Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim 160 mg + 25 mg Comprimido revestido por película

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28-02-2011

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA LEUGIM 160 mg +25 mg

Comprimidos revestidos por película

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim e para que é utilizado

2. Antes de tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

3. Como tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

6. Outras informações

1. O QUE É VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA LEUGIM E PARA QUE É UTILIZADO

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim comprimidos revestidos por película contém

duas substâncias activas denominadas valsartan e hidroclorotiazida. Ambas as

substâncias ajudam a controlar a pressão arterial elevada (hipertensão).

Valsartan

pertence

classe

medicamentos

conhecidos

como

“antagonistas dos receptores da angiotensina II” que ajudam a controlar a pressão

arterial elevada. A angiotensina II é uma substância produzida pelo organismo que

provoca constrição dos vasos sanguíneos, induzindo assim um aumento da pressão

arterial. Valsartan actua bloqueando o efeito da angiotensina II. Consequentemente,

os vasos sanguíneos dilatam e a pressão arterial diminui.

- Hidroclorotiazida pertence a um grupo de medicamentos denominados diuréticos

tiazídicos. A Hidroclorotiazida aumenta o fluxo de urina, o que também reduz a

pressão arterial.

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim é utilizado no tratamento da pressão arterial

elevada quando esta não está adequadamente controlada com uma substância em

monoterapia.

A pressão arterial elevada aumenta a sobrecarga do coração e artérias. Se não for

tratada, pode provocar lesões nos vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins,

podendo dar origem a um acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca ou

insuficiência renal. A pressão arterial elevada aumenta o risco de ataques de

coração. A redução da pressão arterial para valores normais reduz o risco de

desenvolvimento destas patologias.

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2. ANTES DE TOMAR VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA LEUGIM

Não tome Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

- se tem alergia (hipersensibilidade) a valsartan, hidroclorotiazida, derivados de

sulfonamida (substâncias quimicamente relacionadas com hidroclorotiazida) ou a

qualquer outro componente do Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim;

- se estiver grávida de mais de 3 meses (também é melhor evitar tomar Valsartan +

Hidroclorotiazida Leugim no início da gravidez – ver secção de gravidez);

- se sofrer de doença hepática grave;

- se sofrer de doença renal grave;

- se for incapaz de urinar;

- se estiver a fazer diálise;

- se os níveis de potássio ou sódio no sangue forem mais baixos do que o normal, ou

se o nível de cálcio no sangue for superior ao normal apesar de tratamento;

- se tiver gota.

Se algum destes casos se aplicar a si, não tome este medicamento e consulte o seu

médico.

Tome especial cuidado com Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

- se estiver a tomar medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio

substitutos salinos

contenham

potássio,

outros medicamentos

aumentem a quantidade de potássio no sangue, tais como heparina. O seu médico

pode

necessidade

verificar

nível

potássio

sangue

regularidade;

- se tiver níveis baixos de potássio no sangue;

- se tiver diarreia ou vómitos graves;

- se estiver a tomar doses elevadas de diuréticos;

- se sofrer de doença cardíaca grave;

- se sofrer de estreitamento da artéria renal;

- se tiver sido submetido recentemente a transplante renal;

- se sofrer de hiperaldosteronismo. Trata-se de uma doença em que as glândulas

supra-renais produzem a hormona aldosterona em excesso. Se isto se aplicar a si, o

uso de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é recomendado;

- se sofrer de doença renal ou hepática;

- se tiver febre, erupção cutânea e dor nas articulações, que possam ser sintomas de

lúpus eritematoso sistémico (LES, uma doença auto-imune);

- se tiver diabetes, gota, níveis elevados de colesterol ou gordura no sangue;

- se tiver tido reacções alérgicas com outros fármacos para redução da pressão

arterial desta classe (antagonistas do receptor da angiotensina II), ou se tiver alergia

ou asma;

- pode provocar aumento da sensibilidade da pele ao sol.

Não se recomenda a utilização de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim em crianças

e adolescentes (com idade inferior a 18 anos).

Tem que informar o seu médico se pensa que está (ou pode vir a estar) grávida.

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é recomendado no início da gravidez, e não

pode ser tomado se tiver mais de 3 meses de gravidez, porque pode causar lesões

graves no seu bebé se for utilizado naquela fase (ver secção de gravidez).

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Ao tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim com outros medicamentos

Informe

seu médico

farmacêutico se

estiver

tomar

ou tiver tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita

médica.

O efeito do tratamento pode ser influenciado se Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

for tomado com determinados medicamentos. Pode ser necessário alterar a dose,

tomar outras precauções, ou, nalguns casos, interromper o tratamento com um dos

medicamentos. Esta situação aplica-se aos seguintes medicamentos:

lítio,

medicamento

utilizado

tratamento

certos

tipos

doença

psiquiátrica;

- medicamentos que afectam ou possam ser afectados por níveis de potássio no

sangue, tais como digoxina (um medicamento para controlar o ritmo cardíaco),

alguns medicamentos antipsicóticos;

- medicamentos que possam aumentar a quantidade de potássio no sangue, tais

como suplementos de potássio, substitutos salinos contendo potássio, medicamentos

poupadores de potássio, heparina;

- medicamentos que possam reduzir a quantidade de potássio no sangue, tais como

corticosteróides, alguns laxantes;

diuréticos,

medicamentos

para

tratamento

gota,

tais

como

alopurinol,

suplementos de vitamina D e cálcio, medicamentos para tratamento da diabetes

(medicamentos orais ou insulinas);

outros

medicamentos

utilizados

para

baixar

pressão

arterial

tais

como,

bloqueadores

beta

metildopa,

medicamentos

estreitem

vasos

sanguíneos ou estimulem o coração, tais como noradrenalina ou adrenalina;

- medicamentos que aumentem os níveis de açúcar no sangue, tais como diazóxido;

- medicamentos para tratamento de cancro tais como metotrexato ou ciclofosfamida;

- analgésicos (medicamentos para as dores);

- medicamentos para a artrite;

- medicamentos relaxantes musculares tais como tubocurarina;

- medicamentos anticolinérgicos tais como atropina ou biperideno;

- amantadina (um medicamento utilizado para prevenir a gripe);

- colestiramina e colestipol (medicamentos utilizados para tratamento de níveis

elevados de gorduras no sangue);

- ciclosporina, um medicamento utilizado no transplante de órgãos para evitar a

rejeição do órgão;

- alguns antibióticos (tetraciclinas), anestésicos e sedativos;

- carbamazepina, um medicamento para tratamento de convulsões.

Ao tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim com alimentos e bebidas

Pode tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim com ou sem alimentos.

Evite beber bebidas alcoólicas enquanto não tiver falado com o seu médico. O álcool

pode fazer com que a pressão arterial baixe mais ou pode aumentar o risco de ficar

tonto ou desmaiar.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Tem que informar o seu médico se pensa que está (ou pode vir a estar) grávida:

Normalmente o seu médico irá aconselhá-la a interromper o tratamento com

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim antes de engravidar ou assim que você saiba

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que está grávida, e irá aconselhá-la a tomar outro medicamento para substituição de

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim. Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é

recomendado no início da gravidez e não pode ser tomado se tiver mais de 3 meses

de gravidez porque pode causar lesões graves no seu bebé se for utilizado depois do

terceiro mês de gravidez.

Informe o seu médico caso se encontre a amamentar ou se vai começar a

amamentar:

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é recomendado para mães que estão a

amamentar e o seu médico poderá escolher outro tratamento para si se desejar

amamentar, especialmente se o seu bebé for recém-nascido ou for prematuro.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Antes de conduzir um veículo, utilizar ferramentas ou máquinas, ou desempenhar

outras tarefas que requeiram concentração, certifique-se de que sabe como reage

efeitos

Valsartan

Hidroclorotiazida

Leugim.

como

outros

medicamentos utilizados no tratamento da pressão arterial elevada, Valsartan +

Hidroclorotiazida Leugim pode, em casos raros, provocar tonturas e afectar a

capacidade de concentração.

3. COMO TOMAR VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA LEUGIM

Tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim sempre de acordo com as indicações do

médico. Isto contribuirá para obter os melhores resultados e diminuir o risco de

efeitos secundários. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Frequentemente, os doentes com hipertensão arterial não notam quaisquer sinais

deste

problema.

Muitos

sentem-se

perfeitamente

normais.

Torna-se

assim

fundamental que cumpra o calendário de consultas com o seu médico, mesmo

quando se sente bem.

médico

dir-lhe-á

exactamente

quantos

comprimidos

Valsartan

Hidroclorotiazida Leugim deve tomar. Dependendo da sua resposta ao tratamento, o

seu médico poderá receitar uma dose mais elevada ou mais baixa.

- A dose normal de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim é de um comprimido por

dia.

- Não altere a dose nem deixe de tomar os comprimidos sem consultar o seu

médico.

- O medicamento deve ser sempre tomado à mesma hora todos os dias,

geralmente de manhã.

- Pode tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim com ou sem alimentos.

- Engula os comprimidos com um copo de água.

A ranhura dos comprimidos de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim 160 mg + 25 mg

destina-se unicamente a facilitar a sua divisão, de modo a ajudar a deglutição, e não a

dividir o comprimido em doses iguais.

Se tomar mais Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim do que deveria

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Se sentir tonturas graves e/ou desmaio, deite-se e contacte imediatamente o seu

médico. Se acidentalmente tomou demasiados comprimidos, contacte o seu médico,

farmacêutico ou hospital.

Caso se tenha esquecido de tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose tome-a assim que se lembrar. No

entanto, se estiver quase na hora de tomar a dose seguinte, não tome a dose que se

esqueceu.

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

Interromper o tratamento com Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim pode agravar a

sua pressão arterial. Não deixe de tomar o medicamento a menos que seja o seu

médico a dizer-lhe que o faça.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim pode causar

efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Estes efeitos secundários podem ocorrer com determinadas frequências que são

definidas a seguir:

- muito frequentes: afecta mais de 1 utilizador em cada 10,

- frequentes: afecta 1 a 10 utilizadores em cada 100,

- pouco frequentes: afecta 1 a 10 utilizadores em cada 1.000,

- raros: afecta 1 a 10 utilizadores em cada 10.000,

- muito raros: afecta menos de 1 utilizador em cada 10.000,

desconhecido:

não

possível

estimar

frequência

partir

dados

disponíveis.

Alguns sintomas podem ser graves e requerem assistência médica imediata:

Deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sintomas de angioedema como,

por exemplo:

- inchaço da face, língua ou faringe,

- dificuldade em engolir,

- erupção cutânea e dificuldades em respirar.

Outros efeitos secundários incluem:

Pouco frequentes

- tosse,

- pressão arterial baixa,

- sensação de cabeça oca,

- desidratação (com sintomas de sede, boca e língua seca, micção pouco frequente,

urina de coloração escura, pele seca),

- dor muscular,

- cansaço,

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- formigueiro ou dormência,

- perturbação da visão,

- ruídos (ex. sibilos, zumbidos) nos ouvidos.

Muito raros

- tonturas,

- diarreia,

- dor nas articulações.

Desconhecidos

- dificuldade em respirar,

- redução acentuada do fluxo urinário,

- nível baixo de sódio no sangue (por vezes com náuseas, cansaço, confusão, mal-

estar, convulsões),

- nível baixo de potássio no sangue (por vezes com fraqueza muscular, cãibras,

arritmias cardíacas),

- nível baixo de glóbulos brancos no sangue (com sintomas como febre, infecções da

pele, inflamação da garganta ou úlceras na boca devidas a infecções, fraqueza),

- aumento do nível de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar

pele e olhos amarelos),

- aumento do nível de ureia e de creatinina no sangue (que pode ser sugestivo de

função renal alterada),

- aumento do nível de ácido úrico no sangue (que pode, em casos graves, provocar

gota),

- síncope (desmaio).

Efeitos secundários reportados com valsartan ou hidroclorotiazida isoladamente, mas

não observados com:

Valsartan

Pouco frequentes

- sensação de andar à roda,

- dor abdominal.

Desconhecidos

- erupção cutânea com ou sem comichão associados a alguns dos seguintes sinais ou

sintomas: febre, dor articular, dor muscular, nódulos linfáticos inchados e/ou

sintomas semelhantes aos da gripe,

- erupção cutânea, manchas vermelho-arroxeadas, febre, comichão (sinais de

inflamação dos vasos sanguíneos),

diminuição

nível

plaquetas

sangue

(acompanhada

vezes

hemorragias ou hematomas anormais),

- aumento do nível de potássio no sangue (por vezes com espasmos musculares,

ritmo cardíaco anormal),

- reacções alérgicas (com sintomas como erupção cutânea, comichão, urticária,

dificuldade em respirar ou engolir, tonturas),

- inchaço sobretudo da face e garganta, erupção cutânea, comichão,

- elevação dos valores da função hepática,

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- diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da percentagem de glóbulos

vermelhos no sangue (que podem ambos, em casos raros, provocar anemia),

- insuficiência renal.

Hidroclorotiazida

Frequentes

- erupção cutânea com comichão e outras formas de erupção cutânea,

- perda de apetite,

- náuseas ligeiras e vómitos,

- desmaio, sensação de desmaio ao levantar-se,

- impotência.

Raros

- Inchaço e vesículas na pele (devidas a aumento da sensibilidade ao sol),

obstipação,

desconforto

gastrointestinal,

distúrbios

hepáticos

(olhos

pele

amarela),

- batimentos cardíacos irregulares,

- dor de cabeça,

- perturbações do sono,

- tristeza (depressão),

- níveis baixos de plaquetas do sangue (por vezes com hemorragia ou hematomas

na pele).

Muito raros

- Inflamação dos vasos sanguíneos com sintomas como erupção cutânea, manchas

vermelho-arroxeadas, febre;

- prurido ou vermelhidão da pele;

- vesículas nos lábios, olhos ou boca;

- descamação da pele;

- febre;

- erupção cutânea facial associada a dor nas articulações;

- distúrbios musculares;

- febre (lúpus eritematoso cutâneo);

- dor intensa na região superior do abdómen;

- ausência ou níveis baixos das várias células do sangue;

- reacções alérgicas graves;

- dificuldade em respirar;

- infecção pulmonar; falta de ar.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR VALSARTAN + HIDROCLOROTIAZIDA LEUGIM

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

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Não utilize Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim após o prazo de validade impresso

na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês

indicado.

Não conservar acima de 30ºC.

Não utilize Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim se verificar que a embalagem se

encontra danificada ou apresenta sinais visíveis de adulteração.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não

necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

As substâncias activas são o valsartan e a hidroclorotiazida.

Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de valsartan e 25 mg de

hidroclorotiazida.

Os outros componentes são: celulose microcristalina, crospovidona e estearato de

magnésio. O revestimento do comprimido contém: hipromelose 6 cP, dióxido de

titânio (E171), talco, macrogol 8000,óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro

negro (E172).

Qual o aspecto de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim e conteúdo da embalagem

comprimidos

Valsartan

Hidroclorotiazida

Leugim

comprimidos revestidos por película são de cor laranja, oblongos e convexos,

ranhurados de um dos lados.

Os comprimidos apresentam-se em embalagens “blisters” de 10, 14, 28, 56 ou 280

comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Premium Pharma – Sociedade Técnico-Medicinal, Lda.

Rua da Tapada Grande, n.º 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

Portugal

Fabricante

West Pharma – Produções de Especialidades Farmacêuticas, S.A.

Rua João de Deus, n.º 11, Venda Nova, 2700-486 Amadora, Portugal

Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas, S.A.

Rua da Tapada Grande, n.º 2, Abrunheira, 2710-089 Sintra, Portugal

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Medicamento sujeito a receita médica

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por

película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 160 mg de valsartan e 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Os comprimidos de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim 160 mg + 25 mg são de cor

laranja,

oblongos

convexos,

ranhurados

lados.

ranhura

comprimidos destina-se unicamente a facilitar a sua divisão, de modo a ajudar a

deglutição, e não a divisão em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em adultos.

A associação de dose fixa de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim está indicada em

doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan

ou hidroclorotiazida em monoterapia.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim 160 mg + 25 mg é de

um comprimido revestido por película por dia. É recomendada a titulação da dose

componentes

individuais.

cada

caso,

titulação

dose

componentes individuais para a dosagem seguinte deve ser acompanhada de modo a

reduzir o risco de hipotensão e outras reacções adversas.

Quando for clinicamente apropriado pode ser considerada a mudança directa da

monoterapia para a associação de dose fixa em doentes cuja pressão arterial não

esteja

adequadamente

controlada

valsartan

hidroclorotiazida

monoterapia,

desde

sequência

titulação

dose

componentes

individuais seja seguida.

A resposta clínica a Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim deve ser avaliada após o

início da terapêutica e se a pressão arterial se mantiver descontrolada, a dose pode

ser aumentada através do aumento de qualquer um dos componentes até à dose

máxima de Valsartan + Hidroclorotiazida 320 mg + 25 mg.

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O efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas.

Na maior parte dos doentes, os efeitos máximos são observados no período de 4

semanas. No entanto, alguns doentes podem necessitar de um tratamento de 4-8

semanas. Isto deve ser tido em consideração durante a titulação de dose.

Modo de administração

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim pode ser tomado com ou sem alimentos e deve

ser administrado com água.

Populações especiais

Disfunção renal

Não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com disfunção renal

ligeira a moderada (depuração de creatinina ≥30 ml/min). Devido ao componente

hidroclorotiazida, Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim é contra-indicado em doentes

com insuficiência renal grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Disfunção hepática

Em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada sem colestase a dose de

valsartan

não

deverá

exceder

(ver

secção

4.4).

Valsartan

Hidroclorotiazida Leugim é contra-indicado em doentes com disfunção hepática grave

(ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Idosos

Não é necessário ajustamento da dose em doentes idosos.

Doentes pediátricos

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é recomendado em crianças com idades

inferiores a 18 anos, devido à falta de informação de segurança e eficácia.

4.3 Contra-indicações

−
Hipersensibilidade ao valsartan, à hidroclorotiazida, a outros medicamentos

derivados das sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes.

−
Segundo e terceiro trimestre de gravidez (secção 4.4 e 4.6).

−
Disfunção hepática grave, cirrose biliar e colestase.

−
Disfunção renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), anúria.

−
Hipocaliemia

refractária,

hiponatremia,

hipercalcemia

hiperuricemia

sintomática.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Alterações dos electrólitos séricos

Valsartan

Não

recomendada

a utilização

concomitante com

suplementos

potássio,

diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros

fármacos

possam

aumentar

níveis

potássio

(heparina,

etc.).

monitorização de potássio deve ser realizada apropriadamente.

Hidroclorotiazida

referida

hipocaliemia

tratamento

diuréticos

tiazídicos,

incluindo

hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.

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O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido

associado

hiponatremia

alcalose

hipoclorémica.

tiazidas,

incluindo

hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar

hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por acção dos diuréticos

tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia.

Tal como para qualquer doente a receber terapêutica com diuréticos, deve ser

efectuada

determinação

periódica

electrólitos

séricos

intervalos

apropriados.

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume

Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem

ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou de

electrólitos.

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, nomeadamente nos

doentes

tratados

doses

elevadas

diuréticos,

pode

ocorrer

hipotensão

sintomática

casos

raros

após

início

terapêutica

Valsartan

Hidroclorotiazida Leugim. A depleção de sódio e/ou do volume deve ser corrigida

antes de iniciar o tratamento com Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim.

Doentes

insuficiência

cardíaca

crónica

grave

outras

situações

estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Em doentes cuja função renal possa depender da actividade do sistema renina-

angiotensina-aldosterona (por ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva

grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem

sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência

renal.

utilização

Valsartan

+ Hidroclorotiazida

Leugim

doentes

disfunção cardíaca crónica grave não foi estabelecida.

Não é, consequentemente, possível excluir que a inibição do sistema renina-

angiotensina-aldosterona ou a utilização de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

possa encontrar-se associada a défice da função renal. Valsartan + Hidroclorotiazida

Leugim não deve ser usado nestes doentes.

Estenose da artéria renal

Valsartan

Hidroclorotiazida

Leugim

não

deve

usado

tratamento

hipertensão em doentes com estenose arterial renal unilateral ou bilateral, ou

estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia no sangue e a creatinina

sérica pode aumentar nestes doentes.

Hiperaldosteronismo primário

Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Valsartan +

Hidroclorotiazida Leugim dado que o seu sistema renina-angiotensina não está

activado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial

nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou de cardiomiopatia

hipertrófica obstrutiva (HOCM).

Disfunção renal

Não é necessário proceder a ajuste posológico nos doentes com disfunção renal com

depuração

creatinina

≥30

ml/min

(ver

secção

4.2).

Recomenda-se

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INFARMED

monitorização periódica do potássio sérico, dos níveis de creatinina e de ácido úrico

quando Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim é usado em doentes com disfunção

renal.

Transplante renal

Não há experiência sobre o uso seguro de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim em

doentes com transplante renal recente.

Disfunção hepática

Em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada sem colestase, Valsartan +

Hidroclorotiazida Leugim deve ser usado com precaução (ver secção 4.2 e 5.2).

Lúpus eritematoso sistémico

sido

descrito

diuréticos

tiazídicos,

incluindo

hidroclorotiazida,

exacerbam ou activam o lúpus eritematoso sistémico.

Outras alterações metabólicas

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à

glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico. Em

doentes diabéticos pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou agentes

antidiabéticos orais.

As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento

ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no

metabolismo

cálcio.

marcada

hipercalcemia

pode

sintoma

hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida

antes de se efectuarem testes à função paratiroideia.

Fotossensibilidade

Foram notificados casos de reacção de fotossensibilidade com diuréticos tiazídicos

(ver secção 4.8). Se ocorrerem reacções de fotossensibilidade durante a terapêutica

recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a

administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a

utilização de UVA artificiais.

Gravidez

A terapêutica com Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não

deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com

ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar

para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança

estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a

terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado,

deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

Gerais

Deve

ter-se

cuidado

doentes

tenham

demonstrado

anteriormente

hipersensibilidade a outros agentes antagonistas dos receptores da angiotensina II.

As reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes

com alergia e asma.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Interacções relacionadas tanto com valsartan como com hidroclorotiazida

Utilização concomitante não recomendada

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da

toxicidade durante o uso concomitante de inibidores da ECA e tiazidas, incluindo

hidroclorotiazida. Devido à falta de experiência com a utilização concomitante de

valsartan e lítio, esta associação não é recomendada.

Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos

níveis séricos de lítio.

Utilização concomitante com precaução

Outros fármacos anti-hipertensores

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim pode aumentar os efeitos de outros fármacos

propriedades

anti-hipertensivas

(por

exemplo,

IECA,

bloqueadores

beta,

bloqueadores dos canais do cálcio).

Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina)

Possível redução de resposta às aminas pressoras mas não o suficiente para impedir

a sua utilização.

Medicamentos

anti-inflamatórios

não

esteróides

(AINEs),

incluindo

inibidores

selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico >3 g/dia), e AINEs não selectivos

Os AINEs podem atenuar o efeito anti-hipertensivo tanto dos antagonistas da

angiotensina II como da hidroclorotiazida quando administrados simultaneamente.

Adicionalmente, a utilização concomitante de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim e

AINEs pode levar a um aumento da degradação da função renal e a um aumento no

potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do

tratamento, bem como a hidratação adequada do doente.

Interacções relacionadas com valsartan

Utilização concomitante não recomendada

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal

contendo potássio e outras substâncias podem aumentar os níveis de potássio

Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afecta os níveis de

potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de

potássio.

Sem interacções

Nos estudos de interacções medicamentosas com valsartan, não foram observadas

quaisquer interacções clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um

fármacos

seguintes:

cimetidina,

varfarina,

furosemida,

digoxina,

atenolol,

indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Digoxina e indometacina

podem interagir com o componente hidroclorotiazida de Valsartan + Hidroclorotiazida

Leugim (ver interacções relacionadas com hidroclorotiazida).

Interacções relacionadas com hidroclorotiazida

Utilização concomitante com precaução

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Medicamentos

associados

perda

potássio

hipocaliemia

(ex.

diuréticos

caliuréticos, corticosteróides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina

G, ácido salicílico e derivados) Se estes medicamentos forem prescritos juntamente

com a associação hidroclorotiazida-valsartan é aconselhável a monitorização dos

níveis plasmáticos de potássio. Estes medicamentos podem potenciar o efeito da

hidroclorotiazida sobre o potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem induzir “Torsades de pointes”

- Antiarrítmicos classe Ia (ex. quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

- Antiarrítmicos classe III (e.g. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

Alguns

antipsicóticos:

(ex.

tioridazina,

cloropromazina,

levomepromazina,

trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, pimozida,

haloperidol, droperidol).

Outros:

(ex.

bepridil,

cisaprida,

difemanila,

eritromicina

i.v.,

halofantrina,

ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deve ser administrada com

precaução quando associada a medicamentos indutores de “torsades de pointes”.

Glicosidos digitálicos

Podem ocorrer, como efeitos adversos, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas

pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos

digitálicos.

Sais de cálcio e vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina

D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico.

Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina)

A terapêutica com uma tiazida pode influenciar a tolerância à glicose. Pode ser

necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético.

A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica

induzida

possível

insuficiência

renal

funcional

relacionada

hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com

bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos,

incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

Medicamentos

usados

tratamento

gota

(probenecide,

sulfinpirazona

alopurinol)

Pode ser necessário o ajuste posológico das medicações uricosúricas uma vez que a

hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o

aumento

posologia

probenecide

sulfinpirazona.

administração

concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a

incidência de reacções de hipersensibilidade ao alopurinol.

Fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno)

biodisponibilidade

diuréticos

tipo

tiazídico

pode

aumentada

fármacos anticolinérgicos, aparentemente devido a uma redução da motilidade

gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Amantadina

As tiazidas,

incluindo

a hidroclorotiazida,

podem

aumentar

o risco

efeitos

adversos causados pela amantadina.

Resinas de colestiramina e colestipol

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é alterada na

presença de resinas permutadoras de aniões.

Fármacos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato)

As tiazidas, incluindo

a hidroclorotiazida,

podem

reduzir

excreção

renal de

fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (ex. tubocurarina)

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a acção dos derivados do curare.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia

e de complicações tipo gota.

Álcool, anestésicos e sedativos

Pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática.

Metildopa

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica em doentes que receberam

tratamento concomitante de metildopa e hidroclorotiazida.

Carbamazepina

Pode

ocorrer

hiponatremia

doentes

receber

hidroclorotiazida

concomitantemente com carbamazepina. Consequentemente, estes doentes devem

avisados

possibilidade

reacções

hiponatrémicas,

devem

adequadamente monitorizados.

Meios iodados de contraste

caso

desidratação

induzida

diuréticos,

existe

risco

acrescido

insuficiência renal aguda especialmente com doses altas do produto iodado. Os

doentes devem ser rehidratados antes da administração.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Valsartan

A utilização de Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não é

recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização

de ARAIIs é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver

secção 4.3 e 4.4.)

Os dados epidemiológicos relativos ao risco de teratogenicidade após exposição a

inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos;

no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Embora não existam

dados epidemiológicos controlados sobre o risco com Antagonistas dos Receptores da

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Angiotensina

(ARAIIs),

podem

existir

riscos

semelhantes

nesta

classe

medicamentos.

menos

continuação

terapêutica

ARAII

seja

considerada

essencial,

doentes

planeiam

engravidar

devem

mudar

para

terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança

estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a

terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado,

deve ser iniciada terapêutica alternativa.

Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro

trimestres induz fetotoxicidade (função renal reduzida, oligoâmnios, atraso na

ossificação

crânio)

toxicidade

neonatal

(insuficiência

renal,

hipotensão,

hipercaliemia) no ser humano (ver também secção 5.3).

Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é

recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultra-sons.

Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados

quanto à hipotensão (ver também secção 4.3. e 4.4).

Hidroclorotiazida

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez,

particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são

insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no

mecanismo de acção farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante

o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e

pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio

electrolítico e trombocitopenia.

Aleitamento

Não existe informação relativa à utilização de valsartan durante a amamentação.

Hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda o uso de

Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim durante o aleitamento. Dá-se preferência a

tratamentos alternativos com perfis de segurança melhor estabelecidos durante o

aleitamento, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido ou de um

bebé prematuro.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim sobre a

capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deverá ter-se em

consideração a possibilidade de ocorrência de tonturas ou cansaço.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas notificadas nos estudos clínicos e nos resultados laboratoriais

que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais hidroclorotiazida do que com

placebo

provenientes

notificações

individuais

pós-comercialização

são

apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reacções

adversas

sabe

ocorrerem

cada

componente

administrado

individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer

durante o tratamento com valsartan/ hidroclorotiazida.

As reacções adversas são apresentadas por frequência,, primeiro a mais frequentes,

utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

< 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de

gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequência de reacções adversas com valsartan/hidroclorotiazida

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes: Desidratação.

Doenças do sistema nervoso

Muito raros: Tonturas.

Pouco frequentes: Parestesia.

Desconhecido: Síncope.

Afecções oculares

Pouco frequentes: Alterações da visão.

Afecções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes: Acufenos.

Vasculopatias

Pouco frequentes: Hipotensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: Tosse.

Desconhecido: Edema pulmonar não cardiogénico.

Doenças gastrointestinais

Muito raros: Diarreia.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes: Mialgia.

Muito raros: Artralgia.

Doenças renais e urinárias

Desconhecido: Deterioração da função renal.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes: Fadiga.

Exames complementares de diagnóstico

Desconhecido: Aumento do ácido úrico sérico, aumento da bilirrubina e creatinina,

hipocaliemia, hiponatremia, aumento da ureia plasmática, neutropenia.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais

podem ser potenciais efeitos indesejáveis com Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim

mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento ou no período

após comercialização.

Frequência de reacções adversas com valsartan

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido: Redução da hemoglobina, redução no hematócrito, trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário

Desconhecido: Outras reacções de hipersensibilidade/alérgicas, incluindo doença do

soro.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Desconhecido: Aumento do potássio sérico.

Afecções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes: Vertigens.

Vasculopatias

Desconhecido: Vasculite.

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes: Dor abdominal.

Afecções hepatobiliares

Desconhecido: Aumento dos valores da função hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Desconhecido: Angioedema, erupção cutânea, prurido.

Doenças renais e urinárias

Desconhecido: Insuficiência renal.

Frequência de reacções adversas com hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é prescrita há muitos anos, frequentemente em doses mais

elevadas do que as administradas em Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim. As

reacções adversas seguintes foram notificadas em doentes tratados em monoterapia

com diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

Raros: Trombocitopenia por vezes com púrpura.

Muito raros: Agranulocitose, leucopenia, anemia hemolítica, depressão da medula

óssea

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reacções de hipersensibilidade.

Doenças do foro psiquiátrico

Raros: Depressão, perturbações do sono.

Doenças do sistema nervoso

Raros: Cefaleias.

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Cardiopatias

Raros: Arritmias cardíacas.

Vasculopatias

Frequentes: Hipotensão ortostática.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros: Dificuldades respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar.

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos.

Raros: Obstipação, desconforto gastrointestinal.

Muito raros: Pancreatite.

Afecções hepatobiliares

Raros: Colestase intra-hepática ou icterícia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes: Urticária e outras formas de erupção cutânea.

Raros: Fotossensibilização.

Muito raros: Vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reacções do tipo

lúpus eritematoso cutâneo, reactivação do lúpus eritematoso cutâneo.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes: Impotência.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que

poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque.

Adicionalmente,

poderão

ocorrer

seguintes

sinais

sintomas

devido

sobredosagem

componente

hidroclorotiazida:

náuseas,

sonolência,

hipovolemia e alterações electrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos

musculares.

Tratamento

As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão, assim como do tipo e

gravidade

sintomas,

sendo

primordial

importância

estabilização

condições circulatórias. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em

decúbito devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume.

Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às

proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida

através de diálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.1.1 - Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores.

Diuréticos.

Tiazidas

análogos.

3.4.2.2

Aparelho

cardiovascular.

Anti-

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

hipertensores.

Modificadores

eixo

renina-angiotensina.

Antagonistas

receptores da angiotensina; código ATC: C09DA03.

Valsartan/hidroclorotiazida

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com activo em doentes

não controlados adequadamente com hidroclorotiazida 12,5 mg, observaram-se

reduções

significativamente

maiores

sistólica/diastólica

média

associação

valsartan/

hidroclorotiazida

160/12,5

(12,4/7,5

mmHg)

comparativamente com hidroclorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Além disso, uma

percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA <140/90 mmHg ou

redução

≥20

mmHg

redução

≥10

mmHg)

valsartan/

hidroclorotiazida 160/12,5 mg (50%) comparativamente com hidroclorotiazida 25

mg (25%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com activo em doentes

não controlados adequadamente com valsartan 160 mg, observaram-se reduções

significativamente

maiores

sistólica/diastólica

média

ambas

associações

valsartan/

hidroclorotiazida

160/25

(14,6/11,9

mmHg)

valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativamente com

valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). A diferença na redução da PA entre as doses de

160/25 mg e 160/12,5 mg também atingiu significado estatístico. Além disso, uma

percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90

mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (68%) e

160/12,5 mg (62%) comparativamente com valsartan 160 mg (49%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com desenho

factorial comparando associações de várias doses de valsartan/ hidroclorotiazida com

seus

respectivos

componentes,

observaram-se

reduções

significativamente

maiores

sistólica/diastólica

média

associação

valsartan/

hidroclorotiazida 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg)

comparativamente com placebo (1,9/4,1 mmHg) e as respectivas monoterapias, i.e.,

hidroclorotiazida

12,5

(7,3/7,2

mmHg),

hidroclorotiazida 25 mg

(12,7/9,3

mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Além disso, uma percentagem

significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica<90 mmHg ou redução

≥10

mmHg)

valsartan/

hidroclorotiazida

160/25

(81%)

valsartan/

hidroclorotiazida 160/12,5 mg (76%) comparativamente com placebo (29%) e as

respectivas monoterapias, i.e., hidroclorotiazida 12,5 mg (41%), hidroclorotiazida 25

mg (54%), e valsartan 160 mg (59%).

Registaram-se reduções no potássio sérico dependentes da dose em ensaios clínicos

controlados

valsartan

hidroclorotiazida.

redução

potássio

sérico

observou-se

mais

frequentemente

doentes

receberam

hidroclorotiazida do que nos que receberam 12,5 mg de hidroclorotiazida. Em

ensaios

clínicos

controlados

valsartan/

hidroclorotiazida

efeito

hidroclorotiazida na descida do potássio sérico foi atenuado pelo efeito poupador de

potássio do valsartan.

efeitos

benéficos

valsartan

associação

hidroclorotiazida

mortalidade e morbilidade cardiovasculares são desconhecidos actualmente.

Estudos

epidemiológicos

mostraram

tratamento

prolongado

hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Valsartan

Valsartan é um antagonista dos receptores da angiotensina II (Ang II) oralmente

activo, potente e específico. Actua de forma selectiva no subtipo de receptores AT1,

responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis

plasmáticos de Ang II após o bloqueio do receptor AT1 com valsartan pode estimular

o receptor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1.

O valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor AT1 e

apresenta uma afinidade muito maior para o receptor AT1 (cerca de 20 000 vezes

superior) que para o receptor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros

receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação

cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II) que converte a Ang

I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA e

não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os

antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos onde o

valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi

significativamente menos (P<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos

doentes tratados com um inibidor de ECA (2,6% versus 7,9% respectivamente).

Num estudo clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante o

tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados

valsartan

19,0%

tratados

diurético

tiazídico,

comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (P

<0,05).

A administração de Valsartan a doentes com resultados de hipertensão provoca uma

redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca. Na maioria dos

doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-

hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da

pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao

longo de 24 horas após a dosagem. Durante a administração reiterada, a redução

máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 2–4

semanas, sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando em associação

com hidroclorotiazida obtém-se uma redução adicional significativa na pressão

arterial

A retirada abrupta de valsartan não foi associada a hipertensão rebound ou a outros

efeitos adversos clínicos.

Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan

mostrou

diminuir

excreção urinária

albumina. O

estudo

MARVAL

(Micro

Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de

albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/uma vez por dia) versus amlodipina (5-

10 mg/uma vez por dia), em 332 doentes com diabetes tipo 2 (idade média: 58

anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4

µg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal conservada (creatinina

plasmática <120 µmol/l). Às 24 semanas, a UAE baixou (p<0,001) em 42% (-24,2

µg/mín; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e cerca de 3% (–1,7 µg/mín; 95%

CI: –5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da

pressão arterial em ambos os grupos.

O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) analisou mais aprofundadamente a

eficácia de valsartan na redução de UAE em 391 doentes hipertensos (PA=150/88

mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/mín; 20-700 µg/mín) e

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

função renal conservada (creatinina sérica média = 80 µmol/l). Os doentes foram

aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/por dia) e

tratados durante 30 semanas. A finalidade do estudo foi determinar a dose óptima

de valsartan para reduzir a UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30

semanas, a alteração percentual na UAE foi significativamente reduzida em 36% a

partir da linha basal com valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e 44% com

valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan

produziu reduções clinicamente significativas na UAE em doentes hipertensos com

diabetes tipo 2.

Hidroclorotiazida

local

acção

diuréticos

tiazídicos

reside,

principalmente,

túbulo

contornado distal renal.

Foi demonstrado que existe um receptor de elevada afinidade no córtex renal, como

local de ligação principal para a acção diurética da tiazida e inibição do transporte de

NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de acção das tiazidas processa-se

por inibição do co-transporte de Na

, talvez competindo para o local de ligação do

, afectando assim os mecanismos de reabsorção dos electrólitos: directamente por

aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente

idêntica e, indirectamente, pela redução do volume plasmático por esta acção

diurética, com aumentos consequentes da actividade da renina plasmática, secreção

de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A

ligação

renina-aldosterona

mediada

pela

angiotensina

pelo

administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos

acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Valsartan/hidroclorotiazida

A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de

30%,quando co-administrada com valsartan. A cinética de valsartan não é afectada,

de modo acentuado, pela co-administração de hidroclorotiazida. Esta interacção

observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma

vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti-hipertensivo evidente,

superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia, ou

com o placebo.

Valsartan

Absorção

Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações

plasmáticas de valsartan é atingido em 2–4 horas. A biodisponibilidade média

absoluta é de 23%. A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC)

ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmáx) em

cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan

pós administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta

redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente

significativa

efeito

terapêutico

valsartan

pode,

conseguinte,

administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário após administração

intravenosa é de cerca de 17 litros indicando que o valsartan não se distribui nos

tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às

proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca

dose

recuperada

como

metabolitos.

identificado

hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC

de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inactivo.

Excreção

O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α <1 h e

t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente nas fezes (cerca de 83%

da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de

composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração de valsartan no

plasma é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da

depuração total). A semi-vida de valsartan é de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida

(tmax de aproximadamente 2 horas), com características de absorção semelhantes

tanto

para

formulações

suspensão

como

para

comprimidos.

biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 60-80% após a administração

oral.

administração

concomitante

alimentos

revelado

aumentar

simultaneamente, diminuir a disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida, quando

comparada com a administração em jejum. A magnitude destes efeitos é reduzida e

de pequena relevância clínica. O aumento da AUC média é linear e proporcional à

dose nos intervalos terapêuticos. Não se observam quaisquer alterações na cinética

de hidroclorotiazida com a administração reiterada, registando-se uma acumulação

mínima com a administração única diária.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas por uma

função de degradação bi-exponencial. O volume de distribuição aparente é 4-8 l/kg.

hidroclorotiazida

circulação

está

ligada

proteínas

séricas

(40-70%),

principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos

eritrócitos, aproximadamente em 1,8 vezes o nível plasmático.

Excreção

Relativamente à hidroclorotiazida, >95% da dose absorvida é excretada na urina sob

a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por filtração passiva

e secreção activa para o túbulo renal. A semi-vida terminal é de 6-15 h.

Populações especiais

Idosos

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Nalguns indivíduos idosos foi

observada

exposição

sistémica

valsartan

ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi,

contudo, considerada clinicamente significativa.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma

redução

tanto

idosos

saudáveis

como

idosos

hipertensos,

quando

comparados com voluntários saudáveis jovens.

Disfunção renal

Na dose recomendada de Valsartan + Hidroclorotiazida Leugim não é necessário

proceder a ajuste posológico em doentes com uma depuração de creatinina de 30–

70 ml/min.

Nos doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e nos

doentes submetidos a diálise , não existem disponíveis dados relativos a Valsartan +

Hidroclorotiazida Leugim. O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas

plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto que a

depuração da hidroclorotiazida será atingida por diálise.

A depuração renal de hidroclorotiazida é composta por filtração passiva e secreção

activa no túbulo renal. Conforme seria de esperar com um composto depurado quase

exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a

cinética da hidroclorotiazida (ver secção 4.3).

Disfunção hepática

Num estudo farmacocinético realizado em doentes com disfunção hepática ligeira

(n=6)

moderada

(n=5),

exposição

valsartan

sofreu

aumento

aproximadamente 2-vezes quando comparada com voluntários saudáveis.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartan em doentes com disfunção

hepática grave (ver secção 4.3). A doença hepática não afecta significativamente a

farmacocinética da hidroclorotiazida.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

toxicidade

potencial

associação

valsartan

hidroclorotiazida

após

administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração

máxima de seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir o uso

de doses terapêuticas no homem.

As alterações produzidas pela associação nos estudos de toxicidade crónica deverão

ter sido causadas pelo componente valsartan. O rim constitui o órgão alvo da

toxicologia, sendo a reacção mais acentuada no saguim do que no rato. A associação

produziu

lesões

renais

(nefropatia

basofilia

tubular,

aumentos

ureia

plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume

urinário e dos electrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9

mg/kg/dia

hidroclorotiazida

rato

mg/kg/dia

saguim),

provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal. No rato, estas doses

correspondem respectivamente a 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em

humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No saguim

estas

doses

representam

respectivamente

vezes

dose

máxima

recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de

mg/m2. (Os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em

associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Doses altas da associação valsartan - hidroclorotiazida provocaram descida nos

índices

glóbulos

vermelhos

(número

glóbulos

vermelhos,

hemoglobina,

hematócrito, de 100 + 31 mg/kg/dia em ratos e 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No

rato estas doses representam respectivamente, 3,0 e 12 vezes a dose máxima

recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de

mg/m2. Em saguins, estas doses representam, respectivamente, 0,9 e 3,5 vezes a

dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida

numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de

valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Em saguins, observou-se lesão da mucosa gástrica (desde 30 + 9 mg/kg/dia). No

rim a associação também provocou hiperplasia das arteríolas aferentes (a 600 + 188

mg/kg/dia em ratos e desde 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No saguim, as doses

representam respectivamente, 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em

humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No rato,

estas

doses

representam

respectivamente,

vezes

dose

máxima

recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de

mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em

associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Os efeitos acima mencionados parecem dever-se aos efeitos farmacológicos de doses

elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da

libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina) ocorrendo

igualmente

inibidores

ECA.

Estes

resultados

não

revestem,

aparentemente, de relevância para o uso de doses terapêuticas de valsartan em

humanos.

A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade,

quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de

interacção entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados

separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer

sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.

Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de

gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e

atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal

auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram

aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa

base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente

de 60 kg). Efeitos semelhantes foram observados com valsartan/hidroclorotiazida em

ratos e coelhos.

estudos

desenvolvimento

embrio-fetal

(Segmento

valsartan/hidroclorotiazida

ratos

e coelhos,

não

observou

evidência

teratogenicidade, no entanto, observou-se fetotoxicidade associada a toxicidade

materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina

Crospovidona

Estearato de magnésio

Revestimento:

Hipromelose

Talco

Macrogol 8000

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro vermelho (E172)

Óxido de ferro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

30 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de 10, 14, 28, 56 e 280 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Premium Pharma – Sociedade Técnico-Medicinal, Lda.

Rua da Tapada Grande, n.º 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos revestidos por película, 160 mg + 25 mg,

blister de PCTFE/Vinil LHD-Alu

N.º de registo: xxxxxxx – 14 comprimidos revestidos por película, 160 mg + 25 mg,

blister de PCTFE/Vinil LHD-Alu

APROVADO EM

28-02-2011

INFARMED

N.º de registo: xxxxxxx –28 comprimidos revestidos por película, 160 mg + 25 mg,

blister de PCTFE/Vinil LHD-Alu

N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 160 mg + 25 mg,

blister de PCTFE/Vinil LHD-Alu

N.º de registo: xxxxxxx – 280 comprimidos revestidos por película, 160 mg + 25

mg, blister de PCTFE/Vinil LHD-Alu

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO