Veletri 0.5 mg Pó e solvente para solução para perfusão

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Epoprostenol
Disponível em:
Janssen-Cilag International N.V.
Código ATC:
B01AC09
DCI (Denominação Comum Internacional):
Epoprostenol
Dosagem:
0.5 mg
Forma farmacêutica:
Pó e solvente para solução para perfusão
Composição:
Epoprostenol sódico 0.531 mg
Via de administração:
Via intravenosa
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea a)
Grupo terapêutico:
4.3.1.3 Antiagregantes plaquetários
Área terapêutica:
epoprostenol
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
NL/H/2600/003/DC
Data de autorização:
2013-12-04

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APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Veletri 0,5 mg, Pó e Solvente para Solução para Perfusão

Veletri 1,5 mg, Pó e Solvente para Solução para Perfusão

Epoprostenol

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento

pois contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

- Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

O que contém este folheto:

1. O que é Veletri e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Veletri

3. Como tomar Veletri

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Veletri

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Veletri e para que é utilizado

Veletri contém a substância ativa epoprostenol, que pertence a um grupo de

medicamentos chamados prostaglandinas, que impedem a coagulação do sangue e

dilatam os vasos sanguíneos.

Veletri é utilizado para tratar uma doença pulmonar chamada “hipertensão arterial

pulmonar”. Isto ocorre quando a pressão nos vasos sanguíneos dos pulmões é alta.

Veletri dilata os vasos sanguíneos para baixar a pressão sanguínea nos pulmões.

Veletri é utilizado para prevenir a coagulação do sangue durante a diálise renal,

quando a heparina não pode ser utilizada.

2. O que precisa de saber antes de utilizar Veletri

Não utilize Veletri

- Se tem alergia ao Veletri ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6).

- Se tem insuficiência cardíaca.

- Se começar a desenvolver um aumento de líquido nos pulmões, causando falta de

ar depois de iniciar este tratamento.

Se pensa que alguma destas situações se aplica a si, não tome Veletri até ter falado

com o seu médico.

Advertências e precauções

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04-12-2013

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Veletri contém sódio (menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose)

Antes de lhe ser administrado Veletri, o seu médico precisa de saber:

Se tem qualquer problema com hemorragias.

Lesões da pele no local da injeção

Veletri é injetado numa veia. É importante que o medicamento não verta para fora

da veia para o tecido circundante. Se isso acontecer, a pele pode ser danificada. Os

sintomas desta situação são: sensibilidade ao toque ardor sensação de picadas

Inchaço vermelhidão

Isto pode ser seguido pela formação de bolhas e descamação da pele. Enquanto

estiver a ser tratado com Veletri, é importante que verifique a área da injeção.

Contacte o hospital imediatamente para aconselhamento se a área ficar inflamada,

dorida ou inchada ou se notar qualquer formação de bolhas ou descamação da pele.

Efeito de Veletri na pressão arterial e no ritmo cardíaco

Veletri pode fazer com que o seu coração bata mais depressa ou mais devagar. A

sua pressão arterial também pode ficar demasiado baixa. Enquanto estiver a ser

tratado com Veletri, o seu ritmo cardíaco e a sua pressão arterial serão vigiados. Os

sintomas de pressão arterial baixa incluem tonturas e desmaios.

Informe o seu médico se tiver algum destes sintomas. A sua dose pode ter de ser

reduzida ou a perfusão interrompida.

Outros medicamentos e Veletri

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, ou tiver tomado

recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos

obtidos sem receita médica.

Alguns medicamentos podem afetar a forma como o Veletri funciona, ou podem

aumentar a probabilidade de ter efeitos secundários. Veletri também pode afetar a

forma como outros medicamentos funcionam se forem tomados ao mesmo tempo.

Estes incluem:

medicamentos utilizados para tratar a pressão arterial elevada

medicamentos utilizados para prevenir coágulos sanguíneos

medicamentos utilizados para dissolver coágulos sanguíneos

medicamentos para tratar a inflamação ou dor (também chamados de “AINEs”)

digoxina (usada para tratar doenças cardíacas).

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar

algum

destes

medicamentos.

Gravidez amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar,

consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento, uma vez

que os seus sintomas podem piorar durante a gravidez.

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Desconhece-se se os componentes de Veletri passam para o leite materno. Deve

parar de amamentar o seu bebé durante o tratamento com Veletri.

Condução de veículos e utilização de máquinas

O seu tratamento pode ter efeito na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Não conduza nem utilize máquinas a menos que se sinta bem.

3. Como tomar Veletri

Tome

este

medicamento

exatamente

como

indicado

pelo

médico

farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Veletri é apresentado sob a forma de pó num frasco de vidro pequeno. O pó

necessita de ser dissolvido antes de ser utilizado.

Veletri não deve ser dado como uma injeção rápida na sua veia. Deverá sempre ser

dado como uma perfusão intravenosa.

O seu médico decidirá a quantidade de Veletri certa para si. A quantidade que lhe é

dada é baseada no seu peso corporal e no seu tipo de doença. A sua dose pode ser

aumentada ou reduzida dependendo da forma como responde ao tratamento.

Veletri é dado por perfusão lenta (gota a gota) numa veia.

Hipertensão arterial pulmonar

O seu primeiro tratamento ser-lhe-á dado num hospital. Isto é porque o seu médico

precisa de o monitorizar e encontrar a melhor dose para si.

Começará com uma perfusão de Veletri. A dose será aumentada, até que os seus

sintomas aliviem, e quaisquer efeitos secundários sejam controláveis. Assim que a

melhor dose seja encontrada, um tubo permanente (linha de perfusão) será colocado

numa das suas veias. Pode, a partir daqui, ser tratado utilizando uma bomba de

perfusão.

Diálise renal

Ser-lhe-á dada uma perfusão de Veletri durante o período da sua diálise.

Utilizar Veletri em casa (apenas para o tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar)

Se estiver a fazer o tratamento em casa, o seu médico ou enfermeiro vão ensiná-lo a

preparar

utilizar

Veletri.

Também

vão

aconselhar

como

deverá

parar

tratamento, se for necessário. Parar o tratamento com Veletri deve ser feito

gradualmente. É muito importante que siga com cuidado todas as instruções que lhe

forem dadas.

Veletri apresenta-se na forma de pó num frasco de vidro para injetáveis. Antes da

utilização, o pó necessita de ser dissolvido num líquido. O líquido não contém

conservantes. Se sobrar algum líquido, deve deitá-lo fora.

Cuidar da linha de perfusão

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Se lhe foi colocada uma “linha” numa veia, é muito importante que mantenha essa

zona limpa, caso contrário pode ter uma infeção. O seu médico ou enfermeiro irão

mostrar-lhe como limpar sua “linha” e a zona à volta dela. É muito importante que

siga com cuidado todas as instruções que lhe forem dadas. Também é muito

importante que siga cuidadosamente todas as instruções relativas à substituição do

reservatório da bomba de perfusão para administração do medicamento (cassete) e

que use sempre um conjunto de perfusão com um filtro incorporado, tal como as

instruções dadas pelo seu médico para reduzir o risco de uma infeção.

Se tomar mais Veletri do que deveria

Procure assistência médica urgente se pensa que utilizou ou lhe foi dado Veletri a

mais. Os sintomas de sobredosagem podem incluir dores de cabeça, náuseas,

vómitos, ritmo cardíaco acelerado, calor ou formigueiro, ou a sensação de que vai

desmaiar (sensação de desmaio/tonturas).

Caso se tenha esquecido de tomar Veletri

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Veletri

Deve parar Veletri de forma gradual. Se o tratamento for parado muito depressa,

poderá ter efeitos secundários graves, incluindo tonturas, sensação de fraqueza e

dificuldades respiratórias. Se tiver problemas com a bomba de perfusão ou se a linha

de injeção parar, ou interromper ou impedir o tratamento com Veletri, contacte o

seu médico, enfermeiro ou hospital imediatamente.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico, farmacêutico ou enfermeiro.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente, pois podem ser sinais de

infeção sanguínea, pressão arterial baixa ou hemorragia grave:

Sente que o seu coração está a bater mais depressa, ou sente dor no peito ou falta

de ar.

Sente tonturas ou sensação de desmaio, especialmente quando está de pé.

Sem febre ou tremores.

Tem períodos de hemorragia mais frequentes ou mais prolongados.

Fale com o seu médico ou farmacêutico ou enfermeiro sobre quaisquer outros efeitos

secundários, incluindo os não indicados neste folheto informativo.

Efeitos secundários muito frequentes

Estes podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas:

dor de cabeça dor no maxilar dor indisposição (vómitos) sensação de enjoo

(náuseas) diarreia vermelhidão na face (rubor)

Efeitos secundários frequentes

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Estes podem afetar até 1 em cada 10 pessoas:

infeção do sangue (septicemia) ritmo cardíaco acelerado ritmo cardíaco lento

pressão arterial baixa hemorragia em várias partes do corpo e nódoas negras mais

facilmente que o normal, por ex.º do nariz ou das gengivas desconforto ou dor de

estômago dor no peito dor nas articulações sensação de ansiedade, nervosismo

erupção na pele dor no local da injeção

Efeitos secundários frequentes que podem aparecer nas análises de sangue

diminuição do número de plaquetas sanguíneas (células que ajudam o sangue a

coagular)

Efeitos secundários pouco frequentes

Estes podem afetar até 1 em cada 100 pessoas:

Transpiração boca seca

Efeitos secundários raros

Estes podem afetar até 1 em cada 1.000 pessoas:

infeção no local da injeção

Efeitos secundários muito raros

Estes podem afetar até 1 em cada 10.000 pessoas:

sensação de aperto à volta do peito sensação de cansaço, fraqueza sentir-se agitado

pele pálida vermelhidão no local da injeção hiperatividade da glândula tiroide

obstrução do cateter de injeção

Outros efeitos secundários

Não se sabe quantas pessoas são afetadas por:

acumulação de líquido nos pulmões (edema pulmonar)

aumento de açúcar (glucose) no sangue

5. Como conservar Veletri

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior do frasco para injetáveis com pó e frasco para injetáveis com solvente, após

VAL.. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento (pó para solução para perfusão/pó e solvente para solução para

perfusão) não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Não

congelar.

O solvente não contém conservantes; por conseguinte, um frasco para injetáveis

deve ser utilizado uma única vez e depois deitado fora.

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final

(ver secção 7).

Consultar a secção 7 para condições de conservação após reconstituição e diluição do

medicamento.

Não

utilize

este

medicamento

verificar

quaisquer

partículas

solução

reconstituída.

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Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Veletri

Veletri 0,5 mg, Pó para Solução para Perfusão

A substância ativa é epoprostenol (na forma de epoprostenol sódico).

Cada frasco para injetáveis contém 0,531 mg de epoprostenol sódico equivalente a

0,5 mg de epoprostenol.

Um mL de solução reconstituída contém epoprostenol (na forma de epoprostenol

sódico) 0,1 miligramas.

Veletri 1,5 mg, Pó para Solução para Perfusão

A substância ativa é epoprostenol (na forma de epoprostenol sódico).

Cada frasco para injetáveis contém 1,593 mg de epoprostenol sódico equivalente a

1,5 mg de epoprostenol.

Um mL de solução reconstituída contém epoprostenol (na forma de epoprostenol

sódico) 0,3 miligramas.

Os outros componentes são Arginina, Sacarose e Hidróxido de Sódio (para ajuste do

pH).

Solvente:

Cada frasco para injetáveis de solvente contém 100 mL de água para preparações

injetáveis.

Qual o aspeto de Veletri e conteúdo da embalagem

Pó branco a esbranquiçado em frasco para injetáveis transparente, de vidro, fechado

com uma rolha estanque de borracha e uma cápsula de alumínio destacável.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis com 0,5 mg de pó.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis com 1,5 mg de pó.

Cada embalagem contém um frasco de 100 mL de solvente. O solvente é uma

solução límpida e incolor.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Reino Unido

Fabricante

Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Baslerstrasse 65

79100 Freiburg

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Baden-Würtemberg

Alemanha

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

França: Veletri

Itália: Caripul

Países Baixos: Veletri

Polónia: Veletri

Reino Unido: Veletri

República Checa: Veletri

Este folheto foi revisto pela última vez em

A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:

7. Informação para profissionais de saúde

Diálise Renal

Existem 2 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da diálise renal:

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri fornecido sozinho.

Reconstituição:

Retirar 5 mL do solvente para uma seringa esterilizada, injetar o conteúdo da seringa

no frasco para injetáveis que contém Veletri e agitar suavemente até que o pó se

dissolva. Qualquer solução reconstituída não utilizada deve ser eliminada de acordo

com as exigências locais. A solução reconstituída deve ser analisada antes de

qualquer

diluição

subsequente.

utilização

proibida

presença

descoloração ou partículas.

Diluição:

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final. A

diluição

subsequente

deve

feita

mesmo

solvente

usado

para

reconstituição do pó esterilizado liofilizado.

Cálculo da taxa de perfusão:

A taxa de perfusão pode ser calculada utilizando a seguinte fórmula:

Taxa de perfusão (mL/min) = Dosagem (ng/kg/min) × peso corporal (kg)

Concentração da solução (ng/mL)

Taxa de perfusão (mL/h) = Taxa de perfusão (mL/min) x 60

Hipertensão Arterial Pulmonar

Existem 4 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da hipertensão

pulmonar, como se segue:

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Um frasco para injetáveis contendo liofilizado esterilizado de Veletri, equivalente a

0,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco para injetáveis de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo liofilizado esterilizado de Veletri, equivalente a

1,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco para injetáveis de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo liofilizado esterilizado, equivalente a 0,5 mg de

Veletri, fornecido sozinho.

Um frasco para injetáveis contendo liofilizado esterilizado, equivalente a 1,5 mg de

Veletri, fornecido sozinho.

Inicialmente deve utilizar-se a apresentação que contém o solvente para uso

parentérico. Durante a terapêutica crónica com Veletri, a concentração final da

solução pode ser aumentada com a adição de mais um frasco para injetáveis de

liofilizado de Veletri de 0,5 mg ou 1,5 mg.

Reconstituição:

Retirar 5 mL do solvente para uma seringa esterilizada, injetar o conteúdo da seringa

no frasco para injetáveis que contém Veletri e agitar suavemente até que o pó se

dissolva. Qualquer solução reconstituída não utilizada deve ser eliminada de acordo

com as exigências locais.

Diluição:

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final. A

diluição

subsequente

deve

feita

mesmo

solvente

usado

para

reconstituição

esterilizado

liofilizado.

Veletri,

quando

administrado

cronicamente,

deve

preparado

reservatório

administração

medicamentos apropriado para a bomba de perfusão.

Só devem ser usados conjuntos de perfusão com um filtro de 0,22 micrómetros

incorporado entre a bomba de perfusão e o cateter. É recomendada a utilização de

filtros com uma membrana hidrofílica de polietersulfona. O conjunto de perfusão e o

filtro incorporado devem ser substituídos, pelo menos, a cada 48 horas.

O frasco para injetáveis contendo 0,5 mg de epoprostenol deve ser utilizado para a

preparação de soluções com concentrações finais abaixo dos 15.000 ng/mL.

O quadro 1 apresenta exemplos para a preparação de concentrações frequentemente

utilizadas de soluções de Veletri. Cada frasco para injetáveis é para uma única

utilização.

Quadro 1: Concentrações frequentemente utilizadas – Exemplos de Reconstituição e

Diluição

Concentração final (ng/mL)

Instruções:

3.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

0,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar 3 mL do conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

5.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

0,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

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para perfazer um total de 100 mL.

10.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de dois frascos para injetáveis

de 0,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

15.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

1,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

30.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de dois frascos para injetáveis

de 1,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

30.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

1,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 50 mL.

* Podem ser necessárias soluções com concentrações finais mais elevadas para os doentes

que recebem administração prolongada de Veletri.

Veletri

diluído

para

concentração

final

depósito

administração

medicamentos e de acordo com as instruções, pode ser administrado de imediato à

temperatura ambiente (25°C), ou, se for armazenado, até 8 dias entre 2°C a 8°C,

conforme as condições de utilização descritas no Quadro 2.

Quadro 2: Duração máxima de administração (horas) à temperatura ambiente

(25°C) de soluções totalmente diluídas armazenadas no depósito de administração

de medicamentos.

Intervalo de concentração final

Administração

imediata

armazenado

até 8 dias de 2°C

a 8°C*

ฺ 3.000 ng/mL e < 15.000 ng/mL

48 horas

24 horas

ฺ 15.000 ng/mL

48 horas

48 horas

Não exponha a solução totalmente diluída à luz solar direta.

Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Não congelar.

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final.

A reconstituição e a diluição devem ter lugar imediatamente antes da utilização.

As soluções diluídas de epoprostenol acabadas de preparar, para o tratamento da

hipertensão arterial pulmonar, podem ser administradas de imediato a 25°C, ou

armazenadas no reservatório de administração do medicamento de forma a proteger

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04-12-2013

INFARMED

da luz, até 8 dias entre 2°C e 8°C, conforme as condições de utilização descritas no

Quadro 2.

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Veletri 0,5 mg, Pó e Solvente para Solução para Perfusão

Veletri 1,5 mg, Pó e Solvente para Solução para Perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 0,531 mg de epoprostenol sódico, equivalente a

0,5 mg de epoprostenol

Um mL de solução reconstituída contém epoprostenol (na forma de epoprostenol

sódico) 0,1 miligrama.

Cada frasco para injetáveis contém 1,593 mg de epoprostenol sódico equivalente a

1,5 mg de epoprostenol

Um mL de solução reconstituída contém epoprostenol (na forma de epoprostenol

sódico) 0,3 miligramas.

Excipiente(s)

efeito

conhecido:

sódio,

(0,03 mg

para

0,5 mg/frasco

para

injetáveis e 0,09 mg para 1,5 mg/frasco para injetáveis)

Cada frasco de solvente contém 100 mL de água para injetáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão

Pó branco ou quase branco

Solvente para uso parentérico

Solução límpida, incolor

Para o pH da solução diluída, ver secção 4.4

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Veletri está indicado para:

Hipertensão Arterial Pulmonar

Veletri está indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) (HAP

idiopática ou hereditária e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo) em

doentes

sintomas

Classe

Funcional

III-IV

OMS,

para

melhorar

capacidade de exercício (ver secção 5.1).

Diálise Renal

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INFARMED

Veletri está indicado para utilização em hemodiálise em situações de emergência,

quando a utilização de heparina conduz a um risco elevado de causar ou exacerbar

uma hemorragia ou quando a heparina está contraindicada por outra razão (ver

secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Veletri está apenas indicado para a perfusão contínua por via intravenosa.

Hipertensão Arterial Pulmonar

O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no

tratamento da hipertensão arterial pulmonar.

Dose (aguda) de curta duração:

Este procedimento deve ser realizado num hospital com equipamento de reanimação

adequado.

É necessário um procedimento de definição de dose de curta duração administrado

quer por via periférica quer por via venosa central para determinar a taxa de

perfusão a longo prazo. A perfusão é iniciada a 2 nanogramas/kg/min e é aumentada

com incrementos de 2 nanogramas/kg/min a cada 15 minutos ou mais, até se obter

máximo

benefício

hemodinâmico

até

sejam

descobertos

efeitos

farmacológicos limitados pela dose.

Se a taxa de perfusão inicial de 2 nanogramas/kg/min não for tolerada, deve ser

identificada uma dose mais baixa que seja tolerada pelo doente.

Perfusão contínua prolongada:

A perfusão contínua a longo prazo de Veletri deve ser administrada através de um

cateter venoso central. Podem ser utilizadas perfusões i.v. periféricas temporárias

até que o acesso central esteja estabelecido. As perfusões prolongadas devem ser

iniciadas com menos 4 nanogramas/kg/min do que a taxa de perfusão máxima

tolerada estabelecida durante a determinação da dose de curta duração. Se a taxa

de perfusão máxima tolerada for inferior a 5 nanogramas/kg/min, a perfusão

prolongada deve ser iniciada com metade da taxa de perfusão máxima tolerada.

Ajustes posológicos:

As alterações na taxa de perfusão prolongada devem ser baseadas na persistência,

recorrência ou agravamento dos sintomas de hipertensão arterial pulmonar ou na

ocorrência de reações adversas resultantes da administração de doses excessivas de

Veletri.

É geralmente esperado que com o decorrer do tratamento de perfusão contínua,

surja a necessidade de aumentar a dose inicial. Devem considerar-se aumentos na

dose se os sintomas da hipertensão arterial pulmonar persistirem ou recorrerem

após a melhoria. A taxa de perfusão deve ser aumentada em incrementos de 1 a

2 nanogramas/kg/min em intervalos suficientes para permitir a avaliação da resposta

clínica;

estes

intervalos

devem

pelo

menos

minutos.

Após

estabelecimento de uma nova taxa de perfusão, o doente deve ser observado e

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INFARMED

devem monitorizar-se a pressão arterial em supino e em posição vertical e o ritmo

cardíaco durante várias horas para garantir que a nova dose é tolerada.

Durante a perfusão prolongada, a ocorrência de eventos farmacológicos relacionados

com a dose semelhantes aos observados durante o período de definição de dose

pode requerer a uma descida na taxa de perfusão, mas por vezes as reações

adversas podem resolver-se sem ajustes posológicos. As diminuições na posologia

devem ser feitas gradualmente em descidas de 2 nanogramas/kg/min a cada 15

minutos

mais

até

efeitos

limitados

pela

dose

desapareçam.

descontinuação abrupta de Veletri ou reduções grandes repentinas nas taxas de

perfusão devem ser evitadas devido ao risco de efeito de rebound potencialmente

fatal (ver secção 4.4). As taxas de perfusão de Veletri devem ser ajustadas apenas

sob a direção de um médico, exceto em situação de risco de vida (p. ex.,

inconsciência, colapso, etc.).

Diálise Renal

Veletri é adequado apenas para perfusão contínua, seja por via intravascular ou no

sangue a ser fornecido ao dialisador.

O seguinte esquema posológico para a perfusão mostrou-se eficaz em adultos:

Antes da diálise: 4 nanogramas/kg/min por via intravenosa durante 15 minutos

Durante

diálise:

4 nanogramas/kg/min

tubagem

entrada

arterial

dialisador

A perfusão deve ser interrompida no final da diálise.

A dose recomendada para diálise renal só deve ser excedida com monitorização

cuidada da pressão arterial do doente.

Idosos

Não existe informação específica sobre o uso de Veletri em doentes com mais de 65

anos de idade em diálise renal ou hipertensão arterial pulmonar. No geral, a seleção

da dose para um doente idoso deve ser feita com cuidado, refletindo a elevada

frequência de diminuição da função hepática, renal (no caso de hipertensão arterial

pulmonar)

cardíaca

doença

concomitante

outra

terapêutica

medicamentosa.

População pediátrica

A segurança e eficácia de epoprostenol em crianças com idade inferior a 18 anos de

idade não foram ainda estabelecidas.

Modo de administração

A administração prolongada de epoprostenol é feita por via intravenosa através de

cateter venoso central, utilizando uma bomba de perfusão de ambulatório. O doente

deve ser treinado adequadamente em todos os aspectos do cuidado a ter com o

cateter venoso central, na preparação asséptica da solução injetável intravenosa de

Veletri, e na preparação e substituição do reservatório da bomba de perfusão para

administração do medicamento, bem como do conjunto de perfusão.

Redução do risco de infeções no sangue relacionadas com o cateter

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Deve ser dada particular atenção às recomendações na secção 4.4 e às seguintes,

dado que podem ajudar a reduzir o risco de infeções na corrente sanguínea

relacionadas com o cateter.

Os cuidados com o cateter venoso central e local de saída do cateter devem seguir

princípios médicos definidos.

Só devem ser usados conjuntos de perfusão com um filtro de 0,22 micrómetros

incorporado entre a bomba de perfusão e o cateter venoso central. É recomendada a

utilização de filtros com uma membrana hidrofílica de polietersulfona. O conjunto de

perfusão e o filtro incorporado devem ser substituídos, pelo menos, a cada 48 horas

(ver secção 6.6).

Preparação da solução injetável intravenosa de Veletri:

As soluções reconstituídas devem ser imediatamente diluídas para a concentração

final.

A solução reconstituída deve ser examinada antes de qualquer diluição subsequente.

A sua utilização é proibida na presença de descoloração ou partículas.

Para mais instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da

administração, ver secção 6.6.

Epoprostenol não deve ser administrado como bólus intravenoso.

4.3 Contraindicações

Veletri

está

contraindicado

doentes:

hipersensibilidade

conhecida

substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Com insuficiência cardíaca congestiva decorrente de disfunção ventricular esquerda

grave.

Veletri não deve ser utilizado cronicamente em doentes que desenvolvam edema

pulmonar durante a definição da dose.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O pH da “solução pronta a utilizar” diluída diminui com a diluição, e vai desde 12,0

para

concentração

90.000 ng/mL,

11,7

para

concentração

45.000 ng/mL

até

11,0

para

concentração

3.000 ng/mL.

isso,

utilização venosa

periférica

deve estar

restrita

apenas

a uma

duração curta,

utilizando concentrações baixas.

Devido ao elevado pH das soluções finais para perfusão, devem tomar-se as devidas

precauções

forma

evitar

extravasão

durante

administração

consequente risco de lesões tecidulares.

O medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é

praticamente isento de sódio.

Veletri é um potente vasodilatador sistémico e pulmonar. Os efeitos cardiovasculares

durante

perfusão

desaparecem no

espaço

minutos

após

final

administração.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Veletri é um potente inibidor da agregação plaquetária, como tal, deve ter-se em

consideração um risco aumentado de complicações hemorrágicas, em especial nos

doentes com outros fatores de risco para as hemorragias (ver secção 4.5).

Se ocorrer hipotensão excessiva durante a administração de Veletri, a dose deve ser

reduzida

perfusão

descontinuada.

hipotensão

pode

profunda

sobredosagem e pode resultar na perda de consciência (ver secção 4.9).

pressão

arterial

ritmo

cardíaco

devem

monitorizados

durante

administração de Veletri.

Veletri pode diminuir ou aumentar o ritmo cardíaco. Pensa-se que a alteração

depende do ritmo cardíaco basal e da taxa de perfusão de Veletri administrado.

efeitos

Veletri

ritmo

cardíaco

podem

estar

dissimulados

pelo

concomitante de fármacos que afetam os reflexos cardiovasculares.

Recomenda-se extrema precaução nos doentes com doença arterial coronária.

Foram relatados níveis séricos de glicose elevados (ver secção 4.8).

Hipertensão Arterial Pulmonar

Alguns doentes com hipertensão arterial pulmonar desenvolveram edema pulmonar

durante a definição da dose, que pode estar associado com doença pulmonar veno-

oclusiva. Veletri não deverá ser utilizado cronicamente em doentes que desenvolvam

edema pulmonar durante o início da dose (ver secção 4.3).

A descontinuação ou a interrupção abrupta da perfusão devem ser evitadas, exceto

em situações de risco de vida. Uma interrupção abrupta da terapia pode induzir um

efeito contrário ao da hipertensão arterial pulmonar, resultando em tonturas,

astenia, dispneia aumentada, podendo conduzir à morte (ver secção 4.2).

A perfusão contínua de Veletri é feita através de um cateter venoso central

permanente por via de uma pequena bomba portátil de perfusão. Desta forma, a

terapia

Veletri

requer

compromisso

parte

doente

para

reconstituição do fármaco em condições estéreis, a administração do fármaco, a

manutenção do cateter venoso central permanente e o acesso do doente a uma

formação intensa e contínua.

Devem seguir-se condições assépticas na preparação do fármaco e na manutenção

do cateter. Mesmo curtas interrupções na administração de Veletri podem resultar

numa deterioração sintomática rápida. A decisão de administrar Veletri para a

hipertensão arterial pulmonar deve ser baseada na compreensão por parte do doente

de que existe uma grande probabilidade de que a terapêutica com Veletri venha a

necessária

durante

períodos

prolongados,

possivelmente

anos,

deve-se

considerar cuidadosamente a capacidade do doente para aceitar e cuidar do cateter

i.v. permanente e da bomba de perfusão.

Diálise Renal

O efeito hipotensivo de Veletri pode ser aumentado pelo uso do tampão de acetato

no banho de diálise durante a diálise renal.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Durante a diálise renal com Veletri é necessário garantir que o débito cardíaco

aumenta acima do mínimo necessário para que o fornecimento de oxigénio para o

tecido periférico não diminua.

Veletri não é um anticoagulante convencional. Epoprostenol tem sido utilizado com

sucesso em vez da heparina na diálise renal, mas numa pequena proporção de

diálises ocorreu o desenvolvimento de coagulação no circuito da diálise, requerendo

a interrupção da diálise. Quando epoprostenol é utilizado sozinho, certas medições

como o tempo de coagulação do sangue total ativado podem não ser de confiança.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Quando Veletri é administrado a doentes que estão a receber anticoagulantes

concomitantemente, é aconselhável uma monitorização padronizada da terapêutica

anticoagulante.

Os efeitos vasodilatadores de Veletri podem aumentar ou ser aumentados pelo uso

concomitante de outros vasodilatadores.

Como notificado com outros análogos das prostaglandinas, Veletri pode reduzir a

eficácia trombolítica do ativador de plasminogénio tecidular (t-PA) aumentando a

depuração hepática do t-PA.

Quando AINEs ou outros fármacos que afetam a agregação plaquetária são utilizados

concomitantemente,

existe

potencial

para

Veletri

aumente

risco

hemorragia.

Os doentes a tomar digoxina podem apresentar elevações nas concentrações da

digoxina após o início da terapêutica com Veletri que, embora sejam transitórias,

podem ser clinicamente significativas em doentes com predisposição para toxicidade

com digoxina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de epoprostenol em mulheres grávidas é

limitada.

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos no que respeita à toxicidade

reprodutiva (ver secção 5.3).

Dada a ausência de medicamentos alternativos, o epoprostenol pode ser utilizado

naquelas

mulheres

escolham

continuar

gravidez,

apesar

risco

conhecido de hipertensão arterial pulmonar durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o epoprostenol ou os seus metabolitos são excretados no leite

humano. Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente. A amamentação deve

ser descontinuada durante o tratamento com Veletri.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de epoprostenol na fertilidade em seres

humanos. Estudos de reprodução em animais não demonstraram quaisquer efeitos

na fertilidade (ver secção 5.3).

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipertensão arterial pulmonar e a gestão da sua terapêutica podem afetar a

capacidade de conduzir e operar maquinaria.

Não existem dados respeitantes ao efeito de Veletri, quando utilizado em diálise

renal, na capacidade de conduzir e operar maquinaria.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os acontecimentos adversos estão listados a seguir por classe de sistemas de órgãos

e por frequência. As frequências definem-se da seguinte forma: muito frequentes

≥ 1/10 (≥ 10%); frequentes ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%); pouco frequentes

≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); raros ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e

< 0,1%);

muito

raros

< 1/10.000

(< 0,01%)

desconhecido

(não

pode

calculado a partir dos dados disponíveis).

Infeções e infestações

Frequentes

Sepsia,

septicemia

(maioritariamente

relacionada

sistema de administração de Veletri)¹

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes

Diminuição da contagem de plaquetas, hemorragias em vários

locais

(por

ex.º,

pulmonar,

gastrointestinal,

epistaxis,

intracraniana, pós-procedimentos e retroperitoneal)

Doenças endócrinas

Muito raros

Hipertiroidismo

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, nervosismo

Muito raros

Agitação

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Cefaleias

Cardiopatias

Frequentes

Taquicardia², bradicardia³

Vasculopatias

Muito frequentes

Rubor facial (observado mesmo em doentes anestesiados)

Frequentes

Hipotensão

Muito raros

Palidez

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Desconhecido

Edema pulmonar

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

Náuseas, vómitos, diarreia

Frequentes

Cólicas abdominais, por vezes notificadas como desconforto

abdominal

Pouco frequentes

Boca seca

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Erupção cutânea

Pouco frequentes

Sudorese

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes

Dor mandibular

Frequentes

Artralgia

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Dor (não especificada)

Frequentes

Dor no local de administração*, dor torácica

Raros

Infeção local*

Muito raros

Eritema no local de perfusão*, oclusão do cateter longo i.v. *,

abatimento, aperto torácico

Exames complementares de diagnóstico

Desconhecido

Aumento da glicémia

* Associado com o sistema de administração de epoprostenol

Têm

sido

notificadas

infeções

relacionadas

cateter

causadas

organismos nem sempre considerados patogénicos (incluindo micrococcus).

² Tem sido notificada taquicardia como resposta ao epoprostenol em doses de

5 nanogramas/kg/min e inferiores.

³ Ocorreu bradicardia, por vezes acompanhada por hipotensão ortostática, em

voluntários

saudáveis

doses

epoprostenol

superiores

5 nanogramas/kg/min. Após a administração i.v. de uma dose de epoprostenol

equivalente a 30 nanogramas/kg/min em voluntários saudáveis conscientes, tem

ocorrido bradicardia associada com uma queda considerável na pressão arterial

sistólica e diastólica.

4.9 Sobredosagem

A principal característica de sobredosagem é provavelmente a hipotensão.

geral,

acontecimentos

observados

após

sobredosagem

Veletri

representam efeitos farmacológicos exagerados do fármaco (por ex.º, hipotensão e

complicações decorrentes da hipotensão).

Se ocorrer sobredosagem, reduzir a dose ou descontinuar a perfusão e iniciar as

medidas de suporte apropriadas conforme necessário; por ex.º, expansão do volume

plasmático e/ou ajustamentos ao fluxo da bomba.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

4.3.1.4.

Sangue.

Anticoagulantes

antitrombóticos.

Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários, código ATC: B01AC09

O valor de pH de Veletri é mais elevado do que o pH de outros medicamentos com

epoprostenol.

Comparado com outras soluções diluídas de epoprostenol, que são tamponadas com

glicina, Veletri contém l-arginina, numa capacidade de tamponamento mais baixa.

Isto conduz a um intervalo maior de valores de pH da solução diluída. O pH diminui

com a diluição, de 12,0 a uma concentração de 90.000 ng/mL, 11,7 a uma

concentração de 45.000 ng/mL até 11,0 a uma concentração de 3.000 ng/mL.

O estudos descritos abaixo com o subtítulo de “Efeitos farmacodinâmicos” referem-se

a estudos realizados com uma solução de epoprostenol tamponada com glicina e

com um pH entre 10,3 e 10,8 (Flolan).

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Mecanismo de ação

Epoprostenol Sódico, o sal monossódico de epoprostenol, é uma prostaglandina

natural produzida pela íntima dos vasos sanguíneos. O epoprostenol é o mais

potente

inibidor

agregação

plaquetária

conhecido.

também

potente

vasodilatador.

Muitas das ações do epoprostenol são exercidas por via da estimulação do adenilato

ciclase, que leva a níveis intracelulares aumentados de 3’5’ adenosina monofosfato

cíclico

(cAMP).

sido

descrita

plaquetas

humanas

estimulação

sequencial do adenilato ciclase, seguida pela ativação da fosfodiesterase. Os níveis

elevados de cAMP regulam as concentrações intracelulares de cálcio através da

estimulação da remoção do cálcio, e assim a agregação plaquetária é por fim inibida

pela redução do cálcio citoplasmático, da qual dependem a alteração da forma das

plaquetas, a agregação e a reação de libertação.

Efeitos farmacodinâmicos

A perfusão de 4 nanogramas/kg/min durante 30 minutos demonstrou não ter efeito

significativo no ritmo cardíaco ou na pressão arterial, embora possa ocorrer rubor

facial a estes níveis.

Hipertensão Arterial Pulmonar

Sabe-se que perfusões intravenosas de epoprostenol de até 15 minutos produzem

aumentos relacionados com a dose no índice cardíaco (IC) e no volume sistólico (VS)

e descidas relacionadas com a dose na resistência vascular pulmonar (RVP),

resistência pulmonar total (RPT) e pressão arterial sistémica média (PASm). Os

efeitos de epoprostenol na pressão arterial pulmonar média (PAPm) em doentes com

HAP idiopática ou hereditária foram variáveis e menores.

As perfusões contínuas crónicas de epoprostenol em doentes com HAP idiopática ou

hereditária foram estudadas em 2 ensaios aleatórios, abertos, prospetivos com

duração de 8 e 12 semanas (N=25 e N=81, respetivamente) comparando o

epoprostenol com terapêutica convencional à terapêutica convencional sozinha. A

terapêutica convencional variou entre os doentes e incluiu alguns ou todos os

seguintes: anticoagulantes em essencialmente todos os doentes; vasodilatadores

orais, diuréticos e digoxina em metade a dois terços dos doentes; e oxigénio

suplementar em cerca de metade dos doentes. Exceto para 2 doentes de Classe

funcional II da New York Heart Association (NYHA), todos os doentes eram de Classe

funcional III ou Classe funcional IV. Como os resultados foram semelhantes nos 2

estudos, os resultados agrupados são descritos. O valor médio combinado do teste

de marcha de 6 minutos (6MWT), no início do estudo, para o grupo de terapêutica

convencional e epoprostenol mais terapêutica convencional foram de 266 metros e

301 metros, respetivamente.

As melhorias desde a linha de base no índice cardíaco (0,33 vs. -0,12 L/min/m²), no

volume sistólico (6,01 vs. -1,32 mL/batimento), saturação de oxigénio arterial (1,62

vs. -0,85%), pressão arterial pulmonar média (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), pressão atrial

direita média (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), resistência pulmonar total (-4,52 vs. 1,41

unidades Wood), resistência pulmonar vascular (-3,60 vs. 1,27 unidades Wood), e

resistência

vascular

sistémica

(-4,31

0,18

unidades

Wood)

foram

estatisticamente

diferentes

entre

doentes

receberam

epoprostenol

cronicamente e os que não receberam. A pressão arterial sistémica média não foi

significativamente diferente entre os dois grupos (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Estas

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

melhorias

hemodinâmicas

pareceram

persistir

quando

epoprostenol

administrado durante pelo menos 36 meses num estudo aberto, não aleatorizado.

Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na capacidade de exercício

(p=0,001), medida pelo teste de marcha de 6 minutos (6MWT) em doentes a

receber epoprostenol por via intravenosa contínua com terapêutica convencional

(N=52) durante 8 ou 12 semanas comparados com aqueles a receber terapêutica

convencional sozinha ([N=54] alteração combinada da semana 8 e 12 desde o início

do estudo – mediana: 49 vs. -4 metros; média: 55 vs. -4 metros). As melhorias

foram aparentes desde a primeira semana da terapêutica. No final do período de

tratamento no estudo de 12 semanas, a sobrevivência melhorou nos doentes de

Classe funcional III e Classe funcional IV da NYHA. Oito dos 40 (20%) doentes a

receber terapêutica convencional sozinha morreram, enquanto nenhum dos 41

doentes a receber epoprostenol morreu (p=0,003).

As perfusões contínuas crónicas de epoprostenol em doentes com HAP/SSD foram

estudadas num ensaio aleatório, aberto, prospetivo com a duração de 12 semanas

comparando o epoprostenol com terapêutica convencional (N=56) à terapêutica

convencional sozinha (N=55). Exceto para 5 doentes de Classe funcional II da NYHA,

todos os doentes eram de Classe funcional III ou Classe funcional IV. A terapêutica

convencional variou entre os doentes e incluiu alguns ou todos dos seguintes:

anticoagulantes

em essencialmente

todos

doentes,

oxigénio

suplementar

diuréticos em dois terços dos doentes, vasodilatadores orais em 40% dos doentes e

digoxina num terço dos doentes. O objetivo primário de eficácia do estudo foi a

melhoria no teste de marcha de 6 minutos (6MWT). Os valores medianos no início do

estudo para o grupo de terapêutica convencional e epoprostenol com terapêutica

convencional foram de 240 metros e 270 metros, respetivamente. Foi observado um

aumento

estatisticamente

significativo

descidas

estatisticamente

significativas na PAPm, PADm, RVP e PASm após 12 semanas de tratamento em

doentes que receberam epoprostenol cronicamente quando comparados com aqueles

que não receberam.

Ao longo de 12 semanas, foi observada uma diferença estatística (p <0,001) na

alteração da linha de base para o teste de marcha de 6 minutos (6MWT) no grupo a

receber epoprostenol e terapêutica convencional quando comparado com o grupo a

receber terapêutica convencional sozinha (mediana: 63,5 vs. -36,0 metros; média:

42,9 vs. -40,7 metros).

As melhorias foram aparentes em alguns doentes no final da primeira semana de

terapêutica. As melhorias na capacidade de exercício foram acompanhadas por

melhorias

estatisticamente

significativas

dispneia,

medidas

pelo

Índice

Dispneia de Borg. Na semana 12, as classes funcionais NYHA melhoraram em 21 dos

51 (41%) doentes tratados com epoprostenol comparados com nenhum dos 48

doentes tratados com terapêutica convencional sozinha. Contudo, mais doentes em

ambos os grupos de tratamento (28/51 [55%] com epoprostenol e 35/48 [73%]

com terapêutica convencional sozinha) não mostraram alteração na classe funcional

e 2/51 (4%) com epoprostenol e 13/48 (27%) com a terapêutica convencional

sozinha pioraram.

Não foi observada diferença estatística na sobrevivência ao longo das 12 semanas

nos doentes com HAP/SSD tratados com epoprostenol quando comparados com

aqueles

receber

terapêutica

convencional

sozinha.

final

período

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

tratamento, 4 dos 56 (7%) doentes a receber epoprostenol morreram, enquanto 5

dos 55 (9%) doentes a receber terapêutica convencional sozinha morreram.

Diálise Renal

Os efeitos de epoprostenol na agregação plaquetária estão relacionados com a dose

quando são administrados intravenosamente entre 2 e 16 nanogramas/kg/min, e foi

observada uma inibição significativa da agregação induzida pela adenosina difosfato

em doses de 4 nanogramas/kg/min e superiores.

Descobriu-se que os efeitos nas plaquetas desaparecem no espaço de 2 horas após a

descontinuação da perfusão, e as alterações hemodinâmicas devido ao epoprostenol

regressaram aos valores de base no espaço de 10 minutos após o término de uma

perfusão de 60 minutos de 1 a 16 nanogramas/kg/min.

Doses circulantes superiores de epoprostenol (20 nanogramas/kg/min) dispersam os

agregados plaquetários em circulação e aumentam até duas vezes o tempo de

hemorragia cutânea.

epoprostenol

potencia

atividade

anticoagulante

heparina

aproximadamente

50%,

reduzindo

possivelmente

libertação

fator

neutralização da heparina.

Seis estudos controlados com heparina e cinco estudos de emergência exploraram o

papel do epoprostenol na gestão geral da diálise renal, utilizando diferentes técnicas.

As medições primárias de eficácia incluíram remoção intradialítica de azoto ureico

sanguíneo (BUN) e creatinina, remoção intradialítica de fluídos (ultrafiltração) e

coagulação dentro do circuito extracorpóreo.

Ocorreu coagulação major (diálise permanentemente suspensa, ou que requer

substituição de rim artificial) em aproximadamente 9% (n=56) de todas as diálises

com epoprostenol e em <1% (n=1) das diálises com heparina nos principais estudos

controlados e estudos de emergência. A maioria das diálises com epoprostenol

(67%)

requereram

substituição

artificial

foram

completadas

posteriormente com epoprostenol sem coagulação. Contudo, 9 das 27 diálises com

epoprostenol não foram bem sucedidas após múltiplas tentativas.

Independentemente das dificuldades técnicas, que ocorreram raramente com ambos

os tratamentos, não ocorreu coagulação major limitativa da diálise em 93% de todas

as diálises com epoprostenol e em 99% de todas as diálises com heparina.

Foi notificada coagulação menor (suficiente para requerer intervenção, mas não

suspensão permanente da diálise ou necessidade de substituição do rim artificial)

mais frequentemente durante as diálises com epoprostenol do que durante as com

heparina. Nenhuma das diálises a utilizar heparina e 5% (n=32) das diálises a usar

epoprostenol tiveram coagulação menor.

Foi notificada coagulação visível (que não necessita de intervenção) em 31% das

diálises com epoprostenol e em 5% das diálises com heparina.

Para estabelecer que os doentes a fazer diálise renal em risco aumentado de

hemorragia

sangram

menos

frequentemente

epoprostenol

heparina, foram conduzidos 2 estudos principais controlados prospetivamente. Cada

doente foi atribuído aleatoriamente a uma sequência de diálises com heparina ou

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

com epoprostenol e recebeu até 6 diálises por entrada num estudo e até 3 diálises

por entrada noutro estudo.

O risco de hemorragia foi definido como:

Risco muito elevado – presença de hemorragia ativa na altura do início da diálise.

Risco elevado – ter tido no espaço de 3 dias antes da diálise uma hemorragia ativa

que parou na fase de pré-diálise; ou tendo ocorrido feridas cirúrgicas ou traumáticas

no espaço de 3 dias antes da diálise.

Doze doentes em risco muito elevado de hemorragia receberam 35 diálises com

epoprostenol

doentes

receberam

diálises

heparina

estudos

principais controlados. Dezasseis doentes receberam 24 diálises com epoprostenol

em estudos de emergência.

Em estudos principais controlados, quando todas as diálises foram combinadas para

cada tratamento (heparina ou epoprostenol), mais doentes com heparina sangraram

no dia anterior à diálise (N=13/17 vs. 8/23), no dia da diálise (N=25/28 vs. 16/35) e

no dia a seguir à diálise (N=16/24 vs. 5/24) do que os doentes com epoprostenol

durante os mesmos períodos de tempo.

Os doentes que continuaram a sangrar foram avaliados no que diz respeito a

alterações na gravidade da hemorragia. A gravidade da hemorragia nestes doentes

melhorou mais frequentemente com epoprostenol no dia anterior à diálise e no dia

da diálise (pré-diálise: N=4/8; diálise: N=6/16) do que com heparina (pré-diálise:

N=4/13; diálise: N=4/25). Contudo, o contrário foi observado nos dias após a diálise

com epoprostenol (N=1/5) quando comparado com heparina (N=8/16). A gravidade

da hemorragia piorou durante apenas 1 dia de diálise com epoprostenol (N=1/16) ao

passo que a gravidade piorou durante 5 dias de diálise (N=5/25) e 2 dias de pré-

diálise (N=2/13) com heparina.

Os doentes que não tinham evidência clara de hemorragia mesmo antes do seu

primeiro estudo de diálise, mas que tinham sangrado 3 dias antes foram classificados

como elevado risco de hemorragia. Dezanove doentes receberam 51 diálises com

heparina e 19 receberam 44 diálises com epoprostenol em estudos principais

controlados.

Quando

todas

diálises

foram

combinadas,

ligeiramente

mais

doentes

epoprostenol pareciam sangrar durante os dias da pré-diálise (N=12/25 vs. 8/32),

diálise (23/44 vs. 14/51) e após a diálise (8/34 vs. 5/44) quando comparados com

os doentes com heparina durante os mesmos períodos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Devido à instabilidade química, elevada potência e tempo de semivida curto do

epoprostenol, nenhum teste preciso e exato foi identificado como sendo apropriado

para quantificar o epoprostenol nos fluídos biológicos.

O epoprostenol administrado por via intravenosa é rapidamente distribuído do

sangue para os tecidos.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

A um pH e uma temperatura fisiologicamente normais, o epoprostenol separa-se

espontaneamente

6-oxo-prostaglandina

alfa

embora

exista

alguma

degradação enzimática para outros produtos.

Após a administração em humanos de epoprostenol marcado radioactivamente,

foram encontrados pelo menos 16 metabolitos, 10 dos quais foram estruturalmente

identificáveis.

Ao contrário de muitas outras prostaglandinas, o epoprostenol não é metabolizado

durante a passagem pela circulação pulmonar.

Espera-se que o tempo de semivida para a separação espontânea em 6-oxo-

prostaglandina F1 alfa no homem não seja de mais de 6 minutos e pode ser de

apenas 2 a 3 minutos, como estimado das taxas de degradação in vitro do

epoprostenol no sangue humano total.

Após a administração em humanos de epoprostenol marcado radioativamente, as

recuperações

radioatividade

urina

fezes

foram

respetivamente.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo

estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida,

genetoxicidade e toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Não foram realizados

estudos de longa duração em animais para determinar o potencial carcinogénico do

epoprostenol.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Pó para solução para perfusão:

Sacarose

Arginina

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Solvente para uso parentérico:

Água para injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os

mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Pó e solvente para solução para perfusão: 3 anos

Prazo de validade em utilização da solução para perfusão reconstituída/diluída:

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

solução

diluída

deve

armazenada

reservatório

administração

medicamento de forma a ser protegida da luz e pode ser armazenada até 8 dias

entre 2°C e 8°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento (pó para solução para perfusão/pó e solvente para solução para

perfusão) não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Não

congelar.

O solvente não contém conservantes; por conseguinte, um frasco para injetáveis

deve ser utilizado uma única vez e depois deitado fora.

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final

(ver secção 4.2, secção 6.3 e secção 6.6).

As soluções diluídas de epoprostenol acabadas de preparar, para o tratamento da

hipertensão arterial pulmonar, podem ser administradas de imediato a 25°C, ou

armazenadas no reservatório de administração do medicamento de forma a proteger

da luz, até 8 dias entre 2°C e 8°C, conforme as condições de utilização descritas no

Quadro 2 na secção 6.6.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Pó para solução para perfusão:

Frasco para injetáveis de vidro de 10 mL, do tipo 1, incolor, fechado com uma rolha

estanque de borracha e uma cápsula de alumínio destacável.

Solvente para uso parentérico:

Recipientes de plástico, feitos de polietileno de baixa densidade. O frasco é fechado

com um disco de borracha tipo 1 sem látex, fixado por uma cápsula.

Apresentação das embalagens:

Hipertensão Arterial Pulmonar

Existem 4 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da hipertensão

arterial pulmonar, como se segue:

Um frasco para injetáveis com 0,5 mg de pó e um frasco para injetáveis de solvente.

Um frasco para injetáveis com 1,5 mg de pó e um frasco para injetáveis de solvente.

Um frasco para injetáveis com 0,5 mg de pó.

Um frasco para injetáveis com 1,5 mg de pó.

Diálise Renal

Existem 2 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da diálise renal,

como se segue:

Um frasco para injetáveis com 0,5 mg de pó e um frasco para injetáveis de solvente.

Um frasco para injetáveis com 0,5 mg de pó.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Recomenda-se que a bomba de perfusão não esteja em contacto permanente com a

pele, a fim de evitar variações de temperatura na cassete.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

O solvente não contém conservantes; por conseguinte, um frasco para injetáveis

deve ser utilizado uma única vez e depois deitado fora.

A estabilidade das soluções de Veletri é dependente do pH.

O pó para solução para perfusão deve ser reconstituído utilizando o solvente

fornecido.

A diluição subsequente deve ser feita com o mesmo solvente utilizado para a

reconstituição do pó esterilizado liofilizado.

Reconstituição, diluição e cálculo da taxa de perfusão:

Deve ter-se cuidado especial na preparação da perfusão e no cálculo da taxa de

perfusão. O procedimento abaixo indicado deve ser estritamente seguido.

A reconstituição e a diluição devem ser feitas sob condições assépticas.

Diálise Renal

Existem 2 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da diálise renal:

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri fornecido sozinho.

Reconstituição:

Retirar 5 mL do solvente para uma seringa esterilizada, injetar o conteúdo da seringa

no frasco para injetáveis que contém Veletri e agitar suavemente até que o pó se

dissolva. Qualquer solução reconstituída não utilizada deve ser eliminada de acordo

com as exigências locais. A solução reconstituída deve ser analisada antes de

qualquer

diluição

subsequente.

utilização

proibida

presença

descoloração ou partículas.

Diluição:

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final. A

diluição

subsequente

deve

feita

mesmo

solvente

usado

para

reconstituição do pó esterilizado liofilizado.

Cálculo da taxa de perfusão:

As taxas de perfusão podem ser calculadas utilizando a seguinte fórmula:

Taxa de perfusão (mL/min) = Dosagem (ng/kg/min) × peso corporal (kg)

Concentração da solução (ng/mL)

Taxa de perfusão (mL/h) = Taxa de perfusão (mL/min) x 60

Uma diluição frequentemente utilizada é de 2.000 nanogramas/mL de Veletri:

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Dosagem

(nanogramas/

kg/min)

Peso corporal (kg)

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6,00

2,70

3,60

4,50

5,40

6,30

7,20

8,10

9,00

3,60

4,80

6,00

7,20

8,40

9,60

10,80

12,00

4,50

6,00

7,50

9,00

10,50

12,00

13,50

15,00

Taxas de perfusão em mL/h

Hipertensão Arterial Pulmonar

Existem 4 apresentações disponíveis para utilização no tratamento da hipertensão

pulmonar, como se segue:

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

1,5 mg de Veletri, fornecido com um frasco de 100 mL de solvente.

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

0,5 mg de Veletri fornecido sozinho.

Um frasco para injetáveis contendo Veletri esterilizado, liofilizado equivalente a

1,5 mg de Veletri fornecido sozinho.

Inicialmente deve utilizar-se a apresentação que contém o solvente para uso

parentérico. Durante a terapêutica crónica com Veletri, a concentração final da

solução pode ser aumentada com a adição de mais um frasco para injetáveis de

liofilizado de Veletri de 0,5 mg ou 1,5 mg.

Reconstituição:

Retirar 5 mL do solvente para uma seringa esterilizada, injetar o conteúdo da seringa

no frasco para injetáveis que contém Veletri e agitar suavemente até que o pó se

dissolva. Qualquer solução reconstituída não utilizada deve ser eliminada de acordo

com as exigências locais.

Diluição:

A solução reconstituída deve ser imediatamente diluída para a concentração final. A

diluição

subsequente

deve

feita

mesmo

solvente

usado

para

reconstituição do pó esterilizado liofilizado.

Veletri, quando administrado cronicamente, deve ser preparado num reservatório de

administração de medicamentos apropriado para a bomba de perfusão. Só devem

ser usados conjuntos de perfusão com um filtro de 0,22 micrómetros incorporado

entre a bomba de perfusão e o cateter. É recomendada a utilização de filtros com

uma membrana hidrofílica de polietersulfona. O conjunto de perfusão e o filtro

incorporado devem ser substituídos, pelo menos, a cada 48 horas (ver secção 4.4).

O frasco para injetáveis contendo 0,5 mg de epoprostenol deve ser utilizado para a

preparação de soluções com concentrações finais abaixo dos 15.000 ng/mL.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

O quadro 1 apresenta exemplos para a preparação de concentrações frequentemente

utilizadas de soluções de Veletri. Cada frasco para injetáveis é para uma única

utilização.

Quadro 1: Concentrações frequentemente utilizadas – Exemplos de Reconstituição e

Diluição

Concentração final (ng/mL)

Instruções:

3.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

0,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar 3 mL do conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

5.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

0,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

10.000 ng/mL

Dissolver o conteúdo de dois frascos para injetáveis

de 0,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

15.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

1,5 mg com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

30.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de dois frascos para injetáveis

de 1,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar a um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 100 mL.

30.000 ng/mL*

Dissolver o conteúdo de um frasco para injetáveis de

1,5 mg, cada um com 5 mL de solvente.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis e

adicionar um volume suficiente de solvente idêntico

para perfazer um total de 50 mL.

* Podem ser necessárias soluções com concentrações finais mais elevadas para os doentes

que recebem administração prolongada de Veletri.

Veletri

diluído

para

concentração

final

depósito

administração

medicamentos e de acordo com as instruções, pode ser administrado de imediato à

temperatura ambiente (25°C), ou, se for armazenado, até 8 dias entre entre 2°C e

8°C, conforme as condições de utilização descritas no Quadro 2.

Quadro 2: Duração máxima de administração (horas) à temperatura ambiente

(25°C) de soluções totalmente diluídas armazenadas no depósito de administração

de medicamentos.

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Intervalo de concentração final

Administração

imediata

armazenado

até 8 dias de 2°C

a 8°C*

ฺ 3.000 ng/mL e < 15.000 ng/mL

48 horas

24 horas

ฺ 15.000 ng/mL

48 horas

48 horas

Não exponha a solução totalmente diluída à luz solar direta.

Cálculo da taxa de perfusão:

As taxas de perfusão podem ser calculadas utilizando a seguinte fórmula:

Taxa perfusão (mL/min) = Dosagem (ng/kg/min) × peso corporal (kg)

Concentração da solução (ng/mL)

Taxa de perfusão (mL/h) = Taxa de perfusão (mL/min) x 60

São

apresentados

abaixo

exemplos

algumas

concentrações frequentemente

utilizadas no tratamento da hipertensão arterial pulmonar.

Quadro 3: Taxas de perfusão de Veletri a uma Concentração de 5.000 ng/mL

Exemplo para uma dosagem utilizando uma concentração de 5.000 nanogramas/mL

Dosagem

(nanogramas

/ kg/ min)

Peso corporal (kg)

10,8

12,0

10,1

11,5

13,0

14,4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

Taxas de perfusão em mL/h

Quadro 4: Taxas de perfusão de Veletri a uma Concentração de 15.000 ng/mL

Exemplo

para

dosagem

utilizando

concentração

15.000 nanogramas/mL

Dosagem

(nanogram

kg/min)

Peso corporal (kg)

APROVADO EM

04-12-2013

INFARMED

Taxas perfusão em mL/h

Quadro 5: Taxas de perfusão de Veletri a uma concentração de 30.000 ng/mL

Exemplo para uma dosagem utilizando uma concentração de 30.000 nanogramas/mL

Dosagem

(nanogramas/kg/

min)

Peso corporal (kg)

Taxas de perfusão em mL/h

Podem ser necessárias dosagens superiores, e consequentemente, soluções mais

concentradas com a administração prolongada de Veletri.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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