Ultiva 1 mg Pó para concentrado para solução injetável ou para perfusão

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Remifentanilo
Disponível em:
Aspen Pharma Trading Ltd.
Código ATC:
N01AH06
DCI (Denominação Comum Internacional):
Remifentanilo
Dosagem:
1 mg
Forma farmacêutica:
Pó para concentrado para solução injetável ou para perfusão
Composição:
Remifentanilo, cloridrato 1.1 mg
Via de administração:
Via intravenosa
Unidades em pacote:
Frasco para injectáveis - 5 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM especial e restrita - Alínea a)
Grupo terapêutico:
2.12 Analgésicos estupefacientes
Área terapêutica:
remifentanil
Resumo do produto:
2500189 - Frasco para injetáveis 5 unidade(s) - Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 24 Hora(s)Condições: 25ºC Em condições assépsia controladas e validadasTipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 18 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°C - Temporariamente indisponível - 10099504 - 50017284
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
DE/H/0106/001
Data de autorização:
1997-03-22

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Folheto Informativo: Informação para o utilizador

Ultiva 1 mg pó para concentrado para solução injetável/perfusão.

Ultiva 2 mg pó para concentrado para solução injetável/perfusão.

Ultiva 5 mg pó para concentrado para solução injetável/perfusão.

Cloridrato de remifentanilo

Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detetar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Ultiva e para que é utilizado

2. Antes de Ultiva lhe ser administrado

3. Como Ultiva é administrado

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Ultiva

6. Outras informações

1. O que é Ultiva e para que é utilizado

Ultiva contém um medicamento chamado remifentanilo. Este pertence a um grupo de

medicamentos conhecido como opióides, os quais são usados para alívio da dor. Ultiva

difere de outros medicamentos deste grupo pelo seu rápido início de ação e muito curta

duração de ação.

Ultiva é utilizado:

para suprimir a dor antes e durante uma cirurgia

para suprimir a dor enquanto está na Unidade de Cuidados Intensivos sob ventilação

mecânica (para doentes com idade igual ou superior a 18 anos).

2. Antes de Ultiva lhe ser administrado

Não utilize Ultiva:

se tem alergia (hipersensibilidade) ao remifentanilo, a qualquer um dos excipientes de

Ultiva (ver secção 6: Outras informações) ou a análogos fentanílicos.

como injeção no canal medular

como medicamento único para indução da anestesia.

Se não tem a certeza se alguma das situações acima se aplica a si, fale com o seu

médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de Ultiva lhe ser administrado.

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INFARMED

Tome especial cuidado com Ultiva

se sofre de deficiências do pulmão (poderá ser mais sensível a dificuldades

respiratórias)

se tem mais de 65 anos de idade, se está debilitado ou se tem o volume sanguíneo

diminuído e/ou a pressão arterial baixa (é mais suscetível de sofrer perturbações

cardíacas)

Se não tem a certeza se alguma das situações acima se aplica a si, fale com o seu

médico ou enfermeiro antes de Ultiva lhe ser administrado.

Outros medicamentos e Ultiva

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou estiver a

começar a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos à base de plantas ou

medicamentos obtidos sem receita médica.

Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar:

medicamentos para o seu coração ou para a pressão arterial, tais como bloqueadores

beta ou bloqueadores dos canais de cálcio

Gravidez e amamentação

Se está grávida, a planear engravidar ou a amamentar, fale o seu médico.

O seu médico avaliará o seu benefício face ao risco para o seu bebé de receber este

medicamento enquanto estiver grávida.

Após a administração deste medicamento, deverá interromper a amamentação por 24h.

Se produzir qualquer leite durante este período, rejeite o leite e não o dê ao seu bebé.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Se permanecer no hospital apenas durante o dia da administração do medicamento, o

seu médico dir-lhe-á quanto tempo deve esperar antes de sair do hospital ou antes de

conduzir um veículo. Pode ser perigoso conduzir pouco tempo após uma cirurgia.

Depois de lhe ter sido administrado Ultiva não deve beber álcool até estar totalmente

recuperado.

3. Como Ultiva é administrado

Não se espera que administre este medicamento a si próprio. Ser-lhe-á sempre

administrado por uma pessoa qualificada para o fazer.

Ultiva pode ser administrado:

como uma injeção única na sua veia

como uma perfusão contínua na sua veia. Neste caso o medicamento é-lhe administrado

lentamente ao longo de um período de tempo mais prolongado.

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A forma como lhe é administrado o medicamento e a dose que vai receber dependerão:

da cirurgia ou do tratamento que receber na Unidade de Cuidados Intensivos

de quanta dor estiver a sentir.

A dose varia de um doente para outro. Não é necessário ajuste das doses para doentes

insuficientes renais e hepáticos.

Após a sua cirurgia

Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver com dores. Se estiver com dores após a

sua intervenção, eles poderão dar-lhe outros analgésicos

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, Ultiva pode causar efeitos secundários, embora estes não

se manifestem em todas as pessoas.

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia: estas são raras (podem afectar até 1 em 1 000

pessoas) em pessoas a tomar Ultiva. Os sinais incluem:

erupção da pele com inchaço e comichão (urticária)

inchaço da face ou boca (angioedema) que causa dificuldade em respirar

colapso.

Se notar algum destes sintomas contacte urgentemente um médico.

Efeitos secundários muito frequentes

Estes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas:

dureza muscular (rigidez muscular)

pressão arterial baixa (hipotensão)

sentir-se enjoado (náusea) ou estar enjoado (vomitar)

Efeitos secundários frequentes

Estes podem afectar até 1 em 10 pessoas:

ritmo cardíaco lento (bradicardia)

respiração superficial (depressão respiratória)

paragem temporária da respiração (apneia)

comichão

Efeitos secundários pouco frequentes

Estes podem afectar até 1 em 100 pessoas:

deficiência em oxigénio (hipóxia)

obstipação

Efeitos secundários raros

Estes podem afectar até 1 em 1000 pessoas:

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ritmo cardíaco lento (bradicardia) seguido de paragem do coração (assistolia/paragem

cardíaca) em doentes a receber Ultiva com um ou mais medicamentos anestésicos

Outros efeitos secundários

Ocorreram outros efeitos secundários num número muito pequeno de pessoas mas a sua

frequência exacta é desconhecida:

necessidade física por Ultiva (dependência do medicamento) ou necessidade de

aumento das doses ao longo do tempo para obter o mesmo efeito (tolerância ao

medicamento)

ataques (convulsões)

um tipo de batimento cardíaco irregular (bloqueio atrioventricular)

Efeitos secundários que pode ter após a sua cirurgia

Efeitos secundários frequentes

tremor

pressão arterial alta (hipertensão)

Efeitos secundários pouco frequentes

dores

Efeitos secundários raros

sentir-se muito calmo ou sonolento

Outros efeitos secundários que ocorreram particularmente após interrupção abrupta de

Ultiva após administração prolongada por mais de 3 dias

ritmo cardíaco acelerado (taquicardia)

pressão arterial alta (hipertensão)

inquietação (agitação)

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se tornar incómodo, ou se detectar

quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou

enfermeiro.

5. Como conservar Ultiva

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilizar Ultiva após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem

exterior após “VAL.”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 25ºC.

Quando Ultiva é reconstituído deve ser utilizado de imediato. Qualquer solução não

utilizada não deve ser eliminada na canalização ou no lixo doméstico.

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Conservar na embalagem de origem com este folheto informativo.

6. Outras informações

Qual a composição de Ultiva

- A substância activa é cloridrato de remifentanilo.

- Os outros excipientes são glicina, ácido clorídrico (para ajuste do pH) e hidróxido de

sódio (poderá ser utilizado para ajuste do pH se necessário).

- Após reconstituição conforme o recomendado cada ml contém 1 mg de remifentanilo.

Qual o aspecto de Ultiva e conteúdo da embalagem

Ultiva está disponível nas seguintes dosagens:

Ultiva 1 mg é um pó liofilizado estéril, branco a branco amarelado, não pirogénico e

sem conservantes para concentrado para solução injectável ou perfusão, em frasco para

injectáveis de vidro de 3 ml.

Ultiva 2 mg é um pó liofilizado estéril, branco a branco amarelado, não pirogénico e

sem conservantes para concentrado para solução injectável ou perfusão, em frasco para

injectáveis de vidro de 5 ml.

Ultiva 5 mg é um pó liofilizado estéril, branco a branco amarelado, não pirogénico e

sem conservantes para concentrado para solução injectável ou perfusão, em frasco para

injectáveis de vidro de 10 ml.

O pó será misturado com um fluido apropriado antes de ser injectado (para mais

detalhes ver Informação para os médicos e profissionais de saúde). Quando misturado

para formar uma solução, Ultiva é límpido e incolor. Cada dosagem de Ultiva é

fornecida em embalagens contendo 5 frascos para injectáveis.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Aspen Pharma Trading Ltd.

3016 Lake Drive,Citywest Business Campus

Dublin 24

Republic of Ireland

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Fabricante

Glaxo Operations UK limited

Harmire Road

Barnard Castle

County Durham-DL12 8DT

Reino Unido

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Strada Provinciale Asolana 90

43056 San Polo di Torrile (Parma)

Itália

Este medicamento está autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Ultiva: Áustria, Bélgica, Dinamarca, Finlândia, França, Alemanha, Grécia, Itália,

Luxemburgo, Holanda, Portugal, Espanha

Este folheto foi aprovado pela última vez em:

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A informação que se segue destina-se apenas aos médicos ou profissionais de saúde:

Para informação pormenorizada é favor consultar o Resumo das Características do

Medicamento de Ultiva.

Posologia e modo de administração

Ultiva deve ser administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a

monitorização e o suporte da função respiratória e cardiovascular e por pessoas

especificamente treinadas no uso de fármacos anestésicos e no reconhecimento e

controlo dos efeitos adversos esperados de opióides potentes, incluindo ressuscitação

respiratória e cardíaca. Este treino deve incluir o estabelecimento e a manutenção de

uma via respiratória acessível e ventilação assistida.

A perfusão contínua de Ultiva tem de ser administrada por sistema de perfusão

calibrado, num cateter intravenoso de fluxo rápido ou num cateter intravenoso

exclusivo. Este cateter de perfusão deve estar ligado, ou junto, à cânula venosa e

completamente cheio a fim de minimizar qualquer potencial espaço morto (ver

Instruções de Utilização/Manuseamento para informação adicional e secção 6.6 do

RCM para tabelas com exemplos de velocidades de perfusão por peso corporal para

auxiliar a titular Ultiva de acordo com as necessidades anestésicas do doente).

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Ultiva também pode ser administrado por perfusão por controlo assistida (TCI) com um

dispositivo de perfusão aprovado utilizando o modelo farmacocinético Minto que varia

por correlação com a idade e massa magra corporal (MMC) (Anesthesiology 1997; 86:

10-23).

Deverá tomar-se precaução para evitar a obstrução ou desconexão da via de perfusão e

escorvá-la convenientemente, de modo a remover qualquer resíduo de Ultiva após

utilização (ver Advertências e precauções especiais de utilização).

Ultiva destina-se apenas a administração intravenosa e não pode ser administrado por

via epidural ou intratecal (ver Contra-indicações).

Diluição

Ultiva pode ser novamente diluído após reconstituição. Para instruções sobre a diluição

do medicamento antes de administração ver Instruções de Utilização/Manuseamento..

Para perfusão controlada manualmente Ultiva pode ser diluído para concentrações de

20 até 250

g/ml (a diluição recomendada para adultos é de 50

g/ml e para doentes

pediátricos com idade igual ou superior a um ano é de 20 a 25

g/ml).

Para TCI a diluição de Ultiva recomendada é de 20 a 50

g/ml.

Anestesia geral

A administração de Ultiva deve ser individualizada de acordo com a resposta do doente.

Adultos

Administração por perfusão controlada manualmente

A Tabela 1 indica a velocidade de injecção/perfusão inicial e os limites de dose:

Tabela 1. Recomendações Posológicas para Adultos

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Quando administrado por injecção lenta por bólus na indução, Ultiva deve ser

administrado durante um período mínimo de 30 segundos.

Nas doses acima recomendadas, o remifentanilo reduz significativamente a quantidade

de agente hipnótico necessário para manter a anestesia. Como tal, o isoflurano e o

propofol devem ser administrados como acima recomendado de modo a evitar um

aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a hipotensão e a bradicardia (ver

Medicação concomitante).

Não existem dados disponíveis para recomendações posológicas para a utilização

simultânea com o remifentanilo de outros hipnóticos para além dos listados na tabela.

Indução da anestesia: Ultiva deve ser administrado com uma dose padrão de um agente

hipnótico, tal como propofol, tiopental ou isoflurano, para a indução da anestesia.

Ultiva pode ser administrado a uma velocidade de perfusão de 0,5 a 1

g/kg/min, com

ou sem injecção lenta inicial por bólus de 1

g/kg administrada durante não menos de

30 segundos. Se a intubação endotraqueal ocorrer depois de 8 a 10 minutos após o

início da perfusão com Ultiva, não será necessária a injecção por bólus.

Manutenção da anestesia em doentes ventilados: após intubação endotraqueal, a

velocidade de perfusão de Ultiva deve ser reduzida, de acordo com a técnica anestésica,

conforme indicado na Tabela 1. Devido ao rápido início e curta duração de acção de

Ultiva, a velocidade de administração durante a anestesia pode ser titulada para cima,

em aumentos de 25 a 100%, ou para baixo, em decréscimos de 25 a 50%, cada 2 a 5

minutos, para se obter o nível de resposta

-opióide desejado. Em resposta à anestesia

ligeira, poderão administrar-se injecções suplementares por bólus, cada 2 a 5 minutos.

PERFUSÃO CONTÍNUA

g/kg/min)

INDICAÇÃO

INJECÇÃO POR

BÓLUS

g/kg)

Velocidade

inicial

Limites

Indução da anestesia

Manutenção da anestesia em

doentes ventilados

Protóxido de azoto (66%)

Isoflurano (dose inicial 0,5

MAC)

Propofol (dose inicial 100

g/kg/min)

(Administrado durante

um período não inferior a

30 segundos)

0,5 a 1

0,5 a 1

0,5 a 1

0,5 a 1

0,25

0,25

0,1 a 2

0,05 a 2

0,05 a 2

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Anestesia em doentes anestesiados, com respiração espontânea e via respiratória segura

(por exemplo, anestesia com máscara laríngea): na anestesia a doentes com respiração

espontânea e via respiratória segura é provável ocorrer depressão respiratória. É

necessária especial atenção no ajuste da dose às necessidades do doente, podendo ser

necessária ventilação assistida. A velocidade de perfusão inicial recomendada para

suplemento da anestesia em doentes anestesiados com respiração espontânea é de 0,04

g/kg/min titulada para o efeito. Foram estudadas velocidades de perfusão de 0,025 a

g/kg/min.

Não se recomenda a injecção por bólus em doentes anestesiados e com respiração

espontânea.

Ultiva não deve ser usado como analgésico em procedimentos em que o doente

permanece acordado ou sem receber qualquer suporte das vias respiratórias durante o

procedimento.

Medicação concomitante: remifentanilo diminui a quantidade ou doses requeridas para

a anestesia de anestésicos inalados, hipnóticos e benzodiazepinas (ver Interacções

medicamentosas e outras formas de interacção).

As doses dos seguintes fármacos utilizados em anestesia: isoflurano, tiopentona,

propofol e temazepam, foram reduzidas até cerca de 75% quando utilizadas

concomitantemente com remifentanilo.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: devido

ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide residual

dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que seja prevista dor pós-operatória, deverão administrar-

se analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se o tempo

suficiente para que se atinja o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de

acção. A escolha do analgésico deve ser apropriada ao procedimento cirúrgico do

doente e ao nível de cuidados pós-operatórios.

Na eventualidade da analgesia de longa duração de acção não ter sido estabelecida antes

do fim da cirurgia, poderá ser necessário continuar a administrar Ultiva para

manutenção da analgesia durante o período pós-operatório imediato, até que a analgesia

de longa duração de acção atinja o seu efeito máximo.

As recomendações posológicas para a utilização de Ultiva nos doentes em Cuidados

Intensivos sob ventilação mecânica são indicadas nesta secção-Utilização em Cuidados

Intensivos.

Nos doentes com respiração espontânea, a velocidade de perfusão de Ultiva deverá

reduzir-se inicialmente para 0,1

g/kg/min. A velocidade de perfusão poderá então

aumentar ou diminuir para um máximo de 0,025

g/kg/min cada 5 minutos, para

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equilibrar o nível de analgesia e frequência respiratória do doente. Ultiva deverá ser

administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a monitorização e suporte

da função respiratória e cardiovascular, sob cuidadosa supervisão de pessoas

especificamente treinadas no reconhecimento e controlo dos efeitos respiratórios de

opióides potentes.

A utilização de injecções por bólus de Ultiva no controlo da dor no período pós-

operatório, não está recomendada nos doentes com respiração espontânea.

Administração por perfusão por controlo assistido

Indução e manutenção da anestesia em doentes ventilados: Ultiva TCI deve ser utilizada

em associação com um fármaco hipnótico por via intravenosa ou inalação durante a

indução e manutenção de anestesia em doentes adultos sob ventilação (ver Tabela 1).

Em associação com estes fármacos, a analgesia adequada para indução de anestesia e

cirurgia pode geralmente ser atingida com concentrações plasmáticas alvo de

remifentanilo no intervalo desde 3 até 8

g/ml. Ultiva deve ser titulado conforme

resposta individual do doente. Particularmente em procedimentos de estimulação

cirúrgica podem ser necessárias concentrações plasmáticas alvo até 15

g/ml.

Nas doses recomendadas anteriormente, remifentanilo reduz significativamente a

quantidade do fármaco hipnótico necessário para manter a anestesia. Por conseguinte,

isoflurano e propofol devem ser administrados como anteriormente recomendado para

evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a hipotensão e a bradicardia

(ver Tabela 1 e esta secção-Medicação concomitante).

Ver Tabela 11, secção 6.6. do RCM, para informação sobre concentrações plasmáticas

de remifentanilo atingidas com perfusão controlada manualmente.

Como não existem dados suficientes, a administração de Ultiva por TCI para a anestesia

com ventilação espontânea não é recomendada.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: no fim

da cirurgia quando a perfusão por TCI é interrompida ou é reduzida a concentração

alvo, a respiração espontânea deverá ser retomada a concentrações de remifentanilo

calculadas na região de 1 até 2

g/ml. Como acontece com a perfusão controlada

manualmente, a analgesia pós-operatória deve ser estabelecida antes do final da cirurgia

com analgésicos de acção prolongada. (ver esta secção-Administração por perfusão

controlada manualmente - Normas para descontinuação).

Como não existem dados suficientes, a administração de Ultiva por TCI para a

manutenção da analgesia pós-operatória não é recomendada.

Doentes pediátricos (1 a 12 anos de idade)

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A co-administração de Ultiva com um agente anestésico intravenoso para indução da

anestesia não foi estudada em detalhe pelo que não é recomendada. Ultiva por TCI não

foi estudada em doentes pediátricos e por isso não se recomenda a sua administração

nestes doentes. As seguintes doses de Ultiva são as recomendadas para manutenção da

anestesia:

Tabela 2. Recomendações Posológicas para Doentes Pediátricos (1 a 12 anos de idade)

*AGENTE ANESTÉSICO

CONCOMITANTE

PERFUSÃO CONTÍNUA

g/kg/min)

INJECÇÃO POR

BÓLUS

g/kg)

Velocidade

inicial

Velocidade de

manutenção padrão

Halotano (dose inicial 0,3 MAC)

Sevoflurano (dose inicial 0,3 MAC)

Isoflurano (dose inicial 0,5 MAC)

0,25

0,25

0,25

0,05 a 1,3

0,05 a 0,9

0,06 a 0,9

* co-administrado com protóxido de azoto/oxigénio numa relação de 2:1

Quando administrado por bólus intravenoso, Ultiva deverá ser administrado durante

pelo menos 30 segundos. Caso não tenha sido simultaneamente administrada uma dose

por bólus, não deverá iniciar-se a cirurgia até pelo menos 5 minutos após início da

perfusão com Ultiva. Para a administração exclusiva de protóxido de azoto (70%) com

Ultiva, as taxas de perfusão de manutenção padrão deverão ser entre 0,4 e 3

g/kg/min,

e embora não especificamente estudado, os dados nos adultos sugerem que 0,4

g/kg/min é uma velocidade inicial apropriada. Os doentes pediátricos deverão ser

monitorizados e a dose deverá ser titulada para o grau de anestesia apropriado ao

procedimento cirúrgico.

Medicação concomitante: nas doses acima recomendadas, o remifentanilo diminui

significativamente a quantidade de agente hipnótico necessária para manter a anestesia.

Como tal, o isoflurano, o halotano e o sevoflurano deverão ser administrados conforme

acima recomendado para evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a

hipotensão e a bradicardia.

Não existe informação disponível para recomendações posológicas relativas à utilização

simultânea de remifentanilo com outros hipnóticos para além dos listados no quadro

(ver esta secção-Adultos – Medicação concomitante).

Normas para controlo de doentes no período pós-operatório imediato

Estabelecimento de analgesia alternativa previamente à descontinuação de Ultiva:

devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade residual

dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que seja prevista dor pós-operatória, deverão ser

administrados analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se

o tempo suficiente para atingir o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de

acção. A escolha do(s) analgésico(s), da dose e do momento da administração devem

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ser previamente planeados e individualizados para serem adequados ao procedimento

cirúrgico do doente e ao nível de cuidados pós-operatórios previstos (ver Advertências e

precauções especiais de utilização).

Recém-nascidos/lactentes (idade inferior a 1 ano)

A experiência em ensaios clínicos de remifentanilo em recém-nascidos e lactentes

(idade inferior a 1 ano; ver secção 5.1 do RCM) é limitada. O perfil farmacocinético do

remifentanilo em recém-nascidos e lactentes (idade inferior a 1 ano) é comparável ao

observado em adultos após correcção das diferenças de peso corporal (ver secção 5.2 do

RCM). No entanto, porque não existem resultados clínicos suficientes, não se

recomenda a administração de Ultiva neste grupo etário.

Utilização em anestesia intravenosa total (TIVA): A experiência em ensaios clínicos

com remifentanilo em lactentes é limitada (ver secção 5.1 do RCM). Contudo, os dados

clínicos são insuficientes para fazer recomendações posológicas.

Anestesia na Cirurgia Cardíaca

Administração por perfusão controlada manualmente

Tabela 3. Recomendações Posológicas para Anestesia na Cirurgia Cardíaca

INDICAÇÃO

INJECÇÃO POR

BÓLUS

g/kg)

PERFUSÃO CONTÍNUA

g/kg/min)

Velocidade

inicial

Velocidade de

perfusão padrão

Intubação

Manutenção da anestesia

Isoflurano (dose inicial 0,4 MAC)

Propofol (dose inicial 50

g/kg/min)

Manutenção da analgesia pós-

operatória, previamente à extubação

Não recomendada

0,5 a 1

0,5 a 1

Não recomendada

0,003 a 4

0,01 a 4,3

0 a 1

Indução do período de anestesia: após administração do agente hipnótico para obtenção

de perda de consciência, Ultiva deverá ser administrado a uma velocidade de perfusão

inicial de 1

g/kg/min. Ultiva não está recomendado na administração por bólus

intravenoso durante a indução na cirurgia cardíaca. Não deverá proceder-se a intubação

endotraqueal pelo menos até 5 minutos após início da perfusão.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Manutenção do período de anestesia: após intubação endotraqueal, a velocidade de

perfusão de Ultiva deverá ser titulada de acordo com as necessidades do doente. Se

necessário, podem também ser administradas doses suplementares por bólus. Em

doentes cardíacos de alto risco, tais como doentes com função ventricular reduzida ou

submetidos a cirurgia valvular, deverá ser administrada por bólus intravenoso uma dose

máxima de 0,5

g/kg. Estas recomendações posológicas aplicam-se também durante o

bypass cardiopulmonar hipotérmico (ver secção 5.2. do RCM).

Medicação concomitante: nas doses acima recomendadas, o remifentanilo diminui

significativamente a quantidade de agente hipnótico necessária para manter a anestesia.

Portanto, o isoflurano e o propofol devem ser administrados conforme acima

recomendado de modo a evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a

hipotensão e a bradicardia. Não existe informação disponível para recomendações

posológicas relativas à utilização simultânea de remifentanilo com outros agentes

hipnóticos para além dos listados no quadro (ver esta secção-Adultos – Medicação

concomitante).

Normas para controlo de doentes no período pós-operatório

Manutenção de Ultiva no período pós-operatório para proporcionar analgesia

previamente ao desmame para extubação: durante a transferência dos doentes para a

unidade de cuidados pós-operatórios recomenda-se que a perfusão de Ultiva seja

mantida na velocidade de perfusão intra-operatória final. Na unidade de cuidados pós-

operatórios, os níveis de analgesia e sedação do doente deverão ser cuidadosamente

monitorizados e a velocidade de perfusão de Ultiva ajustada às suas necessidades (ver

esta secção-Utilização em Cuidados Intensivos, para mais informação sobre a gestão de

doentes em Cuidados Intensivos).

Estabelecimento de analgesia alternativa previamente à descontinuação de Ultiva:

devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide

residual dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Previamente à

descontinuação de Ultiva, deverão ser administrados analgésicos e sedativos

alternativos aos doentes com tempo suficiente que permita a obtenção do seu efeito

terapêutico. Recomenda-se, no entanto, que a escolha do(s) agente(s), da dose e do

momento da administração sejam planeados antes do desmame do doente do ventilador.

Normas para descontinuação de Ultiva: devido ao muito rápido final de acção de Ultiva,

foram relatados hipertensão, tremores e dores em doentes cardíacos imediatamente após

a descontinuação de Ultiva (ver secção 4 do Folheto informativo Efeitos secundários

possíveis). Para minimizar o risco destas ocorrências, deverá ser instituída analgesia

alternativa adequada (como anteriormente descrito), previamente à descontinuação da

perfusão de Ultiva. A taxa de perfusão deve ser reduzida cerca de 25% em cada

intervalo de 10 minutos, até a perfusão ser descontinuada.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Durante o período de desmame do ventilador, a perfusão com Ultiva não deve ser

aumentada, devendo apenas efectuar-se titulações decrescentes, complementadas com

analgésicos alternativos, quando necessário. As alterações hemodinâmicas, tais como

hipertensão e taquicardia, deverão ser tratadas com agentes alternativos conforme

apropriado.

Quando outros opióides são administrados como parte do regime de transição para

analgesia alternativa, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado. O benefício de

proporcionar analgesia pós-operatória adequada deverá ser sempre equilibrado com o

risco potencial de depressão respiratória com estes fármacos.

Administração por perfusão com controlo assistido

Indução e manutenção da anestesia: Ultiva por TCI deve ser utilizada em associação

com um fármaco hipnótico intravenoso ou por inalação durante a indução e manutenção

da anestesia em doentes adultos ventilados (ver Tabela 3). Em associação com estes

agentes, a analgesia adequada para cirurgia cardíaca é geralmente atingida no limite

superior da gama de concentrações plasmáticas alvo de remifentanilo utilizadas em

procedimentos cirúrgicos gerais. Após titulações de remifentanilo para respostas

individuais de doentes, têm sido utilizadas em estudos clínicos concentrações

plasmáticas tão elevadas como 20

g/ml. Nas doses anteriormente recomendadas,

remifentanilo reduz significativamente a quantidade do agente hipnótico necessário

para manter a anestesia. Por essa razão, isoflurano e propofol devem ser administrados

como anteriormente recomendado para evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos,

tais como a hipotensão e a bradicardia (ver Tabela 3 e esta secção Medicação

concomitante).

Ver Tabela 11, secção 6.6 do RCM para informação sobre concentrações plasmáticas de

remifentanilo atingidas com perfusão controlada manualmente.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: no final

da cirurgia quando a perfusão por TCI é interrompida ou é reduzida a concentração

alvo, a respiração espontânea deverá ser retomada a concentrações de remifentanilo

calculadas na região de 1 até 2

g/ml. Como acontece com a perfusão controlada

manualmente, a analgesia pós-operatória deve ser estabelecida antes do final da cirurgia

com analgésicos de acção prolongada. (ver esta secção - Administração por perfusão

controlada manualmente - Normas para descontinuação).

Uma vez que não existem dados suficientes não se recomenda a administração de

Ultiva por TCI no controlo de analgesia pós-operatória.

Utilização em Cuidados Intensivos

Adultos

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Ultiva pode ser utilizado para provisão de analgesia em doentes em Cuidados Intensivos

sob ventilação mecânica. Devem ser adicionados sedativos à terapêutica, conforme

apropriado.

A segurança e eficácia estabelecidas a partir de ensaios clínicos bem controlados,

relativas à utilização de Ultiva em doentes em Cuidados Intensivos sob ventilação

mecânica têm sido estabelecidas para duração da perfusão até 3 dias (ver esta secção-

Doentes insuficientes renais em cuidados intensivos e secção 5.2 do RCM). Assim, a

utilização de Ultiva não é recomendada para tratamentos com duração superior a 3 dias.

Ultiva por TCI não foi estudado em doentes nos cuidados intensivos pelo que a sua

administração não é recomendada nestes doentes.

Recomenda-se que, para adultos, Ultiva seja iniciado a uma taxa de perfusão de 0,1

g/kg/min (6

g/kg/h) a 0,15

g/kg/min (9

g/kg/h). A taxa de perfusão deve ser

ajustada em aumentos de 0,025

g/kg/min (1,5

g/kg/h) para se atingir o nível de

analgesia desejado. Deve ser respeitado um período não inferior a 5 minutos entre os

ajustamentos de dose. O doente deve ser regularmente avaliado e a taxa de perfusão

devidamente ajustada. Se uma taxa de perfusão de 0,2

g/kg/min (12

g/kg/h) for

atingida e for necessária sedação, é recomendável a iniciação de terapêutica com os

sedativos apropriados (ver abaixo). A dose de sedativo deve ser ajustada para se obter o

nível de sedação adequado. Aumentos adicionais da taxa de perfusão de Ultiva em

intervalos de 0,025

g/kg/min (1,5

g/kg/h) podem ser realizados se for necessária

analgesia adicional.

A Tabela 4 resume os valores da taxa de perfusão inicial e os limites de dose habituais

para provisão de analgesia em doentes individuais:

Tabela 4. Recomendações Posológicas para doentes em Cuidados Intensivos

Perfusão Contínua

g/kg/min (

g/kg/hora)

Taxa inicial

Limites

0,1(6) a 0,15 (9)

0,006 (0,38) a 0,74 (44,6)

Não é recomendável a administração de Ultiva por bólus intravenoso a doentes na

Unidade de Cuidados Intensivos.

A utilização de Ultiva irá reduzir a necessidade de utilização concomitante de sedativos.

As doses iniciais habituais de sedativos, se requeridos, são indicadas na Tabela 5.

Tabela 5. Doses iniciais recomendadas de sedativos, se requeridos:

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Sedativos

Bólus (mg/kg)

Perfusão (mg/kg/h)

Propofol

Midazolam

Até 0,5

Até 0,03

0,03

Para conseguir ajuste de dose individual dos respectivos sedativos, estes não devem ser

administrados como uma mistura.

Analgesia adicional para doentes sob ventilação submetidos a procedimentos de

estimulação: Pode ser necessário um aumento adicional da taxa estabelecida de

perfusão de Ultiva, para permitir uma cobertura analgésica adicional para os doentes

sob ventilação submetidos a procedimentos de estimulação e/ou dolorosos, tais como

aspiração endotraqueal, curativos e fisioterapia. É recomendável que se mantenha uma

taxa de perfusão de Ultiva não inferior a 0,1

g/kg/min (6

g/kg/h) durante pelo menos

5 minutos antes de iniciar o procedimento de estimulação. Ajustes de dose adicionais

podem ser realizados cada 2 a 5 minutos, em aumentos de 25%-50%, em antecipação a,

ou em resposta a, necessidade adicional de analgesia. Taxas de perfusão médias de 0,25

g/kg/min (15

g/kg/h), máximo 0,74

g/kg/min (45

g/kg/h), têm sido administradas

para provisão de anestesia adicional durante procedimentos de estimulação.

Estabelecimento de analgesia alternativa antes da descontinuação de Ultiva: Devido à

rapidíssima reversão de acção de Ultiva, não estará presente actividade opióide residual

5 a 10 minutos após descontinuação da perfusão independentemente da duração desta.

Deve ser considerada a possibilidade de ocorrência de tolerância e hiperalgesia após

administração de Ultiva. Então, antes da descontinuação de Ultiva, os doentes devem

receber analgésicos alternativos e sedativos, para prevenir hiperalgesia e alterações

hemodinâmicas associadas. Estes fármacos devem ser administrados com a

antecedência suficiente que permita a estabilização dos seus efeitos terapêuticos. As

várias opções de analgesia incluem a administração controlada pelo pessoal de

enfermagem ou pelo doente de analgésicos orais de acção prolongada, intravenosos ou

locais. Esta administração deve sempre ser ajustada pelas necessidades individuais dos

doentes, uma vez reduzida a perfusão de Ultiva. Assim, é importante que exista um

planeamento antecipado da escolha do(s) fármaco(s), da dose e momento de

administração, antes de Ultiva ser descontinuado.

Existe um potencial desenvolvimento de tolerância ao longo do tempo, com a

administração prolongada de agonistas

-opióides.

Recomendações para extubação e descontinuação de Ultiva: De forma a assegurar uma

suave emergência a partir de um regime baseado em Ultiva, é recomendável que a taxa

de perfusão de Ultiva seja titulada em intervalos de 0,1

g/kg/min (6

g/kg/h) durante

um período não inferior a 1 hora, antes da extubação.

APROVADO EM

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Após a extubação, a taxa de perfusão deverá ser reduzida de 25%, por cada intervalo

mínimo de 10 minutos, até descontinuação da perfusão. Durante o desmame do

ventilador, a perfusão de Ultiva não deve aumentar e deverão apenas ocorrer ajustes de

diminuição de perfusão, suplementada com os analgésicos alternativos necessários.

Após a descontinuação de Ultiva, a cânula IV deverá ser limpa ou removida para

prevenir administração inadvertida subsequente.

Quando outros agentes opióides são administrados como parte de um regime de

transição para analgesia alternativa, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.

Deve ser sempre ponderado o benefício de fornecer analgesia adequada contra o

potencial risco de depressão respiratória com o uso destes compostos.

Doentes pediátricos em cuidados intensivos

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Ultiva em doentes pediátricos.

Doentes insuficientes renais em cuidados intensivos

Não é necessário ajuste das doses recomendadas para doentes insuficientes renais,

incluindo aqueles a realizar terapêutica renal de substituição. Contudo, a depuração do

metabolito ácido carboxílico é reduzida em doentes com insuficiência renal (ver secção

5.2 do RCM).

Grupos de doentes especiais

Idosos (idade superior a 65 anos)

Anestesia geral: a dose inicial de remifentanilo administrada a doentes com mais de 65

anos deverá ser metade da dose recomendada em adultos, devendo depois ser titulada

para as necessidades individuais do doente, uma vez que tem sido observada neste

grupo etário, uma sensibilidade aumentada aos efeitos farmacológicos do fármaco. Este

ajuste da dose aplica-se na utilização em todas as fases da anestesia incluindo indução,

manutenção e analgesia pós-operatória imediata.

Devido à sensibilidade acrescida dos doentes idosos ao Ultiva, quando se administra

Ultiva através de TCI as concentrações alvo iniciais nesta população, devem ser de 1,5

g/ml com subsequente titulação relativamente à resposta.

Anestesia na cirurgia cardíaca: não é necessário a redução da dose inicial (ver esta

secção Anestesia na Cirurgia Cardíaca).

Cuidados Intensivos: Não é requerida redução da dose inicial (ver esta secção

Utilização em Cuidados Intensivos).

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Doentes Obesos

Para perfusão controlada manualmente, recomenda-se que em doentes obesos a dose de

Ultiva seja reduzida e baseada no peso corporal ideal, uma vez que a depuração e o

volume de distribuição do remifentanilo são melhor correlacionados com o peso

corporal ideal do que com o peso real.

Para o cálculo da massa magra corporal (MMC) utilizada no modelo Minto, a MMC

deve ser subestimada em doentes do sexo feminino com um índice de massa corporal

(IMC) superior a 35 kg/m2 e em doentes do sexo masculino com IMC superior a 40

kg/m2. O remifentanilo por TCI deve ser titulado cuidadosamente relativamente à

resposta individual para evitar subdoses nestes doentes.

Insuficiência Renal

Com base nos estudos realizados até à data, parece não ser necessário proceder ao

ajuste da dose em doentes com insuficiência renal, incluindo os doentes em Cuidados

Intensivos.

Insuficiência Hepática

Estudos efectuados num número limitado de doentes com insuficiência hepática,

indicam que não se justifica qualquer recomendação posológica especial. No entanto,

doentes com insuficiência hepática grave poderão ser ligeiramente mais sensíveis aos

efeitos de depressão respiratória do remifentanilo (ver Advertências e precauções

especiais de utilização). Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente e a

dose de remifentanilo deve ser calculada de acordo com a necessidade individual do

doente.

Neurocirurgia

A experiência clínica limitada em doentes submetidos a neurocirurgia, demonstrou que

não são necessárias recomendações posológicas especiais.

Doentes ASA III/IV

Anestesia geral: como os efeitos hemodinâmicos dos opióides potentes se prevêem mais

pronunciados nos doentes ASA III/IV, deve tomar-se especial atenção na administração

de Ultiva a este grupo de doentes. Recomenda-se redução da dose inicial e subsequente

titulação para o efeito. Não existe informação suficiente para suportar recomendações

posológicas em doentes pediátricos.

Para TCI, um alvo inicial inferior a 1,5 até 4

g/ml deve ser utilizado em doentes ASA

III ou IV e subsequente titulação para a resposta.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Anestesia na cirurgia cardíaca: não é necessário a redução da dose inicial (ver esta

secção Anestesia na Cirurgia Cardíaca).

Contra-indicações

Uma vez que Ultiva contém glicina na sua formulação, está contra-indicado para uso

epidural e intratecal (ver secção 5.3 do RCM).

Ultiva está contra indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância

activa ou a outros análogos fentanílicos, ou a qualquer um dos excipientes.

Ultiva está contra-indicado como agente único para a indução da anestesia.

Advertências e precauções especiais de utilização

Ultiva deve ser administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a

monitorização e o suporte da função respiratória e cardiovascular e por pessoas

especificamente treinadas no uso de fármacos anestésicos e no reconhecimento e

controlo dos efeitos adversos esperados de opióides potentes, incluindo ressuscitação

respiratória e cardíaca. Este treino deve incluir o estabelecimento e a manutenção de

uma via respiratória acessível e ventilação assistida. A utilização de Ultiva em doentes

em Cuidados Intensivos sob ventilação mecânica não é recomendada em tratamentos

com duração superior a 3 dias.

Rápida reversão de acção/Transição para analgesia alternativa

Devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide

residual nos 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que se preveja dor pós-operatória, deverão ser

administrados analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deve ser

considerada a possibilidade de ocorrência de tolerância, hiperalgesia e alterações

hemodinâmicas associadas, quando Ultiva é utilizado na Unidade de Cuidados

Intensivos. Devem ser administrados sedativos e analgésicos alternativos ao doente

antes da descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se o tempo necessário para atingir

o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de acção. A escolha do(s)

analgésico(s), da dose e do momento da administração devem ser previamente

planeados e individualizados para serem adequados ao procedimento cirúrgico do

doente e ao nível de cuidados pós-operatórios previstos. Quando outros opióides são

administrados como parte do regime de transição para analgesia alternativa, o benefício

de proporcionar analgesia pós-operatória deve ser sempre equilibrado com o risco

potencial de depressão respiratória destes fármacos.

Descontinuação do tratamento

Têm sido notificados, ainda que não frequentemente, sintomas após a descontinuação

abrupta de remifentanilo que incluem taquicardia, hipertensão e agitação,

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

particularmente depois de administrações durante mais de 3 dias. Quando notificado,

houve benefício na reintrodução e diminuição progressiva da perfusão. O uso de Ultiva

em doentes mecanicamente ventilados na UCI não é recomendado para tratamento com

duração superior a 3 dias.

Rigidez muscular - prevenção e controlo

Nas doses recomendadas, poderá ocorrer rigidez muscular. Como com outros opióides,

a incidência de rigidez muscular está relacionada com a dose e a velocidade de

administração. Assim, as injecções lentas por bólus devem ser administradas durante

um período não inferior a 30 segundos.

A rigidez muscular induzida pelo remifentanilo deve ser tratada no contexto do estado

clínico do doente com medidas de suporte apropriadas. A rigidez muscular excessiva

que ocorra durante a indução da anestesia deve ser tratada com a administração de um

bloqueador neuromuscular e/ou hipnótico adicional. A rigidez muscular observada

durante o uso de remifentanilo como analgésico poderá ser tratada com a paragem ou

diminuição da sua velocidade de administração. A resolução da rigidez muscular após

descontinuação da perfusão com remifentanilo ocorre dentro de minutos. Como

alternativa poderá administrar-se um antagonista opióide, o que poderá, no entanto,

reverter ou atenuar o efeito analgésico do remifentanilo.

Depressão respiratória - prevenção e controlo

Como com todos os opióides potentes, a analgesia profunda é acompanhada por

depressão respiratória acentuada. Portanto, o remifentanilo deve ser usado apenas em

áreas onde existam meios disponíveis para a monitorização e tratamento da depressão

respiratória. Deve tomar-se especial atenção em doentes com insuficiência respiratória.

O aparecimento da depressão respiratória deve ser apropriadamente controlado,

incluindo redução da velocidade de perfusão em 50% ou uma suspensão temporária da

perfusão. Ao contrário de outros análogos fentanílicos, o remifentanilo não demonstrou

causar depressão respiratória recorrente, mesmo depois de administração prolongada.

No entanto, considerando que muitos factores poderão afectar a recuperação pós-

operatória, é importante assegurar que se atingiu consciência completa e ventilação

espontânea adequada antes da saída do doente da sala de recobro.

Efeitos cardiovasculares

O risco de efeitos cardiovasculares, tais como hipotensão e bradicardia, os quais

poderão raramente evoluir para assístole e paragem cardíaca (ver secção 4 Efeitos

secundários possíveis do Folheto informativo e Interacções medicamentosas e outras

formas de interacção), poderão ser reduzidos por diminuição da velocidade de perfusão

de Ultiva ou da dose de anestésicos concomitantes ou por utilização de fluidos

intravenosos, agentes vasopressores ou anticolinérgicos, conforme apropriado.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Doentes debilitados, hipovolémicos, hipotensos ou idosos poderão ser mais sensíveis

aos efeitos cardiovasculares do remifentanilo.

Administração inadvertida

Uma quantidade residual de Ultiva nos espaços mortos do cateter intravenoso e/ou

cânula, pode ser suficiente para causar depressão respiratória, apneia e/ou rigidez

muscular, se o mesmo cateter for utilizado para administração intravenosa de outras

soluções ou fármacos. Isto poderá ser evitado administrando Ultiva por um cateter

intravenoso de fluxo rápido ou por cateter intravenoso exclusivo, que se retira

imediatamente após descontinuação de Ultiva.

Recém-nascidos/lactentes

Os dados disponíveis para a utilização em recém-nascidos e lactentes com idade inferior

a 1 ano são limitados (ver Posologia e modo de administração - Recém-

nascidos/lactentes (idade inferior a 1 ano) e secção 5.1 do RCM).

Toxicodependência

Tal como com outros opióides, o remifentanilo poderá causar dependência.

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O remifentanilo não é metabolizado pelas colinesterases plasmáticas, pelo que não se

prevêem interacções com fármacos metabolizados por estas enzimas.

Como com outros opióides, o remifentanilo quando administrado por perfusão

controlada manualmente ou por TCI, reduz as doses de anestésicos inalados ou

intravenosos, e de benzodiazepinas necessárias para a anestesia (ver Posologia e modo

de administração). Se não se reduzirem as doses de depressores do SNC administrados

concomitantemente, os doentes poderão experimentar uma incidência aumentada dos

efeitos secundários associados a estes fármacos.

Os efeitos cardiovasculares de Ultiva (hipotensão e bradicardia – ver secção 4 Efeitos

secundários possíveis do Folheto informativo e Advertências e precauções especiais de

utilização), podem ser exacerbados em doentes em tratamento concomitante com

fármacos depressores cardíacos, tais como beta-bloqueadores e bloqueadores dos canais

de cálcio.

Gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados na mulher grávida. Ultiva deve ser

usado durante a gravidez apenas quando o benefício potencial justificar o risco

potencial para o feto.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Desconhece-se se o remifentanilo é excretado no leite materno. No entanto,

considerando que os análogos fentanílicos são excretados no leite materno e que foram

encontradas substâncias relacionadas com o remifentanilo no leite de ratos fêmeas após

administração do fármaco, mulheres a amamentar deverão ser avisadas para

interromper a amamentação por 24 horas após a administração de remifentanilo.

Trabalho de parto e parto

Não existem dados suficientes para recomendar a utilização de remifentanilo durante o

trabalho de parto e cesariana.

O remifentanilo atravessa a barreira placentária e os análogos fentanílicos podem causar

depressão respiratória na criança.

Sobredosagem

Como com todos os analgésicos opióides potentes, a sobredosagem seria manifestada

por uma extensão das acções farmacológicas previsíveis do remifentanilo. Devido à

muito curta duração de acção de Ultiva, o potencial de efeitos deletérios devidos a

sobredosagem é limitado ao período imediatamente após a administração do fármaco. A

resposta à interrupção do fármaco é rápida com retorno à situação inicial em 10

minutos.

No caso de sobredosagem ou sua suspeita, deverão tomar-se as seguintes medidas:

interromper a administração de Ultiva, manter uma via respiratória acessível, iniciar

ventilação assistida ou controlada com oxigénio e manter a função cardiovascular

adequada. Caso a depressão respiratória esteja associada com rigidez muscular, poderá

ser necessário um bloqueador neuromuscular para facilitar a respiração assistida ou

controlada. Poderão ainda utilizar-se fluidos e vasopressores por via intravenosa para o

tratamento da hipotensão, assim como outras medidas de suporte.

A administração intravenosa de um antagonista opióide como a naloxona, poderá ser

dada como um antídoto específico para controlo da depressão respiratória grave e

rigidez muscular. A duração da depressão respiratória após sobredosagem com Ultiva é

pouco provável que exceda a duração de acção do antagonista opióide.

Incompatibilidades

Ultiva deve ser misturado apenas com as soluções de perfusão recomendadas (ver

Instruções de Utilização/Manuseamento).

Não deve ser misturado com Lactato de Ringer Solução injectável ou Lactato de Ringer

e Glucose a 5% Solução injectável.

Ultiva não deve ser misturado com propofol na mesma solução intravenosa.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Não se recomenda a administração de Ultiva através do mesmo cateter intravenoso com

sangue, soro ou plasma, uma vez que as esterases não específicas dos produtos

sanguíneos podem causar hidrólise do remifentanilo no seu metabolito inactivo.

Ultiva não deve ser misturado com outros fármacos antes da administração.

Prazo de validade

Frasco para injectáveis

Ultiva 1 mg – 18 meses;

Ultiva 2 mg – 2 anos;

Ultiva 5 mg – 3 anos.

Solução reconstituída:

A estabilidade química e física da solução reconstituída foi demonstrada durante 24

horas a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada

imediatamente. Se a solução não for utilizada de imediato, o tempo e condições de

armazenamento são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ser

superiores a 24 horas entre 2 e 8°C, excepto se a reconstituição tiver sido efectuada em

condições assépticas controladas e validadas.

Solução diluída:

Todas as misturas de Ultiva Solução injectável com líquidos de perfusão devem ser

utilizadas imediatamente. Qualquer solução diluída que não for utilizada deve ser

rejeitada.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Ultiva deve ser preparado para utilização intravenosa adicionando, conforme apropriado

1, 2 ou 5 ml de solvente, resultando uma solução reconstituída com uma concentração

de aproximadamente 1 mg/ml de remifentanilo, de aspecto incolor e límpido e

praticamente sem partículas em suspensão.

Após reconstituição, a inspecção visual do produto é necessária para confirmar a

existência de partículas materiais, descoloração ou danificação do recipiente. Rejeitar

qualquer solução em que se verifiquem algumas destas alterações. A solução

reconstituída é de utilização única. Qualquer material não utilizado deve ser rejeitado.

Após reconstituição, Ultiva não deve ser administrado por perfusão controlada

manualmente, sem ser diluído até concentrações de 20 a 250

g/ml (a diluição

recomendada para adultos é de 50

g/ml e 20-25

g/ml para doentes pediátricos com

idade igual ou superior a 1 ano).

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Ultiva não deve ser administrado por TCI sem diluição adicional (a diluição

recomendada para TCI é de 20 a 50

g/ml).

A diluição depende da capacidade técnica do dispositivo de perfusão e dos requisitos

previstos para o doente.

Deve ser utilizado um dos seguintes fluidos para administração intravenosa:

Água para preparações injectáveis

Glucose a 5% Solução injectável

Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0,9% Solução injectável

Cloreto de Sódio a 0,9% Solução injectável

Cloreto de Sódio a 0,45% Solução injectável

Após a diluição, a inspecção visual do produto é necessária para assegurar o aspecto

incolor, límpido e praticamente sem partículas em suspensão da solução e se o

recipiente se encontra danificado. Rejeitar qualquer solução em que se verifiquem

algumas destas alterações.

Ultiva demonstrou ser compatível com os seguintes fluidos para administração

intravenosa quando administrado num cateter intravenoso corrente:

Lactato de Ringer Solução injectável

Lactato de Ringer e Glucose a 5% Solução injectável.

Ultiva demonstrou ser compatível com propofol quando administrado num cateter

intravenoso corrente.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ultiva (cloridrato de remifentanilo) 1 mg pó para concentrado para solução

injetável/perfusão.

Ultiva (cloridrato de remifentanilo) 2 mg pó para concentrado para solução

injetável/perfusão.

Ultiva (cloridrato de remifentanilo) 5 mg pó para concentrado para solução

injetável/perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ultiva 1 mg

1 frasco para injetáveis contém 1 mg de remifentanilo base (como cloridrato).

Ultiva 2 mg

1 frasco para injetáveis contém 2 mg de remifentanilo base (como cloridrato).

Ultiva 5 mg

1 frasco para injetáveis contém 5 mg de remifentanilo base (como cloridrato).

Após reconstituição a solução contém 1 mg/ml de remifentanilo, quando preparada

conforme o recomendado (ver secção 6.6).

Excipiente(s):

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução injetável/perfusão.

Pó liofilizado estéril, branco a branco amarelado, não pirogénico e sem conservantes.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Ultiva está indicado como analgésico para utilização durante a indução e/ou

manutenção da anestesia geral.

Ultiva está indicado para provisão de analgesia em doentes, com idade igual ou superior

a 18 anos, na Unidade de Cuidados Intensivos sob ventilação mecânica.

4.2 Posologia e modo de administração

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Ultiva deve ser administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a

monitorização e suporte da função respiratória e cardiovascular e por pessoas

especificamente treinadas no uso de fármacos anestésicos e no reconhecimento e

controlo dos efeitos adversos esperados de opióides potentes, incluindo ressuscitação

respiratória e cardíaca. Este treino deve incluir o estabelecimento e manutenção de uma

via respiratória acessível e ventilação assistida.

A perfusão contínua de Ultiva tem de ser administrada por sistema de perfusão

calibrado, num cateter intravenoso de fluxo rápido ou num cateter intravenoso

exclusivo. Este cateter de perfusão deve estar ligado, ou junto, à cânula venosa e

completamente cheio a fim de minimizar qualquer potencial espaço morto (ver secção

6.6).

Ultiva pode também ser administrado por perfusão por controlo assistida (TCI) com um

dispositivo de perfusão aprovado utilizando o modelo farmacocinético Minto que varia

por correlação com a idade e massa magra corporal (MMC) (Anesthesiology 1997; 86:

10-23).

Deverá tomar-se precaução para evitar a obstrução ou desconexão da via de perfusão e

escorvá-la convenientemente, de modo a remover qualquer resíduo de Ultiva após

utilização (ver secção 4.4).

Ultiva destina-se apenas para administração intravenosa e não pode ser administrado

por via epidural ou intratecal (ver secção 4.3).

Diluição

Ultiva pode ser novamente diluído após reconstituição. Para instruções sobre a diluição

do medicamento antes de administração ver secção 6.6.

Para perfusão controlada manualmente Ultiva pode ser diluído para concentrações de

20 até 250 microgramas/ml (a diluição recomendada para adultos é de 50

microgramas/ml e para doentes pediátricos com idade igual ou superior a um ano é de

20 a 25 microgramas/ml).

Para TCI a diluição de Ultiva recomendada é de 20 a 50 microgramas/ml.

Anestesia geral

A administração de Ultiva deve ser individualizada de acordo com a resposta do doente.

Adultos

Administração por perfusão controlada manualmente

A Tabela 1 indica a velocidade de injeção/perfusão inicial e os limites de dose:

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Tabela 1. Recomendações Posológicas para Adultos

Quando administrado por injecção lenta por bólus na indução, Ultiva deve ser

administrado durante um período mínimo de 30 segundos.

Nas doses acima recomendadas, o remifentanilo reduz significativamente a quantidade

de agente hipnótico necessário para manter a anestesia. Como tal, o isoflurano e o

propofol devem ser administrados como acima recomendado de modo a evitar um

aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a hipotensão e a bradicardia (ver esta

secção - Medicação concomitante).

Não existem dados disponíveis para recomendações posológicas para a utilização

simultânea com o remifentanilo de outros hipnóticos para além dos listados na Tabela 1.

Indução da anestesia: Ultiva deve ser administrado com uma dose padrão de um agente

hipnótico, tal como propofol, tiopental ou isoflurano, para a indução da anestesia.

Ultiva pode ser administrado a uma velocidade de perfusão de 0,5 a 1

micrograma/kg/min, com ou sem injecção lenta inicial por bólus de 1 micrograma/kg

administrada durante não menos de 30 segundos. Se a intubação endotraqueal ocorrer

depois de 8 a 10 minutos após o início da perfusão com Ultiva, não será necessária a

injecção por bólus.

Manutenção da anestesia em doentes ventilados: após intubação endotraqueal, a

velocidade de perfusão de Ultiva deve ser reduzida, de acordo com a técnica anestésica,

conforme indicado na Tabela 1. Devido ao rápido início e curta duração de acção de

Ultiva, a velocidade de administração durante a anestesia pode ser titulada para cima,

PERFUSÃO CONTÍNUA

(micrograma/kg/min)

INDICAÇÃO

INJEÇÃO POR BÓLUS

(micrograma/kg)

Velocidade

inicial

Limites

Indução da anestesia

Manutenção da anestesia em

doentes ventilados

Protóxido de azoto (66%)

Isoflurano (dose inicial 0,5

MAC)

Propofol (dose inicial 100

micrograma/kg/min)

(Administrado durante

um período não inferior a

30 segundos)

0,5 a 1

0,5 a 1

0,5 a 1

0,5 a 1

0,25

0,25

0,1 a 2

0,05 a 2

0,05 a 2

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em aumentos de 25 a 100%, ou para baixo, em decréscimos de 25 a 50%, cada 2 a 5

minutos, para se obter o nível de resposta

-opióide desejado. Em resposta à anestesia

ligeira, poderão administrar-se injecções suplementares por bólus, cada 2 a 5 minutos.

Anestesia em doentes anestesiados, com respiração espontânea e via respiratória segura

(por exemplo, anestesia com máscara laríngea): na anestesia a doentes com respiração

espontânea e via respiratória segura é provável ocorrer depressão respiratória. É

necessária especial atenção no ajuste da dose às necessidades do doente, podendo ser

necessária ventilação assistida. A velocidade de perfusão inicial recomendada para

suplemento da anestesia em doentes anestesiados com respiração espontânea é de 0,04

micrograma/kg/min titulada para o efeito. Foram estudadas velocidades de perfusão de

0,025 a 0,1 micrograma/kg/min.

Não se recomenda a injecção por bólus em doentes anestesiados e com respiração

espontânea.

Ultiva não deve ser usado como analgésico em procedimentos em que o doente

permanece acordado ou sem receber qualquer suporte das vias respiratórias durante o

procedimento.

Medicação concomitante: remifentanilo diminui a quantidade ou doses requeridas para

a anestesia de anestésicos inalados, hipnóticos e benzodiazepinas (ver secção 4.5).

As doses dos seguintes fármacos utilizados em anestesia: isoflurano, tiopentona,

propofol e temazepam, foram reduzidas até cerca de 75% quando utilizadas

concomitantemente com remifentanilo.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: devido

ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide residual

dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que seja prevista dor pós-operatória, deverão administrar-

se analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se o tempo

suficiente para que se atinja o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de

acção. A escolha do analgésico deve ser apropriada ao procedimento cirúrgico do

doente e ao nível de cuidados pós-operatórios.

Na eventualidade da analgesia de longa duração de acção não ter sido estabelecida antes

do fim da cirurgia, poderá ser necessário continuar a administrar Ultiva para

manutenção da analgesia durante o período pós-operatório imediato, até que a analgesia

de longa duração de acção atinja o seu efeito máximo.

As recomendações posológicas para a utilização de Ultiva nos doentes em Cuidados

Intensivos sob ventilação mecânica são indicadas nesta secção Utilização em Cuidados

Intensivos.

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Nos doentes com respiração espontânea, a velocidade de perfusão de Ultiva deverá

reduzir-se inicialmente para 0,1 micrograma/kg/min. A velocidade de perfusão poderá

então aumentar ou diminuir para um máximo de 0,025 micrograma/kg/min cada 5

minutos, para equilibrar o nível de analgesia e frequência respiratória do doente. Ultiva

deverá ser administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a monitorização

e suporte da função respiratória e cardiovascular, sob cuidadosa supervisão de pessoas

especificamente treinadas no reconhecimento e controlo dos efeitos respiratórios de

opióides potentes.

A utilização de injecções por bólus de Ultiva no controlo da dor no período pós-

operatório, não está recomendada nos doentes com respiração espontânea.

Administração por perfusão por controlo assistido

Indução e manutenção da anestesia em doentes ventilados: Ultiva TCI deve ser utilizada

em associação com um fármaco hipnótico por via intravenosa ou inalação durante a

indução e manutenção de anestesia em doentes adultos sob ventilação (ver Tabela 1

nesta secção Anestesia geral). Em associação com estes fármacos, a analgesia adequada

para indução de anestesia e cirurgia pode geralmente ser atingida com concentrações

plasmáticas alvo de remifentanilo no intervalo desde 3 até 8 ng/ml. Ultiva deve ser

titulado conforme resposta individual do doente. Particularmente em procedimentos de

estimulação cirúrgica podem ser necessárias concentrações plasmáticas alvo até 15 n

g/ml.

Nas doses recomendadas anteriormente, remifentanilo reduz significativamente a

quantidade do fármaco hipnótico necessário para manter a anestesia. Por conseguinte,

isoflurano e propofol devem ser administrados como anteriormente recomendado para

evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a hipotensão e a bradicardia

(ver Tabela 1 e esta secção Medicação concomitante).

Ver secção 6.6, Tabela 11 para informação sobre concentrações plasmáticas de

remifentanilo atingidas com perfusão controlada manualmente.

Como não existem dados suficientes, a administração de Ultiva por TCI para a anestesia

com ventilação espontânea não é recomendada.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: no fim

da cirurgia quando a perfusão por TCI é interrompida ou é reduzida a concentração

alvo, a respiração espontânea deverá ser retomada a concentrações de remifentanilo

calculadas na região de 1 até 2ng/ml. Como acontece com a perfusão controlada

manualmente, a analgesia pós-operatória deve ser estabelecida antes do final da cirurgia

com analgésicos de acção prolongada. (ver esta secção Administração por perfusão

controlada manualmente - Normas para descontinuação).

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Como não existem dados suficientes, a administração de Ultiva por TCI para a

manutenção da analgesia pós-operatória não é recomendada.

Doentes pediátricos (1 a 12 anos de idade)

A co-administração de Ultiva com um agente anestésico intravenoso para indução da

anestesia não foi estudada em detalhe pelo que não é recomendada.

Ultiva por TCI não foi estudada em doentes pediátricos e por isso não se recomenda a

sua administração nestes doentes. As seguintes doses de Ultiva são as recomendadas

para manutenção da anestesia:

Tabela 2. Recomendações Posológicas para Doentes Pediátricos (1 a 12 anos de idade)

*AGENTE ANESTÉSICO

CONCOMITANTE

PERFUSÃO CONTÍNUA

(micrograma/kg/min)

INJECÇÃO POR

BÓLUS

(micrograma/kg)

Velocidade

inicial

Velocidade de

manutenção padrão

Halotano (dose inicial 0,3 MAC)

Sevoflurano (dose inicial 0,3 MAC)

Isoflurano (dose inicial 0,5 MAC)

0,25

0,25

0,25

0,05 a 1,3

0,05 a 0,9

0,06 a 0,9

* co-administrado com protóxido de azoto/oxigénio numa relação de 2:1

Quando administrado por bólus intravenoso, Ultiva deverá ser administrado durante

pelo menos 30 segundos. Caso não tenha sido simultaneamente administrada uma dose

por bólus, não deverá iniciar-se a cirurgia até pelo menos 5 minutos após início da

perfusão com Ultiva. Para a administração exclusiva de protóxido de azoto (70%) com

Ultiva, as taxas de perfusão de manutenção padrão deverão ser entre 0,4 e 3

micrograma/kg/min, e embora não especificamente estudado, os dados nos adultos

sugerem que 0,4 micrograma/kg/min é uma velocidade inicial apropriada.

Os doentes pediátricos deverão ser monitorizados e a dose deverá ser titulada para o

grau de anestesia apropriado ao procedimento cirúrgico.

Medicação concomitante: nas doses acima recomendadas, o remifentanilo diminui

significativamente a quantidade de agente hipnótico necessária para manter a anestesia.

Como tal, o isoflurano, o halotano e o sevoflurano deverão ser administrados conforme

acima recomendado para evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a

hipotensão e a bradicardia.

Não existe informação disponível para recomendações posológicas relativas à utilização

simultânea de remifentanilo com outros hipnóticos para além dos listados no quadro

(ver esta secção Adultos – Medicação concomitante).

Normas para controlo de doentes no período pós-operatório imediato

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Estabelecimento de analgesia alternativa previamente à descontinuação de Ultiva:

devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade residual

dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que seja prevista dor pós-operatória, deverão ser

administrados analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se

o tempo suficiente para atingir o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de

acção. A escolha do(s) analgésico(s), da dose e do momento da administração devem

ser previamente planeados e individualizados para serem adequados ao procedimento

cirúrgico do doente e ao nível de cuidados pós-operatórios previstos (ver secção 4.4.).

Recém-nascidos/lactentes (idade inferior a 1 ano):

A experiência em ensaios clínicos de remifentanilo em recém-nascidos e lactentes

(idade inferior a 1 ano; ver secção 5.1) é limitada. O perfil farmacocinético do

remifentanilo em recém-nascidos e lactentes (idade inferior a 1 ano) é comparável ao

observado em adultos após correcção das diferenças de peso corporal (ver secção 5.2).

No entanto, porque não existem resultados clínicos suficientes, não se recomenda a

administração de Ultiva neste grupo etário.

Utilização em anestesia intravenosa total (TIVA): A experiência em ensaios clínicos

com remifentanilo em lactentes é limitada (ver secção 5.1). Contudo, os dados clínicos

são insuficientes para fazer recomendações posológicas.

Anestesia na Cirurgia Cardíaca

Administração por perfusão controlada manualmente

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Tabela 3. Recomendações Posológicas para Anestesia na Cirurgia Cardíaca

INDICAÇÃO

INJECÇÃO POR

BÓLUS

(micrograma/kg)

PERFUSÃO CONTÍNUA

(micrograma/kg/min)

Velocidade

inicial

Velocidade de

perfusão padrão

Intubação

Manutenção da anestesia

Isoflurano (dose inicial 0,4 MAC)

Propofol (dose inicial 50

micrograma /kg/min)

Manutenção da analgesia pós-

operatória, previamente à extubação

Não recomendada

0,5 a 1

0,5 a 1

Não recomendada

0,003 a 4

0,01 a 4,3

0 a 1

Indução do período de anestesia: após administração do agente hipnótico para obtenção

de perda de consciência, Ultiva deverá ser administrado a uma velocidade de perfusão

inicial de 1 micrograma/kg/min. Ultiva não está recomendado na administração por

bólus intravenoso durante a indução na cirurgia cardíaca. Não deverá proceder-se a

intubação endotraqueal pelo menos até 5 minutos após início da perfusão.

Manutenção do período de anestesia: após intubação endotraqueal, a velocidade de

perfusão de Ultiva deverá ser titulada de acordo com as necessidades do doente. Se

necessário, podem também ser administradas doses suplementares por bólus. Em

doentes cardíacos de alto risco, tais como doentes com função ventricular reduzida ou

submetidos a cirurgia valvular, deverá ser administrada por bólus intravenoso uma dose

máxima de 0,5 micrograma/kg. Estas recomendações posológicas aplicam-se também

durante o bypass cardiopulmonar hipotérmico (ver secção 5.2. Propriedades

farmacocinéticas – Anestesia na cirurgia cardíaca).

Medicação concomitante: nas doses acima recomendadas, o remifentanilo diminui

significativamente a quantidade de agente hipnótico necessária para manter a anestesia.

Portanto, o isoflurano e o propofol devem ser administrados conforme acima

recomendado de modo a evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos tais como a

hipotensão e a bradicardia. Não existe informação disponível para recomendações

posológicas relativas à utilização simultânea de remifentanilo com outros agentes

hipnóticos para além dos listados no quadro (ver esta secção Adultos – Medicação

concomitante).

Normas para controlo de doentes no período pós-operatório

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Manutenção de Ultiva no período pós-operatório para proporcionar analgesia

previamente ao desmame para extubação: durante a transferência dos doentes para a

unidade de cuidados pós-operatórios recomenda-se que a perfusão de Ultiva seja

mantida na velocidade de perfusão intra-operatória final. Na unidade de cuidados pós-

operatórios, os níveis de analgesia e sedação do doente deverão ser cuidadosamente

monitorizados e a velocidade de perfusão de Ultiva ajustada às suas necessidades (ver

esta secção Utilização em Cuidados Intensivos, para mais informação sobre a gestão de

doentes em Cuidados Intensivos).

Estabelecimento de analgesia alternativa previamente à descontinuação de Ultiva:

devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide

residual dentro de 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Previamente à

descontinuação de Ultiva, deverão ser administrados analgésicos e sedativos

alternativos aos doentes com tempo suficiente que permita a obtenção do seu efeito

terapêutico. Recomenda-se, no entanto, que a escolha do(s) agente(s), da dose e do

momento da administração sejam planeados antes do desmame do doente do ventilador.

Normas para descontinuação de Ultiva: devido ao muito rápido final de acção de Ultiva,

foram relatados hipertensão, tremores e dores em doentes cardíacos imediatamente após

a descontinuação de Ultiva (ver secção 4.8.). Para minimizar o risco destas ocorrências,

deverá ser instituída analgesia alternativa adequada (como anteriormente descrito),

previamente à descontinuação da perfusão de Ultiva. A taxa de perfusão deve ser

reduzida cerca de 25% em cada intervalo de 10 minutos, até a perfusão ser

descontinuada.

Durante o período de desmame do ventilador, a perfusão com Ultiva não deve ser

aumentada, devendo apenas efectuar-se titulações decrescentes, complementadas com

analgésicos alternativos, quando necessário. As alterações hemodinâmicas, tais como

hipertensão e taquicardia, deverão ser tratadas com agentes alternativos conforme

apropriado.

Quando outros opióides são administrados como parte do regime de transição para

analgesia alternativa, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado. O benefício de

proporcionar analgesia pós-operatória adequada deverá ser sempre equilibrado com o

risco potencial de depressão respiratória com estes fármacos.

Administração por perfusão com controlo assistido

Indução e manutenção da anestesia: Ultiva por TCI deve ser utilizada em associação

com um fármaco hipnótico intravenoso ou por inalação durante a indução e manutenção

da anestesia em doentes adultos ventilados (ver Tabela 3). Em associação com estes

agentes, a analgesia adequada para cirurgia cardíaca é geralmente atingida no limite

superior da gama de concentrações plasmáticas alvo de remifentanilo utilizadas em

procedimentos cirúrgicos gerais. Após titulações de remifentanilo para respostas

individuais de doentes, têm sido utilizadas em estudos clínicos concentrações

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plasmáticas tão elevadas como 20 hg/ml. Nas doses anteriormente recomendadas,

remifentanilo reduz significativamente a quantidade do agente hipnótico necessário

para manter a anestesia. Por essa razão, isoflurano e propofol devem ser administrados

como anteriormente recomendado para evitar um aumento dos efeitos hemodinâmicos,

tais como a hipotensão e a bradicardia (ver Tabela 3 e esta secção Medicação

concomitante).

Ver secção 6.6 Tabela 11 para informação sobre concentrações plasmáticas de

remifentanilo atingidas com perfusão controlada manualmente.

Normas para descontinuação/continuação no período pós-operatório imediato: no final

da cirurgia quando a perfusão por TCI é interrompida ou é reduzida a concentração

alvo, a respiração espontânea deverá ser retomada a concentrações de remifentanilo

calculadas na região de 1 até 2 ng/ml. Como acontece com a perfusão controlada

manualmente, a analgesia pós-operatória deve ser estabelecida antes do final da cirurgia

com analgésicos de acção prolongada. (ver esta secção Administração por perfusão

controlada manualmente - Normas para descontinuação).

Uma vez que não existem dados suficientes não se recomenda a administração de

Ultiva por TCI no controlo de analgesia pós-operatória.

Utilização em Cuidados Intensivos

Adultos

Ultiva pode ser utilizado para provisão de analgesia em doentes em Cuidados Intensivos

sob ventilação mecânica. Devem ser adicionados sedativos à terapêutica, conforme

apropriado.

A segurança e eficácia estabelecidas a partir de ensaios clínicos bem controlados,

relativas à utilização de Ultiva em doentes em Cuidados Intensivos sob ventilação

mecânica têm sido estabelecidas para duração da perfusão até 3 dias (ver esta secção

Doentes insuficientes renais em cuidados intensivos e secção 5.2). Assim, a utilização

de Ultiva não é recomendada para tratamentos com duração superior a 3 dias.

Ultiva por TCI não foi estudado em doentes nos cuidados intensivos pelo que a sua

administração não é recomendada nestes doentes.

Recomenda-se que, para adultos, Ultiva seja iniciado a uma taxa de perfusão de 0,1

micrograma/kg/min (6 micrograma/kg/h) a 0,15 micrograma/kg/min (9

micrograma/kg/h). A taxa de perfusão deve ser ajustada em aumentos de 0,025

micrograma/kg/min (1,5 micrograma/kg/h) para se atingir o nível de analgesia desejado.

Deve ser respeitado um período não inferior a 5 minutos entre os ajustamentos de dose.

O doente deve ser regularmente avaliado e a taxa de perfusão devidamente ajustada. Se

uma taxa de perfusão de 0,2 micrograma/kg/min (12 micrograma/kg/h) for atingida e

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for necessária sedação, é recomendável a iniciação de terapêutica com os sedativos

apropriados (ver abaixo). A dose de sedativo deve ser ajustada para se obter o nível de

sedação adequado. Aumentos adicionais da taxa de perfusão de Ultiva em intervalos de

0,025 micrograma/kg/min (1,5 micrograma/kg/h) podem ser realizados se for necessária

analgesia adicional.

A Tabela 4 resume os valores da taxa de perfusão inicial e os limites de dose habituais

para provisão de analgesia em doentes individuais:

Tabela 4. Recomendações Posológicas para doentes em Cuidados Intensivos

Perfusão Contínua

micrograma/kg/min (micrograma/kg/hora)

Taxa inicial

Limites

0,1(6) a 0,15 (9)

0,006 (0,38) a 0,74 (44,6)

Não é recomendável a administração de Ultiva por bólus intravenoso a doentes na

Unidade de Cuidados Intensivos.

A utilização de Ultiva irá reduzir a necessidade de utilização concomitante de sedativos.

As doses iniciais habituais de sedativos, se requeridos, são indicadas na Tabela 5.

Tabela 5. Doses iniciais recomendadas de sedativos, se requeridos:

Sedativos

Bólus (mg/kg)

Perfusão (mg/kg/h)

Propofol

Midazolam

Até 0,5

Até 0,03

0,03

Para conseguir ajuste de dose individual dos respectivos sedativos, estes não devem ser

administrados como uma mistura.

Analgesia adicional para doentes sob ventilação submetidos a procedimentos de

estimulação: Pode ser necessário um aumento adicional da taxa estabelecida de

perfusão de Ultiva, para permitir uma cobertura analgésica adicional para os doentes

sob ventilação submetidos a procedimentos de estimulação e/ou dolorosos, tais como

aspiração endotraqueal, curativos e fisioterapia. É recomendável que se mantenha uma

taxa de perfusão de Ultiva não inferior a 0,1 micrograma/kg/min (6 micrograma/kg/h)

durante pelo menos 5 minutos antes de iniciar o procedimento de estimulação. Ajustes

de dose adicionais podem ser realizados cada 2 a 5 minutos, em aumentos de 25%-50%,

em antecipação a, ou em resposta a, necessidade adicional de analgesia. Taxas de

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perfusão médias de 0,25 micrograma/kg/min (15 micrograma/kg/h), máximo 0,74

micrograma/kg/min (45 micrograma/kg/h), têm sido administradas para provisão de

anestesia adicional durante procedimentos de estimulação.

Estabelecimento de analgesia alternativa antes da descontinuação de Ultiva: Devido à

rapidíssima reversão de acção de Ultiva, não estará presente actividade opióide residual

5 a 10 minutos após descontinuação da perfusão independentemente da duração desta.

Deve ser considerada a possibilidade de ocorrência de tolerância e hiperalgesia após

administração de Ultiva. Então, antes da descontinuação de Ultiva, os doentes devem

receber analgésicos alternativos e sedativos, para prevenir hiperalgesia e alterações

hemodinâmicas associadas. Estes fármacos devem ser administrados com a

antecedência suficiente que permita a estabilização dos seus efeitos terapêuticos. As

várias opções de analgesia incluem a administração controlada pelo pessoal de

enfermagem ou pelo doente de analgésicos orais de acção prolongada, intravenosos ou

locais. Esta administração deve sempre ser ajustada pelas necessidades individuais dos

doentes, uma vez reduzida a perfusão de Ultiva. Assim, é importante que exista um

planeamento antecipado da escolha do(s) fármaco(s), da dose e momento de

administração, antes de Ultiva ser descontinuado.

Existe um potencial desenvolvimento de tolerância ao longo do tempo, com a

administração prolongada de agonistas m-opióides.

Recomendações para extubação e descontinuação de Ultiva:

De forma a assegurar uma suave emergência a partir de um regime baseado em Ultiva,

é recomendável que a taxa de perfusão de Ultiva seja titulada em intervalos de 0,1

micrograma/kg/min (6 micrograma/kg/h) durante um período não inferior a 1 hora,

antes da extubação.

Após a extubação, a taxa de perfusão deverá ser reduzida de 25%, por cada intervalo

mínimo de 10 minutos, até descontinuação da perfusão. Durante o desmame do

ventilador, a perfusão de Ultiva não deve aumentar e deverão apenas ocorrer ajustes de

diminuição de perfusão, suplementada com os analgésicos alternativos necessários.

Após a descontinuação de Ultiva, a cânula IV deverá ser limpa ou removida para

prevenir administração inadvertida subsequente.

Quando outros agentes opióides são administrados como parte de um regime de

transição para analgesia alternativa, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.

Deve ser sempre ponderado o benefício de fornecer analgesia adequada contra o

potencial risco de depressão respiratória com o uso destes compostos.

Doentes pediátricos em cuidados intensivos

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Ultiva em doentes pediátricos.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Doentes insuficientes renais em cuidados intensivos

Não é necessário ajuste das doses recomendadas para doentes insuficientes renais,

incluindo aqueles a realizar terapêutica renal de substituição. Contudo, a depuração do

metabolito ácido carboxílico é reduzida em doentes com insuficiência renal (ver secção

5.2).

Grupos de doentes especiais:

Idosos (idade superior a 65 anos)

Anestesia geral: a dose inicial de remifentanilo administrada a doentes com mais de 65

anos deverá ser metade da dose recomendada em adultos, devendo depois ser titulada

para as necessidades individuais do doente, uma vez que tem sido observada neste

grupo etário, uma sensibilidade aumentada aos efeitos farmacológicos do fármaco. Este

ajuste da dose aplica-se na utilização em todas as fases da anestesia incluindo indução,

manutenção e analgesia pós-operatória imediata.

Devido à sensibilidade acrescida dos doentes idosos ao Ultiva, quando se administra

Ultiva através de TCI as concentrações alvo iniciais nesta população, devem ser de 1,5

a 4 hg/ml com subsequente titulação relativamente à resposta.

Anestesia na cirurgia cardíaca: não é necessário a redução da dose inicial (ver esta

secção Anestesia na Cirurgia Cardíaca).

Cuidados Intensivos: Não é requerida redução da dose inicial (ver esta secção

Utilização em Cuidados Intensivos).

Doentes Obesos

Para perfusão controlada manualmente, recomenda-se que em doentes obesos a dose de

Ultiva seja reduzida e baseada no peso corporal ideal, uma vez que a depuração e o

volume de distribuição do remifentanilo são melhor correlacionados com o peso

corporal ideal do que com o peso real.

Para o cálculo da massa magra corporal (MMC) utilizada no modelo Minto, a MMC

deve ser subestimada em doentes do sexo feminino com um índice de massa corporal

(IMC) superior a 35 kg/m2 e em doentes do sexo masculino com IMC superior a 40

kg/m2. O remifentanilo por TCI deve ser titulado cuidadosamente relativamente à

resposta individual para evitar subdoses nestes doentes.

Insuficiência Renal

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Com base nos estudos realizados até à data, parece não ser necessário proceder ao

ajuste da dose em doentes com insuficiência renal, incluindo os doentes em Cuidados

Intensivos.

Insuficiência Hepática

Estudos efectuados num número limitado de doentes com insuficiência hepática,

indicam que não se justifica qualquer recomendação posológica especial. No entanto,

doentes com insuficiência hepática grave poderão ser ligeiramente mais sensíveis aos

efeitos de depressão respiratória do remifentanilo (ver secção 4.4). Estes doentes devem

ser monitorizados cuidadosamente e a dose de remifentanilo deve ser calculada de

acordo com a necessidade individual do doente.

Neurocirurgia

A experiência clínica limitada em doentes submetidos a neurocirurgia, demonstrou que

não são necessárias recomendações posológicas especiais.

Doentes ASA III/IV

Anestesia geral: como os efeitos hemodinâmicos dos opióides potentes se prevêem mais

pronunciados nos doentes ASA III/IV, deve tomar-se especial atenção na administração

de Ultiva a este grupo de doentes. Recomenda-se redução da dose inicial e subsequente

titulação para o efeito. Não existe informação suficiente para suportar recomendações

posológicas em doentes pediátricos.

Para TCI, um alvo inicial inferior a 1,5 até 4ng/ml deve ser utilizado em doentes ASA

III ou IV e subsequente titulação para a resposta.

Anestesia na cirurgia cardíaca: não é necessário a redução da dose inicial (ver esta

secção Anestesia na Cirurgia Cardíaca).

4.3 Contra-indicações

Uma vez que Ultiva contém glicina na sua formulação, está contra-indicado para uso

epidural e intratecal (ver secção 5.3.).

Ultiva está contra indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância

activa ou a outros análogos fentanílicos, ou a qualquer um dos excipientes.

Ultiva está contra-indicado como agente único para a indução da anestesia.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Ultiva deve ser administrado apenas em ambiente totalmente equipado para a

monitorização e suporte da função respiratória e cardiovascular e por pessoas

especificamente treinadas no uso de fármacos anestésicos e no reconhecimento e

controlo dos efeitos adversos esperados de opióides potentes, incluindo ressuscitação

respiratória e cardíaca. Este treino deve incluir o estabelecimento e manutenção de uma

via respiratória acessível e ventilação assistida. A utilização de Ultiva em doentes em

Cuidados Intensivos sob ventilação mecânica não é recomendada em tratamentos com

duração superior a 3 dias.

Rápida reversão de acção/Transição para analgesia alternativa

Devido ao muito rápido final de acção de Ultiva, não se verificará actividade opióide

residual nos 5 a 10 minutos após a sua descontinuação. Para os doentes sujeitos a

procedimentos cirúrgicos em que se preveja dor pós-operatória, deverão ser

administrados analgésicos previamente à descontinuação de Ultiva. Deve ser

considerada a possibilidade de ocorrência de tolerância, hiperalgesia e alterações

hemodinâmicas associadas, quando Ultiva é utilizado na Unidade de Cuidados

Intensivos. Devem ser administrados sedativos e analgésicos alternativos ao doente

antes da descontinuação de Ultiva. Deverá observar-se o tempo necessário para atingir

o efeito terapêutico do analgésico de longa duração de acção. A escolha do(s)

analgésico(s), da dose e do momento da administração devem ser previamente

planeados e individualizados para serem adequados ao procedimento cirúrgico do

doente e ao nível de cuidados pós-operatórios previstos. Quando outros opióides são

administrados como parte do regime de transição para analgesia alternativa, o benefício

de proporcionar analgesia pós-operatória deve ser sempre equilibrado com o risco

potencial de depressão respiratória destes fármacos.

Descontinuação do tratamento

Têm sido notificados, ainda que não frequentemente, sintomas após a descontinuação

abrupta de remifentanilo que incluem taquicardia, hipertensão e agitação,

particularmente depois de administrações durante mais de 3 dias. Quando notificado,

houve benefício na reintrodução e diminuição progressiva da perfusão. O uso de Ultiva

em doentes mecanicamente ventilados na UCI não é recomendado para tratamento com

duração superior a 3 dias.

Rigidez muscular - prevenção e controlo

Nas doses recomendadas, poderá ocorrer rigidez muscular. Como com outros opióides,

a incidência de rigidez muscular está relacionada com a dose e a velocidade de

administração. Assim, as injecções lentas por bólus devem ser administradas durante

um período não inferior a 30 segundos.

A rigidez muscular induzida pelo remifentanilo deve ser tratada no contexto do estado

clínico do doente com medidas de suporte apropriadas. A rigidez muscular excessiva

que ocorra durante a indução da anestesia deve ser tratada com a administração de um

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

bloqueador neuromuscular e/ou hipnótico adicional. A rigidez muscular observada

durante o uso de remifentanilo como analgésico poderá ser tratada com a paragem ou

diminuição da sua velocidade de administração. A resolução da rigidez muscular após

descontinuação da perfusão com remifentanilo ocorre dentro de minutos. Como

alternativa poderá administrar-se um antagonista opióide, o que poderá, no entanto,

reverter ou atenuar o efeito analgésico do remifentanilo.

Depressão respiratória - prevenção e controlo

Como com todos os opióides potentes, a analgesia profunda é acompanhada por

depressão respiratória acentuada. Portanto, o remifentanilo deve ser usado apenas em

áreas onde existam meios disponíveis para a monitorização e tratamento da depressão

respiratória. Deve tomar-se especial atenção em doentes com insuficiência respiratória.

O aparecimento da depressão respiratória deve ser apropriadamente controlado,

incluindo redução da velocidade de perfusão em 50% ou uma suspensão temporária da

perfusão. Ao contrário de outros análogos fentanílicos, o remifentanilo não demonstrou

causar depressão respiratória recorrente, mesmo depois de administração prolongada.

No entanto, considerando que muitos factores poderão afectar a recuperação pós-

operatória, é importante assegurar que se atingiu consciência completa e ventilação

espontânea adequada antes da saída do doente da sala de recobro.

Efeitos cardiovasculares

O risco de efeitos cardiovasculares, tais como hipotensão e bradicardia, os quais

poderão raramente evoluir para assístole e paragem cardíaca (ver secções 4.5 e 4.8.),

poderão ser reduzidos por diminuição da velocidade de perfusão de Ultiva ou da dose

de anestésicos concomitantes ou por utilização de fluidos intravenosos, agentes

vasopressores ou anticolinérgicos, conforme apropriado.

Doentes debilitados, hipovolémicos, hipotensos ou idosos poderão ser mais sensíveis

aos efeitos cardiovasculares do remifentanilo.

Administração inadvertida

Uma quantidade residual de Ultiva nos espaços mortos do cateter intravenoso e/ou

cânula, pode ser suficiente para causar depressão respiratória, apneia e/ou rigidez

muscular, se o mesmo cateter for utilizado para administração intravenosa de outras

soluções ou fármacos. Isto poderá ser evitado administrando Ultiva por um cateter

intravenoso de fluxo rápido ou por cateter intravenoso exclusivo, que se retira

imediatamente após descontinuação de Ultiva.

Recém-nascidos/lactentes

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Os dados disponíveis para a utilização em recém-nascidos e lactentes com idade inferior

a 1 ano são limitados (ver secções 4.2. Recém-nascidos/lactentes (idade inferior a 1

ano) e 5.1).

Toxicodependência

Tal como com outros opióides, o remifentanilo poderá causar dependência.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O remifentanilo não é metabolizado pelas colinesterases plasmáticas, pelo que não se

prevêem interacções com fármacos metabolizados por estas enzimas.

Como com outros opióides, o remifentanilo quando administrado por perfusão

controlada manualmente ou por TCI, reduz as doses de anestésicos inalados ou

intravenosos, e de benzodiazepinas necessárias para a anestesia (ver secção 4.2.). Se

não se reduzirem as doses de depressores do SNC administrados concomitantemente, os

doentes poderão experimentar uma incidência aumentada dos efeitos secundários

associados a estes fármacos.

Os efeitos cardiovasculares de Ultiva (hipotensão e bradicardia – ver secções 4.4 e 4.8),

podem ser exacerbados em doentes em tratamento concomitante com fármacos

depressores cardíacos, tais como beta-bloqueadores e bloqueadores dos canais de

cálcio.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados na mulher grávida. Ultiva deve ser

usado durante a gravidez apenas quando o benefício potencial justificar o risco

potencial para o feto.

Desconhece-se se o remifentanilo é excretado no leite materno. No entanto,

considerando que os análogos fentanílicos são excretados no leite materno e que foram

encontradas substâncias relacionadas com o remifentanilo no leite de ratos fêmeas após

administração do fármaco, mulheres a amamentar deverão ser avisadas para

interromper a amamentação por 24 horas após a administração de remifentanilo.

Trabalho de parto e parto

Não existem dados suficientes para recomendar a utilização de remifentanilo durante o

trabalho de parto e cesariana. O remifentanilo atravessa a barreira placentária e os

análogos fentanílicos podem causar depressão respiratória na criança.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Após anestesia com remifentanilo o doente não deverá conduzir ou utilizar máquinas. O

médico deverá decidir quando recomeçar estas actividades. Recomenda-se que o doente

seja acompanhado ao regressar a casa, devendo evitar o consumo de bebidas alcoólicas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes associados ao remifentanilo derivam

directamente da farmacologia dos agonistas

-opióides. Estes efeitos adversos

desaparecem minutos após a interrupção ou diminuição da velocidade de administração

do remifentanilo. As frequências referidas de seguida definem-se como muito

frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100 até < 1/10), pouco frequentes (> 1 /1 000 até <

1/100), raros (> 1/10 000 até < 1/1 000), muito raros (< 1/10 000), e desconhecido (não

pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia

em doentes a receber remifentanilo em

associação com um ou mais agentes

anestésicos

Doenças psiquiátricas

Desconhecido:

Dependência do medicamento

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes:

Rigidez musculoesquelética

Raros:

Sedação (durante o período de recobro da

anestesia geral)

Desconhecido:

Convulsões

Cardiopatias

Frequentes:

Bradicardia

Raros:

Assistolia/paragem cardíaca, normalmente

precedidos de bradicardia, em doentes a

receber remifentanilo em associação com

outros agentes anestésicos

Desconhecido:

Bloqueio atrioventricular

Vasculopatias

Muito frequentes:

Hipotensão

Frequentes:

Hipertensão pós operatória

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

Depressão respiratória aguda, apneia

Pouco frequentes:

Hipóxia

Doenças gastrintestinais

Muito frequentes:

Náuseas, vómitos

Pouco frequentes:

Obstipação

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes:

Prurido

APROVADO EM

28-11-2017

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Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes:

Tremor pós-operatório

Pouco frequentes:

Dor pós-operatória

Desconhecido:

Tolerância ao medicamento

Descontinuação do tratamento

Os sintomas após a interrupção de remifentanilo, incluindo taquicardia, hipertensão e

agitação, têm sido notificados com pouca frequência após cessação abrupta,

particularmente após administração prolongada de mais de 3 dias (ver secção 4.4).

4.9 Sobredosagem

Como com todos os analgésicos opióides potentes, a sobredosagem seria manifestada

por uma extensão das acções farmacológicas previsíveis do remifentanilo. Devido à

muito curta duração de acção de Ultiva, o potencial de efeitos deletérios devidos a

sobredosagem é limitado ao período imediatamente após a administração do fármaco. A

resposta à interrupção do fármaco é rápida com retorno à situação inicial em 10

minutos.

No caso de sobredosagem ou sua suspeita, deverão tomar-se as seguintes medidas:

interromper a administração de Ultiva, manter uma via respiratória acessível, iniciar

ventilação assistida ou controlada com oxigénio e manter a função cardiovascular

adequada. Caso a depressão respiratória esteja associada com rigidez muscular, poderá

ser necessário um bloqueador neuromuscular para facilitar a respiração assistida ou

controlada. Poderão ainda utilizar-se fluidos e vasopressores por via intravenosa para o

tratamento da hipotensão, assim como outras medidas de suporte.

A administração intravenosa de um antagonista opióide como a naloxona, poderá ser

dada como um antídoto específico para controlo da depressão respiratória grave e

rigidez muscular. A duração da depressão respiratória após sobredosagem com Ultiva é

pouco provável que exceda a duração de acção do antagonista opióide.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Anestésicos opióides, Código ATC: N01A H06

O remifentanilo é um agonista

-opióide selectivo com um rápido início de acção e de

muito curta duração de acção. A actividade

-opióide do remifentanilo é antagonizada

por antagonistas narcóticos tais como a naloxona.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Doseamentos da histamina em doentes e voluntários saudáveis não demonstraram

aumento dos seus níveis após administração em bólus do remifentanilo em doses até 30

micrograma/kg.

Recém-nascidos/lactentes (idade inferior a 1 ano):

Num estudo multicêntrico, aleatorizado (rácio 2:1, remifentanilo:halotano), aberto,

grupos paralelos, em 60 lactentes e recém-nascidos

8 semanas de idade (média 5,5

semanas) com um estado físico ASA de I-II que estavam a ser alvo de uma

piloromiotomia, a eficácia e segurança do remifentanilo (dado como uma perfusão

contínua inicial a 0,4

g/kg/min, mais aumentos de dose suplementares ou alteração das

taxas de perfusão sempre que necessário) foi comparada ao halotano (dado a 0.4% com

aumentos suplementares sempre que necessário). A manutenção da anestesia foi

conseguida com a administração adicional de óxido nítrico a 70% (N2O) mais oxigênio

a 30%. Os tempos de recuperação foram superiores com o remifentanilo relativamente

aos grupos com halotano (não significativo).

Utilização em anestesia total intravenosa (TIVA) - crianças com idades entre 6 meses e

16 anos

Em cirurgia pediátrica, TIVA com remifentanilo foi comparada com a anestesia por

inalação em 3 estudos aleatorizados, abertos. Os resultados estão sumarizados na tabela

abaixo.

Intervenção

cirúrgica

Idade

(a), (N)

Condições do estudo (manutenção)

Extubação

(min)

(média (SD))

TIVA: propofol (5 - 10 mg/kg/h) +

remifentanilo (0,125 - 1,0 micrograma

/kg/min)

11,8 (4,2)

Cirurgia abdominal

baixa/urológica

0,5-16

(120)

Anestesia inalatória: sevoflurano (1,0

- 1,5 MAC) e remifentanilo (0,125 -

1,0 micrograma/kg/min)

15,0 (5,6)

(p<0,05)

TIVA: propofol (3 mg/kg/h) +

remifentanilo (0,5

micrograma/kg/min)

11 (3,7)

Cirurgia ENT

4-11

(50)

Anestesia inalatória: desflurano (1,3

MAC) e mistura N2O

9,4 (2,9)

Não

significativo

Cirurgia geral ou

cirurgia ENT

2-12

(153)

TIVA: remifentanilo (0,2 - 0,5

g/kg/min) + propofol (100 - 200

micrograma/kg/min)

Anestesia inalatória: sevoflurano (1 -

1,5 MAC) + mistura N2O

Tempos de

extubação

comparáveis

(com base em

dados

limitados)

APROVADO EM

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INFARMED

No estudo em cirurgia abdominal baixa/urulógica que comparava

remifentanilo/propofol com remifentanilo/sevoflurano, ocorreu hipotensão

significativamente mais frequente com remifentanilo/sevoflurano e ocorreu bradicardia

significativamente mais frequente com remifentanilo/propofol. No estudo em cirurgia

ENT que comparava remifentanilo/propofol com desflorano/óxido nítrico, foi

observado um ritmo cardíaco significativamente mais elevado em voluntários a receber

desflorano/óxido nítrico comparando com remifentanilo/propofol e com os valores de

base.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração das doses recomendadas de remifentanilo, a semi-vida efectiva é de

3 até 10 minutos. A depuração média do remifentanilo em adultos jovens saudáveis é de

40 ml/min/kg, o volume de distribuição central é de 100 ml/kg e o volume de

distribuição no equilíbrio dinâmico é de 350 ml/kg. As concentrações plasmáticas do

remifentanilo são proporcionais às doses administradas ao longo do intervalo de doses

recomendadas. Para cada aumento da velocidade de perfusão de 0,1

micrograma/kg/min, a concentração plasmática do remifentanilo aumenta 2,5 ng/ml. O

remifentanilo liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70%.

Metabolismo

O remifentanilo é um opióide metabolizado por esterases, susceptível de metabolismo

por esterases plasmáticas e tecidulares não específicas. O metabolismo do remifentanilo

resulta na formação de um metabolito ácido carboxílico, o qual, no cão, tem 1/4600 da

potência do remifentanilo. Estudos no homem indicam que toda a actividade

farmacológica está associada ao composto original. A actividade deste metabolito não

tem qualquer consequência clínica. A semi-vida do metabolito em adultos saudáveis é

de 2 horas. Em doentes com função renal normal, o tempo para 95% da eliminação

renal do metabolito primário do remifentanilo é de, aproximadamente de 7 até 10 horas.

O remifentanilo não é um substrato para as colinesterases plasmáticas.

Transferência pela placenta e leite

Estudos de transferência placentária efectuados no rato e no coelho, demonstraram que

os fetos são expostos ao remifentanilo e/ou aos seus metabolitos durante o seu

crescimento e desenvolvimento. Substâncias relacionadas com o remifentanilo são

excretadas no leite dos ratos fêmea. Num ensaio clínico no homem, a concentração de

remifentanilo no sangue fetal foi de aproximadamente 50% da do sangue materno. A

relação arterio-venosa da concentração de remifentanilo no feto foi, aproximadamente

30%, sugerindo metabolismo do remifentanilo no recém-nascido.

Anestesia na cirurgia cardíaca

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Durante o bypass cardiopulmonar hipotérmico (28ºC), a depuração do remifentanilo

diminui, aproximadamente 20%. A diminuição da temperatura corporal reduz a

depuração de eliminação em cerca de 3% por grau centígrado.

Insuficiência renal

A rápida reversão de acção após analgesia e sedação pelo remifentanilo não é afectada

pelo estado da função renal.

A farmacocinética do remifentanilo não é significantemente alterada em doentes em

Cuidados Intensivos com vários graus de insuficiência renal, mesmo após

administração até 3 dias.

A depuração do metabolito ácido carboxílico é reduzida nos doentes com insuficiência

renal. A concentração do metabolito ácido carboxílico pode exceder 250 vezes a

concentração de remifentanilo no estado de equilíbrio, em alguns doentes em Cuidados

Intensivos com insuficiência renal moderada a grave. Os dados clínicos disponíveis

demonstram que, nestes doentes, a acumulação do metabolito não resulta em efeitos m-

opióides clinicamente relevantes, mesmo após perfusão com remifentanilo durante 3

dias. Existem dados disponíveis insuficientes sobre a segurança e o perfil

farmacocinético do metabolito após perfusão de Ultiva, em tratamentos de duração

superior a 3 dias.

Não existem evidências de que o remifentanilo seja removido durante a terapêutica de

substituição renal.

Pelo menos 30% do metabolito ácido carboxílico é removido durante a hemodiálise.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do remifentanilo não é alterada em doentes com insuficiência

hepática grave a aguardar transplante hepático, ou durante a fase anhepática da cirurgia

de transplante hepático. Doentes com insuficiência hepática grave, poderão ser

ligeiramente mais sensíveis aos efeitos da depressão respiratória do remifentanilo. Estes

doentes devem ser rigorosamente monitorizados e a dose de remifentanilo deve ser

ajustada de acordo com as necessidades individuais de cada doente.

Doentes pediátricos

A depuração média e o volume de distribuição do remifentanilo no estado de equilíbrio

estão aumentados nas crianças mais jovens, atingindo os valores dos adultos jovens

saudáveis cerca dos 17 anos de idade. A semi-vida de eliminação do remifentanilo em

recém-nascidos não é significativamente diferente da dos adultos jovens saudáveis.

Alterações no efeito analgésico resultantes de alterações na velocidade de perfusão do

remifentanilo deverão ser rápidas e semelhantes às observadas em adultos jovens

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

saudáveis. A farmacocinética do metabolito ácido carboxílico em doentes pediátricos

entre os 2 e 17 anos de idade é semelhante à observada em adultos após correcção das

diferenças de peso corporal.

Idosos

A depuração do remifentanilo é ligeiramente reduzida em doentes idosos (>65 anos)

quando comparada a doentes jovens. A actividade farmacodinâmica do remifentanilo

aumenta com a idade. Doentes idosos têm uma CE50 de remifentanilo para a formação

de ondas delta no electroencefalograma (EEG) que é 50% mais baixa que em doentes

jovens; portanto, a dose inicial de remifentanilo deve ser reduzida em 50% em doentes

idosos e depois cuidadosamente ajustada de acordo com as necessidades de cada

doente.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O remifentanilo, tal como outros análogos do fentanilo, produz aumentos na duração do

potencial de acção (DPA) nas fibras Purkinje isoladas do cão. Não se observaram

efeitos à concentração de 0,1 µmol (38ng/ml). Observaram-se efeitos à concentração de

1 µmol (377 ng/ml), que foram estatisticamente significativos numa concentração de 10

µmol (3770 ng/ml). Estas concentrações são, respectivamente, 12 e 119 vezes mais

elevadas que a concentração livre (ou 3 e 36 vezes, respectivamente, a concentração

máxima no sangue total), após a dose terapêutica máxima recomendada.

Toxicidade aguda

Os sinais esperados da intoxicação por µ-opióides foram observados no ratinho, rato e

cão, não ventilados, após administração de altas doses de remifentanilo por injecção

intravenosa única em bólus. Nestes estudos, a espécie mais sensível, o rato macho,

sobreviveu após administração de 5 mg/kg. As microhemorragias cerebrais induzidas

por hipóxia observadas no cão foram reversíveis dentro de 14 dias após administração.

Toxicidade por administração reiterada

Doses em bólus de remifentanilo administradas a ratos e cães não ventilados, causaram

depressão respiratória em todos os grupos de doses, e microhemorragias cerebrais

reversíveis nos cães. Estudos subsequentes mostraram que as microhemorragias

resultaram da hipóxia e não especificamente do remifentanilo. Não se observaram

microhemorragias cerebrais nos estudos de perfusão em ratos e cães não ventilados,

porque estes estudos foram realizados com doses não causadoras de depressão

respiratória grave.

Deverá ser extrapolado dos estudos pré-clínicos que a depressão respiratória e sequelas

associadas são as causas mais prováveis de potenciais efeitos adversos graves no

homem.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

A administração intratecal da formulação de glicina sem remifentanilo a cães, causou

agitação, dor e insuficiência dos membros posteriores e descoordenação. Estes efeitos

consideram-se como secundários da glicina, como excipiente. Devido à melhor

capacidade tampão do sangue, à mais rápida diluição e à baixa concentração de glicina

na formulação de Ultiva, estes resultados não têm relevância clínica para a

administração intravenosa de Ultiva.

Toxicidade de reprodução

Remifentanilo reduziu a fertilidade em ratos machos após injecção diária durante pelo

menos 70 dias. Não se demonstrou ausência de dose/efeito. A fertilidade não foi

afectada nos ratos fêmeas. Não se observaram efeitos teratogénicos no rato ou no

coelho. A administração do remifentanilo ao rato durante a fase final da gestação e

aleitamento não afectou significativamente a sobrevivência, desenvolvimento ou função

reprodutora da geração F1.

Genotoxicidade

Remifentanilo não revelou resultados positivos numa série de testes genotóxicos in

vitro e in vivo, excepto no ensaio do linfoma do ratinho in vitro, em que se observou

efeito positivo com activação metabólica. Uma vez que não se confirmaram os

resultados do linfoma do ratinho em testes adicionais in vitro e in vivo, não se considera

que a administração do remifentanilo constitua risco genotóxico para os doentes.

Carcinogenicidade

Não se realizaram estudos de carcinogenicidade a longo prazo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Glicina

Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (poderá ser utilizado para ajuste do pH se necessário).

6.2 Incompatibilidades

Ultiva deve ser misturado apenas com as soluções de perfusão recomendadas (ver

secção 6.6.).

Não deve ser misturado com Lactato de Ringer Solução injectável ou Lactato de Ringer

e Glucose a 5% Solução injectável.

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Ultiva não deve ser misturado com propofol na mesma solução intravenosa.

Não se recomenda a administração de Ultiva através do mesmo cateter intravenoso com

sangue, soro ou plasma, uma vez que as esterases não específicas dos produtos

sanguíneos podem causar hidrólise do remifentanilo no seu metabolito inactivo.

Ultiva não deve ser misturado com outros fármacos antes da administração.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injectáveis

Ultiva 1 mg – 18 meses;

Ultiva 2 mg – 2 anos;

Ultiva 5 mg – 3 anos.

Solução reconstituída:

A estabilidade química e física da solução reconstituída foi demonstrada durante 24

horas a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada

imediatamente. Se a solução não for utilizada de imediato, o tempo e condições de

armazenamento são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ser

superiores a 24 horas entre 2 e 8°C, excepto se a reconstituição tiver sido efectuada em

condições assépticas controladas e validadas.

Solução diluída:

Todas as misturas de Ultiva Solução injectável com líquidos de perfusão devem ser

utilizadas imediatamente. Qualquer solução diluída que não for utilizada deve ser

rejeitada.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25º C.

Para as condições de conservação da solução após reconstituição e diluição ver secção

6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Ultiva Injectável para administração intravenosa é acondicionado em frasco para

injectáveis de vidro transparente, Tipo I, em conformidade com a Farmacopeia

Europeia, com tampa de borracha de bromobutil e selo de alumínio, e está disponível

nas seguintes apresentações:

APROVADO EM

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INFARMED

1 mg de remifentanilo, pó liofilizado, em frasco para injectáveis de 3 ml em embalagem

de 5;

2 mg de remifentanilo, pó liofilizado, em frasco para injectáveis de 5 ml em embalagem

de 5;

5 mg de remifentanilo, pó liofilizado, em frasco para injectáveis de 10 ml, em

embalagem de 5.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Ultiva deve ser preparado para utilização intravenosa adicionando, conforme apropriado

1, 2 ou 5 ml de solvente, resultando uma solução reconstituída com uma concentração

de aproximadamente 1 mg/ml de remifentanilo, de aspecto incolor e límpido e

praticamente sem partículas em suspensão.

Após reconstituição, a inspecção visual do produto é necessária para confirmar a

existência de partículas materiais, descoloração ou danificação do recipiente. Rejeitar

qualquer solução em que se verifiquem algumas destas alterações. A solução

reconstituída é de utilização única. Qualquer material não utilizado deve ser rejeitado.

Após reconstituição, Ultiva não deve ser administrado por perfusão controlada

manualmente, sem ser diluído até concentrações de 20 a 250 micrograma/ml (a diluição

recomendada para adultos é de 50 micrograma/ml e 20-25 micrograma/ml para doentes

pediátricos com idade igual ou superior a 1 ano).

Ultiva não deve ser administrado por TCI sem diluição adicional (a diluição

recomendada para TCI é de 20 a 50 micrograma/ml).

A diluição depende da capacidade técnica do dispositivo de perfusão e dos requisitos

previstos para o doente.

Deve ser utilizado um dos seguintes fluidos para administração intravenosa:

Água para preparações injectáveis

Glucose a 5% Solução injectável

Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0,9% Solução injectável

Cloreto de Sódio a 0,9% Solução injectável

Cloreto de Sódio a 0,45% Solução injectável

Após a diluição, a inspecção visual do produto é necessária para assegurar o aspecto

incolor, límpido e praticamente sem partículas em suspensão da solução e se o

recipiente se encontra danificado. Rejeitar qualquer solução em que se verifiquem

algumas destas alterações.

Ultiva demonstrou ser compatível com os seguintes fluidos para administração

intravenosa quando administrado num cateter intravenoso corrente:

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Lactato de Ringer Solução injectável

Lactato de Ringer e Glucose a 5% Solução injectável.

Ultiva demonstrou ser compatível com propofol quando administrado num cateter

intravenoso corrente.

As tabelas 6 a 11 indicam a velocidade de perfusão de Ultiva para perfusão controlada

manualmente:

Tabela 6. Velocidades de Perfusão de Ultiva (ml/kg/h)

Velocidade de perfusão (ml/kg/h)

para soluções com as seguintes concentrações

Velocidade de

cedência do fármaco

(micrograma/kg/min)

micrograma/

1 mg/50 ml

micrograma/

1 mg/40ml

micrograma/

1 mg/20ml

250 micrograma/ml

10 mg/40ml

0,0125

0,025

0,05

0,075

0,15

0,25

0,75

1,25

1,75

0,038

0,075

0,15

0,23

0,45

0,75

2,25

3,75

5,25

0,03

0,06

0,12

0,18

0,24

0,36

0,48

0,015

0,03

0,06

0,09

0,12

0,18

0,24

Não recomendado

Não recomendado

0,012

0,018

0,024

0,036

0,048

0,06

0,12

0,18

0,24

0,36

0,42

0,48

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Tabela 7. Velocidade de Perfusão de Ultiva (ml/h) para uma solução a 20

micrograma/ml

Peso do doente (kg)

Velocidade de

perfusão

(micrograma/kg/

min)

0,0125

0,025

0,05

0,075

0,15

0,25

0,35

0,188

0,375

0,75

1,125

2,25

3,75

5,25

0,375

0,75

2,25

10,5

12,0

0,75

12,0

15,0

18,0

21,0

24,0

1,125

2,25

6,75

13,5

18,0

22,5

27,0

31,5

36,0

12,0

18,0

24,0

30,0

36,0

42,0

48,0

1,875

3,75

11,25

15,0

22,5

30,0

37,5

45,0

52,5

60,0

2,25

13,5

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

Tabela 8. Velocidades de Perfusão de Ultiva (ml/h) para uma solução a 25

micrograma/ml

Peso do doente (kg)

Velocidade de

perfusão

(micrograma/

kg/min)

0,0125

0,025

0,05

0,075

0,15

10,8

14,4

14,4

19,2

12,0

18,0

24,0

10,8

14,4

21,6

28,8

12,6

16,8

25,2

33,6

14,4

19,2

28,8

38,4

10,8

16,2

21,6

32,4

43,2

12,0

18,0

24,0

36,0

48,0

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Tabela 9. Velocidades de perfusão de Ultiva (ml/h) para uma solução a 50

micrograma/ml

Velocidade de

perfusão

(micrograma/kg/

min)

Peso do doente (kg)

0,025

0,05

0,075

0,15

0,25

0,75

1,25

1,75

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

12,0

15,0

30,0

45,0

60,0

75,0

90,0

105,0

120,0

10,8

14,4

18,0

36,0

54,0

72,0

90,0

108,0

126,0

144,0

12,6

16,8

21,0

42,0

63,0

84,0

105,0

126,0

147,0

168,0

14,4

19,2

24,0

48,0

72,0

96,0

120,0

144,0

168,0

192,0

10,8

16,2

21,6

27,0

54,0

81,0

108,0

135,0

162,0

189,0

216,0

12,0

18,0

24,0

30,0

60,0

90,0

120,0

150,0

180,0

210,0

240,0

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

Tabela 10. Velocidades de perfusão de Ultiva (ml/h) para uma solução a 250

micrograma/ml

Velocidade de

perfusão

(micrograma/kg/min)

Peso do doente (kg)

0,15

0,25

0,75

1,25

1,75

0,72

1,08

1,44

1,80

3,60

5,40

7,20

9,00

10,80

12,60

14,40

0,96

1,44

1,92

2,40

4,80

7,20

9,60

12,00

14,40

16,80

19,20

1,20

1,80

2,40

3,00

6,00

9,00

12,00

15,00

18,00

21,00

24,00

1,44

2,16

2,88

3,60

7,20

10,80

14,40

18,00

21,60

25,20

28,80

1,68

2,52

3,36

4,20

8,40

12,60

16,80

21,00

25,20

29,40

33,60

1,92

2,88

3,84

4,80

9,60

14,40

19,20

24,00

28,80

33,60

38,40

2,16

3,24

4,32

5,40

10,80

16,20

21,60

27,00

32,40

37,80

43,20

2,40

3,60

4,80

6,00

12,00

18,00

24,00

30,00

36,00

42,00

48,00

A Tabela 11 apresenta as concentrações plasmáticas equivalentes de remifentanilo por

aproximação aos vários valores das taxas estabilizadas de perfusão controlada

manualmente quando se utiliza uma TCI

Tabela 11. Concentrações plasmáticas de remifentanilo estimadas (ng/ml), utilizando o

modelo farmacocinético Minto (1997) num doente do sexo masculino com 70 kg, 170

cm, 40 anos de idade, para vários valores de taxas (micrograma/kg/min) estabilizadas

de perfusão controlada manualmente.

Velocidade de

perfusão Ultiva

(micrograma/kg/min)

Concentração plasmática de remifentanilo

(ng/ml)

0,05

0,10

0,25

0,40

0,50

10,4

12,6

25,2

50,5

APROVADO EM

28-11-2017

INFARMED

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Aspen Pharma Trading Ltd.

3016 Lake Drive,Citywest Business Campus

Dublin 24

Republic of Ireland

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:

Nº de registo: 2500189 - Ultiva 1 mg, embalagem de 5 frascos para injectáveis.

Nº de registo: 2500288 - Ultiva 2 mg, embalagem de 5 frascos para injectáveis.

Nº de registo: 2500387 - Ultiva 5 mg, embalagem de 5 frascos para injectáveis.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:

Data da primeira autorização: 22 de Março de 1997

Data da última renovação: 30 Agosto de 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:

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