Zelta 500 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Zelta 500 mg comprimidos revestidos por película

Levetiracetam

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento,

pois contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver

secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Zelta e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Zelta

Como tomar Zelta

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Zelta

Conteúdo da embalagem e outras informações

O que é ZELTA e para que é utilizado

Zelta é um medicamento antiepilético (um medicamento usado para tratar crises em

epilepsia).

Zelta é usado:

isoladamente em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia

diagnosticada recentemente, para tratar crises parciais com ou sem generalização

secundária.

em doentes que estão já a tomar outro medicamento antiepilético (terapêutica

adjuvante) para tratar:

crises parciais, com ou sem generalização, em adultos, adolescentes, crianças e

bebés com idade superior a 1 mês;

crises mioclónicas em adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos com

Epilepsia Mioclónica Juvenil;

crises generalizadas tónico-clónicas primárias em adultos e adolescentes com mais

de 12 anos de idade com epilepsia idiopática generalizada.

O que precisa de saber antes de tomar ZELTA

Não tome Zelta

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se tem alergia (hipersensibilidade) ao levetiracetam ou a qualquer outro

componente deste medicamento (indicados na secção 6).

Advertências e precauções

Fale com o seu médico antes de tomar Zelta:

Se tiver doenças renais, siga as instruções do seu médico. Ele/a poderão decidir se a

sua dose deve ser ajustada.

detetar

filho/a

qualquer

abrandamento

crescimento

desenvolvimento inesperado da puberdade, contacte o seu médico.

Se detetar um aumento na gravidade das crises (p.e., aumento do número),

contacte o seu médico.

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepiléticos como o

Zelta teve pensamentos de autoagressão ou suicídio. Se tiver algum sintoma de

depressão ou ideação suicida, contacte de imediato o seu médico.

Outros medicamentos e Zelta

Informe

seu médico

farmacêutico se

estiver

tomar

ou tiver tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita

médica.

Zelta com alimentos, bebidas e álcool

Pode tomar Zelta com ou sem alimentos. Como medida de precaução não tome Zelta

com álcool.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Se estiver grávida, ou julgar que está grávida, por favor informe o seu médico.

O Levetiracetam não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja

claramente necessário. O risco do seu bebé nascer com problemas não pode ser

excluído. Nos estudos em animais, o levetiracetam revelou efeitos indesejáveis na

reprodução quando utilizado em doses mais elevadas do que as que são necessárias

para controlar as suas crises.

O aleitamento não é recomendado durante o tratamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Zelta pode reduzir a sua capacidade de conduzir ou utilizar quaisquer ferramentas ou

máquinas, dado que Zelta pode fazê-lo sentir-se sonolento. Isto ocorre com maior

probabilidade no início do tratamento ou após um aumento da dose. Não deve

conduzir ou utilizar máquinas, até se estabelecer que a sua capacidade para realizar

essas atividades não está afetada.

3. Como tomar ZELTA

Tome

este

medicamento

exatamente

como

indicado

pelo

médico,

farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Zelta deve ser tomado duas vezes por dia, uma vez de manhã e outra vez à noite, e

aproximadamente às mesmas horas todos os dias.

Tome o número de comprimidos de acordo com as instruções do seu médico.

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Monoterapia

Dose para adultos e adolescentes (desde os 16 anos de idade):

Dose habitual: entre 1.000 mg (2 comprimidos) e 3.000 mg (6 comprimidos) por

dia.

Quando iniciar o tratamento com Zelta, o seu médico irá prescrever-lhe uma dose

mais baixa durante 2 semanas, antes de lhe dar a dose habitual mais baixa.

Exemplo: se a sua dose diária é de 2.000 mg, deve tomar 2 comprimidos de manhã

e 2 comprimidos à noite.

Terapêutica adjuvante

Dose para adultos e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso igual ou superior a 50

Dose habitual: entre 1.000 mg (2 comprimidos) e 3.000 mg (6 comprimidos) por

dia.

Exemplo: se a sua dose diária é de 1.000 mg, deve tomar 1 comprimido de manhã e

1 comprimido à noite.

Dose para bebés (a partir dos 6 meses até 23 meses), crianças (dos 2 aos 11 anos)

e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg:

O seu médico irá prescrever a forma farmacêutica de levetiracetam mais apropriada,

de acordo com a sua idade, peso e dose.

Levetiracetam solução oral (100 mg/ml) é a apresentação mais apropriada para

bebés e crianças com idade até aos 6 anos.

- Dose habitual: entre 20 mg por kg de peso corporal e 60 mg por kg de peso

corporal por dia.

Dose para lactentes (a partir de 1 mês e menos de 6 meses de idade):

Para lactentes, deve ser utilizada uma solução oral de levetiracetam (100 mg/ml)

que esteja disponível no mercado, segundo as instruções do médico.

Modo de administração:

Engolir os comprimidos de Zelta com uma quantidade suficiente de líquido (ex. um

copo com água).

Os comprimidos podem ser divididos em doses iguais.

Duração do tratamento:

Zelta é usado como tratamento crónico. Deve continuar o tratamento com Zelta

durante o tempo que o seu médico indicar.

Não pare o tratamento sem consultar o seu médico, dado que isto poderia aumentar

as suas crises. No caso do seu médico decidir parar o seu tratamento com Zelta,

ele/a dar-lhe-á instruções acerca da descontinuação gradual de Zelta.

Se tomar mais Zelta do que deveria

Os efeitos secundários possíveis de uma sobredosagem com Zelta são sonolência,

agitação, agressão, diminuição do estado alerta, inibição da respiração e coma.

Contacte o seu médico se tomou mais comprimidos do que deveria. O seu médico irá

estabelecer o melhor tratamento possível para tratar a sobredosagem.

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Caso se tenha esquecido de tomar Zelta

Contacte o seu médico se se esqueceu de tomar uma ou mais doses.

Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de

tomar.

Se parar de tomar Zelta

caso

interrupção

tratamento,

como

para

outros

medicamentos

antiepiléticos, o Zelta deverá ser interrompido gradualmente para evitar o aumento

das crises.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico, farmacêutico ou enfermeiro.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Alguns dos efeitos secundários como sonolência, cansaço e tonturas poderão ser

mais comuns no início do tratamento ou durante o aumento da dose. Estes efeitos

devem, contudo, diminuir ao longo do tempo.

Muito frequentes: pode afetar mais de 1 utilizador em 10

nasofaringite;

sonolência (vontade de dormir), dor de cabeça.

Frequentes: pode afetar 1 a 10 utilizadores em 100

anorexia (perda de apetite)

depressão,

hostilidade

agressividade,

ansiedade,

insónia,

nervosismo

irritabilidade;

convulsões, alterações do equilíbrio, tonturas (sensação de instabilidade), letargia,

tremor (tremuras involuntárias);

vertigem (sensação de estar a rodar);

tosse;

dor abdominal, diarreia, dispepsia (indigestão), vómitos, náuseas;

erupção cutânea;

astenia/fadiga (cansaço);

Pouco frequentes: pode afetar 1 a 10 utilizadores em 1000

diminuição do número de plaquetas, diminuição do número de glóbulos brancos;

perda de peso, aumento de peso;

tentativa

suicídio

ideação

suicida,

perturbação

mental,

alterações

comportamento,

alucinação,

ira,

confusão,

ataque

pânico,

instabilidade

emocional/alterações de humor, agitação;

amnésia (perda de memória), diminuição da memória (esquecimentos), problemas

de coordenação /ataxia (dificuldade no controlo dos movimentos), parestesias

(formigueiro), perturbação da atenção (falta de concentração);

diplopia (visão dupla), visão desfocada;

alterações das provas da função hepática;

queda de cabelo, eczema, prurido;

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fraqueza muscular, mialgia (dor muscular);

ferimentos acidentais.

Raros: pode afetar 1 a 10 utilizadores en 10.000

infeções

número reduzido de todos os tipos de células sanguíneas;

reação de hipersensibilidade grave (DRESS);

diminuição da concentração de sódio no sangue;

suicídio, alterações da personalidade (problemas de comportamento), perturbações

do pensamento (pensamento lento, incapacidade de concentração);

espasmos musculares incontroláveis que afetam a cabeça, tronco e membros,

dificuldade no controlo de movimentos, hipercinésia (hiperatividade);

pancreatite;

falência hepática, hepatite;

erupção

cutânea,

pode

formar

bolhas e

assemelha-se

alvos

pequenos

(manchas com centro negro rodeado por uma área mais pálida limitada por um

círculo negro) (eritema multiforme), uma erupção extensa com bolhas e descamação

da pele, principalmente em redor da boca, nariz, olhos e órgãos genitais (síndrome

de Stevens-Johnson) e uma forma mais grave que provoca descamação da pele em

mais de 30% da superfície do corpo (necrólise epidérmica tóxica)..

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Como conservar ZELTA

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior e no blister, após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do

mês indicado.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos de que já não

utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Zelta

A substância ativa é o levetiracetam. Cada comprimido revestido por película contém

500 mg de levetiracetam.

Os outros componentes são:

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Núcleo: amido de milho, croscarmelose sódica, povidona (K 30), sílica coloidal

anidra, talco e estearato de magnésio.

Revestimento:

álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350, talco e óxido de ferro

amarelo (E172).

Qual o aspeto de Zelta e conteúdo da embalagem

Zelta, 500

são

comprimidos

revestidos

película,

amarelos,

oblongos,

ranhurados numa das faces e gravados com um “H” numa das faces e com “88” na

outra face.

Os comprimidos de Zelta estão disponíveis em embalagens blister de PVC-Alu ou

PVC/PVDC-Alu contendo 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 ou 200 comprimidos

revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Hetero Europe S.L.

Viladecans Business Park – Edificio Brasil

Catalunya 83-85

08840 Viladecans (Barcelona)

Espanha

Fabricante

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20 A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000

Malta

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) com os seguintes denominações:

Polónia:

Zelta

Islândia:

Zelta 500 mg filmuhúðaðar töflur

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zelta 250 mg comprimido revestido per película

Zelta 500 mg comprimido revestido per película

Zelta 750 mg comprimido revestido per película

Zelta 1000 mg comprimido revestido per película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zelta, 250 mg, comprimido revestido por película:

Cada comprimido revestido por película contém 250 mg de levetiracetam.

Zelta, 500 mg, comprimido revestido por película:

Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de levetiracetam.

Zelta, 750 mg, comprimido revestido por película:

Cada comprimido revestido por película contém 750 mg de levetiracetam.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 0,168 mg de amarelo-sol FCF

(E110).

Zelta, 1000 mg, comprimido revestido por película:

Cada comprimido revestido por película contém 1000 mg de levetiracetam.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Zelta, 250 mg, comprimido revestido por película:

Comprimidos revestidos por película, azuis, oblongos, ranhurados numa das faces e

gravados com “H” numa das faces e com “87” na outra face.

A ranhura destina-se apenas a facilitar a divisão, para ajudar a deglutição, e não

para dividir em doses iguais.

Zelta, 500 mg, comprimido revestido por película:

Comprimidos revestidos por película, amarelos, oblongos, ranhurados numa das

faces e gravados com um “H” numa das faces e com “88” na outra face.

Os comprimidos podem ser divididos em doses iguais.

Zelta, 750 mg, comprimido revestido por película:

Comprimidos revestidos por película, de cor laranja, oblongos, ranhurados numa das

faces e gravados com um “H” numa das faces e com “90” na outra face.

A ranhura destina-se apenas a facilitar a divisão, para ajudar a deglutição, e não

para dividir em doses iguais.

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Zelta, 1000 mg, comprimido revestido por película:

Comprimidos revestidos por película, brancos, oblongos, ranhurados numa das faces

e gravados com um “H” numa das faces e com “91” na outra face.

Os comprimidos podem ser divididos em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zelta está indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem

generalização secundária em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos com

epilepsia diagnosticada de novo.

Zelta está indicado como terapêutica adjuvante:

no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos,

adolescentes, crianças e lactentes a partir de 1 mês de idade com epilepsia.

no tratamento de crises mioclónicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos

com Epilepsia Mioclónica Juvenil.

no tratamento de crises generalizadas tónico-clónicas primárias em adultos e

adolescentes com mais de 12 anos de idade, com Epilepsia Idiopática Generalizada.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Monoterapia para adultos e adolescentes a partir dos 16 anos

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes por dia, a qual poderá ser

aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes por dia, após

duas semanas. A dose pode ainda ser aumentada em incrementos de 250 mg duas

vezes por dia, a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose

máxima é de 1.500 mg duas vezes por dia.

Terapêutica adjuvante para adultos (≥18 anos) e adolescentes (12 aos 17 anos) com

peso igual ou superior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes por dia. Esta dose poderá ser

iniciada no primeiro dia de tratamento.

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose diária poderá ser aumentada

até 1.500 mg duas vezes por dia. A alteração das doses pode ser efetuada com

aumentos ou reduções de 500 mg duas vezes por dia, cada duas a quatro semanas.

Populações especiais

Idosos (a partir dos 65 anos):

É recomendado um ajustamento da dose em doentes idosos com alteração da função

renal (ver “Compromisso renal” abaixo).

Compromisso renal:

A dose diária deverá ser individualizada de acordo com a função renal.

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Para doentes adultos, deve ser considerada a tabela seguinte e ajustar a dose tal

como indicado. Para utilizar esta tabela doseadora, é necessário uma estimativa da

depuração de creatinina (CLcr) do doente, em ml/min. A CLcr em ml/min, para

adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, pode ser calculada a

partir da determinação da creatinina sérica (mg/dl), usando a fórmula seguinte:

[140-idade(anos)] x peso (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------- (x 0,85 para mulheres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

A CLcr é então ajustada em função da superfície corporal (SP), de acordo com a

fórmula:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,73

SP doente (m2)

Ajustamento da dose em doentes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg

com compromisso da função renal:

Grupo

Depuração

Creatinina

(ml/min/1,73m2)

Dosagem e frequência

Normal

> 80

500 a 1.500 mg duas vezes

por dia

Ligeiro

50-79

500 a 1.000 mg duas vezes

por dia

Moderado

30-49

250 a 750 mg duas vezes por

Grave

< 30

250 a 500 mg duas vezes por

Doentes em fase terminal de

doença

renal

sujeitos

diálise (1)

500 a 1.000 mg uma vez por

dia (2)

(1) É recomendada uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento

com levetiracetam.

(2) Após a diálise, é recomendada uma dose suplementar de 250 a 500 mg.

Para crianças com compromisso renal, a dose de levetiracetam precisa de ser

ajustada com base na função renal, pois a depuração de levetiracetam está

relacionada com a função renal. Esta recomendação baseia-se num estudo efetuado

em doentes adultos com compromisso renal.

Para adolescentes mais novos, crianças e lactentes, a CLcr em ml/min/1,73 m2 pode

ser estimada a partir da determinação da creatinina sérica (mg/dl) utilizando a

seguinte fórmula (fórmula Schwartz):

Altura (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73m2) = -------------------------------------

Creatinina sérica (mg/dl)

ks= 0,45 para recém-nascidos de termo e lactentes até 1 ano de idade; ks= 0,55

para crianças com menos de 13 anos de idade e adolescentes do sexo feminino; ks=

0,7 para adolescentes do sexo masculino.

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INFARMED

Ajustamento da dose para lactentes, crianças e adolescentes com peso inferior a 50

kg com compromisso da função renal:

Dosagem e frequência (1)

Grupo

Depuração

Creatinina

(ml/min/1,73m2)

Lactentes

partir

mês

até

menos de 6 meses

de idade

Lactentes

23 meses, crianças e

adolescentes

peso inferior a 50 kg

Normal

> 80

7 a 21 mg/kg (0,07

a 0,21 ml/kg) duas

vezes por dia

10 a 30 mg/kg (0,10 a

0,30

ml/kg)

duas

vezes por dia

Ligeiro

50-79

7 a 14 mg/kg (0,07

a 0,14 ml/kg) duas

vezes por dia

10 a 20 mg/kg (0,10 a

0,20

ml/kg)

duas

vezes por dia

Moderado

30-49

3,5 a 10,5 mg/kg

(0,035

0,105

ml/kg) duas vezes

por dia

5 a 15 mg/kg (0,05 a

0,15

ml/kg)

duas

vezes por dia

Grave

< 30

mg/kg

(0,035

0,07

ml/kg) duas vezes

por dia

5 a 10 mg/kg (0,05 a

0,10

ml/kg)

duas

vezes por dia

Doentes

fase

terminal

doença

renal

sujeitos

a diálise

7 a 14 mg/kg (0,07

a 0,14 ml/kg) uma

vez por dia (2) (4)

10 a 20 mg/kg (0,10 a

0,20 ml/kg) uma vez

por dia (3) (5)

(1) Levetiracetam solução oral deve ser usada para doses menores que 250 mg e

para doentes incapazes de engolir comprimidos.

(2) É recomendada uma dose de carga de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) no primeiro dia

de tratamento com levetiracetam.

(3) É recomendada uma dose de carga de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) no primeiro dia de

tratamento com levetiracetam.

(4) É recomendada uma dose suplementar de 3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07ml/kg)

posteriormente à diálise.

(5) É recomendada uma dose suplementar de 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg)

posteriormente à diálise.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajustamento da dose em doentes com compromisso

hepático ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso hepático grave, a

depuração de creatinina poderá falsear o compromisso renal. Assim sendo, é

recomendada uma redução de 50% da dose diária de manutenção, quando a

depuração de creatinina for < 60 ml/min/1,73m2.

População Pediátrica

O médico deve prescrever a forma farmacêutica, a apresentação e a dosagem mais

adequadas, de acordo com a idade, o peso e a dose.

A formulação em comprimidos não está adaptada para utilização em lactentes e

crianças com menos de 6 anos de idade. Levetiracetam solução oral é a formulação

favorita

utilizar

nesta

população.

Além

disso,

dosagens

disponíveis

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INFARMED

comprimidos não são apropriadas para o tratamento inicial em crianças que pesem

menos

para

doentes

incapazes

engolir

comprimidos

para

administração de doses menores que 250 mg. Em todos os casos acima referidos,

deve ser utilizada uma solução oral de levetiracetam que esteja disponível no

mercado.

Monoterapia

A segurança e eficácia de Zelta quando utilizado em monoterapia em crianças e

adolescentes com idade inferior a 16 anos não foram estabelecidas. Não existem

dados disponíveis.

Terapêutica adjuvante para lactentes dos 6 aos 23 meses, crianças (dos 2 aos 11

anos) e

adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg.

Levetiracetam solução oral é a formulação preferencial para utilização em lactentes e

crianças com menos de 6 anos de idade.

A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg duas vezes por dia.

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30

mg/Kg duas vezes por dia. A alteração das doses não deve exceder aumentos ou

reduções de 10 mg/Kg duas vezes por dia, cada duas semanas. Deve ser utilizada a

dose eficaz mais baixa.

A posologia em crianças com peso igual ou superior a 50 kg é igual à dos adultos.

Recomendações posológicas para lactentes a partir dos 6 meses de idade, crianças e

adolescentes:

Peso

Dose inicial:

10 mg/kg duas vezes por dia

Dose máxima:

30 mg/kg duas vezes por dia

6 kg (1)

60 mg (0.6ml) duas vezes por

180 mg (1,8 ml) duas vezes

por dia

10 kg (1)

100 mg (1 ml) duas vezes por

300 mg (3 ml) duas vezes por

15 kg (1)

150 mg (1,5 ml) duas vezes

por dia

450 mg (4,5 ml) duas vezes

por dia

20 kg(1)

200 mg (2 ml) duas vezes por

600 mg (6 ml) duas vezes por

25 kg

250 mg duas vezes por dia

750 mg duas vezes por dia

A partir de 50 kg

500 mg duas vezes por dia

1.500 mg duas vezes por dia

(1) Crianças com peso igual ou inferior a 25 kg, devem preferencialmente iniciar o

tratamento com levetiracetam solução oral de 100 mg/ml.

(2) A posologia em crianças e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg é

igual à dos adultos.

Terapêutica adjuvante para lactentes com mais de 1 mês e menos de 6 meses de

idade

A solução oral é a formulação destinada à utilização em lactentes.

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Modo de administração

Os comprimidos revestidos por película deverão ser tomados por via oral, engolidos

com uma quantidade suficiente de líquido, e poderão ser tomados com ou sem

alimentos. A dose diária é administrada em duas meias doses iguais.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a outros derivados da pirrolidona ou a

qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Descontinuação

De acordo com a prática clínica atual, se o Zelta tiver que ser interrompido,

recomenda-se que a sua descontinuação seja efetuada de forma gradual (ex. nos

adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: reduções de 500 mg duas vezes

por dia, cada duas a quatro semanas; nas crianças com mais de 6 meses de idade e

adolescentes com menos de 50 kg de peso: a diminuição da dose não deve exceder

10 mg/ kg duas vezes por dia, cada duas semanas; nos lactentes com menos de 6

meses de idade: a diminuição da dose não deve exceder 7 mg/ kg duas vezes por

dia, cada duas semanas).

Insuficiência renal

A administração de Zelta em doentes com compromisso renal poderá necessitar de

um ajustamento da dose. Em doentes com compromisso grave da função hepática,

recomenda-se a avaliação da função renal antes de selecionar a dose (ver secção

4.2).

Suicídio

Foram notificados suicídio, tentativa de suicídio e ideação e comportamento suicidas

em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos (incluindo levetiracetam).

Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra

placebo, mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento

suicidas. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco.

Assim, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de depressão e/ou

ideação

comportamento

suicida

devendo ser

considerada

necessidade

tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes)

devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de depressão

e/ou ideação e comportamento suicida.

População pediátrica

A formulação em comprimidos não está adaptada para utilização em lactentes e

crianças com menos de 6 anos de idade.

Os dados disponíveis em crianças não sugerem impacto no crescimento e puberdade.

Contudo, os efeitos a longo prazo na aprendizagem, inteligência, crescimento, função

endócrina,

puberdade

potencial

para

engravidar,

crianças,

permanecem

desconhecidos.

A segurança e eficácia do levetiracetam em lactentes com epilepsia com menos de 1

ano de idade não foram extensamente avaliadas. Nos ensaios clínicos foram

expostas apenas 35 crianças com crises parciais com menos de 1 ano, das quais

apenas 13 tinham idade < 6 meses.

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Zelta 750 mg comprimido revestido por película

Excipientes:

Zelta 750 mg comprimido revestido por película contém laca de alumínio amarelo-sol

FCF. Pode causar reações alérgicas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos antiepiléticos

Dados provenientes de ensaios clínicos pré-comercialização conduzidos em adultos

indicam que o Zelta não influencia as concentrações séricas de medicamentos

antiepiléticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital,

lamotrigina, gabapentina e primidona) e que estes medicamentos antiepiléticos não

influenciam a farmacocinética de Zelta.

como

adultos,

não

evidência

interações

medicamentosas

significado clínico, em doentes pediátricos a receber doses de levetiracetam até 60

mg/kg/dia.

avaliação

retrospetiva

interações

farmacocinéticas

crianças

adolescentes (4 aos 17 anos) com epilepsia confirmou que a terapia adjuvante com

levetiracetam, administrado por via oral, não influenciou as concentrações séricas no

estado

equilíbrio

carbamazepina

valproato,

administrados

concomitantemente. Contudo, os dados sugeriam uma depuração de levetiracetam

20% mais elevada em crianças a tomar medicamentos antiepiléticos indutores de

enzimas. Não é necessário o ajustamento da dose.

Probenecida

O probenecida (500 mg quatro vezes por dia), um agente bloqueador da secreção

tubular renal, tem mostrado inibir a depuração renal do metabolito primário, mas

não do levetiracetam. Contudo, a concentração deste metabolito permanece baixa.

Espera-se que outros medicamentos excretados por secreção tubular ativa possam

também reduzir a depuração renal do metabolito. O efeito do levetiracetam sobre o

probenecida não foi estudado e o efeito do levetiracetam sobre outros medicamentos

secretados ativamente, ex. AINEs, sulfonamidas e metotrexato, é desconhecido.

Contracetivos orais e outras interações farmacocinéticas

Levetiracetam 1.000 mg por dia não influenciou a farmacocinética dos contracetivos

orais

(etinilestradiol

levonorgestrel);

parâmetros

endócrinos

(hormona

luteinizante e progesterona) não sofreram alteração. Levetiracetam 2.000 mg por dia

não

influenciou

a farmacocinética

digoxina

varfarina;

os tempos

protrombina não sofreram alteração. A coadministração com digoxina, contracetivos

orais e varfarina não influenciou a farmacocinética do levetiracetam.

Antiácidos

Não estão disponíveis dados relativos à influência dos antiácidos sobre a absorção do

levetiracetam.

Laxantes

Foram notificados casos isolados de diminuição da eficácia de levetiracetam quando

o laxante osmótico macrogol foi administrado concomitantemente com levetiracetam

oral. Portanto, o macrogol não deve ser ingerido oralmente durante uma hora antes

e uma hora depois da toma de levetiracetam.

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Alimentos e álcool

A extensão de absorção do levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a

ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente.

Não estão disponíveis dados sobre a interação do levetiracetam com o álcool.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados pós-comercialização provenientes de vários casos de gravidez registados

prospectivamente documentam os resultados em mais de 1000 mulheres expostas a

monoterapêutica com levetiracetam durante o primeiro trimestre de gravidez. Em

geral, estes dados não sugerem um aumento significativo do risco de malformações

congénitas graves, embora o risco teratogénico não possa ser totalmente excluído. A

terapêutica com múltiplos medicamentos antiepiléticos encontra-se associada a um

risco superior de malformações congénitas face à monoterapêutica, pelo que deve

ser considerada a monoterapêutica. Os estudos em animais revelaram toxicidade

reprodutiva (ver secção 5.3).Zelta não é recomendado durante a gravidez e em

mulheres com potencial para engravidar e que não estejam a fazer contraceção, a

menos que tal seja clinicamente necessário.

Tal como acontece com outros medicamentos antiepiléticos, as alterações fisiológicas

durante a gravidez podem afetar a concentração de levetiracetam. Foi observada

uma diminuição nas concentrações plasmáticas de levetiracetam durante a gravidez.

Esta redução é mais acentuada durante o terceiro trimestre da gravidez (até 60% da

concentração inicial antes da gravidez). Deve ser assegurada uma abordagem clínica

apropriada das mulheres grávidas, tratadas com levetiracetam. A interrupção de

tratamentos antiepiléticos pode provocar exacerbação da doença, o que pode ser

prejudicial para a mãe e para o feto.

Amamentação

Levetiracetam é excretado no leite humano materno. Portanto, a amamentação não

é recomendada. No entanto, se o tratamento com levetiracetam for necessário

durante a amamentação, o benefício/risco do tratamento deve ser avaliado tendo em

consideração a importância da amamentação.

Fertilidade

Nos estudos animais não foi detetado impacto na fertilidade (ver secção 5.3). Não

estão disponíveis dados clínicos sendo desconhecido o potencial risco para os

humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Devido a possíveis sensibilidades individuais diferentes, alguns doentes poderão

referir sonolência ou outros sintomas relacionados com o sistema nervoso central,

especialmente no início do tratamento ou após um aumento da dose. Assim sendo,

recomenda-se precaução nos doentes que executam tarefas especializadas, ex.

condução de veículos ou utilização de máquinas. Os doentes são advertidos para não

conduzir ou utilizar máquinas até se estabelecer que a sua capacidade para executar

tais atividades não é afetada.

4.8 Efeitos indesejáveis

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Resumo do perfil de segurança

O perfil de efeitos adversos abaixo apresentado baseia-se na análise dos dados

globais

ensaios

clínicos

controlados

placebo

realizados

para

todas

indicações estudadas, com um total de 3416 doentes tratados com levetiracetam.

Estes dados são suplementados com a utilização do Levetiracetam nos estudos de

extensão

ocultação

correspondentes,

como

experiência

pós-

comercialização.

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram nasofaringite, sonolência,

cefaleias, fadiga e tonturas. O perfil de segurança do levetiracetam é geralmente

similar nos vários grupos etários (doentes adultos e pediátricos) e nas várias

indicações de epilepsia.

Listagem das reações adversas

As reações adversas notificadas nos estudos clínicos (adultos, adolescentes, crianças

e lactentes > 1 mês de idade) e provenientes da experiência pós-comercialização

estão listadas na tabela seguinte, por Classe de Sistema de Órgão e por frequência.

A frequência é definida como se segue: muito frequentes (≥1/10), frequentes

(≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a

<1/1.000) e muito raras (<1/10.000).

Frequência

Classe

Sistema

Órgão

vMedDRA

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raras

Infeções

infestações

Nasofaringit

Infeção

Doenças

sangue

sistema

linfático

Trombocitopéni

a, leucopénia

Pancitopénia,

neutropénia,

agranulocitose

Doenças

sistema

imunitário

Reação

fármaco

eosinofilia

sintomas

sistémicos

(DRESS)

Doenças

metabolismo

da nutrição

Anorexia

Perda de peso,

aumento

peso

Hiponatremia

Perturbações

foro

psiquiátrico

Depressão,

hostilidade/agressi

vidade, ansiedade,

insónia,

nervosismo/irritabi

lidade

Tentativa

suicídio

ideação suicida,

perturbação

psicótica

alterações

comportamentai

alucinação,

ira,

confusão

ataque

pánico,

labilidade

Suicídio

concretizado,

perturbações

personalidade,

alterações

pensamento

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

emocional/varia

ções do humor,

agitação

Doenças

sistema

nervoso

Sonolência,

cefaleia

Convulsão,

perturbação

equilíbrio,

tonturas,

letargia,

tremor

Amnésia,

diminuição

memória,

alterações

coordenação/at

axia,

paraestesia,

perturbação

atenção

Coreoatetose ,

discinésia

hipercinésia

Afeções

oculares

Diplopia,

visão

desfocada

Afeções

ouvido

labirinto

Vertigem

Doenças

respiratórias,

torácicas

mediastino

Tosse

Doenças

gastrointestinai

abdominal,

diarreia, dispepsia,

náusea, vómitos

Pancreatite

Afeções

hepatobiliares

Alterações

provas

função hepática

Insuficiência

hepática

hepatite

Afeções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Erupções cutâneas

Alopécia

eczema, prurido

Necrólise

epidérmica

tóxica

síndrome

Stevens-

Johnson

eritema

multiforme

Afeções

musculosquelét

icas

tecidos

conjuntivos

Fraqueza

muscular,

mialgia

Perturbações

gerais

alterações

local

administração

Astenia/fadiga

Complicações

de intervenções

relacionadas

lesões

intoxicações

Ferimentos

acidentais

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Descrição das reações adversas selecionadas

risco

anorexia

superior

quando

coadministrado

topiramato

levetiracetam.

Em vários casos de alopécia foi observada recuperação quando o levetiracetam foi

descontinuado.

Foi identificada supressão da medula vermelha em alguns casos de pancitopénia.

População pediátrica

Foram tratados com levetiracetam um total de 190 doentes, com idade superior a 1

mês e inferior a 4 anos, em ensaios controlados com placebo e em estudos de

extensão sem ocultação. Apenas sessenta (60) destes doentes foram tratados com

levetiracetam

estudos

controlados

placebo.

doentes

idades

compreendidas entre 4-16 anos, foram tratados com levetiracetam um total de 645

doentes nos ensaios controlados por placebo e nos estudos de extensão sem

ocultação. Destes, 233 doentes foram tratados com levetiracetam nos ensaios

controlados

placebo.

ambos

estes

grupos

etários,

estes

dados

são

suplementados

experiência

pós-comercialização

utilização

levetiracetam.

O perfil de efeitos adversos do levetiracetam é geralmente similar nos vários grupos

etários

(doentes

adultos

pediátricos)

várias

indicações

epilepsia

aprovadas. Os resultados de segurança obtidos nos doentes pediátricos em ensaios

clínicos controlados por placebo foram consistentes com o perfil de segurança do

levetiracetam em adultos, exceto no que concerne as reações adversas do foro

psiquiátrico e comportamental que foram mais comuns em crianças do que em

adultos. Em crianças e adolescentes com 4 a 16 anos, foram relatados mais

frequentemente do que noutros grupos etários ou comparativamente ao perfil global

de segurança, vómitos (muito comum, 11,2%), agitação (comum, 3,4%), variações

do humor (comum, 2,1%), labilidade emocional (comum, 1,7%), agressividade

(comum, 8,2%), alterações comportamentais (comum, 5,6%) e letargia (comum,

3,9%). Em recém-nascidos e crianças com idade superior a 1 mês e inferior a 4

anos, foram relatados mais frequentemente do que noutros grupos etários ou

comparativamente ao perfil global de segurança, irritabilidade (muito comum,

11,7%) e descoordenação dos movimentos (comum, 3,3%).

Um estudo de segurança pediátrico, de dupla-ocultação, controlado por placebo e

com desenho de não inferioridade avaliou os efeitos neuropsicológicos e cognitivos

de levetiracetam em crianças dos 4 aos 16 anos de idade com crises parciais. Foi

concluído que o levetiracetam não diferia (não era inferior) do placebo relativamente

à alteração dos valores basais na escala de Leiter-R (baterias de Atenção e Memória

e de Visualização e Raciocínio) na população PP (per protocol). Os resultados

relacionados

funções

comportamentais

emocionais

indicaram

agravamento

doentes

tratados

Levetiracetam

relativamente

comportamento agressivo, avaliado de forma padronizada e sistemática utilizando

um instrumento validado (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist). Contudo,

indivíduos que tinham tomado Levetiracetam no estudo aberto de seguimento de

longa duração não revelaram, em média, um agravamento nas suas funções

comportamentais e emocionais; especificamente, as medidas de comportamento

agressivo não foram piores que os valores basais.

Notificação de suspeitas de reações adversas

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas

reações

adversas

através

sistema

nacional

notificação

mencionado no Apêndice V

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Foram observados sonolência, agitação, agressividade, nível de consciência reduzido,

depressão respiratória e coma, com sobredosagens de Levetiracetam.

Tratamento da sobredosagem

Após uma sobredosagem aguda, o estômago deverá ser esvaziado por lavagem

gástrica ou indução do vómito. Não existe antídoto específico para o levetiracetam. O

tratamento de uma sobredosagem deverá ser sintomático e poderá incluir o recurso

à hemodiálise. A eficácia da extração do dialisador é 60 % para o levetiracetam e 74

% para o metabolito primário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

Farmacoterapêutico:

Sistema

Nervoso

Central;

Antiepiléticos

anticonvulsivantes, código ATC: N03AX14.

A substância activa, o levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiómero-S

α-etil-2-oxo-1-pirrolidina

acetamida),

quimicamente

não

relacionada

substâncias ativas antiepiléticas existentes.

Mecanismo de ação

mecanismo

ação

levetiracetam

ainda

permanece

elucidar

completamente, mas parece ser diferente dos mecanismos dos medicamentos

antiepiléticos

existentes.

Experiências

vitro

vivo

sugerem

levetiracetam não altera as características básicas da célula nem a neurotransmissão

normal.

Estudos

vitro

mostram

levetiracetam

afeta

níveis

Ca2+

intraneuronais, pela inibição

parcial das correntes Ca2+ do tipo N e pela redução da libertação de Ca2+ das

reservas intraneuronais. Adicionalmente, reverte parcialmente as reduções nas

correntes de entrada do GABA e da glicina, induzidas pelo zinco e pelas β-carbolinas.

Além disto, em estudos in vitro demonstrou-se que o levetiracetam se liga a um local

específico no tecido cerebral dos roedores. Este local de ligação é a proteína 2A da

vesícula sináptica, que se pensa estar envolvida na fusão das vesículas e na

exocitose dos neurotransmissores. O levetiracetam e análogos relacionados mostram

uma ordem de grandeza de afinidade para a ligação com a proteína 2A da vesícula

sináptica, que se correlaciona com a potência da sua proteção anticonvulsivante, no

modelo da epilepsia do rato audiogénico. Este resultado sugere que a interação entre

o levetiracetam e a proteína 2A da vesícula sináptica parece contribuir para o

mecanismo de ação antiepilética do fármaco.

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Efeitos Farmacodinâmicos

Levetiracetam induz proteção de convulsão num largo número de modelos animais

crises

generalizadas

parciais

primárias

apresentar

efeito

proconvulsivante. O metabolito primário é inativo.

homem,

atividade

ambas

condições

epilepsia

parcial

generalizada (descarga epileptiforme/ resposta fotoparoxística) confirmou o perfil

farmacológico de largo espectro do levetiracetam.

Eficácia e segurança clínicas

Terapêutica adjuvante no tratamento das crises parciais com ou sem generalização

secundária em adultos, adolescentes, crianças e lactentes com idade superior a 1

mês de idade com epilepsia:

A eficácia do levetiracetam foi demonstrada, em adultos, em três estudos duplo-

cegos, placebo controlados, com 1000 mg, 2000 mg e 3000 mg/dia, com a dose

dividida por duas administrações, e com a duração do tratamento superior a 18

semanas. A percentagem de doentes que alcançou uma redução de 50 % ou mais do

valor basal na frequência semanal de um começo de crise parcial com uma dose

estável (12/14 semanas) foi de 27,7 %, 31,6 % e 41,3 % para os doentes com

1000, 2000 ou 3000 mg de levetiracetam respetivamente e 12,6 % para doentes

que receberam placebo.

População pediátrica

Em doentes pediátricos (4-16 anos de idade) a eficácia do levetiracetam foi

estabelecida num estudo duplo-cego, placebo controlado, com um tratamento cuja

duração foi de 14 semanas e foram incluídos 198 doentes. Neste estudo, os doentes

receberam uma dose fixa de levetiracetam de 60 mg/kg/dia (em duas tomas

diárias). 44,6 % de doentes tratados com levetiracetam e 19,6 % de doentes

tratados com placebo apresentaram uma redução de 50% ou mais do valor basal de

frequências de aparecimento semanal das crises parciais. Com a continuação do

tratamento de longo prazo, 11,4 % dos doentes não apresentaram quaisquer crises,

pelo menos, nos primeiros 6 meses, e 7,2 % não apresentaram quaisquer crises,

pelo menos, durante 1 ano.

Em doentes pediátricos (de 1 mês a menos de 4 anos de idade), a eficácia de

levetiracetam foi estabelecida num estudo de dupla ocultação, controlado por

placebo, o qual incluiu 116 doentes e teve uma duração de tratamento de 5 dias.

Neste estudo, foram prescritas aos doentes doses diárias de solução oral de 20

mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg, baseadas no esquema posológico definido

para

idade.

Foram

utilizadas

neste

estudo

dose

mg/kg/dia

incrementada até 40mg/kg/dia em lactentes com idade compreendida entre 1 e 6

meses, e a dose de 25mg/kg/dia incrementada até 50mg/kg/dia em crianças com

idade superior a 6 meses e inferior a 4 anos. A dose diária total foi administrada

duas vezes ao dia.

A medida primária de efetividade foi a taxa de resposta do doente (percentagem de

doentes com redução ≥ 50 %, relativa aos valores basais, na frequência média de

crises parciais diárias), avaliada por um leitor central cego utilizando um vídeo-EEG

com duração de 48 horas. A análise da eficácia consistiu em 109 doentes que

tinham, pelo menos, 24 horas de vídeo-EEG tanto no início do estudo (valores

basais)

como

período

avaliação.

43,6

doentes

tratados

levetiracetam e 19,6 % dos doentes no grupo placebo foram considerados como

tendo respondido ao tratamento. Os resultados foram consistentes ao longo dos

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

grupos etários. Com a continuação do tratamento de longa duração, 8,6 % e 7,8 %

dos doentes não registaram episódios epiléticos durante períodos de, pelo menos, 6

meses e 1 ano, respetivamente.

Monoterapia no tratamento das crises parciais com ou sem generalização secundária

doentes

mais

anos

idade

epilepsia

diagnosticada

recentemente.

A eficácia do levetiracetam em monoterapia foi estabelecida num ensaio duplo-cego,

de grupo paralelo, com comparação de não inferioridade com carbamazepina de

libertação controlada (CR) em 576 doentes com 16 anos de idade ou mais velhos,

com epilepsia diagnosticada recentemente. Os doentes apresentavam crises parciais

não provocadas ou apenas crises generalizadas tónico-clónicas. Os doentes foram

randomizados a carbamazepina CR 400 - 1200 mg/dia ou levetiracetam 1000 – 3000

mg/dia, a duração do tratamento foi superior a 121 semanas dependendo da

resposta.

Seis meses livres de crises foi alcançado em 73,0 % dos doentes tratados com

levetiracetam e 72,8 % em doentes tratados com carbamazepina CR; o ajuste da

diferença absoluta entre os tratamentos foi de 0,2 % (95% IC: -7.8 8.2). Mais de

metade dos doentes permaneceu livre de crises por cerca de 12 meses (56,6 % e

58,5 % dos doentes com levetiracetam e carbamazepina CR, respetivamente).

Num estudo refletindo a prática clínica, a medicação antiepilética concomitante

poderia ser retirada a um número limitado de doentes que responderam à terapia

adjuvante do levetiracetam (36 doentes adultos de um total de 69).

Terapêutica

adjuvante

tratamento

crises

mioclónicas

adultos

adolescentes com mais de 12 anos de idade e com Epilepsia Mioclónica Juvenil.

A eficácia do levetiracetam foi estabelecida num estudo de 16 semanas de duração,

duplo-cego, placebo controlado, em doentes com 12 anos de idade e mais velhos

sofriam

epilepsia

idiopática

generalizada,

crises

mioclónicas

diferentes

síndromes. A maioria

doentes

apresentava

epilepsia mioclónica

juvenil.

Neste estudo, a dose de levetiracetam foi de 3000 mg / dia, administrada em duas

tomas diárias.

58,3 % dos doentes tratados com levetiracetam e 23,3 % dos doentes tratados com

placebo, apresentaram, pelo menos, uma redução de 50 % no aparecimento de

crises mioclónicas semanais. Com a continuação do tratamento de longo termo, 28,6

% dos doentes estiveram livres do aparecimento de crises tónico mioclónicas

durante, pelo menos, 6 meses e 21 % não apresentaram qualquer crise mioclónica

durante, pelo menos, 1 ano.

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises tónico-clónicas primárias em adultos

e adolescentes com mais de 12 anos de idade com epilepsia idiopática generalizada.

eficácia

Levetiracetam foi

estabelecida

estudo

duplo-cego,

placebo

controlado e com a duração de 24 semanas, e que incluiu adultos, adolescentes e

um número limitado de crianças, que sofriam de epilepsia idiopática generalizada,

com crises tónico-clónicas primárias generalizadas (PGTC) em diferentes síndromes

(epilepsia juvenil mioclónica, epilepsia de ausência juvenil, epilepsia de ausência

infantil, ou epilepsia com crises de Grande Mal ao despertar).

Neste estudo, o levetiracetam foi administrado em doses de 3000 mg/dia para

adultos e adolescentes ou 60 mg/kg/dia para crianças, administrados em duas tomas

diárias. 72,2 % dos doentes tratados com levetiracetam e 45,2 % dos doentes

tratados com placebo, tiveram uma redução de 50 % ou mais na frequência do

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

aparecimento de crises PGTC semanais. Com a continuação do tratamento de longo

prazo, 47,4 % dos doentes estiveram livres do aparecimento de crises tónico-

clónicas durante, pelo menos, 6 meses e 31,5 % destes não apresentaram qualquer

crise tónico-clónica durante, pelo menos, 1 ano.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

levetiracetam

composto

altamente

solúvel

permeável.

perfil

farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e interindividual. Não há

alteração da depuração após administração repetida. Não há evidência de qualquer

variabilidade

relevante

relacionada

sexo,

raça

circadiana.

perfil

farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em doentes com epilepsia.

Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos

a partir da dose oral de levetiracetam expressa em mg/kg de peso corporal. Deste

modo, não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de levetiracetam.

Foi demonstrada uma correlação significativa entre as concentrações na saliva e no

plasma, em adultos e crianças (a relação entre concentrações na saliva/plasma

variou de 1 a 1,7 para a formulação dos comprimidos orais e 4 horas após

administração para a formulação da solução oral).

Adultos e adolescentes

Absorção

levetiracetam é

rapidamente

absorvido

após

administração

oral. A

biodisponibilidade oral absoluta é próxima de 100 %.

Os picos das concentrações plasmáticas (Cmax) são atingidos 1,3 horas após a

administração. O estado de equilíbrio é atingido 2 dias após um esquema de

administração de duas vezes por dia.

Os picos das concentrações (Cmax) são habitualmente de 31 e 43 µg/ml, após uma

dose única de 1.000 mg e de uma dose repetida de 1.000 mg duas vezes por dia,

respetivamente.

A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos.

Distribuição

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos.

Nem o levetiracetam, nem o metabolito primário se ligam significativamente às

proteínas plasmáticas (< 10 %).

O volume de distribuição do levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, um

valor próximo do volume de água corporal total.

Biotransformação

O levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via

metabólica (24 % da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A

produção do metabolito primário, ucb L057, não é suportada pelas isoformas do

citocromo hepático P450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável num vasto

número de tecidos incluindo as células sanguíneas. O metabolito ucb L057 é

farmacologicamente inativo.

Dois metabolitos menores foram também identificados. Um deles foi obtido por

hidroxilação do anel pirrolidona (1,6 % da dose) e o outro, pela abertura do anel

pirrolidona (0,9 % da dose).

Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6 % da

dose.

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Não

evidenciada

qualquer

interconversão

enantiomérica

vivo

para

levetiracetam ou para o seu metabolito primário.

O levetiracetam e o seu metabolito primário têm mostrado, in vitro, não inibir as

isoformas principais do citocromo hepático humano P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e as atividades da

epóxido- hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afeta a glucoronidação in vitro

do ácido valpróico.

Em hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam teve efeito mínimo ou ausência

de efeito sobre CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. O levetiracetam provocou indução

moderada sobre CYP2B6 e CYP3A4. Os resultados dos testes in vitro e da interação

in vivo com contracetivos orais, digoxina e varfarina não prevêm indução enzimática

in vivo. Deste modo, a interação de Zelta com outras substâncias, ou vice-versa, é

pouco provável.

Eliminação

A semivida plasmática em adultos foi 7 ± 1 horas e não se alterou com a dose, via

de administração ou com a administração repetida. A depuração corporal total média

foi 0,96 ml/min/kg.

A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95 % da dose

(aproximadamente 93 % da dose foi excretada no espaço de 48 horas). A excreção

via fecal foi responsável por apenas 0,3 % da dose.

A excreção urinária cumulativa do levetiracetam e do seu metabolito primário foi

responsável por 66 % e 24 % da dose, respetivamente, durante as primeiras 48

horas.

A depuração renal do levetiracetam e do ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml/min/kg,

respetivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular

com subsequente reabsorção tubular e que o metabolito primário é igualmente

excretado por secreção tubular ativa, além de ser excretado por filtração glomerular.

A eliminação do levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina.

Idosos

Nos idosos, a semivida é aumentada em cerca de 40 % (10 a 11 horas). Isto está

relacionado com a diminuição da função renal nestes indivíduos (ver secção 4.2).

Compromisso renal

A depuração corporal aparente de ambos levetiracetam e do seu metabolito primário

está correlacionada com a depuração de creatinina. Recomenda-se, além disso, o

ajustamento

dose

diária

manutenção

Levetiracetam,

base

depuração de creatinina em doentes com compromisso renal moderado e grave (ver

secção 4.2).

Nos indivíduos adultos em fase terminal anúrica de doença renal, a semivida foi

aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos interdiálise e intradiálise,

respetivamente.

A remoção fracional do levetiracetam foi de 51 %, durante uma sessão comum de

diálise de 4 horas.

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado, não houve alteração

significativa relativamente à depuração do levetiracetam. Na maioria dos indivíduos

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

com compromisso hepático grave, a depuração do levetiracetam diminuiu mais de

cerca de 50 %, devido a um compromisso renal concomitante (ver secção 4.2).

População pediátrica

Crianças (4 aos 12 anos)

Após uma administração oral de dose única (20 mg/kg) a crianças epiléticas (6 aos

12 anos), a semivida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração corporal

aparente, ajustada ao peso, foi mais elevada em cerca de 30 %, do que nos adultos

epiléticos.

Após administração de doses orais repetidas (20 a 60 mg/kg/dia) a crianças

epiléticas (4 aos 12 anos), o levetiracetam foi rapidamente absorvido. O pico da

concentração plasmática foi observado 0,5 a 1 hora após a administração. Foram

observados aumentos lineares e proporcionais à dose para o pico da concentração

plasmática

para

área

curva.

semivida

eliminação

aproximadamente 5 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,1 ml/min/kg.

Lactentes e crianças (1 mês aos 4 anos)

Após uma administração de dose única (20 mg/kg) de uma solução oral a 100 mg/ml

a crianças epiléticas (1 mês a 4 anos), o levetiracetam foi rapidamente absorvido e

os picos das concentrações plasmáticas foram observados aproximadamente 1 hora

após a administração. Os resultados farmacocinéticos indicam que a semivida foi

mais curta (5,3 h) que nos adultos (7,2 h) e a depuração aparente foi mais rápida

(1,5 ml/min/kg) que nos adultos (0,96 ml/min/kg).

Na análise farmacocinética populacional efetuada em doentes com idades entre 1

mês e 16 anos, o peso corporal teve uma correlação significativa com a depuração

aparente (a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e com o volume

de distribuição aparente. A idade também teve influência em ambos os parâmetros.

Este efeito foi mais pronunciado nas crianças mais novas, diminuíndo com o aumento

da idade, até se tornar negligenciável por volta dos 4 anos de idade.

Em ambas as análises farmacocinéticas populacionais foi verificado um aumento de

cerca

depuração

aparente

levetiracetam

quando

este

coadministrado com fármacos antiepiléticos (FAE) indutores enzimáticos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais em humanos, segundo estudos

convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e carcinogenicidade.

Efeitos adversos não observados nos estudos clínicos, mas verificados no rato e em

menor grau no murganho, em níveis de exposição semelhantes aos níveis de

exposição no Homem e com possível relevância para o uso clínico foram alterações

hepáticas, indicando uma resposta adaptativa, tal como um aumento de peso e

hipertrofia centrolobular, infiltração lipídica e aumento das enzimas hepáticas no

plasma.

Não foram observadas reações adversas na fertilidade ou reprodução dos ratos

machos ou fêmeas com doses até 1800 mg/kg/dia (6 vezes a dose máxima diária

recomendada para humanos, considerando mg/m2 ou exposição) nos pais e na

geração F1.

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

Foram efetuados dois estudos de desenvolvimento embrio-fetal (EFD) em ratos com

doses de 400, 1200 e 3600 mg/kg/dia. Com a dose de 3600 mg/kg/dia observou-se,

em apenas um dos dois estudos EFD, uma ligeira diminuição no peso fetal associada

a um aumento marginal de anomalias menores/alterações esqueléticas. Não foram

observados efeitos sobre a mortalidade embrionária e não houve aumento da

incidência de malformações. O NOAEL (Nível de efeito adverso não observável) foi de

3600 mg/kg/dia para ratas grávidas (doze vezes a dose máxima diária recomendada

para humanos, considerando mg/m2) e 1200 mg/kg/dia para fetos.

Foram

efetuados

quatro

estudos

desenvolvimento

embrio-fetal

coelhos

abrangendo as doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/dia. A dose de 1800

mg/kg/dia induziu uma toxicidade maternal marcada e uma diminuição no peso fetal

associada

aumento

incidência

fetos

anomalias

cardiovasculares/esqueléticas. O NOAEL foi < 200 mg/kg/dia para as mães e 200

mg/kg/dia para os fetos (igual à dose máxima diária recomendada para humanos,

considerando mg/m2).

Foi efetuado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de

levetiracetam de 70, 350 e 1800 mg/kg/dia. O NOAEL foi ≥ 1800 mg/kg/dia para as

fêmeas F0, e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento dos descendentes

F1 até ao desmame (6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos,

considerando mg/m2).

Estudos animais realizados em ratos e cães recém-nascidos e jovens demonstraram

que não ocorreram efeitos adversos sobre nenhum dos parâmetros padronizados

para avaliação do desenvolvimento e maturação, com doses até 1800 mg/kg/dia (6

– 17 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos, considerando

mg/m2).

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

Não é esperado que a utilização de Levetiracetam de acordo com as recomendações

resulte num impacto ambiental inaceitável (ver secção 6.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo:

Amido de milho

Croscarmelose sódica

Povidona K 30

Sílica coloidal anidra

Talco

Estearato de magnésio

Revestimento:

Zelta 250 mg:

álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350, talco e laca de alumínio

de indigotina (E132).

Zelta 500 mg:

APROVADO EM

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INFARMED

álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350, talco e óxido de ferro

amarelo (E172).

Zelta 750 mg:

álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350, talco, laca de alumínio

amarelo-sol FCF (E110) e óxido de ferro vermelho (E172).

Zelta 1000 mg:

álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350 e talco.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Zelta está disponível em embalagens blister de PVC-Alu ou de PVC/PVDC-Alu

contendo 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 ou 200 comprimidos revestidos por

película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Hetero Europe S.L.

Viladecans Business Park – Edificio Brasil

Catalunya 83-85

08840 Viladecans (Barcelona)

Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zelta 250 mg:

N.º de registo: 5442777 – 20 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

N.º de registo: 5442801 – 60 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

N.º de registo: 5442751 – 20 comprimidos, 250 mg, blister de PVC-Alu

N.º de registo: 5442769 – 60 comprimidos, 250 mg, blister de PVC-Alu

Zelta 500 mg:

N.º de registo: 5442827 – 60 comprimidos, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

APROVADO EM

01-09-2014

INFARMED

N.º de registo: 5442819 – 60 comprimidos, 500 mg, blister de PVC-Alu

Zelta 750 mg:

N.º de registo: não atribuído– 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

N.º de registo: não atribuído– 750 mg, blister de PVC-Alu

Zelta 1000 mg:

N.º de registo: não atribuído– 1000 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

N.º de registo: não atribuído– 1000 mg, blister de PVC-Alu

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

02 março 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

02 março 2012