Zidovudina Generis 250 mg Cápsula

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Zidovudina
Disponível em:
Generis Farmacêutica, S.A.
Código ATC:
J05AF01
DCI (Denominação Comum Internacional):
Zidovudine
Dosagem:
250 mg
Forma farmacêutica:
Cápsula
Composição:
Zidovudina 250 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 40 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea a)
Grupo terapêutico:
1.3.1.3 Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa (reversa)
Área terapêutica:
zidovudine zidovudine
Resumo do produto:
4229589 - Blister 40 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conservar ao abrigo da luz, em local seco - Temporariamente indisponível - 10025653 - 50161512 ; 4229688 - Blister 300 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conservar ao abrigo da luz, em local seco - Não comercializado - 10025653 - 50162837
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
01/H/0030/002
Data de autorização:
2003-08-04

APROVADO EM

13-11-2006

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Nome do medicamento:

ZIDOVUDINA GENERIS 100 mg cápsulas duras

ZIDOVUDINA GENERIS 250 mg cápsulas duras

ZIDOVUDINA GENERIS 300 mg comprimidos

Composição em substância activa:

Zidovudina…….100 mg

Zidovudina…….250 mg

Zidovudina…….300 mg

Forma farmacêutica:

Cápsulas a 100 e 250 mg e comprimidos a 300 mg.

Apresentação:

Embalagens de 100 cápsulas a 100 mg

Emb. de 40 e 300 cápsulas a 250 mg

Emb. de 60 e 300 comprimidos a 300 mg

Categoria farmacoterapêutica

Classificação Farmacoterapêutica: 1.3.1.3 Antiretrovirais. Análogos nucleosídeos

inibidores da transcriptase inversa

Designação e sede do responsável pela AIM:

Generis Farmacêutica, S.A.

Office Park da Beloura - Edifício 4 - Quinta da Beloura

2710-444 Sintra

APROVADO EM

13-11-2006

INFARMED

Indicações terapêuticas:

A Zidovudina está indicada, em associação com outros fármacos antiretrovíricos

(excepto quando utilizados na grávida) para o tratamento de doentes infectados pelo

Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos e crianças.

A Zidovudina também está indicada em monoterapia na mulher grávida VIH-positiva

(com mais de 14 semanas de gestação) e no respectivo recém-nascido, na prevenção

primária da transmissão materno-fetal do VIH-1.

Contra-indicações:

A Zidovudina Generis está contra-indicada nas seguintes situações:

Doentes com hipersensibilidade conhecida à Zidovudina, ou a qualquer dos excipientes

da formulação;

Doentes com número de neutrófilos anormalmente baixo (inferior a 0,75 x 10

/l) ou

níveis de hemoglobina anormalmente baixos (inferiores a 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l);

Recém-nascidos com hiperbilirrubinémia a requererem outros tratamentos eu não a

fototerapia, ou com níveis de transaminases cinco vezes superiores ao limite máximo

normal.

Efeitos indesejáveis:

No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes

infectados com VIH, com imunodeficiência grave, uma reacção inflamatória a agentes

patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir (ver Precauções especiais de

utilização).

O perfil de efeitos indesejáveis parece ser semelhante em adultos e crianças. As

reacções adversas mais graves incluem anemia (com eventual necessidade de

transfusão), neutropénia e leucopénia. Estas reacções foram mais frequentes em doses

elevadas (1200-1500 mg/dia), em doentes com infecção VIH avançada (especialmente

em caso de fraca reserva da medula óssea prévia ao tratamento) e, em particular, em

doentes com número de linfócitos CD4+ inferior a 100/mm

. Poderá ser necessário

redução da dose ou interrupção da terapêutica (ver Advertências e precauções especiais

de utilização).

A incidência de neutropénia aumentou também nos doentes com número de neutrófilos,

níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B

baixos, no início da terapêutica

com Zidovudina.

Foram relatados casos de acidose láctica, normalmente associada a hepatomegalia grave

e esteatose hepática, com a utilização de análogos do nucleosido.

Os efeitos adversos citados em seguida foram relatados em doentes tratados com

Zidovudina. Podem também dever-se à doença subjacente ou à associação de

terapêuticas para o controlo da infecção VIH. É, portanto, difícil avaliar a relação entre

estes eventos e o tratamento com Zidovudina, particularmente em casos de infecção

VIH avançada, pela sua característica complexidade clínica. No controlo dos seguintes

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efeitos poderá justificar-se redução da dose ou interrupção da terapêutica com

Zidovudina.

Cardiovasculares:

Cardiomiopatia.

Tracto gastrintestinal:

Náuseas, vómitos, pigmentação da mucosa oral, dor abdominal, dispepsia, anorexia,

diarreia e flatulência.

Sistema Sanguíneo:

Anemia, neutropénia, leucopénia, trombocitopénia e pancitopénia com hipoplasia da

medula óssea.

Fígado/pâncreas:

Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegália grave com esteatose, aumento dos níveis

sanguíneos das transaminases e da bilirrubina e pancreatite.

Metabólicos/endócrinos:

Acidose láctica sem hipóxia.

Músculo-esqueléticos:

Mialgia e miopatia.

Neurológicos/psiquiátricos:

Cefaleias, insónia com tonturas, parestesias, sonolência, perda de acuidade mental,

convulsões, ansiedade e depressão.

Tracto respiratório:

Dispneia e tosse.

Pele:

Pigmentação da pele e unhas, erupções cutâneas, urticária, prurido e sudação.

Lipodistrofia:

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição da

gordura corporal (lipodistrofia) em doentes com VIH, incluindo a perda da gordura

subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral,

hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorso-cervival (bossa de búfalo).

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a anomalias metabólicas, tais

como a hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia, resistência à insulina, hiperglicémia e

hiperlactatémia (ver Precauções especiais de utilização).

Outros:

Poliúria, alteração do paladar, febre, mal-estar, dor generalizada, arrepios, dor torácica,

síndroma gripal, ginecomastia e astenia.

Reacções adversas com Zidovudina na prevenção da transmissão materno-fetal:

Num ensaio controlado por placebo, os efeitos adversos globais observados a nível

clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram semelhantes no grupo tratado com

Zidovudina e no grupo placebo. No entanto, o grupo tratado com Zidovudina

apresentou tendência para anemia ligeira a moderada, geralmente antes do parto.

No mesmo ensaio, as concentrações de hemoglobina dos lactentes tratados com

Zidovudina para esta indicação terapêutica, foram ligeiramente inferiores às dos

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13-11-2006

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lactentes do grupo placebo, no entanto, não foi necessária transfusão. A anemia

resolveu até às 6 semanas seguintes à interrupção da terapêutica com Zidovudina. Os

restantes efeitos adversos observados a nível clínico e as alterações dos testes

laboratoriais foram similares nos grupos de Zidovudina e de placebo. Desconhecem-se

as consequências a longo prazo da exposição da Zidovudina in utero e no lactente.

Interacções medicamentosas e outras:

A Zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática, com formação de

um metabolito glucuronado inactivo. Assim, os fármacos eliminados principalmente

por metabolização hepática, especialmente via glucuronização, terão potencial para

inibir o metabolismo da Zidovudina. As interacções mencionadas não deverão ser

consideradas exaustivas, mas sim representativas das classes de fármacos que devem

ser administrados com precaução.

Alguns dados sugerem que a administração concomitante de Zidovudina e rifampicina

diminui a AUC da Zidovudina em 48% ± 34%, desconhecendo-se, no entanto, o

significado clínico desta ocorrência.

Alguns dados sugerem que o probenecide aumenta o tempo de semi-vida médio e a área

sob a curva da concentração plasmática da Zidovudina/tempo, por diminuição da

glucuronização. A excreção renal do glucuronido (e possivelmente da própria

Zidovudina) é diminuída na presença de probenecide.

Observou-se um ligeiro aumento na C

(28%) da Zidovudina quando administrada

com lamivudina; no entanto, a exposição total (AUC) ao fármaco não foi

significativamente alterada. A Zidovudina não altera a farmacocinética da lamivudina.

Em alguns doentes tratados com Zidovudina foram relatados níveis sanguíneos de

fenitoína baixos, tendo sido relatado um caso de níveis sanguíneos elevados. Estas

observações sugerem que os níveis de fenitoína devem ser cuidadosamente

monitorizados nos doentes em tratamento com ambos os fármacos.

Num estudo farmacocinético, observou-se uma diminuição na depuração oral da

Zidovudina, com aumento de 35% ± 23% na AUC da Zidovudina plasmática após

administração concomitante com atovaquona. A informação disponível é limitada,

desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

Foi observado um aumento da AUC da Zidovudina, com correspondente diminuição da

depuração, quando em administração concomitante com ácido valpróico, fluconazol ou

com metadona. Dado que a informação disponível é limitada, o significado clínico desta

observação não está esclarecido. No entanto, se a Zidovudina for administrada

concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona, o doente deverá ser

cuidadosamente monitorizado quanto a potencial toxicidade. A informação disponível é

limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

Outros fármacos, grupo inclusivo, mas não limitativo, o ácido acetilsalicílico, codeína,

morfina, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina,

clofibrato, dapsona e isoprinosina, podem alterar o metabolismo da Zidovudina, por

inibição competitiva da glucuronização ou por inibição directa do metabolismo

microssomal hepático. Deverá considerar-se a possibilidade de interacções

medicamentosas antes de utilizar tais fármacos em associação com a Zidovudina,

especialmente em caso de terapêutica crónica.

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A associação de Zidovudina com ribavirina ou estavudina mostrou antagonismo in

vitro, devendo evitar-se a sua utilização concomitante.

O risco de reacções adversas à Zidovudina pode também aumentar na terapêutica

concomitante, especialmente terapêutica da fase aguda, com fármacos potencialmente

nefrotóxicos ou mielodepressores (ex.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina,

cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vinblastina e

doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante com qualquer destes

fármacos, recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros

hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes fármacos.

Dado que alguns doentes em tratamento com Zidovudina podem continuar a

desenvolver infecções oportunistas, poderá ser necessário considerar a administração

concomitante de terapêutica antimicrobiana profiláctica.

Tem sido utilizado cotrimoxazol, pentamidina em aerosol, pirimetamina e aciclovir. A

informação proveniente de ensaios clínicos controlados, apesar de limitada, não sugere

um aumento significativo do risco de reacções adversas a Zidovudina pela utilização

destes fármacos.

Precauções especiais de utilização:

A Zidovudina não é um tratamento curativo para a infecção VIH, pelo que os doentes

continuarão em risco de desenvolvimento de doenças associadas à imunosupressão,

incluindo infecções oportunistas e neoplasmas. Embora esteja demonstrada uma

diminuição do risco de infecções oportunistas, a informação sobre o desenvolvimento

de neoplasmas, incluindo linfomas, é limitada. Segundo dados disponíveis em doentes

em tratamento para a infecção VIH avançada, o risco de desenvolvimento de linfoma

nestes doentes é semelhante ao observado em doentes não tratados. Desconhece-se o

risco de desenvolvimento de linfoma com infecção VIH precoce sujeitos a tratamento a

longo prazo.

No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes

infectados com VIH e com imunodeficiência grave, uma reacção inflamatória a agentes

patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir e causar graves situações clínicas ou

agravamento dos sintomas. Em regra estas reacções têm sido observadas nas primeiras

semanas ou meses após o início da terapêutica. Exemplos relevantes destas reacções são

a retinite por citomegalovírus, infecção generalizada e/ou focal de mycobactéria e

pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma inflamatório que surja deverá

ser avaliado e o respectivo tratamento instituído sempre que necessário.

A Zidovudina deve ser administrada sob a supervisão de um médico com experiência

de doentes com infecção VIH ou SIDA. Um tratamento apropriado requer acesso a

condições adequadas, por ex. para monitorização hematológica, incluindo determinação

da carga vírica e contagem dos linfócitos CD4+, e para transfusões sanguíneas, se

necessário.

- Reacções adversas hematológicas:

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13-11-2006

INFARMED

Nos doentes em tratamento com Zidovudina pode ocorrer anemia (geralmente não

observada antes de 6 semanas de terapêutica, podendo ocasionalmente ocorrer mais

cedo), neutropénia (geralmente não observada antes de 4 semanas de terapêutica) e

leucopénia (geralmente secundária à neutropénia). Estas reacções observaram-se mais

frequentemente com as doses mais elevadas (1200-1500 mg por dia) e nos doentes com

compromisso da medula óssea prévio ao início do tratamento, particularmente com

infecção VIH avançada.

Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados. Em doentes

com infecção VIH avançada sintomática, recomenda-se a realização de análises

sanguíneas, pelo menos de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento

e pelo menos mensalmente, findo este período.

Em doentes com VIH precoce (reserva de medula óssea geralmente boa), as reacções

hematológicas adversas são pouco frequentes. Dependendo do estado geral do doente,

os exames sanguíneos poderão ser efectuados com menos frequência, por exemplo de

mês a mês ou de 3 em 3 meses.

Caso as concentrações de hemoglobina desçam para valores entre 7,5 g/dl (5,65 mmol)

e 9 g/l (5,59 mmol/l), ou caso o número de neutrófilos desça para valores entre

0,75x10

/l e 1,0x10

/l, pode reduzir-se a posologia diária até evidência de recuperação

da medula óssea; alternativamente, pode proceder-se a uma breve interrupção (2-4

semanas) do tratamento com Zidovudina para melhor recuperação. A recuperação da

medula óssea ocorre, usualmente, em duas semanas após o que se pode recomeçar o

tratamento com Zidovudina com doses baixas. Em doentes com anemia significativa, os

ajustes da dose podem não eliminar a necessidade de transfusões (ver Contra-

indicações).

Acidose láctica:

Foram relatados casos de acidose láctica, geralmente associados a hepatomegalia grave

e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósidos. Os sintomas precoces

(hiperlactemia sintomática) incluem: sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e

dor abdominal), mal-estar não específico, perdas de peso e apetite, sintomas

respiratórios (respiração rápida e/ou profunda) e sintomas neurológicos (incluindo

fraqueza motora).

A acidose láctica conduz a uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a

pancreatite, falência hepática ou falência renal.

Geralmente a acidose láctica ocorreu alguns a vários meses após o início do tratamento.

O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser descontinuado caso se estabeleça

hiperlactatemia sintomática e acidose láctica/metabólica, hepatomegália progressiva ou

um aumento rápido dos níveis de transaminases.

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13-11-2006

INFARMED

Deve tomar-se precaução especial na administração de análogos de nucleósidos a

qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegália, hepatite ou

outros factores de risco conhecidos (incluindo administração de alguns fármacos e

álcool), para desenvolvimento de doença e esteatose.

Os doentes com hepatite C concomitante e tratados com interferão alfa e ribavirina

podem constituir um grupo especial de risco.

Os doentes de maior risco devem ser seguidos cuidadosamente.

Lipodistrofia:

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição da

acumulação de gordura (lipodistrofia) em doentes com VIH. As consequências a longo

prazo destes efeitois são desconhecidas. Tem sido colocada a hipótese de uma

interligação entre a lipomatose visceral e os Inibidores da Protease (IP) e a lipoatrofia e

os Inibidores da Transcriptase Reversa Nucleosido (ITRN). Um risco acrescido de

lipodistrofia tem sido associado a factores individuais, tais como a idade avançada e a

factores relacionados com o medicamento como a tratamento prolongado da terapêutica

antiretroviral e distúrbios metabólicos associados. O conhecimento sobre o mecanismo

destes efeitos metabólicos é, actualmente, incompleto. A avaliação clínica deverá

incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve ter-se em

consideração a determinação dos lípidos séricos e da glicémia em jejum. As alterações

lipídicas deverão ser clinicamente encaminhadas de modo apropriado (ver Efeitos

Indesejáveis).

As possíveis consequências a longo prazo da terapêutica antiretroviral de associação, tal

como o risco acrescido de doença cardiovascular, não pode ser excluído.

Os doentes deverão ser alertados relativamente à administração concomitante de

medicamentos de automedicação (ver Interacções medicamentosas e outras formas de

interacção).

Os doentes deverão ter conhecimento de que o tratamento com Zidovudina não

demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto

sexual ou transmissão sanguínea.

Efeitos em grávidas, lactentes, crianças, idosos e outros doentes com patologias

especiais:

Gravidez

Os ITR nucleósidos e nucleóticos demonstraram causar quer in vivo, quer in vivo

disfunção mitocondrial, cuja gravidade é variável. Têm sido notificados casos de

crianças seronegativas expostas à ITR nucleósidos e nucleóticos in útero que

desenvolveram sintomas clínicos de disfunção mitocondrial. As reacções adversas mais

notificadas foram as disfunções hematológicas (anemia e neutropénia) e disfunções

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metabólicas (hiperlactaémia e hiperlipasemia). Estes efeitos são muitas vezes

transitórios. Foram notificadas algumas disfunções neurológicas que se manifestaram

tardiamente, tais como hipertonia, convulsões e comportamento anormal. Actualmente

desconhece-se se os efeitos neurológicos são transitórios ou permanentes.

Qualquer criança expostan aos ITR nucleósidos e nucleóticos in útero, mesmo as VIH

negativas, deverão ser clínica e laboratorialmente acompanhadas. No caso de existirem

sinais ou sintomas relevantes, a possibilidade de disfunção mitocondrial deverá ser

completamente avaliada. Estes aspectos não afectam a recomendação nacional da

utilização da terapêutica antiretroviral em grávidas para a prevenção da transmissão

vertical do VIH.

A utilização de Zidovudina em mulheres grávidas após as 14 semanas de gestação, com

tratamento subsequente dos recém-nascidos, mostrou reduzir significativamente a taxa

de transmissão materno-fetal do VIH, com base em culturas víricas de isolados obtidos

de crianças.

As mulheres grávidas administradas com Zidovudina para prevenção da transmissão de

VIH ao feto devem ser informadas que a mesma pode suceder, apesar do tratamento.

Não deve ser excluído risco carcinogénico no homem. A Zidovudina demonstrou ser

mutagénica nalguns estudos padrão in vivo e in vitro.

Devido aos dados limitados acerca da utilização geral da Zidovudina durante a

gravidez, o fármaco só deve ser utilizado após as 14 semanas de gestação se os

benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.

Aleitamento

Alguns especialistas em saúde recomendam que as mulheres infectadas pelo VIH não

amamentem os seus filhos, de modo a evitar a transmissão do vírus. Após

administração de uma dose única de 200 mg de Zidovudina a mulheres com infecção

VIH, foram detectadas concentrações médias de Zidovudina semelhantes no leite e no

soro. Deste modo, considerando que tanto o fármaco como o vírus são excretados no

leite materno, recomenda-se que as mulheres em tratamento com Zidovudina Generis

não amamentem os seus filhos.

Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas:

Não foi estudado o efeito da Zidovudina Generis sobre a capacidade de conduzir ou

trabalhar com máquinas. Apesar de não ser previsível um efeito prejudicial sobre estas

capacidades, com base na farmacologia da Zidovudina, dever-se-á ter em conta o estado

clínico do doente e o perfil de efeitos adversos da Zidovudina quando se considerar a

capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.

Lista dos excipientes cujo conhecimento seja necessário:

Cápsulas: Amido de milho, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato

de magnésio, dióxido de titânio, gelatina e água.

APROVADO EM

13-11-2006

INFARMED

Comprimidos: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de

magnésio e dióxido de titânio.

Posologia e modo de administração:

- Posologia no adulto:

A dose usualmente recomendada de Zidovudina Generis, em associação com outros

fármacos antiretrovíricos, é de 500 ou 600 mg por dia, divididos em duas ou três tomas.

Não foi provada a eficácia de doses inferiores a 1.000 mg por dia no tratamento ou

prevenção das disfunções neurológicas associadas à infecção VIH

- Posologia na criança:

3 meses – 12 anos:

A dose inicial recomendada de Zidovudina Generis é de 360 a 480 mg/m

por dia em 3

ou 4 tomas, em associação com outros fármacos antiretrovíricos. Desconhece-se a

eficácia de doses inferiores a 720 mg/m

por dia (180 mg/m

de 6 em 6 horas) no

tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas associadas à infecção VIH. A

dose máxima não deve exceder 200 mg em cada 6 horas.

< 3 meses:

A informação disponível é limitada e insuficiente para recomendar posologia específica

(ver Prevenção da transmissão materno-fetal).

- Posologia na prevenção da transmissão materno-fetal:

Apesar de ainda não estar estabelecida a posologia óptima, o seguinte regime

posológico demonstrou ser eficaz:

Grávida (com mais de 14 semanas de gestação): 500 mg por dia (100 mg, 5 vezes por

dia) por via oral, até ao início do trabalho de parto.

Durante o trabalho de parto e parto, deve administrar-se Zidovudina Generis a 2mg/Kg

de peso corporal por via intravenosa durante 1 hora, seguido de perfusão intravenosa

contínua de 1 mg/Kg/h até ao corte do cordão umbilical.

Recém-nascido: 2 mg/Kg de peso corporal, por via oral, de 6 em 6 horas, com início até

12 horas após o parto, mantendo até às 6 semanas de vida.

A recém-nascidos com impossibilidade de administração oral, deve administrar-se

Zidovudina Generis a 1,5 mg/Kg de peso corporal por perfusão intravenosa, durante 30

minutos, de 6 em 6 horas.

Em caso de cesariana electiva, a perfusão deve ser iniciada 4 horas antes da cirurgia.

Em caso de falso sinal de parto, a perfusão de Zidovudina Generis deve ser

interrompida e reiniciada a administração por via oral.

- Ajuste da dose em doentes com reacções adversas hematológicas:

APROVADO EM

13-11-2006

INFARMED

Poderá ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento com Zidovudina

Generis, em doentes cujos níveis de hemoglobina desçam para valores compreendidos

entre 7,5g/dl /4,65 mmol/l) e 9g/dl (5,59 mmol/l), ou o cujo número de neutrófilos

desça para valores entre 0,75x10

/l e 1,0x10

/l (ver Contra-indicações e Advertências e

precauções especiais de utilização).

- Posologia no idoso:

A farmacocinética da Zidovudina não foi estudada em doentes com idade superior a 65

anos, não estando disponível informação específica. No entanto, uma vez que se

recomenda atenção especial neste grupo etário devido às alterações relacionadas com a

idade, tais como a diminuição da função renal e alterações nos parâmetros

hematológicos, é aconselhada a monitorização apropriada destes doentes, antes e

durante a utilização de Zidovudina Generis.

- Posologia em doentes com insuficiência renal:

Em doentes com insuficiência renal grave, a clearance aparente da zidovudina após

administração oral foi aproximadamente 50% da relatada em indivíduos saudáveis com

função renal normal. Deste modo, recomenda-se redução da dose para 300-400 mg por

dia em doentes com insuficiência renal grave com clearance da creatinina < 10 ml/min.

Os parâmetros hematológicos e a resposta clínica poderão indicar necessidade de

subsequente ajuste da dose.

A hemodiálise e a diálise peritoneal não têm efeito significativo na eliminação da

zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabolito glucoronado.

Posologia na insuficiência hepática:

A informação obtida em doentes com cirrose, sugere que poderá ocorrer acumulação de

zidovudina em doentes com insuficiência hepática devido à diminuição da

glucoronidação. Poderão ser necessários ajustes da dose, no entanto, a informação

disponível não permite ainda uma recomendação precisa. Se não for possível a

monitorização dos níveis plasmáticos de zidovudina, deve proceder-se a monitorização

clínica relativamente a sinais de intolerância, e ajustar a dose e/ou aumentar o intervalo

entre as doses, conforme apropriado.

Sobredosagem:

Sinais e sintomas:

Além dos efeitos adversos já referidos, tais como fadiga, cefaleia, vómitos e relatos

ocasionais de distúrbios hematológicos, não foram identificados sinais ou sintomas

específicos devidos a sobredosagem aguda após administração por via oral. Foi relatado

um caso de ingestão de uma quantidade não especificada de Zidovudina, com níveis

séricos consistentes com sobredosagem por ingestão de quantidades superiores a 17 g

em que não foram identificadas consequências clínicas, bioquímicas ou hematológicas,

no curto prazo.

APROVADO EM

13-11-2006

INFARMED

Tratamento:

Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto à evidência de toxicidade

(ver Efeitos Indesejáveis), procedendo-se à terapêutica de suporte adequada.

A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter pouco efeito sobre a eliminação da

Zidovudina, aumentando, porém, a eliminação do metabolito glucuronado.

Comunique ao seu médico ou farmacêutico qualquer efeito indesejável não mencionado

neste folheto informativo

Verifique sempre o prazo de validade inscrito na embalagem ou no recipiente

Manter fora do alcance e da vista das crianças

Precauções de conservação:

Não guardar acima de 25.ºC Conservar ao abrigo da luz e em local seco.

Data da elaboração deste Folheto Informativo:

Julho de 2005

APROVADO EM

30-10-2018

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

ZIDOVUDINA GENERIS 100 mg cápsulas duras

ZIDOVUDINA GENERIS 250 mg cápsulas duras

ZIDOVUDINA GENERIS 300 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zidovudina…….100 mg

Zidovudina…….250 mg

Zidovudina…….300 mg

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas.

Comprimidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A Zidovudina está indicada, em associação com outros fármacos

antiretrovíricos (excepto quando utilizados na grávida) para o tratamento de

doentes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos e

crianças.

A Zidovudina também está indicada em monoterapia na mulher grávida VIH-

positiva (com mais de 14 semanas de gestação) e no respectivo recém-

nascido, na prevenção primária da transmissão materno-fetal do VIH-1.

4.2. Posologia e modo de administração

- Posologia no adulto:

A dose usualmente recomendada de Zidovudina Generis, em associação com

outros fármacos antiretrovíricos, é de 500 ou 600 mg por dia, divididos em

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duas ou três tomas. Não foi provada a eficácia de doses inferiores a 1.000 mg

por dia no tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas associadas à

infecção VIH.

- Posologia na criança:

3 meses – 12 anos:

A dose inicial recomendada de Zidovudina Generis é de 360 a 480 mg/m

dia em 3 ou 4 tomas, em associação com outros fármacos antiretrovíricos.

Desconhece-se a eficácia de doses inferiores a 720 mg/m

por dia (180 mg/m

de 6 em 6 horas) no tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas

associadas à infecção VIH. A dose máxima não deve exceder 200 mg em cada

6 horas.

< 3 meses:

A informação disponível é limitada e insuficiente para recomendar posologia

específica (ver Prevenção da transmissão materno-fetal e 5.2 Propriedades

farmacocinéticas).

- Posologia na prevenção da transmissão materno-fetal:

Apesar de ainda não estar estabelecida a posologia óptima, o seguinte regime

posológico demonstrou ser eficaz:

Grávida (com mais de 14 semanas de gestação): 500 mg por dia (100 mg, 5

vezes por dia) por via oral, até ao início do trabalho de parto.

Durante o trabalho de parto e parto, deve administrar-se Zidovudina Generis a

2mg/Kg de peso corporal por via intravenosa durante 1 hora, seguido de

perfusão intravenosa contínua de 1 mg/Kg/h até ao corte do cordão umbilical.

Recém-nascido: 2 mg/Kg de peso corporal, por via oral, de 6 em 6 horas, com

início até 12 horas após o parto, mantendo até às 6 semanas de vida.

A recém-nascidos com impossibilidade de administração oral, deve

administrar-se Zidovudina Generis a 1,5 mg/Kg de peso corporal por perfusão

intravenosa, durante 30 minutos, de 6 em 6 horas.

Em caso de cesariana electiva, a perfusão deve ser iniciada 4 horas antes da

cirurgia. Em caso de falso sinal de parto, a perfusão de Zidovudina Generis

deve ser interrompida e reiniciada a administração por via oral.

- Ajuste da dose em doentes com reacções adversas hematológicas:

Poderá ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento com

Zidovudina Generis

em doentes cujos níveis de hemoglobina desçam para

valores compreendidos entre 7,5g/dl /4,65 mmol/l) e 9g/dl (5,59 mmol/l), ou o

cujo número de neutrófilos desça para valores entre 0,75x10

/l e 1,0x10

/l (ver

4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de

utilização).

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- Posologia no idoso:

A farmacocinética da Zidovudina não foi estudada em doentes com idade

superior a 65 anos, não estando disponível informação específica. No entanto,

uma vez que se recomenda atenção especial neste grupo etário devido às

alterações relacionadas com a idade, tais como a diminuição da função renal e

alterações nos parâmetros hematológicos, é aconselhada a monitorização

apropriada destes doentes, antes e durante a utilização de Zidovudina Generis.

- Posologia em doentes com insuficiência renal:

Em doentes com insuficiência renal grave, a clearance aparente da zidovudina

após administração oral foi aproximadamente 50% da relatada em indivíduos

saudáveis com função renal normal. Deste modo, recomenda-se redução da

dose para 300-400 mg por dia em doentes com insuficiência renal grave com

clearance da creatinina < 10 ml/min. Os parâmetros hematológicos e a

resposta clínica poderão indicar necessidade de subsequente ajuste da dose.

A hemodiálise e a diálise peritoneal não têm efeito significativo na eliminação

da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabolito glucoronado.

Posologia na insuficiência hepática:

A informação obtida em doentes com cirrose, sugere que poderá ocorrer

acumulação de zidovudina em doentes com insuficiência hepática devido à

diminuição da glucoronidação. Poderão ser necessários ajustes da dose, no

entanto, a informação disponível não permite ainda uma recomendação

precisa. Se não for possível a monitorização dos níveis plasmáticos de

zidovudina, deve proceder-se a monitorizaçã clínica relativamente a sinais de

intolerância, e ajustar a dose e/ou aumentar o intervalo entre as doses,

conforme apropriado.

4.3. Contra-indicações

A Zidovudina Generis está contra-indicada nas seguintes situações:

Doentes com hipersensibilidade conhecida à Zidovudina, ou a qualquer dos

excipientes da formulação;

Doentes com número de neutrófilos anormalmente baixo (inferior a 0,75 x 10

ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (inferiores a 7,5 g/dl ou 4,65

mmol/l);

Recém-nascidos com hiperbilirrubinémia a requererem outros tratamentos eu

não a fototerapia, ou com níveis de transaminases cinco vezes superiores ao

limite máximo normal.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

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A Zidovudina não é um tratamento curativo para a infecção VIH, pelo que os

doentes continuarão em risco de desenvolvimento de doenças associadas à

imunosupressão, incluindo infecções oportunistas e neoplasmas. Embora

esteja demonstrada uma diminuição do risco de infecções oportunistas, a

informação sobre o desenvolvimento de neoplasmas, incluindo linfomas, é

limitada. Segundo dados disponíveis em doentes em tratamento para a

infecção VIH avançada, o risco de desenvolvimento de linfoma nestes doentes

é semelhante ao observado em doentes não tratados. Desconhece-se o risco

de desenvolvimento de linfoma com infecção VIH precoce sujeiros a

tratamento a longo prazo.

No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes

infectados com VIH e com imunodeficiência gr

ve, uma reacção inflamatória a

agentes patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir e causar graves

situações clínicas ou agravamento dos sintomas. Em regra estas reacções têm

sido observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da terapêutica.

Exemplos relevantes destas reacções são a retinite por citomegalovírus,

infecção generalizada e/ou focal de mycobactéria e pneumonia por

Pneumocystis

jirovecii

. Qualquer sintoma inflamatório que surja deverá ser

avaliado e o respectivo tratamento instituído sempre que necessário.

Doenças

autoimunes (tal como Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido

descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o

tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos

meses após o início do tratamento.

A Zidovudina deve ser administrada sob a supervisão de um médico com

experiência de doentes com infecção VIH ou SIDA. Um tratamento apropriado

requer acesso a condições adequadas, por ex. para monitorização

hematológica, incluindo determinação da carga vírica e contagem dos linfócitos

CD4+, e para transfusões sanguíneas, se necessário.

- Reacções adversas hematológicas:

Nos doentes em tratamento com Zidovudina pode ocorrer anemia (geralmente

não observada antes de 6 semanas de terapêutica, podendo ocasionalmente

ocorrer mais cedo), neutropénia (geralmente não observada antes de 4

semanas de terapêutica) e leucopénia (geralmente secundária à neutropénia).

Estas reacções observaram-se mais frequentemente com as doses mais

elevadas (1200-1500 mg por dia) e nos doentes com compromisso da medula

óssea prévio ao início do tratamento, particularmente com infecção VIH

avançada.

Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados. Em

doentes com infecção VIH avançada sintomática, recomenda-se a realização

de análises sanguíneas, pelo menos de 2 em 2 semanas durante os primeiros

3 meses de tratamento e pelo menos mensalmente, findo este período.

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Em doentes com VIH precoce (reserva de medula óssea geralmente boa), as

reacções hematológicas adversas são pouco frequentes. Dependendo do

estado geral do doente, os exames sanguíneos poderão ser efectuados com

menos frequência, por exemplo de mês a mês ou de 3 em 3 meses.

Caso as concentrações de hemoglobina desçam para valores entre 7,5 g/dl

(5,65 mmol) e 9 g/l (5,59 mmol/l), ou caso o número de neutrófilos desça para

valores entre 0,75x10

/l e 1,0x10

/l, pode reduzir-se a posologia diária até

evidência de recuperação da medula óssea; alternativamente, pode proceder-

se a uma breve interrupção (2-4 semanas) do tratamento com Zidovudina para

melhor recuperação. A recuperação da medula óssea ocorre, usualmente, em

duas semanas após o que se pode recomeçar o tratamento com Zidovudina

com doses baixas. Em doentes com anemia significativa, os ajustes da dose

podem não eliminar a necessidade de transfusões (ver 4.3 Contra-indicações).

Acidose láctica:

Foram relatados casos de acidose láctica, geralmente associados a

hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de

nucleósidos. Os sintomas precoces (hiperlactemia sintomática) incluem:

sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal-estar

não específico, perdas de peso e apetite, sintomas respiratórios (respiração

rápida e/ou profunda) e sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica conduz a uma elevada taxa de mortalidade e pode estar

associada a pancreatite, falência hepática ou falência renal.

Geralmente a acidose láctica ocorreu alguns a vários meses após o início do

tratamento.

O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser descontinuado caso se

estabeleça hiperlactatemia sintomática e acidose láctica/metabólica,

hepatomegália progressiva ou um aumento rápido dos níveis de

transaminases.

Deve tomar-se precaução especial na administração de análogos de

nucleósidos a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com

hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco conhecidos (incluindo

administração de alguns fármacos e álcool), para desenvolvimento de doença

e esteatose.

Os doentes com hepatite C concomitante e tratados com interferão alfa e

ribavirina podem constituir um grupo especial de risco.

Os doentes de maior risco devem ser seguidos cuidadosamente.

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Lipodistrofia:

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição

da acumulação de gordura (lipodistrofia) em doentes com VIH. As

consequências a longo prazo destes efeitois são desconhecidas. Tem sido

colocada a hipótese de uma interligação entre a lipomatose visceral e os

Inibidores da Protease (IP) e a lipoatrofia e os Inibidores da Transcriptase

Reversa Nucleosido (ITRN). Um risco acrescido de lipodistrofia tem sido

associado a factores individuais, tais como a idade avançada e a factores

relacionados com o medicamento como a tratamento prolongado da

terapêutica antiretroviral e distúrbios metabólicos associados. O conhecimento

sobre o mecanismo destes efeitos metabólicos é, actualmente, incompleto. A

avaliação clínica deverá incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da

gordura. Deve ter-se em consideração a determinação dos lípidos séricos e da

glicémia em jejum. As alterações lipídicas deverão ser clinicamente

encaminhadas de modo apropriado (ver secção 4.8 – Efeitos Indesejáveis).

As possíveis consequências a longo prazo da terapêutica antiretroviral de

associação, tal como o risco acrescido de doença cardiovascular, não pode ser

excluído.

Os doentes deverão ser alertados relativamente à administração concomitante

de medicamentos de automedicação (ver 4.5 Interacções medicamentosas e

outras formas de interacção).

Os doentes deverão ter conhecimento de que o tratamento com Zidovudina

não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por

contacto sexual ou transmissão sanguínea.

4.5. Interacções medicamentosas e outras

A Zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática, com

formação de um metabolito glucuronado inactivo. Assim, os fármacos

eliminados principalmente por metabolização hepática, especialmente via

glucuronização, terão potencial para inibir o metabolismo da Zidovudina. As

interacções mencionadas não deverão ser consideradas exaustivas, mas sim

representativas das classes de fármacos que devem ser administrados com

precaução.

Alguns dados sugerem que a administração concomitante de Zidovudina e

rifampicina diminui a AUC da Zidovudina em 48% ± 34%, desconhecendo-se,

no entanto, o significado clínico desta ocorrência.

Alguns dados sugerem que o probenecide aumenta o tempo de semivida

médio e a área sob a curva da concentração plasmática da Zidovudina/tempo,

por diminuição da glucuronização. A excreção renal do glucuronido (e

possivelmente da própria Zidovudina) é diminuída na presença de

probenecide.

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Observou-se um ligeiro aumento na C

(28%) da Zidovudina quando

administrada com lamivudina; no entanto, a exposição total (AUC) ao fármaco

não foi significativamente alterada. A Zidovudina não altera a farmacocinética

da lamivudina.

Em alguns doentes tratados com Zidovudina foram relatados níveis

sanguíneos de fenitoína baixos, tendo sido relatado um caso de níveis

sanguíneos elevados. Estas observações sugerem que os níveis de fenitoína

devem ser cuidadosamente monitorizados nos doentes em tratamento com

ambos os fármacos.

Num estudo farmacocinético, observou-se uma diminuição na depuração oral

da Zidovudina, com aumento de 35% ± 23% na AUC da Zidovudina plasmática

após administração concomitante com atovaquona. A informação disponível é

limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

Foi observado um aumento da AUC da Zidovudina, com correspondente

diminuição da depuração, quando em administração concomitante com ácido

valpróico, fluconazol ou com metadona. Dado que a informação disponível é

limitada, o significado clínico desta observação não está esclarecido. No

entanto, se a Zidovudina for administrada concomitantemente com ácido

valpróico, fluconazol ou metadona, o doente deverá ser cuidadosamente

monitorizado quanto a potencial toxicidade. A informação disponível é limitada,

desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

Outros fármacos, grupo inclusivo, mas não limitativo, o ácido acetilsalicílico,

codeína, morfina, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam,

lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, podem alterar o

metabolismo da Zidovudina, por inibição competitiva da glucuronização ou por

inibição directa do metabolismo microssomal hepático. Deverá considerar-se a

possibilidade de interacções medicamentosas antes de utilizar tais fármacos

em associação com a Zidovudina, especialmente em caso de terapêutica

crónica.

A associação de Zidovudina com ribavirina ou estavudina mostrou

antagonismo in vitro, devendo evitar-se a sua utilização concomitante.

O risco de reacções adversas à Zidovudina pode também aumentar na

terapêutica concomitante, especialmente terapêutica da fase aguda, com

fármacos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (ex.: pentamidina

sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina,

ganciclovir, interferão, vincristina, vinblastina e doxorrubicina). Caso seja

necessária terapêutica concomitante com qualquer destes fármacos,

recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros

hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes

fármacos.

Dado que alguns doentes em tratamento com Zidovudina podem continuar a

desenvolver infecções oportunistas, poderá ser necessário considerar a

administração concomitante de terapêutica antimicrobiana profiláctica.

Tem sido utilizado cotrimoxazol, pentamidina em aerosol, pirimetamina e

aciclovir. A informação proveniente de ensaios clínicos controlados, apesar de

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limitada, não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas a

Zidovudina pela utilização destes fármacos.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez

A utilização de Zidovudina em mulheres grávidas após as 14 semanas de

gestação, com tratamento subsequente dos recém-nascidos, mostrou reduzir

significativamente a taxa de transmissão materno-fetal do VIH, com base em

culturas víricas de isolados obtidos de crianças.

As mulheres grávidas administradas com Zidovudina para prevenção da

transmissão de VIH ao feto devem ser informadas que a mesma pode suceder,

apesar do tratamento.

Não deve ser excluído risco carcinogénico no homem. A Zidovudina

demonstrou ser mutagénica nalguns estudos padrão in vivo e in vitro.

Devido aos dados limitados acerca da utilização geral da Zidovudina durante a

gravidez, o fármaco só deve ser utilizado após as 14 semanas de gestação se

os benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os ITR nucleósidos e nucleóticos demonstraram causar quer in vivo, quer in

vivo disfunção mitocondrial, cuja gravidade é variável. Têm sido notificados

casos de crianças seronegativas expostas à ITR nucleósidos e nucleóticos in

útero que desenvolveram sintomas clínicos de disfunção mitocondrial. As

reacções adversas mais notificadas foram as disfunções hematológicas

(anemia e neutropénia) e disfunções metabólicas (hiperlactaémia e

hiperlipasemia). Estes efeitos são muitas vezes transitórios. Foram notificadas

algumas disfunções neurológicas que se manifestaram tardiamente, tais como

hipertonia, convulsões e comportamento anormal. Actualmente desconhece-se

se os efeitos neurológicos são transitórios ou permanentes.

Qualquer criança exposta aos ITR nucleósidos e nucleóticos in útero, mesmo

as VIH negativas, deverão ser clínica e laboratorialmente acompanhadas. No

caso de existirem sinais ou sintomas relevantes, a possibilidade de disfunção

mitocondrial deverá ser completamente avaliada. Estes aspectos não afectam

a recomendação nacional da utilização da terapêutica antiretroviral em

grávidas para a prevenção da transmissão vertical do VIH.

Aleitamento

Alguns especialistas em saúde recomendam que as mulheres infectadas pelo

VIH não amamentem os seus filhos, de modo a evitar a transmissão do vírus.

Após administração de uma dose única de 200 mg de Zidovudina a mulheres

com infecção VIH, foram detectadas concentrações médias de Zidovudina

semelhantes no leite e no soro. Deste modo, considerando que tanto o fármaco

como o vírus são excretados no leite materno, recomenda-se que as mulheres

em tratamento com Zidovudina Generis não amamentem os seus filhos.

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4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foi estudado o efeito da Zidovudina Generis sobre a capacidade de

conduzir ou trabalhar com máquinas. Apesar de não ser previsível um efeito

prejudicial sobre estas capacidades, com base na farmacologia da Zidovudina,

dever-se-á ter em conta o estado clínico do doente e o perfil de efeitos

adversos da Zidovudina quando se considerar a capacidade do doente para

conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes

infectados com VIH, com imunodeficiência grave, uma reacção inflamatória a

agentes patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir

. Doenças autoimunes

(tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido descritas; no

entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos, podem

ocorrer muitos meses após o início do tratamento

(ver secção 4.4 Advertências e

precauções especiais de utilização).

O perfil de efeitos indesejáveis parece ser semelhante em adultos e crianças.

As reacções adversas mais graves incluem anemia (com eventual necessidade

de transfusão), neutropénia e leucopénia. Estas reacções foram mais

frequentes em doses elevadas (1200-1500 mg/dia), em doentes com infecção

VIH avançada (especialmente em caso de fraca reserva da medula óssea

prévia ao tratamento) e, em particular, em doentes com número de linfócitos

CD4+ inferior a 100/mm

. Poderá ser necessário redução da dose ou

interrupção da terapêutica (ver Advertências e precauções especiais de

utilização).

A incidência de neutropénia aumentou também nos doentes com número de

neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B

baixos, no

início da terapêutica com Zidovudina.

Foram relatados casos de acidose láctica, normalmente associada a

hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos do

nucleosido.

Os efeitos adversos citados em seguida foram relatados em doentes tratados

com Zidovudina. Podem também dever-se à doença subjacente ou à

associação de terapêuticas para o controlo da infecção VIH. É, portanto, difícil

avaliar a relação entre estes eventos e o tratamento com Zidovudina,

particularmente em casos de infecção VIH avançada, pela sua característica

complexidade clínica. No controlo dos seguintes efeitos poderá justificar-se

redução da dose ou interrupção da terapêutica com Zidovudina.

Cardiovasculares:

Cardiomiopatia.

Tracto gastrintestinal:

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Náuseas, vómitos, pigmentação da mucosa oral, dor abdominal, dispepsia,

anorexia, diarreia e flatulência.

Sistema Sanguíneo:

Anemia, neutropénia, leucopénia, trombocitopénia e pancitopénia com

hipoplasia da medula óssea.

Fígado/pâncreas:

Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegalia grave com esteatose, aumento

dos níveis sanguíneos das transaminases e da bilirrubina e pancreatite.

Metabólicos/endócrinos:

Acidose láctica sem hipoxia.

Músculo-esqueléticos:

Mialgia e miopatia.

Neurológicos/psiquiátricos:

Cefaleias, insónia com tonturas, parestesias, sonolência, perda de acuidade

mental, convulsões, ansiedade e depressão.

Tracto respiratório:

Dispneia e tosse.

Pele:

Pigmentação da pele e unhas, erupções cutâneas, urticária, prurido e

sudação.

Lipodistrofia:

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição

da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes com VIH, incluindo a perda da

gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e

visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorso-cervival (bossa

de búfalo).

A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a anomalias

metabólicas, tais como a hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia, resistência à

insulina, hiperglicémia e hiperlactatémia (ver 4.4 – Advertências e precauções

especiais de utilização).

Outros:

Poliúria, alteração do paladar, febre, mal-estar, dor generalizada, arrepios, dor

torácica, síndroma gripal, ginecomastia e astenia.

Reacções adversas com Zidovudina na prevenção da transmissão materno-

fetal:

Num ensaio controlado por placebo, os efeitos adversos globais observados a

nível clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram semelhantes no

grupo tratado com Zidovudina e no grupo placebo. No entanto, o grupo tratado

com Zidovudina apresentou tendência para anemia ligeira a moderada,

geralmente antes do parto.

No mesmo ensaio, as concentrações de hemoglobina dos lactentes tratados

com Zidovudina para esta indicação terapêutica, foram ligeiramente inferiores

às dos lactentes do grupo placebo, no entanto, não foi necessária transfusão.

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A anemia resolveu até às 6 semanas seguintes à interrupção da terapêutica

com Zidovudina. Os restantes efeitos adversos observados a nível clínico e as

alterações dos testes laboratoriais foram similares nos grupos de Zidovudina e

de placebo. Desconhecem-se as consequências a longo prazo da exposição

da Zidovudina in utero e no lactente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas de reações adversas através:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Sítio da internet:

http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Sinais e sintomas:

Além dos efeitos adversos já referidos, tais como fadiga, cefaleia, vómitos e

relatos ocasionais de distúrbios hematológicos, não foram identificados sinais

ou sintomas específicos devidos a sobredosagem aguda após administração

por via oral. Foi relatado um caso de ingestão de uma quantidade não

especificada de Zidovudina, com níveis séricos consistentes com

sobredosagem por ingestão de quantidades superiores a 17 g em que não

foram identificadas consequências clínicas, bioquímicas ou hematológicas, no

curto prazo.

Tratamento:

Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto à evidência de

toxicidade (ver Efeitos Indesejáveis), procedendo-se à terapêutica de suporte

adequada.

A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter pouco efeito sobre a

eliminação da Zidovudina, aumentando, porém, a eliminação do metabolito

glucuronado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

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Classificação Farmacoterapêutica: 1.3.1.3 Antiretrovirais. Análogos

nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa

Código ATC: J05AF01

A Zidovudina é um fármaco antivírico com elevada actividade in vitro contra os

retrovírus incluindo o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).

Nas células, infectadas ou não, a Zidovudina é fosforilada por acção da

timidinacinase celular com formação do derivado monofosfato (MP). A

subsequente fosforilação da Zidovudina-MP a difosfato (DP) e depois a

trifosfato (TP) é catalisada, respectivamente pela timidilatocinase celular e por

cinases celulares não específicas. A Zidovudina-TP actua como inibidor e

como um substracto da transcriptase reversa vírica. A formação do ADN pró-

vírico é bloqueado pela incorporação da Zidovudina-MP na cadeia do ácido

nucleico e subsequente terminação do processo de replicação. A afinidade da

Zidovudina TP para a transcriptase reversa do VIH é aproximadamente 100

vezes superior à afinidade para a ADN alfa-polimerase celular.

Virologia clínica: Continua em investigação a relação entre a susceptibilidade in

vitro do VIH à Zidovudina e a resposta clínica à terapêutica. Os testes de

sensibilidade in vitro não foram padronizados, podendo os resultados ter

variado de acordo com factores metodológicos. Foi referida diminuição da

sensibilidade in vitro à Zidovudina em isolados de VIH obtidos de doentes

sujeitos a tratamento prolongado com Zidovudina. A informação disponível

sugere que a frequência e grau de diminuição da sensibilidade in vitro é

significativamente menor na infecção VIH precoce do que na infecção VIH

avançada.

O desenvolvimento de estirpes resistentes à Zidovudina, com consequente

diminuição da sensibilidade a este fármaco, limita os benefícios clínicos da

Zidovudina em monoterapia. Nos ensaios clínicos realizados, os dados de

pontos de referência clínicos indicam que a Zidovudina, particularmente em

associação com a lamivudina, e também com didanosina ou zalcitabina,

permite uma diminuição significativa no risco de progressão da doença e

mortalidade. A adição de um inibidor da protease a uma associação de

Zidovudina e lamivudina mostrou benefício adicional no atraso da progressão

da doença e melhoria da sobrevivência, comparativamente à dupla associação

só por si. Está actualmente em investigação a eficácia in vitro de associações

de fármacos antiretrovíricos. Os ensaios clínicos e os estudos in vitro da

associação zidovudina-Iamivudina, sugerem que os isolados víricos resistentes

à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando adquirem

simultaneamente resistência à lamivudina. Além disso, existe evidência clínica

de que a associação zidovudina-lamiduvina atrasa o desenvolvimento de

resistência à zidovudina em doentes sem terapêutica antiretrovírica prévia.

Em alguns estudos in vitro, a zidovudina mostrou acção aditiva ou sinergismo

com alguns fármacos anti-VIH, tais como lamivudina, didanosina e alfa

interferão, inibindo a replicação do VIH em culturas celulares.

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No entanto, os estudos efectuados in vitro indicam que as associações triplas

de análogos, e nucleosido, ou a associação de dois análogos de nucleosido e

de um inibidor da protease são mais eficazes na inibição dos efeitos citopáticos

induzidos pelo VIH-1 do que a monoterapia ou a associação de dois fármacos.

Quando administrado a mulheres grávidas (mais de 14 semanas de gestação)

seropositivas e aos seus filhos recém-nascidos, a Zidovudina mostrou ser

eficaz na redução da taxa de transmissão materno-fetal do VIH-1 (taxa de

infecção de 23% para o placebo versus 8% para a zidovudina).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Adulto: A zidovudina é bem absorvida a nível intestinal, tendo apresentado

biodisponibilidade de 60-70% para todas as doses estudadas.

O tempo de semivida plasmática terminal médio foi de 1,1 h, a depuração

sistémica média de 27,1 ml/min/kg e o volume de distribuição aparente de

1,61/kg. A depuração renal da zidovudina é significativamente superior à

depuração da creatinina sugerindo a ocorrência de secreção tubular

significativa.

O 5'-glucuronido é o principal metabolito da zidovudina tanto no plasma como

na urina, representando cerca de 50-80% da dose administrada que é

eliminada por excreção renal. A 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) foi

identificada como sendo um metabolito da zidovudina após administração

intravenosa.

A informação sobre a farmacocinética da zidovudina em doentes com

insuficiência renal ou hepática (ver Posologia e Modo de Administração) é

limitada. Não estão disponíveis dados específicos sobre a farmacocinética da

Zidovudina em doentes idosos.

Crianças: Em crianças com idade superior a 5-6 meses, o perfil

farmacocinético da zidovudina é similar ao dos adultos. A zidovudina é bem

absorvida a nível intestinal, tendo apresentado uma biodisponibilidade de 60-

74% para todas as doses estudadas (média de 65%).

Após administração intravenosa, obteve-se um tempo, de semivida plasmática

terminal médio de 1,5 h e depuração sistémica de 30,9ml/min/kg. Cerca de

29% da dose foi excretada na urina na sua forma inalterada e 45% na forma de

glucuronido, principalmente 5'-glucuronido. A depuração renal da zidovudina é

muito superior à depuração da creatinina indicando a ocorrência de secreção

tubular significativa.

A informação disponível sobre a farmacocinética em recém-nascidos e

lactentes indica diminuição da glucuronização da Zidovudina com consequente

aumento da biodisponibilidade, diminuição da depuração e prolongamento da

semi-vida em lactentes com menos de 14 dias de idade. Após este período, as

características farmacocinéticas parecem ser semelhantes às registadas no

adulto.

APROVADO EM

30-10-2018

INFARMED

Gravidez:

A farmacocinética da zidovudina foi investigada num estudo englobando 8

mulheres no terceiro trimestre de gravidez. Não houve evidência de

acumulação do fármaco com a progressão da gravidez, tendo sido obtidos

parâmetros farmacocinéticos semelhantes aos da mulher adulta não grávida.

No parto, as concentrações plasmáticas de zidovudina obtidas nos recém-

nascidos foram semelhantes às obtidas no plasma materno, facto este

consistente com a transferência passiva da zidovudina através da placenta.

Distribuição:

No adulto foi obtido um valor médio de, aproximadamente, 0,5 para a razão

das concentrações de zidovudina no líquido cefalorraquidiano (LCR)/plasma, 2-

4 h após administração oral crónica intermitente. Os dados disponíveis indicam

que a zidovudina atravessa a placenta, sendo detectada no líquido amniótico e

sangue fetal. Foi também detectada no sémen e no leite materno.

Na criança, o valor médio obtido para a razão das concentrações de

zidovudina no LCR/plasma variou, entre 0,52-0;85, cerca de 0,5-4 h após

administração oral.

A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (34 a 38%), pelo que

não se prevêem interacções medicamentosas envolvendo deslocação dos

sites de ligação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade:

A Zidovudina foi administrada via oral a três níveis de dosagens a grupos

separados de murganhos e ratos. As doses iniciais diárias foram de 30, 60 e

120 mg/Kg/dia nos murganhos e de 80, 220 e 600 mg/Kg/dia nos ratos. Estas

doses foram reduzidas nos murganhos para 20, 30 e 40 mg/Kg/dia após o 90.º

dia de tratamento de anemia enquanto que a dose dos ratos foi reduzida para

450 mg/Kg/dia no 91.º dia e depois para 300 mg/Kg/dia no 279.º dia.

Nos murganhos, surgiram sete casos de neoplasmas vaginais (após 20 meses)

em animais a quem foi administrada a dose mais elevada. Num dos animais de

dose média surgiu papiloma descamativo do epitélio vaginal. Com a dose mais

baixa não houve surgimento de tumores vaginais.

Nos ratos administrados com a dose mais elevada, surgiram dois casos de

carcinomas descamativos do epitélio vaginal sem metástases. Não ocorreram

tumores vaginais em ratos administrados com doses baixas ou médias. Não se

observaram outros tumores relacionados com a dose em nenhum dos sexos

das outras espécies.

Os dados obtidos a partir dos estudos efectuados em roedores não podem ser

ainda extrapolados como factores de previsão para o ser humano. Nas doses

que provocaram tumores em ratos e murganhos, a exposição estimada

(medida como AUC) foi aproximadamente de 3 vezes (murganhos) e 24 vezes

APROVADO EM

30-10-2018

INFARMED

(ratos) a exposição estimada no ser humano nas dosagem terapêutica

recomendada, 100 mg de 4 em 4 horas.

Mutagenicidade:

Não foi observada evidência de mutagenicidade (com ou sem activação

metabólica) com teste de Ames. A Zidovudina demonstrou ser pouco

mutagénica em células de linfomas de murganhos. Os efeitos clastogénicos

foram observados em linfócitos humanos (in vitro) bem como em estudos de

micro-núcleo com doses orais repetidas em ratos e murganhos (in vivo).

Teratogenicidade:

Os estudos teratogénicos em ratos e coelhos grávidos aos quais se

administrou Zidovudina por via oral em doses até 500 mg/Kg/dia não

evidenciaram teratogenicidade do fármaco. Contudo, a incidência de

reabsorções fetais aumentou nos ratos administrados com doses de 150-

450/mg/Kg/dia e nos coelhos tratados com 500 mg/Kg.

Fertilidade:

Não se observou qualquer efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas (a

julgar pela média de concepção) quando se administrou Zidovudina por via oral

até doses de 450 mg/Kg/dia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cápsulas: Amido de milho, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio,

estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina e água.

Comprimidos: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, povidona,

estearato de magnésio e dióxido de titânio.

6.2 Incompatibilidades

Nenhuma.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não guardar acima de 25ºC.

Conservar ao abrigo da luz e em local seco.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

APROVADO EM

30-10-2018

INFARMED

Blisters de

PVC-PVDC

/Alu, acondicionados em caixa de cartão (cápsulas).

Blisters de PVC/Alu, acondicionados em caixa de cartão (comprimidos).

6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação

Nenhuma referida.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A.

Rua João de Deus, 19

2700-487 Amadora

Portugal

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagens de 100 cápsulas a 100 mg - 4229480

Embalagens de 40 cápsulas a 250 mg - 4229589

Embalagens de 300 cápsulas a 250 mg - 4229688

Embalagens de 60 comprimidos a 300 mg - 4229787

Embalagens de 300 comprimidos a 300 mg - 4229886

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

04/08/2003

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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