data

închidere a bazei

SFP (mediană în

luni)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p < 0,0001

SG*** (luni)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p = 0,7149

RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial

* A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces

** Rata generală de concordanță între evaluarea investigatorului și a Comisiei de evaluare

independentă a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% din pacienții din brațul de tratament cu

chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior o terapie cu un inhibitor de tirozin-kinază al EGFR, și

tuturor pacienților, cu excepția a 2 dintre aceștia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

Terapia de întreținere în NSCLC după chimioterapia de primă linie (erlotinib administrat în

monoterapie)

Eficacitatea și siguranța erlotinibului ca tratament de întreținere după chimioterapia de primă linie

pentru NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic, randomizat, în regim dublu-orb controlat cu

placebo, (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienți cu NSCLC local avansat

sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie cu dublete pe bază de platină.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib 150 mg sau grupul de

tratament cu placebo, cu administrare pe cale orală, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final

de evaluare principal al studiului a inclus supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) la toți pacienții.

Caracteristicile demografice și caracteristicile afecțiunii la momentul inițial au fost bine echilibrate

între cele două brațe de tratament. Nu au fost incluși în studiu pacienți la momentul cu status de

performanță ECOG > 1, comorbidități hepatice sau renale semnificative.

În acest studiu, populația generală a prezentat un beneficiu în ceea ce privește criteriul final de

evaluare principal SFP (RR = 0,71 p < 0,0001) și criteriul final de evaluare secundar SG (RR = 0,81

p = 0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie

predefinită la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR (n = 49), ceea ce evidențiază un beneficiu

substanțial în ceea ce privește SFP (RR = 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p < 0,0001) și un RR pentru

supraviețuirea generală de 0,83 (IÎ 95%, 0,34 - 2.02). La 67% din pacienții cărora li s-a administrat

placebo din subgrupul pozitiv pentru mutație EGFR s-a administrat un tratament de linia doua sau mai

mare cu inhibitori de tirozin-kinază (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 pacienți cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au

prezentat o mutație activatoare EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21 L858R) și care nu

au prezentat progresia bolii după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină.

Obiectivul studiului a fost compararea supraviețuirii generale în urma terapiei de întreținere de primă

linie cu erlotinib, în comparație cu erlotinib administrat la momentul progresiei bolii. Studiul nu și-a

îndeplinit criteriul final de evaluare principal. SG în cazul erlotinibului administrat ca tratament de

întreținere de primă linie nu a fost superioară față de administrarea erlotinibului ca tratament de linia a

doua la pacienții a căror tumoare nu a prezentat o mutație activatoare EGFR (RR = 1,02, IÎ 95%, 0,85

- 1,22, p = 0,82). Criteriul final de evaluare secundar SFP nu a indicat nicio diferență între erlotinib și

placebo în cazul tratamentului de întreținere (RR = 0,94, IÎ 95%, 0,80-1,11; p = 0,48).

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată în

tratamentul de întreținere de primă linie la pacienții fără o mutație activatoare a EGFR.

- Tratamentul NSCLC după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie (erlotinib

administrat în monoterapie)

Eficacitatea și siguranța administrării erlotinibului ca terapie de linia a doua/a treia au fost evidențiate

într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienți cu

NSCLC local avansat sau metastazat după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 între grupul celor la care s-a administrat doza de erlotinib

150 mg sau placebo, pe cale orală, o dată pe zi. Criteriile finale de evaluare ale studiului au inclus

perioada de supraviețuire generală, perioada de supraviețuire fără progresia bolii (SFP), rata de

răspuns terapeutic, durata răspunsului terapeutic, perioada de timp până la deteriorarea simptomelor

asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee și durere) și siguranța. Criteriul final de evaluare

principal a fost perioada de supraviețuire.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ

două treimi dintre pacienți au fost bărbați și aproximativ o treime se încadra la momentul inițial în

statusul 2 de performanță ECOG și 9% se încadrau în statusul 3 de performanță ECOG. 93% și,

respectiv, 92% din totalul pacienților incluși în grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv, grupul de

tratament cu placebo au fost tratați anterior cu un regim de chimioterapie care conține săruri de

platină, iar 36% și, respectiv, 37% din totalul pacienților au fost tratați anterior cu taxani.

Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul de tratament cu erlotinib și grupul

de tratament cu placebo a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienților care au

supraviețuit 12 luni a fost de 31,2% și, respectiv, 21,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și,

respectiv, grupul de tratament cu placebo. Valoarea mediană a perioadei de supraviețuire generală a fost

de 6,7 luni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni pentru

grupul de tratament cu placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra perioadei de supraviețuire generală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienți.

Efectul erlotinibului asupra perioadei de supraviețuire generală a fost similar la pacienții cu status de

performanță ECOG la momentul inițial de 2-3 (RR = 0,77, IÎ 95% 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, IÎ 95%

0,6-0,9), bărbați (RR = 0,76, IÎ 95% 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, IÎ 95% 0,6-1,1), pacienți < 65 ani

(RR = 0,75, IÎ 95% 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0), pacienți cu un regim de terapie

anterior (RR = 0,76, IÎ 95% 0,6-1,0) sau pacienți cu mai multe regimuri de tratament anterioare

(RR = 0,75, IÎ 95%, 0,6-1,0), pacienți de rasă caucaziană (RR = 0,79, IÎ 95% 0,6-1,0) sau asiatică

(RR = 0,61, IÎ 95% 0,4-1,0), pacienți cu adenocarcinom (RR = 0,71, IÎ 95% 0,6-0,9) sau carcinom cu

celule scuamoase (RR = 0,67, IÎ 95% 0,5-0,9), dar nu și la pacienții cu alte histologii (RR = 1,04, IÎ

95% 0,7- 1,5), pacienții cu boală de stadiul IV la momentul diagnosticării (RR = 0,92, IÎ 95% 0,7-1,2)

sau pacienții cu boală < stadiul IV la momentul diagnosticării (RR = 0,65, IÎ 95% 0,5-0,8). Pacienții

care nu au fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului

(RR pentru supraviețuire = 0,42, IÎ 95% 0,28-0,64) comparativ cu cei care fumează sau care s-au lăsat

de fumat (RR = 0,87, IÎ 95% 0,71-1,05).

La 45% din pacienții cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (IÎ 95% 0,49-

0,94) la pacienții cu tumori EGFR-pozitive și 0,93 (IÎ 95% 0,63-1,36) la cei cu tumori EGFR-negative

(definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx și definind ca EGFR-negative

tumorile cu < 10% celule tumorale colorate). Pentru restul de 55% din pacienți, cu status necunoscut

al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,77 (IÎ 95% 0,61-0,98).

Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 8,4-

12,4 săptămâni) comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul de tratament cu placebo (IÎ 95%, 7,9-

8,1 săptămâni).

Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de

8,9% (IÎ 95%, 6,4-12,0). Primii 330 pacienți au fost evaluați centralizat (rata răspunsului terapeutic

6,2%); 401 pacienți au fost evaluați de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).

Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între 9,7 și

peste 57,6 săptămâni. Proporția pacienților cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic parțial sau

boală stabilă a fost de 44,0% și, respectiv, 27,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib și, respectiv,

grupul de tratament cu placebo (p = 0,004).

Un beneficiu de supraviețuire după administrarea erlotinibului s-a observat și la pacienții care nu au

obținut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidențiat printr-un raport de risc

pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienții la care cel mai bun răspuns a fost boala stabilă sau

boala progresivă.

Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativă a timpului

până la agravarea tusei, dispneei și durerii, comparativ cu placebo.

- Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3)

Eficacitatea și siguranța administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă

linie au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, care a

inclus pacienți cu neoplasm pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastazat. Pacienții au fost

randomizați pentru administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, într-o schemă terapeutică

continuă, în asociere cu gemcitabină i.v. (1000 mg/m

, Ciclul 1 – Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 și 43 dintr-

un ciclu de 8 săptămâni; Ciclul 2 și ciclurile ulterioare – Zilele 1, 8 și 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni

[doza și schema terapeutică aprobate pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]).

Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral, o dată pe zi, până la progresia bolii sau până la toxicitate

inacceptabilă. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea generală.

Caracteristicile inițiale ale pacienților, demografice și referitoare la boală, au fost similare pentru cele

2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu

gemcitabină, cu excepția unei proporții puțin mai mari de femei în brațul de tratament cu

erlotinib/gemcitabină comparativ cu brațul de tratament cu placebo/gemcitabină:

Momentul inițial

Erlotinib

Placebo

Femei

Status de performanță ECOG inițial = 0

Status de performanță ECOG inițial = 1

Status de performanță ECOG inițial = 2

Boală metastazată la momentul inițial

Supraviețuirea a fost evaluată la populația cu intenție de tratament, pe baza datelor privind

supraviețuirea rezultate din urmărirea pacienților. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos

(rezultatele pentru grupul de pacienți cu neoplasm metastazat și local avansat derivă dintr-o analiză

exploratorie la nivel de subgrup).

Rezultat

Erlotinib

(luni)

Placebo

(luni)

Δ

(luni)

IÎ pentru

Δ

RR

IÎ pentru

RR

Valoarea

P

Populația generală

Supraviețuirea generală

mediană

0,41

-9,54-

1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Supraviețuirea generală medie

1,16

-0,05-

2,34

Populația cu boală metastazată

Supraviețuirea generală

mediană

0,87

-0,26-

1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Supraviețuirea generală medie

1,43

0,17-2,66

Populația cu boală avansată local

Supraviețuirea generală

mediană

0,36

-2,43-

2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Supraviețuirea generală medie

10,7

10,5

0,19

-2,43-

2,69

O analiză post-hoc a evidențiat posibilitatea ca pacienții cu status clinic favorabil la momentul inițial

(intensitate scăzută a durerii, calitate a vieții ridicată și un bun status de performanță) să obțină mai

multe beneficii în urma administrării erlotinib. Beneficiile sunt determinate, în principal, de prezența

unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.

Într-o analiză post-hoc, la pacienții tratați cu erlotinib care au dezvoltat erupție cutanată tranzitorie s-a

înregistrat o perioadă de supraviețuire generală mai lungă comparativ cu pacienții care nu au dezvoltat

erupție cutanată tranzitorie (SG mediană de 7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61).

90% din pacienții tratați cu erlotinib au dezvoltat erupție cutanată tranzitorie în primele 44 zile. Durata

de timp mediană până la debutul erupției cutanate tranzitorii a fost de 10 zile.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicațiile de neoplasm

pulmonar non-microcelular și neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la

copii și adolescenți).

5.2

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție:

După administrarea pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de erlotinib se obțin în interval de

aproximativ 4 ore după administrarea pe cale orală. Un studiu efectuat la voluntari sănătoși normali a

furnizat o estimare a biodisponibilității absolute de 59%. Expunerea după administrarea unei doze

orale poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Distribuție:

Erlotinibul are un volum de distribuție aparent mediu de 232 l și se distribuie în țesutul tumoral la om.

Într-un studiu efectuat la 4 pacienți (3 pacienți cu neoplasm pulmonar non-microcelular [NSCLC] și

un pacient cu neoplasm laringian) tratați cu doze zilnice de erlotinib 150 mg administrate oral, probele

de țesut tumoral obținute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au evidențiat concentrații

medii de erlotinib în tumori de 1185 ng/g de țesut. Aceasta a corespuns unei medii generale de 63%

(în intervalul 5-161%) din concentrațiile plasmatice maxime observate în starea de echilibru.

Principalii metaboliți activi au fost prezenți în tumoră în concentrații medii de 160 ng/g țesut, care au

corespuns unei medii generale de 113% (în intervalul 88-130%) a concentrațiilor plasmatice maxime

observate în starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%.

Erlotinibul se leagă de albumina serică și de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).

Metabolizare:

La om, erlotinibul este metabolizat în ficat prin intermediul citocromilor hepatici, în principal

CYP3A4 și într-o măsură mai mică CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică, prin intermediul CYP3A4

în intestin, prin intermediul CYP1A1 în plămâni și prin intermediul CYP1B1 în țesutul tumoral

contribuie potențial la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului.

Au fost identificate trei căi metabolice principale: 1) O-demetilare a unei catene sau a ambelor, urmată

de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea fragmentului de acetilenă urmată de hidroliză la acid

arilcarboxilic; și 3) hidroxilarea aromatică a fragmentului de fenil-acetilenă. Metaboliții principali

OSI-420 și OSI-413 ai erlotinibului, obținuți prin O-demetilarea oricăreia dintre catene, au o putere

comparabilă cu a erlotinibului în analizele non-clinice

in vitro

și în modelele tumorale

in vivo

. Aceștia

sunt prezenți în plasmă în concentrații < 10% din concentrația erlotinibului și prezintă o

farmacocinetică similară cu a erlotinibului.

Eliminare:

Erlotinibul se excretă predominant sub formă de metaboliți, prin materiile fecale (> 90%), cu

eliminarea renală a unei mici cantități (aproximativ 9%) dintr-o doză orală. Mai puțin de 2% din doza

administrată oral se excretă sub formă de substanță nemodificată. Analiza farmacocinetică

populațională la 591 pacienți tratați cu erlotinib în monoterapie evidențiază un clearance aparent

mediu de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare median de 36,2 ore. De

aceea, timpul de obținere a concentrației plasmatice aferente stării de echilibru este așteptat să fie de

aproximativ 7-8 zile.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți:

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a observat o relație semnificativă clinic între

clearance-ul aparent prognozat și vârsta, greutatea corporală, sexul și originea etnică a pacientului.

Factorii la nivel de pacient care au fost corelați cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia

serică totală, AAG și statusul actual de fumător. Concentrațiile serice crescute de bilirubină totală și

concentrațiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanța clinică a

acestor diferențe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului

erlotinibului. Această observație a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecții sănătoși

nefumători și cu status actual de fumători, cărora li s-a administrat o doză unică de erlotinib150 mg, pe

cale orală. Media geometrică pentru C

a fost de 1056 ng/ml la nefumători și de 689 ng/ml la

fumători, cu un raport mediu pentru fumători comparativ cu nefumătorii de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până

la 95,9, p = 0,031). Media geometrică pentru ASC

0-inf

a fost de 18726 ngoră/ml la nefumători și de

6718 ngoră/ml la fumători, cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95%: 23,7 până la 54,3, p < 0,0001).

Media geometrică pentru C

a fost de 288 ng/ml la nefumători și de 34,8 ng/ml la fumători, cu un

raport mediu de 12,1% (IÎ 95%: 4,82 până la 30,2, p = 0,0001).

Într-un studiu pivot de fază III efectuat în NSCLC, fumătorii activi au atins o concentrație plasmatică

maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 μg/ml (n = 16), care este aproximativ de 2 ori mai

mică decât cea obținută la pacienții care au renunțat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată

(1,28 μg/ml, n = 108). Acest efect a fost însoțit de o creștere aparentă cu 24% a clearance-ului

plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I cu escaladarea dozelor, efectuat la pacienți cu

NSCLC cu status actual de fumători, analizele farmacocinetice la starea de echilibru au indicat o

creștere a expunerii la erlotinib proporțională cu creșterea dozei atunci când doza de erlotinib a fost

crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumătorii actuali,

concentrația plasmatică aferentă stării de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 μg/ml (n = 17).

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, fumătorii actuali trebuie sfătuiți să renunțe la fumat

în timpul tratamentului cu erlotinib, întrucât, în caz contrar, concentrațiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, prezența unui opioid a părut să crească expunerea cu

aproximativ 11%.

A fost efectuată o a doua analiză farmacocinetică populațională, care a inclus datele referitoare la

erlotinib provenite de la 204 pacienți cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în

asociere cu gemcitabină. Așa cum a evidențiat această analiză, covariabilele care au afectat clearance-

ul erlotinibului la pacienții din studiul pentru neoplasm pancreatic au fost foarte asemănătoare cu cele

observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale

covariabilelor. Administrarea în asociere cu gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra clearance-

ului plasmatic al erlotinibului.

Copii și adolescenți:

Nu s-au efectuat studii specifice la copii și adolescenți.

Vârstnici:

Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici.

Insuficiență hepatică

:

Erlotinibul este metabolizat în principal la nivel hepatic. La pacienții cu tumori solide și insuficiență

hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC

și C

pentru erlotinib au fost de

27000 ngoră/ml și, respectiv, 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ngoră/ml și 1090 ng/ml la pacienții cu

funcție hepatică adecvată, incluzând pacienții cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deși

a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic la pacienții cu insuficiență hepatică

moderată, această diferență nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la

influența disfuncției hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică

populațională, concentrațiile serice crescute ale bilirubinei totale au fost asociate cu o rată mai lentă a

clearance-ului erlotinibului.

Insuficiență renală

:

Erlotinibul și metaboliții săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză

unică se excretă în urină. În analiza farmacocinetică populațională nu s-a observat nicio relație

semnificativă clinic între clearance-ul erlotinibului și clearance-ul creatininei, dar nu sunt disponibile

date pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

5.3

Date preclinice de siguranță

Printre efectele administrării de lungă durată, observate la cel puțin o specie de animale sau în cel

puțin un studiu la animale, se numără efecte asupra corneei (atrofie, ulcerație), pielii (degenerare

foliculară și inflamație, eritem și alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichilor

(necroză renală papilară și dilatație tubulară) și tractului gastro-intestinal (golire gastrică întârziată și

diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuți și leucocitele, în principal neutrofilele, au fost crescute.

S-au evidențiat creșteri cauzate de tratament ale ALT, AST și bilirubinei. Aceste constatări s-au

efectuat la expuneri aflate mult sub expunerile relevante clinic.

Pe baza modului de acțiune, erlotinibul prezintă potențial teratogen. Datele din testele toxicologice

asupra funcției de reproducere la șobolan și la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate și/sau la

doze maternotoxice au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (embriotoxicitate la

șobolan, embrioresorbție și fetotoxicitate la iepure) și toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creșterii

puilor și supraviețuirii la șobolan), dar dozele nu au fost teratogene și nu au afectat fertilitatea. Aceste

constatări s-au efectuat la expuneri relevante clinic.

În studiile convenționale de genotoxicitate, rezultatele obținute pentru erlotinib au fost negative.

Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la șobolan și la șoarece,

au înregistrat rezultat negativ până la expuneri care depășesc expunerea terapeutică la om (până la de

2 ori și, respectiv, 10 ori mai mari, pe baza C

și/sau a ASC). După iradierea UV, la șobolan s-a

observat o ușoară reacție cutanată fototoxică.

6.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienților

Nucleul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Opadry Alb (YS-1-7040):

Hipromeloză (E464)

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E171)

Talc

6.2

Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

2 ani

Flacoane:

A se utiliza timp de 30 zile după prima deschidere a flaconului.

6.4

Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5

Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu blistere:

30 comprimate filmate ambalate în blistere din OPA-Al-(PEÎD-PE+desicant-PEÎD)/PE-Al

(3 x 10 comprimate filmate).

Flacoane din PEÎD:

30 comprimate filmate ambalate în flacoane din PEÎD, cu sistem de închidere securizat pentru copii și

garnitură cu elemente de etanșare, conținând gel de siliciu.

6.6

Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124

Cluj Napoca

România

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

11470/2019/01-02

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Autorizare – Februarie 2019

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2019

ANMDMR - Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman

Fișier inexistent

Ne pare rău, dar fișierul solicitat nu este momentan disponibil pe site.

© 2017 - Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Toate drepturile rezervate.

Produse similare

Căutați alerte legate de acest produs

Partajați aceste informații