Ziaxel 2 mg + 180 mg Cápsula de libertação modificada

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Ziaxel 180 mg / 2 mg Cápsula de libertação modificada

Cloridrato de verapamilo / trandolapril

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Ziaxel e para que é utilizado

2. Antes de tomar Ziaxel

3. Como tomar Ziaxel

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Ziaxel

6. Outras informações

1. O QUE É ZIAXEL E PARA QUE É UTILIZADO

Ziaxel 180 mg/2 mg cápsulas de libertação modificada é utilizado para tratar a pressão

arterial elevada em doentes cuja pressão arterial foi já anteriormente normalizada com a

associação de verapamilo de libertação prolongada 180 mg e trandolapril 2 mg.

Ziaxel cápsulas de libertação modificada pertence ao grupo de medicamentos para

reduzir a pressão arterial (também denominados antihipertensores)

Ziaxel contém dois medicamentos diferentes:

- Um bloqueador da entrada de cálcio (verapamilo)

- Um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) (trandolapril)

2. ANTES DE TOMAR ZIAXEL

Não tome Ziaxel

- Se tem alergia (hipersensibilidade) ao trandolapril, ao verapamilo ou a qualquer outro

componente de Ziaxel cápsulas (ver secção 6 – outras informações)

- Se tiver (ou se algum membro da sua família tiver) tido uma reacção alérgica a outro

IECA. Se tiver reacção alérgica grave envolvendo inchaço na face, língua ou garganta

(edema angioneurótico) enquanto estiver a tomar Ziaxel, procure assistência médica, pois

tais condições podem requerer tratamento médico.

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- Se a pressão arterial está extremamente baixa como resultado de problemas graves de

coração (tais como choque)

- Se teve recentemente um enfarte grave com complicações.

- Se o seu médico lhe disse que teve um bloqueio cardíaco de segundo ou de terceiro grau

(problemas na condução do impulso nervoso no coração – causando um batimento lento

do seu coração) ou se tem síndroma do nódulo sinusal (batimento cardíaco irregular

superior ao normal) e não utiliza pacemaker;

- Se tem cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (espessamento do músculo cardíaco).

- Se tem doenças de coração tais como insuficiência cardíaca, bloqueio cardíaco

(bloqueio do nervo do coração), ritmo cardíaco anormalmente lento ou irregular,

síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), ou problemas com as válvulas cardíacas.

- Se tem problemas graves no fígado, incluindo líquido no abdómen (ascite)

- Se tem problemas graves no rim ou se está a fazer diálise

- Se a sua glândula supra-renal produz grande quantidade de hormonas (aldosteronismo

primário)

- Se tiver mais do que três meses de gravidez (ver secção “gravidez e aleitamento”)

- Se está a amamentar (ver secção “gravidez e aleitamento”)

Ziaxel não deve ser usado por crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos)

Se está a ser tratado com bloqueadores beta injectáveis (excepto em situações de

cuidados intensivos).

Se tiver questões ou dúvidas sobre o acima mencionado, por favor fale com o seu médico

ou farmacêutico.

Tome especial cuidado com Ziaxel

O seu médico pode decidir por uma monitorização atenta da sua pressão arterial e

solicitar amostras/análises sanguíneas no início de tratamento e após alteração de dose,

- É idoso (mais do que 65 anos de idade)

- Tem diabetes

- Tem problemas no fígado ou rins, ou se foi sujeito recentemente a um transplante renal

- Teve um ataque de coração ou AVC

- Está a ser tratado com lítio (medicamento utilizado no tratamento de mania)

- Tem uma dieta com restrição de sal, ou se tem vómitos, diarreia ou se teve recentemente

diarreia, está desidratado, ou se está a tomar medicamentos diuréticos ou outros

medicamentos que podem alterar os níveis de potássio.

Reacções alérgicas:

- Em raros casos alguns doentes tiveram reacções alérgicas graves depois de tomarem

IECA tais como Ziaxel. Estas reacções são mais comuns em pessoas de raça negra, e

podem originar erupção cutânea com comichão e /ou inchaço da face, pernas, língua e

garganta (edema angioneurotico). Nestas situações, deve parar de tomar Ziaxel e solicitar

assistência médica imediata.

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Doença de coração:

- Se tem um batimento cardíaco lento ou irregular

- Se o seu médico lhe disse que tem ou bloqueio cardíaco de primeiro grau (bloqueio do

nervo do coração causando um batimento lento) ou disfunção ventricular esquerda (o

lado esquerdo do coração tem dificuldade em bombear o sangue).

Outros:

- Pode ter um risco aumentado de diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue

se está a tomar Ziaxel e outros medicamentos que afectem o sistema imunitário (por ex.

ciclosporina), ou se tem uma doença do sistema imunitário tal como lúpus eritematoso

sistémico (doença que causa dores nas articulações, erupção cutânea e febre) ou

esclerodermia (doença que conduz ao endurecimento e espessamento da pele e possível

queda de cabelo)

- Se tem uma doença neuromuscular tal como miastenia gravis (fadiga crónica e fraqueza

muscular), síndrome de Lambert-Eaton ou distrofia muscular de Duchenne avançada.

- Se não tolera alguns açúcares (tais como a lactose ou galactose)

- Se está a tentar engravidar, ou se descobrir que esta grávida (ver secção “gravidez e

aleitamento”)

- Se está a amamentar (ver secção “gravidez e aleitamento”)

Ao tomar Ziaxel com outros medicamentos

Vários medicamentos podem causar efeitos indesejáveis se utilizados com Ziaxel.

Informe-se com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Em particular, informe o seu médico se está a tomar qualquer um dos seguintes

medicamentos:

Medicamentos para tratar doenças de coração ou pressão arterial alta:

- Diuréticos (também chamados “comprimidos que produzem grande quantidade de

urina”), substitutos do sal ou comprimidos de potássio.

- Quaisquer medicamentos usados para controlar o batimento cardíaco (tais como

bloqueadores beta, ou outros medicamentos usados para controlar o batimento cardíaco

irregular) ou a pressão arterial. Estes medicamentos podem causar uma redução

acentuada da pressão arterial do batimento cardíaco.

Medicamentos para tratar doenças psicológicas:

- Quaisquer medicamentos para tratar a depressão, ou psicoses tais como imipramina,

midazolam, buspirona ou tranquilizantes.

Medicamentos para prevenir a rejeição de órgãos transplantados: tais como ciclosporina,

tacrolimus.

Medicamentos para tratar a dor ou reduzir inchaço, tais como:

- Esteróides (por exemplo, cortisona ou prednisona)

- Certos medicamentos anti-inflamatórios ou analgésicos (por exemplo, naproxeno,

ibuprofeno ou ácido acetilsalicílico, ou opiáceos).

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Medicamentos para baixar o colesterol ou níveis de gordura no sangue: tais como

“estatinas” ex. Sinvastatina.

Medicamentos para a diabetes: tais como insulina e alguns medicamentos antidiabéticos

orais.

Medicamentos para a epilepsia ou convulsões: tais como fenitoína, carbamazepina e

fenobarbital.

Medicamentos para tratar a indigestão ou úlceras do estômago: tais como antiácidos e

cimetidina.

Outros medicamentos que podem reagir com Ziaxel:

- Medicamentos para tratar asma, tais como teofilina

- Medicamentos para tratar infecções ou tuberculose, tais como rifampicina

- Medicamentos para tratar o cancro, tais como doxorrubicina

- Medicamentos para tratar ou prevenir a gota, tais como alopurinol e colchicina

- Medicamentos usados em cirurgia: informe o seu cirurgião que está a tomar Ziaxel

antes de ser submetido a uma cirurgia. Ziaxel pode interferir com anestésicos inalatórios

ou medicamentos relaxantes musculares ou outros medicamentos usados durante a

cirurgia.

- Evitar o consumo de álcool. Pode sentir uma descida da pressão arterial mais acentuada

do que o normal.

Esta não é uma lista completa de medicamentos que podem interferir com Ziaxel.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente

outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica ou

medicamentos à base de plantas.

Ao tomar Ziaxel com alimentos e bebidas

Alguns alimentos podem alterar a absorção de Ziaxel no seu organismo. Recomenda-se

que Ziaxel seja tomado à mesma hora do dia, idealmente pelo menos meia hora antes do

pequeno-almoço.

Sumo de Toranja:

Não beba sumo de toranja enquanto tomar Ziaxel. O sumo de toranja pode aumentar os

níveis de verapamilo no sangue, aumentando o risco de efeitos secundários de Ziaxel.

Gravidez e aleitamento

Não se recomenda o uso de Ziaxel durante os primeiros 3 meses de gravidez. Ziaxel não

deve ser usado depois do 3º mês de gravidez (ver secção “Não tomar Ziaxel”).

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Informe imediatamente o seu médico se engravidar, ou se planeia engravidar. Nesse caso

o seu médico aconselhá-la-á a interromper Ziaxel e a tomar outros medicamentos para

controlar a sua pressão arterial.

Sabe-se que uma pequena quantidade de verapamilo, componente de Ziaxel, passa para o

leite materno. Por esta razão, Ziaxel não deve ser tomado durante o aleitamento (ver

também secção “Tome especial cuidado com Ziaxel”).

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A sua capacidade de conduzir com segurança veículos ou utilizar máquinas pesadas pode

ser afectada. Pode sentir tonturas ou fadiga.

Até ter conhecimento sobre os efeitos de Ziaxel, não deve conduzir veículos ou utilizar

ferramentas perigosas ou maquinarias pesadas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Ziaxel

Sódio:

Este medicamento contém 1,12 mmol (ou 25,71 mg) de sódio por cápsula. Isto deve ser

considerado em doentes com uma dieta controlada de sódio.

Lactose:

Ziaxel cápsulas contém lactose. Este medicamento contém 54,50 mg de lactose

monohidratada por cápsula. Se o seu médico lhe tiver dito que tem intolerância a alguns

açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR Ziaxel

Tome Ziaxel, cápsulas de libertação modificada sempre de acordo com as instruções do

médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. A dose de Ziaxel

indicada pelo seu médico será a mais apropriada para controlar a sua pressão arterial.

A dose recomendada é de uma cápsula de libertação modificada de Ziaxel 180 mg/2 mg,

uma vez por dia administrada de manhã antes, durante ou depois do pequeno-almoço. A

cápsula deve ser administrada inteira com um copo de água, sem chupar, mastigar ou

triturar.

Se tomar mais Ziaxel do que deveria

Se tomou mais Ziaxel do que deveria, contacte imediatamente o seu médico ou

farmacêutico ou vá ao hospital, algumas situações podem requerer tratamento médico

urgente.

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Se tomou mais Ziaxel do que deveria pode sentir sonolência ou vertigens, devido a uma

diminuição acentuada de pressão arterial e do batimento cardíaco. Outros sintomas que

podem ocorrer se tomar mais Ziaxel do que deveria são: choque (queda brusca da pressão

arterial ou do batimento cardíaco), entorpecimento, insuficiência renal, respiração

acelerada, batimento cardíaco rápido, batimento cardíaco irregular, ansiedade e tosse.

Caso se tenha esquecido de tomar Ziaxel

Tome Ziaxel à mesma hora todos os dias para evitar esquecer de tomar uma dose. Caso

se tenha esquecido de tomar Ziaxel, tome uma cápsula logo que se lembrar, desde que

seja no mesmo dia em que não a tomou.

Nunca tome uma dose a dobrar (duas cápsulas) para compensar a dose que se esqueceu

de tomar.

Se parar de tomar Ziaxel

Não se recomenda parar de tomar Ziaxel a menos que seja essa a indicação do seu

médico. Se parar de tomar Ziaxel, a sua pressão arterial poderá aumentar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Ziaxel cápsula pode causar efeitos secundários, no entanto

estes não se manifestam em todas as pessoas. Os efeitos secundários notificados em

ensaios clínicos, ou pela prática clínica são os abaixo mencionados:

Efeitos secundários frequentes (que ocorrem entre 1 e 10 doentes em 100 tratados):

- Tosse

- Tonturas, dor de cabeça

- Prisão de ventre

- Afrontamentos

Efeitos secundários pouco frequentes (que ocorrem entre 1 e 10 doentes em 1000

tratados):

- Reacções alérgicas (tais como erupção cutânea e comichão)

- Sonolência

- Tremor/agitação

- Palpitações (ter consciência dos batimentos cardíacos)

- Aceleração ou diminuição dos batimentos cardíacos

- Dor no peito

- Náuseas, dor abdominal

- Diarreia

- Sudação

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- Urinar frequentemente

- Hiperlipidemia (níveis elevados de lípidos no sangue)

Efeitos secundários raros (que ocorrem entre 1 e 10 doentes em 10.000 tratados):

- Perda de apetite

- Desmaio

- Queda de cabelo

- Frieiras

Efeitos secundários muito raros (que ocorrem em menos do que 1 doente em 10.000

tratados):

- Infecções frequentes

- Bronquite (inflamação das vias aéreas superiores)

- Congestão sinusal (bloqueio do nariz/seios nasais)

- Dificuldade em respirar/sensação de pressão no peito/

- Fadiga

- Fraqueza

- Agressão, ansiedade, depressão, agitação

- Distúrbios de equilíbrio

- Insónias

- Sensação de formigueiro na pele, sensação de calor/frio

- Alterações no paladar

- Problemas de visão (ex. visão turva)

- Pressão arterial muito baixa

- Amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia)

- Inflamação do pâncreas ou fígado

- Rubor

- Vómitos

- Obstrução do canal biliar

- Boca ou garganta secas

- Reacções alérgicas graves causando inchaço da face, pálpebras, língua ou garganta

- Reacções alérgicas graves causando urticária/irritação da pele

- Dor muscular ou nas articulações, fraqueza muscular

- Disfunção eréctil

- Aumento do peito (no homem)

- Doenças graves de coração/enfarte

- Acidente vascular cerebral

- Redução repentina da função renal

Alguns efeitos secundários podem não ser observados com Ziaxel ou com os seus

componentes, mas podem ocorrer em outros medicamentos semelhantes ao Ziaxel:

- Confusão, indigestão, aumento de produção de leite

- Zumbido nos ouvidos, infecção sinusal, rinite, perturbações do sono, aperto no peito

tipo asma.

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- Ataque de coração, espessamento das gengivas, agravamento de certas perturbações

nervosas e musculares (tais como miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia

muscular de Duchenne).

Esta não é uma lista completa de efeitos secundários. Alguns efeitos só podem ser

detectados em análises sanguíneas ou noutros exames médicos. Se algum dos efeitos

secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados

neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR ZIAXEL

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Ziaxel após o prazo de validade impresso na embalagem exterior O prazo de

validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 25º C.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Ziaxel

As substâncias activas são cloridrato de verapamilo e trandolapril.

Cada cápsula contém:

180 mg de cloridrato de verapamilo

2 mg de trandolapril

Os outros componentes são:

Componentes dos comprimidos de verapamilo:

Povidona, celulose microcristalina, alginato de sódio, hipromelose

(hidroxipropilmetilcelulose), estearato de magnésio, hiprolose, macrogol 400, macrogol

6000, talco, sílica, docusato sódico, dióxido de titânio (E171).

Componentes dos grânulos de trandolapril:

Amido de milho, lactose, povidona, estearil fumarato de sódio.

Componentes da cápsula de gelatina:

Dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), gelatina, laurilsulfato de

sódio.

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Qual o aspecto de Ziaxel e conteúdo da embalagem

Ziaxel é uma cápsula de libertação modificada, de cor rosa opaca.

Ziaxel 180 mg/2 mg está disponível em embalagens de blister de 14, 20, 28, 30, 50, 56,

98,100, 280 e 300 cápsulas de libertação modificada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Abbott Laboratórios, Lda.

Estrada de Alfragide, 67, Alfrapark, Edifício D

2610-008 Amadora

Fabricante

Abbott GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemanha

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do EEE sob as seguintes

denominações:

Grécia: Ziaxel Ka

ψάκι

γχό

νης

sµe

ης

(180+2) mg/cap

Itália: Ziaxel 180/2 mg capsule a rilascio modificato

Portugal: Ziaxel 180 mg/2 mg Cápsula de libertação modificada

Países baixos: Ziaxel 180/2 mg, capsule met gereguleerde afgifte

Espanha: Ziaxel 180 mg / 2 mg cápsulas de liberación modificada

Este folheto informativo foi aprovado em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ziaxel 180mg/2mg Cápsula de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula de libertação modificada contém 180 mg de cloridrato de verapamilo e 2

mg de trandolapril.

Excipiente: 54,50 mg de lactose monohidratada/cápsula de libertação modificada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula de libertação modificada.

Rosa claro opaco.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Hipertensão arterial essencial em doentes cuja pressão arterial foi já anteriormente

normalizada com as substâncias activas individuais em doses nas mesmas proporções.

Ver secção 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

4.2 Posologia e modo de administração

A dose habitual é de uma cápsula uma vez por dia administrada de manhã antes, durante

ou depois do pequeno-almoço. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Crianças e adolescentes: Ziaxel está contra-indicado em crianças e adolescentes (<18

anos) (ver também secção 4.3).

Doentes idosos: Sendo a disponibilidade sistémica superior nos doentes idosos quando

comparados com os jovens hipertensos, alguns doentes idosos podem apresentam efeitos

mais pronunciados na diminuição da pressão arterial (ver secção 4.4).

Doentes com insuficiência renal: Ziaxel está contra-indicado na insuficiência renal grave

(ver secção 4.3).

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Doentes com insuficiência hepática: Não se recomenda o uso de Ziaxel em doentes com

disfunção hepática grave; Ziaxel está contra-indicado em doentes com cirrose hepática

com ascite (ver secções 4.3 e 4.4).

4.3 Contra-indicações

- Hipersensibilidade ao trandolapril ou a qualquer outro inibidor ECA e/ou ao verapamilo

ou a qualquer um dos excipientes.

- História de edema angioneurótico associado a uma terapêutica prévia com um inibidor

ECA.

- Edema angioneurótico hereditário/idiopático.

- Choque cardiogénico.

- Enfarte do miocárdio recente com complicações.

- Bloqueio AV de 2º ou de 3º grau sem pacemaker funcional.

- Bloqueio SA.

- Síndroma do nódulo sinusal em doentes sem pacemaker funcional.

- Insuficiência cardíaca congestiva.

- Flutter/fibrilhação auricular em associação com uma via acessória (ex. síndroma -

WPW)

- Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min.).

- Diálise.

- Cirrose hepática com ascite.

- Estenose aórtica ou mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

- Aldosteronismo primário.

- Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

- - Crianças e adolescentes ( <18 anos).

- É contra-indicado em doentes concomitantemente tratados com antagonistas

adrenoreceptores, por via intravenosa (com excepção nas unidades de cuidados

intensivos).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão sintomática:

Em certas situações, Ziaxel pode ocasionalmente causar hipotensão sintomática. Este

risco é elevado em doentes com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

(nomeadamente com depleção do volume plasmático ou hidrossalino, devido à utilização

de diuréticos, a um regime alimentar pobre em sódio, diálise, desidratação, diarreia ou

vómitos; diminuição da função ventricular esquerda, hipertensão renovascular).

Nestes doentes deve proceder-se primeiro à correcção do volume plasmático ou da

depleção hidrossalina e de preferência iniciar a terapêutica num ambiente hospitalar.

Doentes que apresentam hipotensão arterial durante a titulação devem ser colocados em

decúbito, podendo ser necessário aumentar o volume plasmático por meio da ingestão

oral de líquidos ou através da administração intravenosa de uma solução fisiológica de

cloreto de sódio.

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O tratamento com Ziaxel pode continuar após correcção eficaz do volume sanguíneo e da

pressão arterial.

A monitorização apertada durante o início da terapêutica e do ajuste da dose é também

necessária em doentes com doença isquémica cardíaca ou cerebrovascular, nos quais uma

descida excessiva da pressão arterial poderia resultar num enfarte do miocárdio ou num

acidente vascular cerebral.

Insuficiência renal (ver também secção 4.3):

Em doentes com insuficiência renal moderada, a função renal deverá ser monitorizada

regularmente.

Ziaxel pode induzir hipercaliemia em doentes com disfunção renal.

Pode ocorrer uma deterioração aguda da função renal (insuficiência renal aguda), em

especial nos doentes com insuficiência renal preexistente ou insuficiência cardíaca

congestiva.

Existe experiência insuficiente da utilização de Ziaxel na hipertensão secundária e

particularmente na hipertensão renovascular. Deste modo, Ziaxel não deve ser

administrado nestes doentes, especialmente nos que apresentam estenose bilateral da

artéria renal ou estenose unilateral da artéria renal e em doentes com um único rim

funcional (como por exemplo em doentes com transplante renal), uma vez que o risco de

ocorrer uma perda aguda da função renal é maior.

Proteinúria:

Pode ocorrer proteinúria particularmente em doentes com insuficiência da função renal

ou em terapêutica com doses relativamente altas de inibidores ECA.

Doentes diabéticos:

Em doentes diabéticos tratados com fármacos antidiabéticos orais ou insulina, a glicemia

deve ser cuidadosamente monitorizada durante o primeiro mês de tratamento com um

inibidor ECA (ver secção 4.5).

Insuficiência hepática grave:

Dado que existe insuficiente experiência terapêutica em doentes com insuficiência

hepática grave, o uso de Ziaxel não deve ser recomendado. Ziaxel está contra-indicado

em doentes com cirrose hepática com ascite (ver também secção 4.3). Os inibidores ECA

têm sido raramente associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática ou

hepatite e prossegue para necrose fulminante e por vezes morte. Desconhece-se o

mecanismo desta síndrome. Os doentes a receber Ziaxel que apresentem icterícia ou

aumentos acentuadas das enzimas hepáticas devem suspender Ziaxel e receber

acompanhamento médico apropriado.

Edema angioneurótico:

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Raramente o tratamento com inibidores ECA (tal como o trandolapril) pode causar

edema angioneurótico que inclui edema da face, extremidades, língua, glote, e/ou laringe.

Nestes casos, deve-se interromper de imediato o tratamento com trandolapril e vigiar

cuidadosamente o doente até ao desaparecimento do edema.

Normalmente, o edema angioneurótico limitado à face regride de forma espontânea. Um

edema da face associado a um edema da glote pode ser fatal devido ao risco de obstrução

das vias respiratórias.

Foi observada uma maior incidência de edema angioneurótico em doentes de raça negra

tratados com inibidores ECA do que em doentes de outras raças.

Quando o edema angioneurótico afecta a língua, glote ou laringe, deve-se administrar

imediatamente por via subcutânea 0,3-0,5 ml de uma solução de epinefrina (1:1000), em

associação com outras medidas terapêuticas apropriadas.

Doentes com antecedentes de edema angioneurótico idiopático requerem cuidados

especiais, e Ziaxel está contra-indicado se o edema angioneurótico ocorreu como reacção

adversa a um inibidor ECA (ver também secção 4.3).

Neutropenia/Agranulocitose:

O risco de neutropenia parece estar relacionado com dose-tipo e depende do estado

clínico do doente. Raramente se observa em doentes sem complicações, mas pode ocorrer

em doentes com algum grau de insuficiência renal, especialmente se for associada a

doença vascular do colagéneo, tais como lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia e em

terapêutica com medicamentos imunossupressores. A neutropenia é reversível após a

suspensão do inibidor ECA.

Tosse:

Durante o tratamento com inibidores ECA, pode surgir uma tosse seca e não produtiva,

que desaparece após a suspensão do medicamento.

Hipercaliemia:

Durante o tratamento com inibidores ECA pode ocorrer hipercaliemia, especialmente em

presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca. Geralmente não se

recomendam suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio, uma vez que

podem causar aumentos significativos no nível sérico de potássio. Caso o uso

concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, deve-se

monitorizar frequentemente os níveis séricos do potássio.

Doentes idosos:

Ziaxel foi estudado apenas num número limitado de doentes com hipertensão. Os estudos

farmacocinéticos realizados até à data, mostram que a disponibilidade sistémica de Ziaxel

é superior nos doentes idosos quando comparados com os jovens hipertensos.

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Alguns doentes idosos podem apresentar efeitos mais pronunciados na diminuição da

pressão arterial do que outros. É recomendada uma avaliação da função renal no início do

tratamento.

Cirurgia:

Em doentes submetidos a grandes intervenções cirúrgicas exigindo anestesia geral, os

inibidores ECA podem causar hipotensão, a qual pode ser corrigida com expansores do

plasma.

Distúrbios de condução:

Deve-se tomar precaução no tratamento de doentes com bloqueio atrioventricular de

primeiro grau (ver também secção 4.3).

Bradicardia:

Ziaxel deve ser utilizado com precaução em doentes com bradicardia (ver também secção

4.3).

Doenças em que a transmissão neuromuscular é afectada:

Ziaxel deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem alterações na

transmissão neuromuscular (miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia

muscular Duchenne grave).

Dessensibilização:

Reacções anafilactóides (em alguns casos potencialmente fatais) podem desenvolver-se

em doentes tratados com inibidores ECA e concomitante dessensibilização contra

venenos animais.

Aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL):

Reacções anafilactóides potencialmente fatais ocorreram quando doentes sob LDL -

aférese administraram simultaneamente inibidores ECA.

A avaliação dos doentes deve incluir a determinação da função renal antes e durante o

tratamento.

Antes da administração da dose seguinte, convém sempre registar os valores tensionais

para avaliar a resposta à terapêutica com Ziaxel.

Lactose:

Ziaxel cápsulas contém lactose. Cada cápsula de libertação modificada contém 54,50 mg

de lactose mono-hidratada. Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à

galactose, deficiência em lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

Sódio:

Este medicamento contém 1,12 mmol (ou 25,71 mg) de sódio por dose. Este facto deve

ser considerado nos doentes em dieta controlada de sódio.

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Lítio:

Não é recomendada a associação de lítio e de Ziaxel (ver secção 4.5).

Gravidez:

Os inibidores ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações

em que a continuação da terapêutica com IECA seja considerada essencial, nas doentes

que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para antihipertensores cujo perfil

de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez,

o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, deverá

ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Aleitamento:

Não é recomendado o uso de Ziaxel durante o aleitamento (ver secção 4.6).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Associações não recomendadas

- Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio: Os inibidores ECA

atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Diuréticos poupadores de

potássio, como a espironolactona, triantereno ou amiloride, suplementos de potássio ou

substitutos do sódio contendo potássio podem levar a aumentos significativos dos níveis

séricos de potássio, particularmente na presença de uma insuficiência renal. Se, devido a

uma hipocaliemia comprovada, o uso concomitante desses medicamentos estiver

indicado, devem ser usados com precaução e com vigilância frequente dos níveis séricos

de potássio.

- Dantroleno: O uso simultâneo de verapamilo e dantroleno não é recomendado.

Associações com precauções de utilização

- Medicamentos antihipertensivos: Aumento do efeito hipotensor de Ziaxel

- Diuréticos: Doentes utilizando diuréticos, e especialmente os que têm depleção de

volume e/ou hidrossalina podem sofrer uma redução excessiva na pressão arterial após o

início do tratamento com um inibidor ECA. A possibilidade de ocorrerem efeitos

hipotensores pode ser diminuída pela interrupção da administração do diurético, aumento

de ingestão de sal ou líquidos antes da toma do medicamento, e por um início da

terapêutica com baixas doses. Aumentos posteriores na dose devem ser feitos com

precaução.

- Lítio: Existem dados indicativos, quer de aumento, quer de redução dos efeitos do lítio

quando administrado simultaneamente com verapamilo. Administração concomitante de

inibidor ECA e lítio pode reduzir a excreção deste último. Os níveis séricos de lítio

devem ser vigiados frequentemente (ver secção 4.4).

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INFARMED

- Medicamentos anestésicos: Ziaxel pode intensificar o efeito hipotensor de certos

medicamentos anestésicos.

- Narcóticos/Antipsicóticos: Pode ocorrer hipotensão postural.

- Alopurinol, citostáticos ou imunossupressores, corticóides sistémicos ou procainamida:

A administração simultânea com inibidores ECA pode aumentar o risco de leucopenia.

- Fármacos cardiodepressores: A administração simultânea de verapamilo e de fármacos

cardiodepressores, isto é, medicamentos que inibem a formação dos estímulos eléctricos

no coração e a sua condução (por exemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos,

antiarrítmicos, anestésicos de inalação), podem provocar efeitos aditivos indesejáveis.

- Quinidina: Num pequeno número de casos, a administração simultânea de quinidina e

verapamilo oral em doentes com cardiomiopatia hipertrófica (obstrutiva) causou

hipotensão arterial e edema pulmonar.

- Digoxina: Existem relatos de que a administração simultânea de digoxina e verapamilo

originou concentrações plasmáticas de digoxina 50-75% mais elevadas, obrigando à

redução da dose de digoxina.

- Relaxantes musculares: O efeito dos relaxantes musculares (tais como bloqueadores

neuromusculares) pode ser intensificado.

- Tranquilizantes/Antidepressivos: Como sucede com todos os antihipertensores, existe

um risco acrescido de hipotensão ortostática quando se combina Ziaxel com

tranquilizantes potentes ou com antidepressivos contendo imipramina.

Associações a ter em consideração

- Anti-inflamatórios não-esteróides (AINE): A administração de um AINE pode reduzir o

efeito antihipertensor de um inibidor ECA. Para além disso, existem relatos de que os

AINE e os inibidores ECA exercem um efeito aditivo sobre a elevação do potássio sérico,

ao mesmo tempo em que podem diminuir a função renal. Em princípio, tais efeitos são

reversíveis, e ocorrem especialmente em doentes com compromisso da função renal.

- Antiácidos: Induzem uma redução na biodisponibilidade dos inibidores ECA.

- Simpaticomiméticos: Podem reduzir os efeitos antihipertensores dos inibidores ECA; os

doentes devem ser cuidadosamente vigiados para confirmar a obtenção do efeito

desejado.

- Álcool: Intensifica o efeito hipotensor.

Estudos metabólicos realizados in vitro demonstram que verapamilo é metabolizado pelo

citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. O verapamilo

demonstrou ser um inibidor das enzimas do CYP3A4. Foram notificadas interacções

APROVADO EM

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INFARMED

clinicamente significativas com inibidores do CYP3A4 causando aumento dos níveis

plasmáticos de verapamilo, enquanto que indutores do CYP3A4 causavam uma

diminuição dos níveis plasmáticos de verapamilo. Por este motivo, os doentes devem ser

monitorizados para este tipo de interacções medicamentosas. Exemplos destas

interacções:

- Verapamilo pode aumentar as concentrações plasmáticas de carbamazepina,

ciclosporina e teofilina, e portanto aumentar o risco de toxicidade destes fármacos.

- Rifampicina, fenitoína e fenobarbital reduzem a concentração plasmática do

verapamilo, enquanto a cimetidina pode aumentar a concentração plasmática do

verapamilo.

Verapamilo pode aumentar a concentração plasmática da prazosin.

- Inibidores da HMG-CoA redutase: Foi notificado um aumento de exposição plasmática

de sinvastatina (metabolizada por CYP3A4) quando concomitantemente administrada

com verapamilo. Foi notificado um risco aumentado de ocorrência de

miopatia/rabdomiólise, aquando de administração concomitante de verapamilo com doses

elevadas de sinvastatina. A dose de sinvastatina (e outras estatinas metabolizadas pelo

CYP3A4, tais como atorvastatina e lovastatina) deve ser cuidadosamente ajustada.

- Antidiabéticos: Em casos individuais, pode ser necessário um ajuste da dosagem dos

antidiabéticos ou de Ziaxel, especialmente no início do tratamento, devido a uma maior

redução da glicemia (ver secção 4.4).

- Ácido acetilsalicílico: O uso concomitante de ácido acetilsalicílico pode aumentar o

efeito do ácido acetilsalicílico (pode aumentar o risco de hemorragias).

- Sumo de toranja: Foi demonstrado que o sumo de toranja aumenta os níveis plasmáticos

de verapamilo, que é um dos componentes de Ziaxel. Deste modo sumo de toranja não

deverá ser ingerido com Ziaxel.

4.6 Gravidez e aleitamento

A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez

(ver secção 4.4). A administração de IECA está contra-indicada no segundo e terceiro

trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4)

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos

IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível

excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com

IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve

ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança

durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento

com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada

terapêutica alternativa.

APROVADO EM

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INFARMED

A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está

reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal no ser humano (diminuição da

função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal

(insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver também secção 5.3. “Dados de

segurança pré-clínica”). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo

trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e

dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser

cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e

4.4.).

Verapamilo pode inibir as contracções se usado no fim da gravidez. Também não podem

ser excluídas bradicardia e hipotensão fetal, baseadas nas propriedades farmacológicas.

Desconhece-se se trandolapril é excretado no leite materno humano.

Verapamilo é excretado em baixas quantidades no leite materno humano.

A utilização de Ziaxel não é recomendada durante o período de aleitamento (ver secção

4.4)

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos acerca da capacidade para conduzir e utilizar máquinas.

Não existem dados disponíveis, mas não se pode excluir algum efeito, uma vez que

podem ocorrer como efeitos indesejáveis tonturas e fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários de Ziaxel são consistentes com os efeitos conhecidos dos seus

componentes isolados ou os da respectiva classe. Os efeitos secundários mais frequentes

são: tosse, cefaleias, obstipação, vertigem, tonturas e rubor facial (ver tabela que se

segue).

Os efeitos adversos notificados espontaneamente ou em ensaios clínicos estão descritos

na tabela que se segue. Dentro de cada sistema orgânico, os efeitos adversos observados

encontram-se especificados de acordo com a sua frequência: frequentes (>1/100, <1/10),

pouco frequentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000), muito raros

(<1/10.000), incluindo casos isolados.

.Sistema orgânico

Frequência

Efeitos secundários

Doenças do sangue e do sistema

linfático

Muito raros

leucopenia

pancitopenia

trombicitopenia

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

reacções alérgicas,

inespecíficas

Muito raros

aumento das gamaglobulinas

hipersensibilidade,

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inespecífica

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes

hiperlipidemia

Raros

anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

Muito raros

sonolência

agressão

ansiedade

depressão

nervosismo

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

vertigem

tontura

tremor

desmaio

distúrbios do equilíbrio

insónia

parestesias ou hiperestesias

síncope ou insuficiências

circulatórias agudas com perda

de consciência

alterações de paladar

fragilidade

Afecções oculares

Muito raros

visão nublada

Cardiopatias/vasculopatias

Frequentes

Pouco frequentes

Muito raros

rubor

bloqueio AV, 1º grau

palpitação

angina pectoris

fibrilhação auricular

bloqueio AV, completo ou

inespecífico

bradicardia

paragem cardíaca.

hemorragia cerebral

edema periférico ou

inespecífico insuficiência

cardíaca

efeitos hipotensivos, incluindo

hipotensão ortostática ou

variação da pressão arterial

APROVADO EM

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(ver secção 4.4)

taquicardia

Doenças respiratórias, torácicas e do

mediastino

Frequentes

Muito raros

tosse

asma

bronquite

dispneia

congestão sinusal

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Pouco frequentes

obstipação

dor abdominal

diarreia

Muito raros

alterações gastrointestinais

inespecíficas

náuseas

boca/garganta secas

pancreatite

vómitos

Afecções hepatobiliares

Muito raros

colestase

hepatite

elevação nos níveis

GT, LDH

e elevação dos níveis da lipase

icterícia

Afecções dos tecidos cutâneos e

subcutâneos

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

edema facial,

prurido

erupção cutânea

aumento da sudação

alopecia

herpes simplex

alterações cutâneas

inespecíficas

edema angioneurótico (ver

também secção 4.4)

eritema multiforme

exantema ou dermatite

psoríase

urticária

Afecções musculosqueléticas e dos

tecidos conjuntivos

Muito raros

artralgia

mialgia

miastenia

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

poliúria

APROVADO EM

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Muito raros

insuficiência renal aguda (ver

também secção 4.4)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito raros

ginecomastia

impotência

Perturbações gerais e alterações no local

de administração

Frequentes

Pouco frequentes

Muito raros

cefaleias

dor no peito

fadiga ou astenia

Exames complementares de diagnóstico

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

testes de função hepática

alterados

hiperbilirrubinemia

elevação dos níveis de

fosfatase alcalina, potássio

sérico e transaminases

Os seguintes efeitos secundários são observados com inibidores ECA e podem ocorrer

também com Ziaxel:

- Doenças do sangue e do sistema linfático: diminuição nos níveis de hemoglobina,

hematócrito e em casos isolados, agranulocitose. Em doentes com deficiência congénita

de G-6-PDH, foram observados casos isolados de anemia hemolítica.

- Perturbações do foro psiquiátrico: Ocasionalmente confusão

- Doenças do sistema nervoso: Raramente perturbações do sono

- Afecções do ouvido e do labirinto: Raramente alterações do equilíbrio, tinitus

- Cardiopatias/vasculopatias: Casos individuais de arritmia, enfarte do miocárdio e

acidentes isquémicos transitórios foram observados com o uso de inibidores ECA em

associação com hipotensão.

- Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Raramente sinusite, rinite, glossite, e

broncospasmo.

- Doenças gastrointestinais: Ocasionalmente indigestão. Casos individuais de íleus

paralítico

- Afecções hepatobiliares: Casos individuais de icterícia colestática.

- Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Ocasionalmente reacções alérgicas e de

hipersensibilidade, como síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica. Este

quadro pode estar acompanhado de febre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/ou elevação no

título de anticorpos antinucleares.

- Exames complementares de diagnóstico: Elevação nos níveis plasmáticos de ureia e

creatinina, especialmente em presença de insuficiência renal, insuficiência cardíaca grave

e hipertensão renovascular. Estes aumentos são contudo reversíveis com a interrupção da

administração do medicamento.

Hipotensão grave ou sintomática pode ocasionalmente ocorrer após início da terapêutica

com inibidores ECA. Esta situação ocorre especialmente em certos grupos de risco, como

em doentes com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

APROVADO EM

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INFARMED

Efeitos secundários observados com bloqueadores dos canais de cálcio e que podem

também ocorrer com Ziaxel são:

- Doenças do sistema nervoso: Em alguns casos, podem ocorrer sintomas extrapiramidais

(doença de Parkinson, coreoatetoses, síndrome distónica). A experiência tem mostrado

que estes sintomas desaparecem com a suspensão da terapêutica. Foram observados casos

isolados de relatos de exacerbação de miastenia grave, sindroma de Lambert-Eaton e

casos de distrofia muscular de Duchenne grave.

- Doenças gastrointestinais: O aparecimento de hiperplasia gengival, na sequência de um

tratamento a longo termo, é extremamente raro, sendo reversível após a suspensão do

tratamento.

- Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Foram descritos casos de síndrome de

Stevens-Johnson e eritromealgia. Em casos isolados foram descritas reacções cutâneas

alérgicas de tipo eritema.

- Doenças dos órgãos genitais e da mama: Foram descritos casos de hiperprolactinemia e

galactorreia.

Uma hipotensão excessiva nos doentes em terapêutica com verapamilo e com angina

pectoris ou doença vascular cerebral pode resultar em enfarte de miocárdio ou acidente

vascular cerebral.

4.9 Sobredosagem

A dose mais elevada administrada nos ensaios clínicos foi de 16 mg de trandolapril. Esta

dose não suscitou sinais ou sintomas de intolerância.

Numa sobredosagem com Ziaxel, podem ocorrer devido ao verapamilo, os seguintes

sinais e sintomas: hipotensão, bradicardia, bloqueio AV, assistolia e efeito inotrópico

negativo. Foram descritos casos de morte como resultado de uma sobredosagem.

Numa sobredosagem com Ziaxel, podem ocorrer devido ao inibidor ECA, os seguintes

sinais e sintomas: hipotensão grave, choque, letargia, bradicardia, distúrbios

electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, tonturas,

ansiedade e tosse.

Tratamento:

Após a ingestão de uma sobredosagem de Ziaxel, deve ser considerada uma lavagem

gástrica total. A restante absorção de verapamilo pelo aparelho gastrointestinal pode ser

evitada por lavagem gástrica, administração de um adsorvente (carvão activo) e de um

laxativo.

Além das medidas de apoio geralmente adoptadas (manutenção de um volume sanguíneo

circulante adequado pela administração de plasma ou de substitutos do plasma), em

resposta à hipotensão grave (por exemplo choque circulatório), pode ser necessário

administrar medicamentos inotrópicos, como dopamina, dobutamina ou isoprenalina.

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

O tratamento de uma sobredosagem por Ziaxel deve ser de suporte. O tratamento da

sobredosagem por cloridrato de verapamilo inclui administração parentérica de cálcio,

estimulação beta adrenérgica e irrigação gastrointestinal. Devido à potencialidade para

uma absorção retardada das formas de libertação prolongada de verapamilo de Ziaxel, os

doentes podem necessitar de observação e hospitalização até 48 horas. Cloridrato de

verapamilo não pode ser removido através de hemodiálise.

Recomenda-se como tratamento da sobredosagem de trandolapril uma perfusão

intravenosa de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado na

posição de choque.

Pode também ser considerado o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ou

catecolaminas intravenosas, se disponível. Se a ingestão tiver sido recente, tomar medidas

com o objectivo de eliminar trandolapril (por exemplo vómito, lavagem gástrica,

administração de adsorventes e sulfato de sódio). Desconhece-se se trandolapril (ou o

metabolito activo, trandolaprilato) pode ser removido através de hemodiálise. É indicado

o tratamento com pacemaker para bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os

electrolíticos séricos e concentrações da creatinina devem ser frequentemente

monitorizados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

3.4.2.1 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina

angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina.

3.4.3 - Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Bloqueadores da entrada de cálcio.

Código ATC: C08 DA 51

Ziaxel é uma combinação fixa de um antagonista do cálcio verapamilo e um inibidor

ECA trandolapril.

Verapamilo

A acção farmacológica do verapamilo deve-se à inibição da entrada de iões cálcio através

dos canais lentos da membrana das células do músculo liso vascular e das células

contrácteis e condutoras no coração.

O mecanismo de acção do verapamilo produz os seguintes efeitos:

1. Vasodilatação arterial.

Em geral, verapamilo reduz a pressão arterial, tanto em repouso como a um determinado

nível de esforço, através da dilatação das arteríolas periféricas.

Esta redução das resistências periféricas totais (pós-carga) diminui as necessidades em

oxigénio do miocárdio e o consumo de energia.

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

2. Redução da contractilidade miocárdica.

A acção inotrópica negativa do verapamilo pode ser compensada pela redução na

resistência periférica total. O índice cardíaco só estará reduzido em doentes com

antecedentes de disfunção ventricular esquerda.

Verapamilo não interfere com a regulação simpática do coração, visto não bloquear os

receptores beta-adrenérgicos. Por isso, a bronquite espástica e quadros clínicos

semelhantes não constituem contra -indicações ao verapamilo.

Trandolapril

Trandolapril suprime a actividade do sistema plasmático renina-angiotensina-aldosterona

(SRAA). A renina é uma enzima endógena sintetizada nos rins e lançada na circulação,

onde converte o angiotensinogénio em angiotensina I, um decapeptídio relativamente

inactivo.

A angiotensina I é então convertida pela enzima de conversão da angiotensina, uma

peptidildipeptidase, em angiotensina II. A angiotensina II é um potente vasoconstritor,

responsável pela vasoconstrição arterial e elevação da pressão arterial bem como pela

estimulação da glândula supra-renal na secreção de aldosterona. À inibição de ECA

resulta numa redução do nível plasmático de angiotensina II, o que leva a uma

diminuição da actividade vasopressora e a uma menor secreção de aldosterona. Embora

esta última redução seja pequena, pode ocorrer um pequeno aumento nas concentrações

séricas de potássio, bem como perda de sódio e líquidos. A supressão do retrocontrolo

negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina leva a um aumento na actividade

plasmática da renina.

Outra função da enzima de conversão é a degradação do potente peptídio vasodepressor

bradiquinina em metabolitos inactivos. Portanto, a inibição da ECA resulta num aumento

da actividade dos sistemas local e circulante da calicreína-cinina, que contribuem para a

vasodilatação periférica, pela activação do sistema de prostaglandinas. É possível que

este mecanismo esteja envolvido nos efeitos hipotensores dos inibidores ECA e seja

responsável por certas reacções adversas. Em doentes hipertensos, a administração de

inibidores ECA leva a uma redução praticamente igual à das pressões arteriais em pé e

em posição sentada, sem elevação compensatória da frequência cardíaca. A resistência

arterial periférica está diminuída quer sem alteração quer com aumento no débito

cardíaco.

Há aumento do fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular geralmente está

inalterada. Em alguns doentes, a obtenção de uma redução óptima da pressão arterial

pode exigir várias semanas de tratamento. Os efeitos antihipertensivos mantêm-se

durante uma terapêutica a longo termo. A retirada abrupta da terapia não foi associada a

um aumento rápido da pressão arterial.

O efeito antihipertensivo do trandolapril surge durante a primeira hora a seguir à

administração e mantém-se pelo menos durante 24 horas; o trandolapril não interfere com

o ritmo circadiano da pressão arterial.

Ziaxel

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

Estudos realizados em animais e estudos com voluntários saudáveis não revelaram a

existência de interacções entre verapamilo e trandolapril no plano farmacocinético ou ao

nível do SRAA. Por conseguinte, a actividade sinérgica observada com estas duas

substâncias activas deve ser atribuída às suas respectivas acções farmacodinâmicas

complementares.

No âmbito de ensaios clínicos, Ziaxel mostrou-se mais eficaz na redução da pressão

arterial elevada do que qualquer uma das duas substâncias activas separadamente. Em

ensaios a longo termo Ziaxel mostrou ser seguro e bem tolerado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As cápsulas contêm cloridrato de verapamilo numa formulação de libertação prolongada

e trandolapril numa formulação de libertação imediata.

Verapamilo

Absorção:

Cerca de 90 % da dose de verapamilo administrada por via oral é absorvida. A taxa de

biodisponibilidade média é apenas de 22% em virtude do extenso efeito de primeira

passagem hepática, e apresenta grandes variações (10-35%).

A biodisponibilidade média após administração repetida pode aumentar para 30 %.

Os alimentos não influenciam a taxa de biodisponibilidade do verapamilo.

Distribuição e biotransformação:

Em média, a concentração plasmática máxima atinge-se ao fim de 4 horas. A

concentração plasmática máxima de nor-verapamilo é atingida cerca de 6 horas após a

administração da dose.

Atinge-se o estado de equilíbrio após várias administrações, numa única toma diária, ao

fim de 3 - 4 dias.

A taxa de ligação do verapamilo às proteínas do plasma é cerca de 90%.

Eliminação:

Após administração repetida, a semi-vida de eliminação média é de 8 horas. 3-4% da

dose é eliminada por via renal sob a forma de fármaco inalterado. A excreção dos

metabolitos verifica-se na urina (70%) e nas fezes (16%). Nor-verapamilo é um dos 12

metabolitos identificados na urina, possui 10-20% da actividade farmacológica do

verapamilo e representa 6% do fármaco que é excretado. Em estado de equilíbrio, as

concentrações plasmáticas do nor-verapamilo e do verapamilo, são semelhantes. A

insuficiência renal não afecta o perfil cinético de verapamilo.

Em doentes com cirrose hepática observa-se um aumento da biodisponibilidade e da

semi-vida de eliminação do verapamilo. No entanto, a cinética de verapamilo não sofre

alteração nos doentes com disfunção hepática compensada. A função renal não tem

qualquer efeito na eliminação de verapamilo.

Trandolapril

Absorção:

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

O trandolapril administrado por via oral é absorvido rapidamente. A taxa de absorção é

de 40-60 % e independente da ingestão de alimentos.

A concentração plasmática máxima é atingida após cerca de 30 minutos.

Distribuição e biotransformação:

Trandolapril desaparece muito rapidamente do plasma e a sua semi-vida é inferior a 1

hora.

No plasma, o trandolapril é hidrolisado, com formação de trandolaprilato, que é um

inibidor específico da enzima de conversão da angiotensina (ECA). A quantidade de

trandolaprilato formada não é modificada pela ingestão de alimentos.

A concentração plasmática máxima do trandolaprilato é atingida ao fim de 4 - 6 horas.

A taxa de ligação do trandolaprilato às proteínas do plasma é superior a 80 %. O

trandolaprilato liga-se com uma grande afinidade e de forma saturável à ECA. A maior

parte do trandolaprilato circulante fixa-se à albumina de forma não saturável. Com a

administração múltipla, numa toma diária única, o estado de equilíbrio é atingido ao fim

de 4 dias em voluntários saudáveis e em doentes hipertensos jovens e idosos.

É de 16-24 horas a semi-vida efectiva de acumulação calculada.

Eliminação:

10 - 15 % de uma dose de trandolapril é excretada na urina sob a forma de trandolaprilato

inalterado. Após a administração oral de trandolapril marcado radioactivamente, um terço

da radioactividade é encontrado na urina e dois terços nas fezes.

A depuração renal do trandolaprilato mostra uma correlação linear com a depuração da

creatinina. A concentração plasmática de trandolapril é significativamente mais elevada

em doentes cuja depuração da creatinina é

30 ml/min. No entanto, após a administração

repetida a doentes com disfunção renal crónica, o estado de equilíbrio é também atingido

ao fim de 4 dias, qualquer que seja o grau de insuficiência renal.

A concentração plasmática de trandolapril pode ser 10 vezes mais elevada em doentes

com cirrose hepática do que em voluntários saudáveis. Também a concentração

plasmática e a excreção renal do trandolaprilato estão aumentadas nos doentes cirróticos,

embora em menor grau.

Em doentes com disfunção hepática compensada, a cinética do trandolapril (ato) não

sofre alteração.

Ziaxel

Dado que não existem interacções cinéticas conhecidas entre o verapamilo e trandolapril

ou trandolaprilato, os parâmetros cinéticos individuais destas duas substâncias activas são

também válidos para o produto de associação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Observaram-se efeitos tóxicos gerais somente em animais sujeitos a exposições muito

acima da dose máxima utilizada em seres humanos. Assim, qualquer preocupação com a

segurança dos seres humanos é negligenciável. Testes de genotoxicidade não revelaram

perigo especial para seres humanos.

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

Estudos em animais demonstraram que os inibidores ECA tendem a exercer um efeito

adverso sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e anomalias

congénitas em particular no crânio. Também foram notificados fetotoxicidade, atraso no

crescimento intra-uterino e canal arterial aberto. Pensa-se que estas anomalias cranianas

sejam devidas à actividade farmacológica destas substâncias activas e estão relacionadas

ao oligohidrâmnios induzido pelos inibidores ECA. As anomalias podem também ser

parcialmente devidas a isquemia resultante de hipotensão maternal e redução no fluxo

sanguíneo feto-placentário e de oxigénio/nutriente distribuídos ao feto.

Não há evidência de potencial carcinogénico quer com trandolapril quer com verapamilo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Excipientes de verapamilo comprimidos revestidos por película: celulose microcristalina,

povidona, alginato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, Macrogol

400, Macrogol 6000, talco, sílica coloidal anidra, docusato de sódio, dióxido de titânio, E

171.

Excipientes de trandolapril grânulos: amido de milho, lactose monohidratada, povidona,

estearil fumarato de sódio.

Excipientes das cápsulas de gelatina: dióxido de titânio, E 171, óxido de ferro,E 172,

gelatina, laurilsulfato de sódio.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25º C

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Embalagens calendário de14, 28, 56, 98 e 280 cápsulas acondicionadas em blisters.

Embalagens de 20, 30, 50, 100 e 300 cápsulas em blisters.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

APROVADO EM

17-09-2009

INFARMED

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Abbott Laboratórios, Lda

Estrada de Alfragide, 67, Alfrapark – Edifico D

2610-008 Amadora

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 3498185 – 14 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 2673085 – 28 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 2673184 – 56 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4042487 – 98 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4042586 – 280 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4041182 – 20 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4042685 – 30 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4042784 – 50 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4041281 – 100 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

Nº de registo: 4041380 – 300 cápsulas, 180mg/2mg, blisters de PVC/PVDC-Alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da autorização de introdução no mercado: 31 Outubro 1996

Data da última renovação: 31 Outubro 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO