Voriconazol Aristo Iberia 50 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Voriconazol
Disponível em:
Aristo Pharma Iberia, SL
Código ATC:
J02AC03
DCI (Denominação Comum Internacional):
Voriconazole
Dosagem:
50 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Voriconazol 50 mg
Via de administração:
Via oral
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
1.2 Antifúngicos
Área terapêutica:
voriconazole voriconazole
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
PT/H/1402/001/DC
Data de autorização:
2016-11-15

Leia o documento completo

NOME DO MEDICAMENTO

Voriconazol Aristo 50 mg comprimidos revestidos por película

Voriconazol Aristo 200 mg comprimidos revestidos por película

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Voriconazol Aristo 50 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 50 mg de voriconazol.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido contém 63,75 mg de lactose mono-hidratada.

Voriconazol Aristo 200 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 200 mg de voriconazol.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido contém 255 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

FORMA FARMACÊUTICA

Voriconazol Aristo 50 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película, brancos a quase brancos, redondos.

Voriconazol Aristo 200 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película, brancos a quase brancos, oblongos, com ranhura num

dos lados.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Indicações terapêuticas

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico de largo espetro e está indicado em adultos e

crianças com 2 anos ou mais para:

Tratamento da aspergilose invasiva.

Tratamento da candidemia em doentes não neutropénicos.

Tratamento de infeções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao fluconazol (incluindo

C. krusei).

Tratamento de infeções fúngicas graves por Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Voriconazol

Aristo

deverá

administrado

principalmente

doentes

infeções

progressivas e passíveis de causar a morte.

Profilaxia de infeções fúngicas invasivas em recetores de transplante alogénico de células

estaminais hematopoiéticas (HSCT) de elevado risco.

Posologia e modo de administração

Posologia

As alterações eletrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser

monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e

durante o período de tratamento (ver secção 4.4).

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Tratamento

Adultos

A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de voriconazol referido, por via

oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do

estado estacionário. Com base na elevada biodisponibilidade oral (96%; ver secção 5.2), a

passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.

São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:

Doentes com peso igual ou

superior a 40 kg*

Doentes com peso inferior a

40 kg*

Regime

dose

carga

(primeiras 24 horas)

400 mg de 12 em 12 horas

200 mg de 12 em 12 horas

Dose de manutenção (após

as primeiras 24 horas)

200 mg duas vezes ao dia

100 mg duas vezes ao dia

* Também se aplica a doentes com idade igual ou superior a 15 anos

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser a menor possível, dependendo da resposta clínica e

micológica do doente. A exposição de longo prazo ao voriconazol, com duração superior a 180

dias (6 meses), requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco (ver secções 4.4 e

5.1).

Ajuste de dose (Adultos)

Se a resposta do doente ao tratamento não for adequada, a dose de manutenção poderá ser

aumentada para 300 mg duas vezes por dia por administração oral. Para doentes com peso

inferior a 40 kg a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.

Se o doente não tolerar o tratamento com uma dose mais elevada, reduzir, por etapas de 50

mg a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg

duas vezes por dia para doentes com peso inferior a 40 kg).

Consultar as informações abaixo para o caso de utilização profilática.

População pediátrica

Crianças (2 a <12 anos) e adolescentes jovens com baixo peso corporal (12 a 14 anos e <50

O voriconazol deve ser doseado da mesma forma como nas crianças porque estes jovens

adolescentes podem metabolizar o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que

aos adultos.

O regime posológico recomendado é o seguinte:

Intravenosa*

Oral

Regime

dose

carga

(primeiras 24 horas)

9 mg/kg a cada 12 horas

Não recomendado

Dose de manutenção (após

as primeiras 24 horas)

8 mg/kg duas vezes por dia

9 mg/kg duas vezes por dia

(dose máxima de 350 mg

duas vezes por dia)

* Voriconazol Aristo não se encontra disponível para via intravenosa. Para este modo de

administração devem ser utilizados outros produtos.

Nota: Baseado numa análise populacional de farmacocinética em 112 doentes pediátricos

imunocomprometidos com idades dos 2 aos <12 anos e 26 adolescentes imunocomprometidos

com idades dos 12 a <17 anos.

Recomenda-se iniciar a terapêutica como o regime intravenoso, e o regime oral deve ser

considerado apenas após uma significativa melhoria clínica. Deve ter-se em consideração que

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06-04-2018

INFARMED

dose

intravenosa

mg/kg

proporcionará

exposição

voriconazol

aproximadamente 2 vezes superior a uma dose oral de 9 mg/kg.

Estas recomendações de doses orais para crianças foram baseadas em estudos em que o

voriconazol foi administrado na forma de pó para suspensão oral. A bioequivalência entre o pó

para suspensão oral e os comprimidos não foi investigada numa população pediátrica.

Considerando os tempos de trânsito gastroentéricos em doentes pediátricos assumidamente

limitados, a absorção dos comprimidos pode ser diferente em pediatria comparativamente aos

adultos. Desta forma, é recomendada a utilização da formulação em suspensão oral nas

crianças dos 2 aos <12 anos.

Todos os outros adolescentes (12 a 14 anos de idade e

50 kg; 15 a 17 anos de idade

independentemente do peso corporal)

O voriconazol deve ser utilizado como nos adultos.

Ajuste de dose (Crianças [2 a <12 anos] e adolescentes jovens com baixo peso corporal [12 a

14 anos e <50 kg])

Se a resposta do doente ao tratamento for inadequada, a dose pode ser aumentada em

intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se inicialmente foi dada a dose oral máxima

de 350 mg). Se o doente não conseguir tolerar o tratamento, deve reduzir-se a dose em

intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se inicialmente foi dada a dose oral máxima

de 350 mg).

A utilização em doentes pediátricos com idades entre os 2 e <12 anos com insuficiência renal

ou hepática não foi estudada (ver secções 4.8 e 5.2).

Profilaxia em adultos e crianças

A profilaxia deve ser iniciada no dia do transplante e pode ser administrada até durante 100

dias.

duração

profilaxia

deve

menor

possível,

dependendo

risco

desenvolvimento

infeção

fúngica

invasiva

(IFI)

definida

neutropenia

imunossupressão. Apenas pode ser continuada até 180 dias após o transplante em caso de

persistência da imunossupressão ou de doença de enxerto versus hospedeiro (ver secção 5.1).

Dose

O regime posológico recomendado para a profilaxia é o mesmo que para o tratamento nos

respetivos grupos etários. Consulte as tabelas de tratamento acima.

Duração da profilaxia

A segurança e a eficácia da utilização de voriconazol por um período superior a 180 dias não

foram devidamente estudadas em ensaios clínicos.

A utilização de voriconazol em profilaxia, por mais de 180 dias (6 meses), requer uma

cuidadosa avaliação da relação benefício-risco (ver secções 4.4 e 5.1).

As seguintes instruções aplicam-se quer para o tratamento, quer para a profilaxia

Ajuste de dose

Para utilização profilática, não se recomendam ajustes de dose no caso de perda de eficácia ou

de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento. No caso de acontecimentos

adversos relacionados com o tratamento, deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a

utilização de agentes antifúngicos alternativos (ver secções 4.4 e 4.8).

Ajustes de dose em caso de coadministração

A fenitoína pode ser coadministrada com o voriconazol se a dose de manutenção do

voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg

para 200 mg por via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver

secções 4.4 e 4.5.

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06-04-2018

INFARMED

A associação de voriconazol com a rifabutina deve ser evitada, se possível. No entanto, se a

associação for estritamente necessária, a dose de manutenção do voriconazol pode ser

aumentada de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por

via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4.4 e 4.5.

O efavirenz pode ser administrado concomitantemente com o voriconazol se a dose de

manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz

for reduzida em 50%, isto é, para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com

voriconazol for suspenso, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida (ver secções 4.4 e

4.5).

Doentes idosos

Não é necessário ajuste posológico no doente idoso (ver secção 5.2).

Compromisso renal

A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afetada pelo compromisso

renal. Consequentemente, não é necessário ajuste nas doses administradas por via oral em

doentes com compromisso renal ligeiro a grave (ver secção 5.2).

voriconazol

é hemodialisável

depuração de

ml/min.

sessão

hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente

que justifique um ajuste posológico.

Doentes com compromisso hepático

Recomenda-se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de

manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a

moderada (Child-Pugh A e B) medicados com voriconazol (ver secção 5.2).

O voriconazol não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Os dados sobre a segurança de voriconazol em doentes com resultados alterados dos testes de

função hepática (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], fosfatase alcalina

[FA] ou bilirrubina total >5 vezes o limite superior normal) são limitados.

A administração de voriconazol tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e

a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes

com afeção hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos. Os doentes com

afeção hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do

fármaco (ver secção 4.8).

População pediátrica

A segurança e eficácia de voriconazol em crianças com idade inferior a 2 anos não foram

estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8 e 5.1.,

mas não podem ser feitas recomendações posológicas.

Modo de administração

Voriconazol Aristo deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após, uma

refeição.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

6.1.

Coadministração com os substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou

quinidina, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode

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06-04-2018

INFARMED

provocar um prolongamento do intervalo QTc e, raramente, a ocorrência de torsades de

pointes (ver secção 4.5).

Coadministração

rifampicina,

carbamazepina

fenobarbital,

estes

medicamentos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de

voriconazol (ver secção 4.5).

É contraindicada a coadministração de doses padrão de voriconazol com doses de efavirenz de

400 mg uma vez por dia ou superiores uma vez que o efavirenz diminui significativamente as

concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis. O voriconazol também

aumenta significativamente as concentrações plasmáticas do efavirenz (ver secção 4.5, para

dosagens inferiores ver secção 4.4).

Coadministração com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes

por dia), uma vez que o ritonavir nestas dosagens diminui significativamente as concentrações

plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis (ver secção 4.5, para dosagens inferiores

ver secção 4.4).

Coadministração com alcaloides da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que

são substratos do CYP3A4, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes

medicamentos pode conduzir ao ergotismo (ver secção 4.5).

Coadministração com sirolímus, uma vez que o voriconazol pode aumentar significativamente

a concentração plasmática de sirolímus (ver secção 4.5).

Administração concomitante com hipericão (ver secção 4.5).

Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

A prescrição de Voriconazol Aristo a doentes com hipersensibilidade a outros azois deverá ser

feita com precaução (ver igualmente secção 4.8).

Cardiovasculares

O voriconazol tem sido associado ao prolongamento do intervalo QTc. Têm ocorrido casos

raros de torsades de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados

fatores de risco, tais como, história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia

e medicamentos concomitantes que poderá ter contribuído para o referido efeito. O voriconazol

deve ser administrado com precaução em doentes com condições pró-arrítmicas potenciais,

tais como:

prolongamento do intervalo QTc congénito ou adquirido;

cardiomiopatia, especialmente quando existe falência cardíaca;

bradicardia sinusal;

existência de arritmias sintomáticas;

medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QTc. As alterações

eletrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser

monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com

voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Foi realizado um

estudo com voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QTc do

tratamento com voriconazol, em dose única, com uma dose diária 4 vezes superior à

dose recomendada. Em nenhum indivíduo se excedeu o limite potencialmente

relevante, do ponto de vista clínico, de 500 mseg (ver secção 5.1).

Toxicidade hepática

Nos ensaios clínicos, houve casos de reações hepáticas graves durante a terapêutica com

voriconazol (nomeadamente hepatite clínica, colestase e afeção hepática fulminante, incluindo

morte).

Foram

registados

casos

reações

hepáticas

principalmente

doentes

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06-04-2018

INFARMED

situações

clínicas

graves

subjacentes

(predominantemente

doença

hematológica

maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes

sem outros fatores de risco identificados. A disfunção hepática foi habitualmente reversível

com a descontinuação da terapêutica (ver secção 4.8).

Monitorização da função hepática

Os doentes em tratamento com Voriconazol Aristo devem ser cuidadosamente monitorizados

para a toxicidade hepática. O controlo clínico deve incluir a avaliação laboratorial da função

hepática (mais especificamente da AST e da ALT) no início do tratamento com Voriconazol

Aristo e, no mínimo, semanalmente durante o primeiro mês de tratamento. A duração do

tratamento deve ser o mais curta possível; no entanto, se a avaliação benefício/risco

determinar a continuação do mesmo (ver secção 4.2), a frequência da monitorização pode ser

reduzida a mensal caso não ocorram alterações nos testes de função hepática.

Se os resultados dos testes da função hepática se tornarem acentuadamente elevados, o

tratamento com Voriconazol Aristo deve ser descontinuado, a menos que a avaliação médica

do benefício/risco do tratamento para o doente justifique a continuação da sua utilização.

A monitorização da função hepática deve ser realizada em crianças e adultos

Reações adversas visuais

Tem havido notificações de reações adversas visuais prolongadas, incluindo visão turva,

neurite ótica e edema da papila (ver secção 4.8).

Reações adversas renais

observado

compromisso

renal

agudo

doentes

estado

grave

submetidos

terapêutica com voriconazol. É provável que os doentes a receberem tratamento com

voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e

possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver

secção 4.8).

Monitorização da função renal

Recomenda-se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de uma

função renal anómala. A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da

creatinina sérica.

Monitorização da função pancreática

Doentes, especialmente crianças, com fatores de risco para pancreatite aguda (por ex.,

quimioterapia recente, transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT]), devem ser

cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Voriconazol Aristo. A monitorização

da amílase ou lípase séricas pode ser considerada nesta situação clínica.

Reações adversas dermatológicas

Durante

terapêutica

voriconazol

doentes

desenvolveram

reações

cutâneas

esfoliativas

como

síndrome

Stevens-Johnson.

doente

desenvolver

exantema,

esse

doente

deve

cuidadosamente

monitorizado

Voriconazol

Aristo

descontinuado se as lesões progredirem.

Adicionalmente,

voriconazol

sido

associado

fototoxicidade

pseudoporfíria.

Recomenda-se que todos os doentes, especialmente as crianças, evitem a exposição solar

durante o tratamento com Voriconazol Aristo e que adotem medidas tais como o uso de

vestuário protetor e protetor solar com elevado fator de proteção (FPS).

Tratamento de longa duração

A exposição de longa duração (tratamento ou profilaxia) com duração superior a 180 dias (6

meses) requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco, pelo que os médicos devem

considerar a necessidade de limitar a exposição ao Voriconazol Aristo (ver secções 4.2 e 5.1).

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos graves em relação ao tratamento de

longa duração com voriconazol:

Tem sido notificado carcinoma espinocelular (CEC) em doentes. Alguns destes doentes já

tinham notificado reações de fototoxicidade prévias. Se ocorrerem reações de fototoxicidade,

deve ser solicitada uma avaliação multidisciplinar e o doente deve ser referenciado para a

dermatologia. A interrupção de Voriconazol Aristo e a utilização de agentes antifúngicos

alternativos devem ser consideradas. Deve ser realizada uma avaliação dermatológica de

forma sistemática e regular, sempre que o tratamento com Voriconazol Aristo se mantenha

apesar da ocorrência de lesões relacionadas com fototoxicidade, para permitir a deteção e

tratamento precoces de lesões pré-cancerosas. Voriconazol Aristo deve ser interrompido se

forem identificadas lesões cutâneas pré-cancerosas ou carcinoma espinocelular.

Tem sido notificada periostite não-infeciosa com níveis elevados de fluoreto e fosfatase alcalina

em doentes transplantados. Se um doente desenvolver dor óssea e apresentar achados

radiológicos compatíveis com periostite, deve considerar-se a interrupção de Voriconazol Aristo

após avaliação multidisciplinar.

População pediátrica

A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram

estabelecidas (ver secções 4.8 e 5.1). O voriconazol está indicado em doentes pediátricos com

idade igual ou superior a dois anos. Foi registada uma maior frequência de enzimas hepáticas

elevadas na população pediátrica (ver secção 4.8). A função hepática deve ser monitorizada

nas crianças e nos adultos. A biodisponibilidade oral pode ser limitada em doentes pediátricos

com idades dos 2 aos <12 anos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade.

Nesse caso, é recomendada a administração de voriconazol intravenoso.

A frequência das reações de fototoxicidade é superior na população pediátrica. Uma vez que foi

notificada uma evolução no sentido de CEC, são necessárias medidas rigorosas de fotoproteção

nesta população de doentes. Em crianças que apresentem lesões de fotoenvelhecimento, como

lentigos

efélides,

recomenda-se

evitem

exposição

solar

recebam

acompanhamento dermatológico, mesmo após a interrupção do tratamento.

Profilaxia

Em caso de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento (hepatotoxicidade,

reações

cutâneas

graves,

incluindo

fototoxicidade

CEC,

afeções

oculares

graves

prolongadas e periostite), deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a utilização de

agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor do CYP450)

Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é

coadministrada com o voriconazol O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser

evitado, a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4.5).

Efavirenz (indutor do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4)

Quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deve ser

aumentada para 400 mg, em intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser

diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (potente indutor do CYP450)

Recomenda-se a monitorização cuidadosa da contagem dos elementos figurados no sangue

total e das reações adversas da rifabutina (por exemplo uveíte), quando esta é coadministrada

com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos

que o benefício compense o risco (ver secção 4.5).

Ritonavir (indutor potente do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4)

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Deve ser evitada a coadministração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas

vezes por dia) a não ser que a avaliação benefício/risco para o doente justifique a utilização de

voriconazol (ver secções 4.3 e 4.5).

Everolímus (substrato do CYP3A4, substrato P-gp)

Não

se recomenda

coadministração de

voriconazol com

everolímus uma vez que

expectável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações de everolímus.

Atualmente não existem dados suficientes para permitir recomendações de dose nesta

situação (ver secção 4.5).

Metadona (substrato do CYP3A4)

Recomenda-se monitorização frequente das reações adversas e toxicidade relacionadas com a

metadona, incluindo o prolongamento do intervalo QTc, quando esta é coadministrada com

voriconazol,

verifica

aumento

níveis

metadona

após

coadministração com voriconazol. Poderá ser necessário reduzir a dose de metadona (ver

secção 4.5).

Opiáceos de curta ação (substratos do CYP3A4)

Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo, fentanilo e outros opiáceos de curta

ação com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo,

sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4.5). Uma

vez que a semivida do alfentanilo é prolongada em cerca de 4 vezes, quando coadministrado

com voriconazol, e num estudo independente publicado o uso concomitante de voriconazol

com fentanilo resultou num aumento da AUC

média do fentanilo, pode ser necessário uma

monitorização frequente das reações

adversas relacionadas

com os opiáceos (incluindo

prolongar o período de monitorização respiratória).

Opiáceos de ação prolongada (substratos do CYP3A4)

Deve ser considerada a redução da dose da oxicodona e outros opiáceos de ação prolongada

metabolizados

pelo

CYP3A4

(por

exemplo,

hidrocodona)

quando

coadministrados

voriconazol. Pode ser necessária a monitorização frequente das reações adversas relacionadas

com os opiáceos (ver secção 4.5).

Fluconazol (inibidor do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

A coadministração oral de voriconazol e fluconazol resultou num aumento significativo na C

e AUCτ de voriconazol em indivíduos saudáveis. Não foi estabelecida a redução e/ou a

frequência da dose de voriconazol e fluconazol que poderia eliminar este efeito. Recomenda-se

a monitorização das reações adversas associadas ao voriconazol, se o mesmo é usado

sequencialmente após o fluconazol (ver secção 4.5).

Voriconazol Aristo contém lactose e não deve ser administrado a doentes com problemas

hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de

glucose-galactose.

Interações medicamentosas e outras formas de interação

O voriconazol é metabolizado por, e inibe a atividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e

CYP3A4 do citocromo P450. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou

diminuir, respetivamente, as concentrações plasmáticas de voriconazol, e existe o potencial

para o voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas por

estas isoenzimas do CYP450.

Salvo informação em contrário, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em

indivíduos adultos do sexo masculino, saudáveis com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg

duas vezes por dia (BID), por via oral, até ser atingido o estado estacionário. Estes resultados

são relevantes para outras populações e outras vias de administração.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante

que se sabe que prolonga o intervalo QTc. A coadministração é contraindicada quando existe

também

potencial

para

voriconazol

aumentar

concentrações

plasmáticas

substâncias metabolizadas pelas isoenzimas do CYP3A4 (alguns anti-histamínicos, quinidina,

cisaprida, pimozida), (ver abaixo e ver secção 4.3).

Tabela de interações

As interações entre o voriconazol e outros medicamentos estão listadas na tabela abaixo (uma

vez por dia como

, duas vezes por dia como

, três vezes por dia como

e não

determinado como

). A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético baseia-se no

rácio médio geométrico do intervalo de confiança de 90%, sendo dentro (

), abaixo (

) ou

acima (

) do intervalo de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação de dois sentidos.

, AUC

e AUC

representam a área sob a curva num intervalo de dose, a área sob a curva

desde o tempo zero ao tempo com medições detetáveis e a área sob a curva desde o tempo

zero até ao infinito, respetivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem: contraindicações, as que

requerem ajustamento de dose, as que requerem monitorização clínica e/ou biológica cuidada

e, por fim, as que não apresentam interações farmacocinéticas significativas mas que podem

ter interesse clínico neste contexto terapêutico.

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Astemizol,

cisaprida,

pimozida,

quinidina

terfenadina

[substratos do CYP3A4]

Apesar

não

sido

estudado, os níveis plasmáticos

elevados

destes

medicamentos

podem

conduzir

prolongamento do intervalo QTc

e à ocorrência rara de torsades

de pointes.

Contraindicado

(ver

secção

4.3)

Carbamazepina

barbitúricos

ação

prolongada

(ex.

fenobarbital, mefobarbital)

[potentes

indutores

CYP450]

Apesar

não

sido

estudado,

provável

carbamazepina e os barbitúricos

de ação

prolongada diminuam

significativamente

concentrações

plasmáticas

voriconazol.

Contraindicado

(ver

secção

4.3)

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Efavirenz

(inibidor

transcriptase reversa não-

nucleósido)

[indutor

CYP450,

inibidor

substrato

CYP3A4]

Efavirenz

coadministrado com 200

mg BID de voriconazol*

Efavirenz

coadministrado com 400

mg BID de voriconazol*

Efavirenz C

Efavirenz AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Comparando com 600 mg OD de

efavirenz,

Efavirenz C

Efavirenz AUC

Comparando com 200 mg BID

de voriconazol,

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Doses

padrão

voriconazol

com doses de 400 mg OD ou

superior

efavirenz

contraindicado

(ver

secção

4.3).

voriconazol

pode

coadministrado com efavirenz

se a dose de manutenção do

voriconazol

aumentada

para 400 mg BID e a dose de

efavirenz for reduzida para 300

mg OD. Quando o tratamento

voriconazol

interrompido, deve retomar-se

a dose inicial de efavirenz (ver

secção 4.2 e 4.4).

Alcaloides da cravagem de

centeio (ex. ergotamina e

dihidroergotamina)

[substratos do CYP3A4]

Apesar

não

sido

estudado,

voriconazol

pode

aumentar

concentrações

plasmáticas

alcaloides

cravagem do centeio e conduzir

ao ergotismo.

Contraindicado

(ver

secção

4.3)

Rifabutina

[potente

indutor

CYP450]

300 mg OD

(coadministrado com 350

mg BID de voriconazol)*

(coadministrado com 400

mg BID de voriconazol)*

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Comparando com 200 mg BID

de voriconazol,

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Rifabutina C

195%

Rifabutina AUC

331%

Comparando com 200 mg BID

de voriconazol,

Voriconazol C

104%

Voriconazol AUC

concomitante

voriconazol e rifabutina deverá

ser evitado, a menos que o

benefício

supere

risco.

dose

manutenção

voriconazol

pode

aumentada para 5 mg/kg BID

intravenosa

para

200 mg a 350 mg por via oral,

BID (100 mg a 200 mg por via

oral BID em doentes com peso

inferior a 40 kg) (ver secção

4.2).

Recomenda-se

monitorização

cuidadosa

contagem

células

sanguíneas e reações adversas

rifabutina

(ex.

uveíte),

quando

rifabutina

coadministrada

voriconazol.

Rifampicina (600 mg OD)

[potente

indutor

CYP450]

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Contraindicado

(ver

secção

4.3)

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Ritonavir

(inibidor

protease)

[potente

indutor

CYP450;

inibidor

substrato do CYP3A4]

Dose

elevada

(400

BID)

Dose

baixa

(100

BID)*

Ritonavir C

e AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Ritonavir C

Ritonavir AUC 13%

Voriconazol C

Voriconazol AUC

coadministração

voriconazol e doses elevadas

ritonavir

(400

superiores

BID)

contraindicada

(ver

secção

4.3).

coadministração

voriconazol e doses baixas de

ritonavir (100 mg BID) deve

ser evitada, a não ser que a

avaliação benefício/risco para o

doente

justifique

utilização

de voriconazol.

Hipericão

[indutor

CYP450;

indutor P-gp]

(coadministrado

uma dose única de 400

mg de voriconazol)

estudo

independente

publicado, voriconazol AUC

0-∞

Contraindicado

(ver

secção

4.3)

Everolímus

[substrato

CYP3A4,

substrato P-gp]

Apesar

não

sido

estudado,

provável

voriconazol

aumente

significativamente

concentrações de everolímus.

Não

recomenda

coadministração de voriconazol

everolímus

expectável que o voriconazol

aumente significativamente as

concentrações

everolímus

(ver secção 4.4).

Fluconazol (200 mg OD)

[inibidor

CYP2C9,

CYP2C19 e CYP3A4]

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Fluconazol C

Fluconazol AUC ND

Não foi estabelecida a redução

e/ou a frequência da dose de

voriconazol

fluconazol

poderia

eliminar

este

efeito.

Recomenda-se a monitorização

reações

adversas

associadas

voriconazol,

caso

mesmo

seja

usado

sequencialmente

após

fluconazol.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Fenitoína

[substrato

CYP2C9

potente

indutor

CYP450]

300 mg OD

(coadministrado com 400

voriconazol)*

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Fenitoína C

Fenitoína AUC

Comparando com 200 mg BID

de voriconazol,

Voriconazol C

Voriconazol AUC

concomitante

voriconazol

fenitoína

deve

ser evitado, a menos que o

benefício

supere

risco.

Recomenda-se a monitorização

cuidadosa

níveis

plasmáticos da fenitoína.

fenitoína

pode

coadministrada

voriconazol

dose

manutenção do voriconazol for

aumentada para 5 mg/kg BID

por via intravenosa ou de 200

mg para 400 mg BID por via

oral (100 mg para 200 mg BID

por via oral em doentes com

peso

inferior

(ver

secção 4.2)

Anticoagulantes

Varfarina (dose única de

coadministrada

voriconazol)

[substrato do CYP2C9]

Outros cumarínicos orais

(ex.

femprocumom,

acenocumarol)

[substratos

CYP2C9,

CYP3A4]

O aumento máximo do tempo

protrombina

aproximadamente, 2 vezes.

Apesar

não

sido

estudado,

voriconazol

pode

aumentar

concentração

plasmática dos anticoagulantes

cumarínicos que pode aumentar

o tempo de protrombina.

Recomenda-se a monitorização

cuidadosa

tempo

protrombina ou outros testes

adequados de anticoagulação,

e a dose dos anticoagulantes

deve

ajustada

conformidade.

Benzodiazepinas

(ex.

midazolam,

triazolam,

alprazolam)

[substratos do CYP3A4]

Apesar de não ter sido estudado

clinicamente, é provável que o

voriconazol

aumente

concentrações

plasmáticas

benzodiazepinas

são

metabolizadas

pelo

CYP3A4

leve

prolongamento

efeito sedativo.

Deve

considerada

redução

dose

benzodiazepinas.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Imunossupressores

[substratos do CYP3A4]

Sirolímus (dose única de

2 mg)

Ciclosporina

indivíduos transplantados

renais

estáveis

terapia

crónica

ciclosporina)

Tacrolímus

(dose

única

de 0,1 mg/kg)

estudo

independente

publicado, Sirolímus C

vezes

Sirolímus AUC

0-∞

11vezes

Ciclosporina C

Ciclosporina AUC

Tacrolímus C

117%

Tacrolímus AUCt

221%

coadministração

voriconazol

sirolímus

contraindicada

(ver

secção

4.3).

Quando se inicia o voriconazol

doentes

terapêutica

com ciclosporina, recomenda-

redução

dose

ciclosporina para metade e a

monitorização

cuidadosa

seus

níveis.

Níveis

ciclosporina aumentados foram

associados

nefrotoxicidade.

Quando

voriconazol

descontinuado,

níveis

ciclosporina

devem

cuidadosamente monitorizados

dose

aumentada,

necessário.

Quando se inicia o tratamento

voriconazol

doentes

terapêutica

tacrolímus,

recomenda-se

redução da dose de tacrolímus

para um terço da dose inicial e

a monitorização cuidadosa dos

seus

níveis.

Níveis

tacrolímus aumentados foram

associados

nefrotoxicidade.

Quando

voriconazol

descontinuado,

níveis

tacrolímus

devem

cuidadosamente monitorizados

dose

aumentada,

necessário.

Opiáceos

ação

prolongada

[substratos do CYP3A4]

Oxicodona

(dose

única

de 10 mg)

estudo

independente

publicado,

Oxicodona C

1,7 vezes

Oxicodona AUC

0-∞

3,6 vezes

Deve

considerada

redução da dose de oxicodona

outros

opiáceos

ação

prolongada metabolizados pelo

CYP3A4

(ex.

hidrocodona).

Pode

necessária

monitorização

frequente

reações

adversas

associadas

aos opiáceos.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Metadona

(32-100

[substrato do CYP3A4]

R-metadona (ativa) C

R-metadona (ativa) AUC

S-metadona C

S-metadona AUC

103%

Recomenda-se a monitorização

frequente

reações

adversas

toxicidade

relacionados com a metadona,

incluindo o prolongamento do

intervalo

QTc.

Poderá

necessário reduzir a dose de

metadona.

Medicamentos

anti-

inflamatórios

não

esteroides (AINE)

[substratos do CYP2C9]

Ibuprofeno

(dose

única

de 400 mg)

Diclofenac (dose única de

50 mg)

S-Ibuprofeno C

S-Ibuprofeno AUC

0-∞

100%

Diclofenac C

114%

Diclofenac AUC

0-∞

Recomenda-se a monitorização

frequente

reações

adversas

toxicidade

relacionadas

AINE.

Pode ser necessária a redução

da dose dos AINE.

Omeprazol (40 mg OD)*

[inibidor

CYP2C19;

substrato

CYP2C19

do CYP3A4]

Omeprazol C

116%

Omeprazol AUC

280%

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Outros inibidores da bomba de

protões

são

substrato

CYP2C19

também

podem

inibidos pelo voriconazol e pode

resultar

aumento

concentrações

plasmáticas

destes medicamentos.

Não

recomendado

ajuste

posológico do voriconazol.

Quando se inicia o tratamento

voriconazol

doentes

em terapêutica com dose de 40

superiores

omeprazol, recomenda-se que

dose

omeprazol

seja

reduzida para metade.

Contracetivos orais*

[substrato

CYP3A4;

inibidor do CYP2C19]

Noretisterona/

etinilestradiol

(1 mg/0,035 mg OD)

Etinilestradiol C

Etinilestradiol AUC

Noretisterona C

Noretisterona AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Recomenda-se a monitorização

reações

adversas

contracetivos

orais,

adicionalmente

voriconazol.

Opiáceos de curta ação

[substratos do CYP3A4]

Alfentanilo

(dose

única

µg/kg,

naloxona concomitante)

Fentanilo (dose única de

5 µg g/kg)

estudo

independente

publicado,

Alfentanilo AUC

0-∞

 6 vezes

estudo

independente

publicado,

Fentanilo AUC

0-∞

 1,34 vezes

Deve considerar-se a redução

dose

alfentanilo,

fentanilo e outros opiáceos de

curta

ação

estrutura

semelhante à do alfentanilo e

metabolizados

pelo

CYP3A4

(ex. sufentanilo). Recomenda-

se a monitorização alongada e

frequente

para

depressão

respiratória e reações adversas

associadas

outros

opiáceos.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Estatinas (ex. lovastatina)

[substratos do CYP3A4]

Apesar de não ter sido estudado

clinicamente, é provável que o

voriconazol

aumente

concentrações

plasmáticas

estatinas que são metabolizadas

pelo

CYP3A4

pode

levar

rabdomiólise.

Deve considerar-se a redução

da dose das estatinas.

Sulfonilureias

(ex.

tolbutamida,

glipizida,

gliburida)

[substratos do CYP2C9]

Apesar

não

sido

estudado,

provável

voriconazol

aumente

níveis

plasmáticos das sulfonilureias e

cause hipoglicemia.

Recomenda-se a monitorização

cuidadosa

glicemia.

Deve

ser considerada a redução da

dose das sulfonilureias.

Alcaloides

Vinca

(ex.

vincristina e vinblastina)

[substratos do CYP3A4]

Apesar

não

sido

estudado,

provável

voriconazol

aumente

concentrações

plasmáticas

alcaloides

vinca

cause

neurotoxicidade.

Deve

considerada

redução da dose dos alcaloides

da vinca.

Outros

inibidores

protease

(ex.

saquinavir,

amprenavir

nelfinavir)*

[substratos e inibidores do

CYP3A4]

Não foi estudado clinicamente.

Estudos in vitro mostram que o

voriconazol

pode

inibir

metabolismo dos inibidores da

protease

metabolismo

voriconazol

pode também ser inibido pelos

inibidores da protease do VIH.

Pode ser necessário o ajuste

dose

monitorização

cuidadosa

para

qualquer

ocorrência

toxicidade

medicamentosa e/ou perda de

eficácia.

Outros

Inibidores

transcriptase reversa não-

nucleósidos

(ITRNN)

(ex.

delavirdina, nevirapina)*

[substratos

CYP3A4,

inibidores ou indutores do

CYP450]

Não foi estudado clinicamente.

Estudos in vitro mostram que o

metabolismo

voriconazol

pode ser inibido pelos ITRNN e o

voriconazol

pode

inibir

metabolismo

ITRNN.

achados do efeito do efavirenz

no voriconazol sugerem que o

metabolismo

voriconazol

pode

induzido

ITRNN.

Pode ser necessário o ajuste

dose

monitorização

cuidadosa

para

qualquer

ocorrência

toxicidade

medicamentosa e/ou perda de

eficácia.

Cimetidina (400 mg BID)

[inibidor não específico do

CYP450 e aumenta o pH

gástrico]

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Não

necessário

ajuste

dose

Digoxina (0,25 mg OD)

[substrato P-gp]

Digoxina C

Digoxina AUC

Não

necessário

ajuste

dose

Indinavir (800 mg TID)

[inibidor

substrato

CYP3A4]

Indinavir C

Indinavir AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Não

necessário

ajuste

dose

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Medicamento

[Mecanismo de interação]

Interação

Alterações geométricas

médias

Recomendações

relativas

coadministração

Antibióticos macrólidos

Eritromicina (1 g BID)

[inibidor do CYP3A4]

Azitromicina

(500

Voriconazol C

e AUC

Voriconazol C

e AUC

Desconhece-se

efeito

voriconazol na

eritromicina

na azitromicina.

Não

necessário

ajuste

dose

Ácido

micofenólico

(dose

única de 1 g)

[substrato

UDP-

glucorunil transferase]

Ácido micofenólico C

Ácido micofenólico AUC

Não

necessário

ajuste

dose

Prednisolona

(dose

única

de 60 mg)

[substrato do CYP3A4]

Prednisolona C

Prednisolona AUC

0-∞

Não

necessário

ajuste

dose

Ranitidina (150 mg BID)

[aumento do pH gástrico]

Voriconazol C

e AUC

Não

necessário

ajuste

dose

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de Voriconazol Aristo na mulher grávida.

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco

potencial para o ser humano.

Voriconazol Aristo não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando o benefício para a

mãe compense claramente o risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar sempre um método contracetivo

eficaz durante o tratamento.

Amamentação

A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Deverá interromper-se a

amamentação aquando da iniciação do tratamento com Voriconazol Aristo.

Fertilidade

Num estudo em animais, não foi demonstrada redução na fertilidade em ratos macho e fêmea

(ver secção 5.3).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Voriconazol Aristo tem

influência

moderada

capacidade

conduzir

utilizar

máquinas. Pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão turva,

perceção

visual

alterada/aumentada

e/ou

fotofobia.

doentes

devem

evitar

tarefas

potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar maquinaria enquanto estes sintomas se

manifestarem.

Efeitos indesejáveis

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do voriconazol em adultos é suportado por uma base integrada de dados

de segurança de mais de 2.000 indivíduos (incluindo 1.603 doentes adultos em ensaios

terapêuticos) e 270 adultos adicionais em ensaios profiláticos. Esta representa uma população

heterogénea, contendo indivíduos com doença hematológica maligna, doentes infetados com

VIH com candidíase esofágica e infeções fúngicas refratárias, doentes não-neutropénicos com

candidemia ou aspergilose e voluntários saudáveis.

As reações adversas mais frequentemente notificadas incluíram insuficiência visual, pirexia,

erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico, parâmetros da

função hepática anómalos, dificuldade respiratória e dor abdominal.

Em geral, as reações adversas apresentaram uma gravidade ligeira a moderada. Não foram

observadas diferenças

clinicamente significativas quando os dados de

segurança foram

analisados por idade, raça ou sexo.

Lista tabelar de reações adversas

Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, todas as reações

adversas com uma possível relação causal com o fármaco em estudo e respetivas categorias

frequência

1.873

adultos

estudos

terapêuticos

(1.603)

profiláticos

(270)

combinados, estão listadas, por classe de sistemas de órgãos, na tabela abaixo.

As categorias de frequência são expressas como: Muito frequentes (

1/10); Frequentes (

1/100, <1/10); Pouco frequentes (

1/1.000, <1/100); Raros (

1/10.000, < 1/1.000); Muito

raros (<1/10000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada

classe de frequência.

Efeitos indesejáveis notificados em indivíduos que receberam voriconazol:

Classes

Sistemas

Órgãos

Reações adversas medicamentosas

Infeções e infestações

Frequentes

sinusite

Pouco frequentes

colite pseudomembranosa

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Desconhecido

carcinoma espinocelular*

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes

agranulocitose

pancitopenia,

trombocitopenia

anemia,

leucopenia

Pouco frequentes

insuficiência da medula óssea, linfadenopatia, eosinofilia

Raros

coagulação intravascular disseminada

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

hipersensibilidade

Raros

reação anafilactoide

Doenças endócrinas

Pouco frequentes

insuficiência suprarrenal, hipotiroidismo

Raros

hipertiroidismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes

edema periférico

Frequentes

hipoglicemia, hipocaliemia, hiponatremia

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

depressão, alucinação, ansiedade, insónia, agitação, estado

confusional

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

cefaleia

Frequentes

convulsão, tremor, parestesia, hipertonia

, sonolência, síncope,

tonturas

Pouco frequentes

edema

cerebral,

encefalopatia

afeção

extrapiramidal

neuropatia periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia

Raros

encefalopatia hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo

Afeções oculares

Muito frequentes

insuficiência visual (ver secção 4.8 “insuficiências visuais”)

Frequentes

hemorragia retiniana

Pouco frequentes

crise oculógira, afeção do nervo ótico (incluindo neurite ótica,

ver secção 4.4), Edema papilar (ver secção 4.4), esclerite,

blefarite, diplopia

Raros

atrofia ótica, opacidade da córnea

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

hipoacusia, vertigem, acufenos

Cardiopatias

Frequentes

arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia

Pouco frequentes

fibrilhação ventricular, extrassístoles ventriculares, taquicardia

ventricular,

taquicardia

supraventricular,

intervalo

prolongado (ECG)

Raros

torsades

pointes,

bloqueio

auriculoventricular

completo,

bloqueio do tronco, ritmo nodal

Vasculopatias

Frequentes

hipotensão, flebite

Pouco frequentes

tromboflebite, linfangite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes

dificuldade respiratória

Frequentes

síndrome de sofrimento respiratório agudo, edema pulmonar

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

dor abdominal, náuseas, vómito, diarreia

Frequentes

dispepsia, obstipação, quilite, gengivite

Pouco frequentes

pancreatite,

duodenite,

glossite,

tumefação

língua,

gastroenterite, peritonite

Afeções hepatobiliares

Muito frequentes

prova da função hepática anormal

Frequentes

icterícia, icterícia colestática, hepatite

Pouco frequentes

insuficiência hepática, hepatomegalia, colecistite, litíase biliar

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes

erupção cutânea

Frequentes

dermatite

exfoliativa,

erupção

maculopapulosa,

prurido,

alopecia, eritema

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Pouco frequentes

síndrome de Stevens-Johnson, urticária, dermatite alérgica,

fototoxicidade, erupção maculosa, erupção papulosa, púrpura,

eczema

Raros

pseudoporfiria, eritema multiforme, erupção medicamentosa,

angiedema, psoríase, necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

lúpus eritematoso cutâneo*

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

dorsalgia

Pouco frequentes

artrite

Desconhecido

periostite*

Doenças renais e urinárias

Frequentes

insuficiência renal aguda, hematúria

Pouco frequentes

necrose tubular renal, proteinúria, nefrite

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

pirexia

Frequentes

dor torácica, edema facial

, astenia, arrepios

Pouco frequentes

reação no local da perfusão, estado gripal

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

creatininemia aumentada

Pouco frequentes

ureia no sangue aumentada, colesterolemia aumentada

*Reações adversas identificadas no período de pós-comercialização

Inclui neutropenia febril e neutropenia

Inclui púrpura trombocitopénica imune

Inclui rigidez da nuca e tetania

Inclui encefalopatia hipóxico-isquémica e encefalopatia metabólica

Inclui acatisia e parkinsonismo

Inclui dispneia e dispneia de esforço

Inclui lesão hepática induzida por fármacos, hepatite tóxica, lesão traumática hepatocelular e

hepatotoxicidade

Inclui edema periorbitário, edema labial e edema da boca

Descrição de reações adversas selecionadas

Insuficiências visuais

Em ensaios clínicos, as insuficiências visuais (incluindo visão turva, fotofobia, cloropsia,

cromatopsia, daltonismo, cianopsia, deficiência da visão, visão em halo, cegueira noturna,

oscilopsia, fotopsia, escotoma cintilante, acuidade visual diminuída, nitidez visual, defeito do

campo visual, moscas volantes e xantopsia) com voriconazol foram muito frequentes. Estas

insuficiências visuais foram transitórias e totalmente reversíveis, sendo a maioria de resolução

espontânea em 60 minutos e não se observaram efeitos clinicamente significativos a longo

prazo. Existiu evidência de atenuação dos sintomas com doses repetidas de voriconazol. As

insuficiências visuais foram geralmente ligeiras, resultando raramente em descontinuação, e

não foram associadas a sequelas a longo prazo. As insuficiências visuais podem ser associadas

a concentrações plasmáticas e/ou doses mais elevadas.

O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja a zona

interna da retina. Num estudo realizado em voluntários saudáveis em que foi analisado o

impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou uma

diminuição da amplitude das ondas do eletrorretinograma (ERG). O ERG permite medir as

correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de

tratamento e reverteram totalmente com a descontinuação do tratamento com voriconazol.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Ocorreram notificações de acontecimentos adversos visuais prolongados no período pós-

comercialização (ver secção 4.4).

Reações dermatológicas

Nos ensaios clínicos realizados, observou-se que as reações dermatológicas eram muito

comuns em doentes tratados com voriconazol, contudo estes doentes apresentavam doenças

subjacentes graves e estavam a receber múltiplos medicamentos concomitantes. A maioria dos

casos de exantema foi de gravidade ligeira a moderada. Durante o tratamento com Voriconazol

Aristo, os doentes desenvolveram reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-

Johnson (pouco frequente), necrólise epidérmica tóxica (raro) e eritema multiforme (raro).

Caso o doente desenvolva exantema deverá ser cuidadosamente monitorizado e Voriconazol

Aristo descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações de fotossensibilidade,

especialmente durante terapêuticas de longo prazo (ver secção 4.4).

Tem havido notificações de carcinoma espinocelular em doentes tratados com voriconazol por

longos períodos de tempo; ainda não foi estabelecido o mecanismo (ver secção 4.4).

Testes da função hepática

A incidência global das transaminases aumentadas >3 x ULN (não incluindo necessariamente

uma reação adversa) no programa clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1.768) em adultos

e 25,8% (73/283) em indivíduos pediátricos que receberam voriconazol para utilização

terapêutica e profilática combinada. As alterações dos testes de função hepática podem ser

associadas a concentrações e/ou doses plasmáticas mais elevadas. A maioria das alterações

dos testes de função hepática foi resolvida durante o tratamento sem ajustamento da dose ou

após ajustamento da dose, incluindo descontinuação do tratamento.

O voriconazol foi associado a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras

situações subjacentes graves. Tal inclui casos de icterícia, hepatite e afeção hepática causando

a morte (ver secção 4.4).

Profilaxia

Num estudo aberto, comparativo, multicêntrico de comparação do voriconazol e do itraconazol

como profilaxia primária em recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem IFI

anterior

comprovada

provável,

interrupção

permanente

voriconazol

devido

acontecimentos adversos foi notificada em 39,3% dos indivíduos versus 39,6% dos indivíduos

no ramo do itraconazol. Os acontecimentos adversos hepáticos emergentes do tratamento

resultaram na interrupção permanente da medicação do estudo em 50 indivíduos (21,4%)

tratados com voriconazol e em 18 indivíduos (7,1%) tratados com itraconazol.

População pediátrica

A segurança de voriconazol foi investigada em 288 doentes pediátricos com idades dos 2 aos

<12 anos (169) e dos 12 aos <18 anos (119) que receberam voriconazol para utilização

profilática (183) e terapêutica (105) em ensaios clínicos. A segurança de voriconazol foi

também investigada em 158 doentes pediátricos adicionais com idades dos 2 aos <12 anos em

programas de uso compassivo. No global, o perfil de segurança de voriconazol na população

pediátrica foi semelhante ao dos adultos. No entanto, no que respeita às reações adversas, foi

registada uma tendência para uma maior frequência de enzimas hepáticas elevadas nos

doentes pediátricos em comparação com os adultos (14,2% das transaminases aumentaram

nos doentes pediátricos em comparação com 5,3% nos adultos).

Os dados pós-comercialização sugiram poder haver uma maior ocorrência de reações cutâneas

(principalmente eritema) nos doentes pediátricos, em comparação com os adultos. Nos 22

doentes com idade inferior a 2 anos que receberam voriconazol num programa de uso

compassivo, registaram-se as seguintes reações adversas (para os quais não se pode excluir

uma relação com o voriconazol): reação de fotossensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1),

bilirrubina plasmática aumentada (1), elevação das enzimas hepáticas (1), erupção cutânea

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

(1) e papiloedema (1). Têm existido notificações pós-comercialização de pancreatite em

doentes pediátricos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do

medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de

reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Sobredosagem

Em ensaios clínicos houve 3 casos de sobredosagem acidental. Ocorreram todos em doentes

pediátricos, que receberam, por via intravenosa, até cinco vezes a dose de voriconazol

recomendada. Foi notificada apenas uma reação adversa de fotofobia com a duração de 10

minutos.

Não é conhecido o antídoto para o voriconazol.

voriconazol

hemodialisável

depuração

ml/min.

caso

sobredosagem, a hemodiálise pode contribuir para a remoção do voriconazol do organismo.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico

derivados triazólicos, código

ATC: J02AC03

Modo de ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação do voriconazol é a

inibição do citocromo P450 fúngico mediado pela desmetilação do 14 alfa-lanosterol, uma

etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. A acumulação do esterol 14 alfa-metilo

está relacionada com a subsequente perda de ergosterol na membrana da célula fúngica e

pode ser responsável pela atividade antifúngica do voriconazol. O voriconazol demonstrou ser

mais seletivo para as enzimas fúngicas do citocromo P450, do que para vários sistemas

enzimáticos do citocromo P450 dos mamíferos.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana das concentrações plasmáticas média e máxima, em

cada indivíduo, ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo interquartil de 1193 a 4380

ng/ml) e de 3742 ng/ml (intervalo interquartil de 2027 a 6302 ng/ml), respetivamente. Não foi

encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática mínima, máxima ou

média de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos e esta relação não foi explorada em

estudos em profilaxia.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

A análise farmacocinética/farmacodinâmica de dados de ensaios clínicos identificou associações

positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e ambas as alterações dos testes

da função hepática e os distúrbios oculares. Os ajustes de dose não foram explorados em

estudos em profilaxia.

Eficácia e segurança clínica

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de largo espetro com ação contra

espécies de Candida (incluindo C. krusei resistente ao fluconazol e estirpes resistentes de C.

glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas.

Adicionalmente,

voriconazol

apresenta

atividade

fungicida

vitro

contra

agentes

patogénicos

fúngicos

emergentes,

incluindo

Scedosporium

Fusarium

possuem

sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

Tem sido demonstrada eficácia clínica, definida como resposta completa ou parcial, para

Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida

spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis; e um número

limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S.

apiospermum, S. prolificans; e Fusarium spp.

Outras infeções fúngicas tratadas (frequentemente com resposta completa ou parcial) incluem

casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces

lilacinus,

Penicillium

spp.,

incluindo

marneffei,

Phialophora

richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluindo infeções por T. beigelii.

Tem sido observada atividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium

spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, sendo a

maioria das estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0,05 a 2 µg g/ml.

Foi demonstrada atividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o

significado clínico desconhecido: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Parâmetros de avaliação

Antes do início da terapêutica devem ser obtidas amostras para cultura fúngica e para outros

estudos

laboratoriais

relevantes

(serologia,

histopatologia)

para

isolar

identificar

microrganismos causais. A terapêutica pode ser instituída antes do resultado das culturas e de

outros estudos laboratoriais serem conhecidos; no entanto, logo que estes resultados estejam

disponíveis, a terapêutica anti-infeciosa deve ser ajustada em conformidade.

As espécies envolvidas com maior frequência em infeções humanas incluem: C. albicans, C.

parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, as quais exibem usualmente concentrações

inibitórias mínimas (CIM) de menos de 1 mg/l para o voriconazol.

No entanto, a atividade in vitro do voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme.

Especificamente para a C. glabrata, as CIM do voriconazol para agentes isolados resistentes ao

fluconazol são proporcionalmente maiores que as CIM do voriconazol para agentes isolados

sensíveis ao fluconazol. Desta forma, devem ser feitas todas as tentativas para identificar a

Candida ao nível da espécie. Se estiver disponível um teste de sensibilidade antifúngica, os

resultados da CIM podem ser interpretados utilizando o critério de breakpoint estabelecido pelo

Comité Europeu de Avaliação de suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST).

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Breakpoints do EUCAST

CIM breakpoint (mg/l)

Espécies de Candida

S (Sensível)

>R (Resistente)

Candida albicans

0,125

0,125

Candida tropicalis

0,125

0,125

Candida parapsilosis

0,125

0,125

Candida glabrata

Evidência insuficiente

Candida krusei

Evidência insuficiente

Outra Candida spp.

Evidência insuficiente

1 Estirpes com valores de CIM acima do breakpoint Sensível (S) são raras, ou ainda não

foram notificadas. Os testes de identificação e de sensibilidade antimicrobiana efetuados a

qualquer destes agentes isolados devem ser repetidos, e se o resultado for confirmado, o

agente isolado deve ser enviado para um laboratório de referência.

Em ensaios clínicos, a resposta ao voriconazol em doentes com infeções por C. glabrata foi

21% menor quando comparado à C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Dados in vitro

demonstraram um pequeno aumento da resistência da C. glabrata ao voriconazol.

Em ensaios clínicos, a resposta ao voriconazol em infeções por C. krusei foi semelhante à

C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. No entanto, como só estavam disponíveis 9

casos para análise pelo EUCAST, a evidência atualmente existente não é suficiente para

estabelecer breakpoints clínicos para a C. krusei.

O EUCAST não determinou breakpoints não relacionados com espécies para o voriconazol.

Experiência clínica

Nesta secção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

Infeções por Aspergillus

eficácia em doentes com aspergilose com mau prognóstico

O voriconazol possui atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício

em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento

primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto

randomizado,

doentes

imunocomprometidos

tratados

durante

semanas.

Voriconazol foi administrado por via intravenosa com uma dose de carga de 6 mg/kg de 12 em

12 horas nas primeiras 24 horas, seguido de uma dose de manutenção de 4 mg/kg de 12 em

12 horas por um período mínimo de 7 dias. A terapêutica pode depois ser alterada para a

formulação oral, na dose de 200 mg a cada 12 horas. A duração média da terapêutica com

voriconazol IV foi de 10 dias (intervalo de 2-85 dias). Após a terapêutica intravenosa com

voriconazol, a duração média da terapêutica com voriconazol oral foi de 76 dias (intervalo de

2-232 dias).

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os

sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente)

em 53% dos doentes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos doentes tratados

com o comparador. A taxa de sobrevivência ao dia 84 para o voriconazol foi estatística e

significativamente

superior ao registado para o comparador, tendo sido observado um

benefício estatisticamente significativo a favor do voriconazol, quer no tempo até à morte

como no tempo até à descontinuação, devido a toxicidade.

Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospetivo, de resultado clínico

positivo, em doentes que apresentavam fatores de mau prognóstico, incluindo doença de

enxerto versus hospedeiro e, em particular, infeções cerebrais (normalmente associadas a

uma mortalidade de 100%).

Estes estudos incluíram doentes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos

sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e SIDA, com aspergilose cerebral, sinusal,

pulmonar e disseminada.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Candidemia em doentes não neutropénicos

Foi demonstrada a eficácia do voriconazol no tratamento primário da candidemia, comparando

com um regime de anfotericina B seguido de fluconazol, num estudo comparativo aberto.

Foram incluídos no estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos)

com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. Nove indivíduos

do grupo tratado com voriconazol e 5 do grupo tratado com anfotericina B seguida de

fluconazol também apresentavam infeção micológica documentada do tecido profundo. Os

doentes com compromisso renal foram excluídos deste estudo. A duração média do tratamento

foi de 15 dias em ambos os ramos de tratamento. Numa análise primária, definiu-se resposta

positiva como resolução/melhoria de todos os sinais e sintomas clínicos de infeção com

erradicação de Candida do sangue e tecidos profundos infetados, 12 semanas após a conclusão

do tratamento (End of Therapy

EOT); esta resposta positiva foi avaliada por uma Comissão

de Revisão de Dados (Data Review Committee

DRC), que desconhecia o medicamento do

estudo. Os doentes que não foram avaliados 12 semanas após a conclusão do tratamento

foram considerados como falências. Com esta análise demonstrou-se uma resposta de sucesso

em 41% dos doentes de ambos os ramos de tratamento.

Numa análise secundária, que utilizou avaliações DRC no tempo máximo disponível (EOT, ou

2, 6 ou 12 semanas após EOT), as taxas de sucesso foram de 65% para o voriconazol e 71%

para o regime de anfotericina B seguida por fluconazol.

Apresenta-se na tabela seguinte a avaliação efetuada pelo Investigador dos resultados

positivos para cada um destes pontos temporais.

Tempo

Voriconazol (N=248)

Anfotericina B

fluconazol

(N=122)

178 (72%)

88 (72%)

2 semanas após EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 semanas após EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semanas após EOT

104 (42%)

51 (42%)

Infeções graves refratárias por Candida spp

O estudo envolveu 55 doentes com infeções sistémicas refratárias graves por Candida spp.

(incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o

tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada

resposta com sucesso em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em

espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3

infeções por C. Krusei (respostas completas) e de 6/8 infeções por C. glabrata (5 respostas

completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de

sensibilidade limitados.

Infeção por Scedosporium spp. e Fusarium spp.

O voriconazol mostrou ser eficaz contra os seguintes agentes patogénicos fúngicos raros:

Scedosporium spp.: Foi observado sucesso terapêutico com voriconazol em 16 (6 respostas

completas,10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta

parcial) de 7 doentes com infeção por S. prolificans. Adicionalmente, foi observado sucesso

terapêutico em um de três doentes com infeções causadas por mais do que um organismo,

incluindo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram

tratados com sucesso com voriconazol. Destes 7 doentes, 3 tinham infeção ocular, 1 infeção

sinusal e 3 infeção disseminada. Quatro doentes adicionais com fusariose tinham infeção

causada por vários organismos; 2 destes doentes apresentaram sucesso terapêutico.

A maioria dos doentes medicados com voriconazol para as infeções raras acima mencionadas

era intolerante, ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Profilaxia primária de infeções fúngicas invasivas

Eficácia em recetores de HSCT sem IFI

prévia comprovada ou provável

O voriconazol foi comparado ao itraconazol como profilaxia primária num estudo aberto,

comparativo, multicêntrico de recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem IFI

prévia comprovada ou provável. O sucesso foi definido como a capacidade de continuar a

profilaxia com o fármaco em estudo durante 100 dias após o HSCT (sem interrupção durante

>14 dias) e de sobreviver sem IFI comprovada ou provável durante 180 dias após o HSCT. O

grupo em intenção de tratar modificada (MITT) incluiu 465 recetores de HSCT alogénico, sendo

que 45% dos doentes tinham leucemia mieloide aguda (LMA). De todos os doentes, 58%

foram sujeitos a regimes de condicionamento mieloablativo. A profilaxia com o fármaco em

estudo foi iniciada imediatamente após o HSCT: 224 doentes receberam voriconazol e 241

receberam itraconazol. A duração mediana da profilaxia com o fármaco em estudo foi de 96

dias para o voriconazol e 68 dias para o itraconazol no grupo MITT.

As taxas de sucesso e outros parâmetros de avaliação secundários são apresentadas na tabela

seguinte:

Parâmetros

avaliação

estudo

Voriconazol

N=224

Itraconazol

N=241

Diferença

percentagem

intervalo

confiança

(IC)

de 95%

Valor p

Sucesso

180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4%

(7,7%,

25,1%)**

0,0002**

Sucesso

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4%

(6,6%,

24,2%)**

0,0006**

Completou

pelo

menos 100 dias

profilaxia

fármaco

em estudo

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%,

23,5%)

0,0015

Sobreviveu

até

ao dia 180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4%

(-6,6%,

7,4%)

0,9107

Desenvolveu IFI

comprovada

provável até ao

dia 180

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%,

1,6%)

0,5390

Desenvolveu IFI

comprovada

provável até ao

dia 100

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%,

1,3%)

0,4589

Desenvolveu IFI

comprovada

provável durante

tratamento

fármaco

em estudo

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%,

0,2%)

0,0813

* Parâmetro de avaliação primário do estudo

** Diferença na percentagem, IC de 95% e valores p obtidos após o ajuste para aleatorização

A taxa de superinfeção FI até ao Dia 180 e o parâmetro de avaliação primário do estudo, que é

o sucesso ao Dia 180, para doentes com LMA e regimes de condicionamento mieloablativo,

respetivamente, são indicadas na tabela seguinte:

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Parâmetros

avaliação do estudo

Voriconazol (N=98)

Itraconazol N=109

Diferença

percentagem

intervalo de confiança

(IC) de 95%

Superinfeção FI

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%)

Sucesso ao dia 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7%

(1,7%,

27,7%)***

* Parâmetro de avaliação primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada a não inferioridade

*** Diferença na percentagem e IC de 95% obtidos após o ajuste para aleatorização

Regimes de condicionamento mieloablativo

Parâmetros

avaliação do estudo

Voriconazol (N=125)

Itraconazol N=143

Diferença

percentagem

intervalo de confiança

(IC) de 95%

Superinfeção FI

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%)

Sucesso ao dia 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1%

(8,5%,

31,7%)***

* Parâmetro de avaliação primário do estudo

** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada a não inferioridade

*** Diferença na percentagem e IC de 95% obtidos após o ajuste para aleatorização

Profilaxia secundária de IFI

Eficácia em recetores de HSCT com IFI prévia comprovada ou

provável

O voriconazol foi estudado como profilaxia secundária num estudo aberto, não-comparativo,

multicêntrico de recetores adultos de HSCT alogénico com IFI prévia comprovada ou provável.

O parâmetro de avaliação primário foi a taxa de ocorrência de IFI comprovada e provável

durante o primeiro ano após o HSCT. O grupo MITT incluiu 40 doentes com IFI prévia,

incluindo 31 com aspergilose, 5 com candidíase e 4 com outras IFI. A duração mediana da

profilaxia com o fármaco em estudo foi de 95,5 dias no grupo MITT.

Durante

primeiro

após

HSCT,

7,5%

(3/40)

doentes

desenvolveram

comprovadas ou prováveis, incluindo um caso de candidemia, um de infeção por Scedosporium

(ambos recidivas de IFI prévias) e um de zigomicose. A taxa de sobrevivência ao Dia 180 foi

de 80,0% (32/40) e a taxa de sobrevivência após um ano foi de 70,0% (28/40).

Duração do tratamento

Em ensaios clínicos, 705 doentes receberam terapêutica com voriconazol por mais do que 12

semanas, com 164 doentes a receber voriconazol por mais do que 6 meses.

População pediátrica

Cinquenta e três doentes pediátricos com idades dos 2 aos <18 anos foram tratados com

voriconazol em dois ensaios clínicos prospetivos, abertos, não-comparativos e multicêntricos.

Um estudo incluiu 31 doentes com uma possível, comprovada ou provável aspergilose invasiva

(AI), dos quais 14 doentes tinham AI comprovada ou provável e foram incluídos nas análises

de eficácia MITT. O segundo estudo incluiu 22 doentes com candidíase invasiva, incluindo

candidemia (ICC), e candidíase esofágica (CE) que necessitavam de tratamento primário ou de

salvamento, dos quais 17 estavam incluídos nas análises de eficácia MITT. Para os doentes

com AI, as variações gerais da resposta global às 6 semanas foram de 64,3% (9/14), a

resposta global foi de 40% (2/5) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e 77,8% (7/9)

para doentes com idades dos 12 aos <18 anos. Para os doentes com ICC, a resposta global no

final do tratamento foi de 85,7% (6/7) e para os doentes com CE, a resposta global no final do

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

tratamento foi de 70% (7/10). A variação geral da resposta (ICC e CE combinados) foi de

88,9% (8/9) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e de 62,5% (5/8) para doentes

com idades dos 12 aos <18 anos.

Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QTc

Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única,

em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de

voriconazol e cetoconazol no intervalo QTc. O aumento máximo médio do QTc ajustado ao

placebo, a partir da linha basal, após a administração de 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol,

foi de 5,1; 4,8 e 8,2 mseg, respetivamente, e 7,0 mseg após a administração de 800 mg de

cetoconazol. Nenhum indivíduo de nenhum dos grupos em estudo apresentou um aumento

≥60 mseg do QTc relativamente à linha basal. Não se verificou, em nenhum indivíduo, um

aumento do intervalo que excedesse o limite, potencialmente relevante do ponto de vista

clínico, de 500 mseg.

Propriedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos saudáveis, populações

especiais e doentes. Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg, duas vezes

por dia, durante 14 dias em doentes com risco de aspergilose (nomeadamente doentes com

neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas

observadas de absorção rápida e consistente, acumulação e farmacocinética não linear

estavam de acordo com as registadas em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética do voriconazol é não linear devido à saturação do seu metabolismo. Com o

aumento das doses o aumento na exposição observado é superior ao proporcional. Estima-se

que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas

vezes por dia, leva a um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose de manutenção

oral de 200 mg (ou 100 mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição

semelhante a 3 mg/kg de voriconazol IV. Uma dose de manutenção oral de 300 mg (ou 150

mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição semelhante a 4 mg/kg de

voriconazol IV. Quando os regimes de dose de carga por via oral ou intravenosa recomendados

são administrados, são atingidas concentrações plasmáticas perto do estado estacionário nas

primeiras 24 horas de dosagem. Sem a dose de carga, ocorre acumulação durante a dose

múltipla, duas vezes por dia, sendo as concentrações plasmáticas de voriconazol atingidas pelo

6.º dia, na maioria dos indivíduos.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase totalmente absorvido após administração por via oral, com

concentrações

plasmáticas

máximas

atingidas

horas

após

dose.

biodisponibilidade absoluta do voriconazol, após administração oral é estimada como sendo de

96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor

lipídico, a C

e a AUCτ são reduzidas em 34% e 24%, respetivamente. A absorção do

voriconazol não é afetada por alterações no pH gástrico.

Distribuição

Estima-se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4,6 L/kg,

o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos. Estima-se que a ligação às proteínas

plasmáticas seja de 58 %. Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido

cefalorraquidiano (LCR) de oito doentes apresentava concentrações detetáveis de voriconazol

em todos os doentes.

Biotransformação

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas

CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

A variabilidade interindividual da farmacocinética do voriconazol é elevada.

Estudos in vivo indicaram que o CYP2C19 está significativamente envolvido no metabolismo do

voriconazol. Esta enzima apresenta polimorfismo genético. Por exemplo, poder-se-á esperar

que 15-20% da população Asiática seja metabolizadora fraca. Para Caucasianos e Negros a

prevalência

metabolizadores

fracos

3-5%.

Estudos

efetuados

indivíduos

Caucasianos e Japoneses saudáveis mostraram que os metabolizadores fracos têm, em média,

exposição (AUCτ) ao voriconazol 4 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização

extensa. Os indivíduos heterozigóticos de metabolização extensa têm, em média, exposição ao

voriconazol 2 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.

O principal metabolito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabolitos

radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito possui atividade antifúngica mínima e

não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Eliminação

O voriconazol é eliminado por metabolização hepática com menos de 2% da dose excretada

inalterada na urina.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80% da

radioatividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina

após administração oral múltipla. A maioria (> 94%) da radioatividade total é excretada nas

primeiras 96 horas após administração oral e intravenosa.

A semivida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com

200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a semivida terminal não é útil para a

previsão da acumulação ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Género

Num estudo de dose oral múltipla, a C

e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo

feminino foram de, respetivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e

saudáveis

sexo

masculino

(18-45 anos). No

mesmo

estudo não

foram

observadas

diferenças significativas na C

nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo

masculino e indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65 anos).

No programa clínico, não foi feito ajuste posológico com base no sexo. O perfil de segurança e

as concentrações plasmáticas observadas em doentes do sexo masculino e em doentes do

sexo feminino foram similares. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico com

base no sexo.

Idosos

Num estudo de dose oral múltipla, a C

e a AUCτ em indivíduos idosos e saudáveis do sexo

masculino (≥ 65 anos) foram de, respetivamente, 61% e 86% superiores às de indivíduos

jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não foram observadas diferenças

significativas na C

nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65

anos) e indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade. Foi observada

relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do

voriconazol em doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não é necessário

ajuste posológico para o idoso (ver secção 4.2).

População pediátrica

As doses recomendadas em doentes adolescentes e crianças são baseadas numa análise

populacional de farmacocinética de dados obtidos a partir de 112 doentes pediátricos

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e 26 doentes

adolescentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 12 e <17 anos. Doses

intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg duas vezes por dia e doses orais múltiplas

(usando o pó para suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg duas vezes por dia, foram

avaliados em três estudos farmacocinéticos pediátricos. As doses de carga intravenosa de 6

mg/kg duas vezes no primeiro dia seguidas por doses intravenosas de 4 mg/kg duas vezes por

dia e comprimidos orais de 300 mg duas vezes ao dia, foram avaliadas num estudo

farmacocinético de adolescentes. Foi observada uma maior variabilidade interindividual em

doentes pediátricos comparativamente aos adultos.

A comparação entre os dados de farmacocinética da população adulta e pediátrica indica que a

exposição total prevista (AUC

) em crianças, após a administração de uma dose de carga

intravenosa de 9 mg/kg foi comparável à dos adultos após uma dose de carga intravenosa de

6 mg/kg. A exposição total prevista em crianças, após doses de manutenção intravenosas de 4

e 8 mg/kg duas vezes por dia foi comparável à dos adultos após 3 e 4 mg/kg intravenosos

duas vezes por dia, respetivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose de

manutenção oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) duas vezes por dia foi comparável à dos

adultos após 200 mg por via oral duas vezes por dia. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg

intravenosa proporcionará uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior

do que a dose oral de 9 mg/kg.

A dose de manutenção mais elevada por via intravenosa em doentes pediátricos em relação à

dos adultos, reflete a maior capacidade de eliminação em doentes pediátricos, devido a uma

maior massa hepática em relação à massa corporal. A biodisponibilidade oral pode ser,

contudo, limitada em doentes pediátricos com má absorção e muito baixo peso corporal para a

idade Nesse caso, é recomendada a administração intravenosa de voriconazol.

As exposições ao voriconazol na maioria dos doentes adolescentes foram comparáveis às dos

adultos que receberam os mesmos regimes de dose. No entanto, observou-se uma exposição

inferior

voriconazol

alguns

adolescentes

jovens

baixo

peso

corporal,

comparação com os adultos. É provável que estes indivíduos possam metabolizar o voriconazol

modo

mais

semelhante

crianças

adultos.

base

análise

farmacocinética da população, os adolescentes entre os 12-14 anos com peso inferior a 50 kg

devem receber doses recomendadas a crianças (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Num estudo de dose oral única (200 mg) em indivíduos com função renal normal e

compromisso renal ligeira (depuração da creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuração da

creatinina < 20 ml/min), a farmacocinética do voriconazol não foi significativamente alterada

pela compromisso renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi semelhante em

indivíduos com diferentes graus de compromisso renal (ver secções 4.2 e 4.4).

Afeção hepática

Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% superior em

indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) em relação aos

indivíduos com função hepática normal. A ligação do voriconazol às proteínas não foi alterada

pela afeção hepática.

Num estudo oral de dose múltipla, a AUCτ foi similar em indivíduos com cirrose hepática

moderada (Child-Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas

vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200

mg duas vezes por dia. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para doentes com

cirrose hepática grave (Child-Pugh C) (ver secções 4.2 e 4.4).

Dados de segurança pré-clínica

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o

órgão alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com

exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. No

rato, ratinho e cão, o voriconazol induziu igualmente alterações suprarrenais mínimas. Estudos

convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, não

revelaram perigo especial para o ser humano.

Em estudos de reprodução, verificou-se que o voriconazol é teratogénico em ratos

embriotóxico em coelhos para exposições sistémicas iguais às obtidas no ser humano após

administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos

para

exposições

inferiores

obtidas

humano

após

administração

doses

terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração do período de gestação e trabalho de parto e

produziu distocia com consequente mortalidade materna e redução da sobrevida perinatal das

crias. Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos

específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os

observados com outros agentes antifúngicos azólicos. A administração de voriconazol não

induziu diminuição da fertilidade masculina ou feminina em ratos, com exposições semelhantes

às obtidas em humanos em doses terapêuticas.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Amido parcialmente pré-gelatinizado

Amido de milho

Croscarmelose sódica

Povidona

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Hipromelose

Dióxido de titânio

Triacetina

Incompatibilidades

Não aplicável.

Prazo de validade

3 anos

Validade após primeira abertura do frasco: 28 dias

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/Alumínio

Estão disponíveis embalagens de 28 comprimidos revestidos por película.

Frasco de HDPE com tampa de rosca

Estão disponíveis embalagens de 28 comprimidos revestidos por película.

APROVADO EM

06-04-2018

INFARMED

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

<[A ser completado nacionalmente]>

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

<[A ser completado nacionalmente]>

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

<[A ser completado nacionalmente]>

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

<[A ser completado nacionalmente]>

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