Topotecano Stada 4 mg Pó para concentrado para solução para perfusão

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Topotecano
Disponível em:
Stada, Lda.
Código ATC:
L01XX17
DCI (Denominação Comum Internacional):
Topotecano
Dosagem:
4 mg
Forma farmacêutica:
Pó para concentrado para solução para perfusão
Composição:
Topotecano, cloridrato 4.34 mg
Via de administração:
Via intravenosa
Unidades em pacote:
Frasco para injectáveis - 1 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea a)
Grupo terapêutico:
16.1.4 Inibidores da topoisomerase I
Área terapêutica:
topotecan
Resumo do produto:
5264502 - Frasco para injetáveis 1 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da luz.Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 24 Hora(s)Temperatura: de 2 a 8°CCondições: Condições assépticas controladas e validadas.Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 12 Hora(s)Condições: 15 30ºC.Cond assept controladas e validadas. - Não comercializado - 10098306 - ; 5264510 - Frasco para injetáveis 5 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da luz.Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 12 Hora(s)Condições: 15 30ºC.Cond assept controladas e validadas.Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 24 Hora(s)Temperatura: de 2 a 8°CCondições: Condições assépticas controladas e validadas. - Não comercializado - 10098306 -
Status de autorização:
Revogado (18 de Agosto de 2014)
Número de autorização:
NL/H/1630/01/DC
Data de autorização:
2010-01-29

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topotecano Stada 1 mg/ml Pó para concentrado para solução para perfusão

Topotecano

Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico.

Neste folheto:

1. O que é Topotecano Stada e para que é utilizado

2. Antes de utilizar Topotecano Stada

3. Como utilizar Topotecano Stada

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Topotecano Stada

6. Outras informações

1. O QUE É TOPOTECANO STADA E PARA QUE É UTILIZADO

Topotecano Stada ajuda na destruição de tumores. Um médico ou enfermeiro

administrar-lhe-ão o medicamento por perfusão na veia (gota-a-gota), no hospital.

Topotecano Stada é utilizado no tratamento de:

- cancro do ovário ou cancro do pulmão de pequenas células que reapareceram após

quimioterapia

- cancro do colo do útero avançado, se a cirurgia ou tratamento com radioterapia

não for possível. Quando se trata o cancro do colo do útero, Topotecano Stada é

associado com outro fármaco chamado cisplatina.

O seu médico irá decidir consigo, se a terapêutica com Topotecano Stada é melhor

do que continuar a receber tratamento com a sua quimioterapia inicial.

2. ANTES DE UTILIZAR TOPOTECANO STADA

Não utilize Topotecano Stada:

- se tem alergia (hipersensibilidade) ao topotecano ou a qualquer outro componente

de Topotecano Stada.

- se está a amamentar

- se o número de células sanguíneas está muito baixo. O seu médico dar-lhe-à esta

informação,baseado nos resultados das suas últimas análises sanguíneas.

→ Informe o seu médico se algum destes casos se aplica a si.

Tome especial cuidado com Topotecano Stada:

O seu médico necessita de saber, antes de lhe ser administrado este medicamento:

- se tem problemas dos rins ou do fígado. A sua dose de Topotecano Stada poderá

ter de ser ajustada.

- se está grávida ou planeia vir a estar grávida

- se planeia ser pai de uma criança

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Topotecano Stada pode causar danos a um bebé concebido antes, durante ou logo

após

tratamento.

Deve

utilizar

método

contracepção

eficaz.

Peça

aconselhamento ao seu médico.

→ Informe o seu médico se alguma destas situações se aplica a si.

Ao utilizar Topotecano Stada com outros medicamentos

Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros

medicamentos, incluindo produtos à base de plantas ou medicamentos obtidos sem

receita médica.

Lembre-se

informar

médico

começar

tomar

qualquer

outro

medicamento enquanto estiver a ser tratado com Topotecano Stada.

Ao utilizar Topotecano Stada com alimentos e bebidas

Não existem interacções conhecidas entre Topotecano Stada e álcool. Contudo, deve

consultar o seu médico para saber se, no seu caso, pode tomar bebidas alcoólicas.

Gravidez e aleitamento

Topotecano Stada não está recomendado em mulheres grávidas. Pode causar danos

no bebé caso seja concebido antes, durante ou logo após o tratamento. Recomenda-

se o uso de um método de contracepção eficaz. Consulte o seu médico. Não tente e

não fique grávida/pai de uma criança até que o médico lhe diga que é seguro fazê-lo.

Os doentes masculinos que desejem ser pais de uma criança, devem pedir ao seu

médico aconselhamento para planeamento familiar ou tratamento. Se ocorrer uma

gravidez durante o tratamento, informe imediatamente o seu médico.

Não amamente o seu bebé se estiver a ser tratada com Topotecano Stada. Não

recomece a amamentar até que o seu médico lhe diga que é seguro fazê-lo.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Topotecano Stada pode fazer as pessoas sentirem-se cansadas.

Se se sentir cansado ou fraco, não conduza e não utilize máquinas.

3. COMO UTILIZAR TOPOTECANO STADA

A dose de Topotecano Stada que vai receber será determinada pelo seu médico,

baseada:

- no tamanho do seu corpo (área de superfície medida em metros quadrados)

- nos resultados das análises de sangue efectuadas antes do tratamento

- na doença a ser tratada.

A dose habitual

- Para o cancro do ovário e cancro do pulmão de pequenas células: 1,5 mg por

metro quadrado da área de superfície corporal por dia.

- Para o cancro do colo do útero: 0,75 mg por metro quadrado da área de superfície

corporal por dia.

Quando se trata o cancro do colo do útero, o Topotecano Stada é associado com

outro medicamento chamado cisplatina. O seu médico irá aconselhá-lo sobre a dose

correcta de cisplatina.

Como é administrado Topotecano Stada

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Um médico ou enfermeiro administrar-lhe-á a dose adequada de Topotecano Stada

por perfusão (gota-a-gota). É normalmente gotejada para o seu braço durante um

período de 30 minutos.

- Para o cancro do ovário e cancro do pulmão de pequenas células, terá tratamento

uma vez por dia durante 5 dias.

- Para o cancro do colo do útero, terá tratamento uma vez por dia durante 3 dias.

Este padrão de tratamentos será, normalmente, repetido de três em três semanas,

para todo o tipo de cancros.

O esquema de tratamento pode variar, dependendo dos resultados das suas análises

de sangue regulares.

Paragem do tratamento

O seu médico decidirá quando deverá parar o tratamento.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Topotecano Stada pode causar efeitos secundários,

no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Efeitos secundários graves: Informe o seu médico

Estes efeitos secundários muito frequentes podem afectar mais de 1 em cada 10

pessoas tratadas com Topotecano Stada.

- Sinais de infecção: Topotecano Stada pode reduzir o número de glóbulos brancos e

diminuir a sua resistência às infecções. Isto pode ser fatal. Os sinais incluem:

- febre

- deterioração grave da sua condição geral

- sintomas locais tais como garganta ferida ou problemas urinários (por exemplo

sensação de ardor ao urinar, o que pode ser uma infecção urinária)

Ocasionalmente

estômago

grave,

febre

possivelmente

diarreia

(raramente com sangue) podem ser sinais de inflamação do intestino (colite).

Este efeito secundário raro pode afectar até 1 em cada 1000 pessoas tratadas com

Topotecano Stada.

- Inflamação pulmonar (doença pulmonar intersticial): Está mais em risco se tem

antecedentes de doença pulmonar, se fez tratamento por radiação aos pulmões, ou

se já tomou anteriormente medicamentos que causaram dano aos pulmões. Os

sinais incluem:

- dificuldade em respirar

- tosse

- febre

→ Informe o seu médico imediatamente, se tiver algum sintoma destas condições,

pois poderá ser necessário hospitalizar.

Efeitos secundários muito frequentes

Estes podem afectar mais de 1 em cada 10 pessoas tratadas com Topotecano Stada.

- Sensação geral de fraqueza e cansaço (anemia temporária). Em alguns casos, pode

precisar de uma transfusão sanguínea.

- Aparecimento pouco comum de nódoas negras ou hemorragias, causadas por uma

diminuição do número de células responsáveis pela coagulação do sangue. Tal pode

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13-09-2011

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originar hemorragias graves, causadas por feridas relativamente pequenas, como um

pequeno corte. Raramente, pode levar a um sangramento grave (hemorragia). Fale

com o seu médico para saber como minimizar o risco de hemorragias.

- Perda de peso e perda de apetite (anorexia); cansaço; fraqueza; mal-estar.

- Indisposição (náuseas), má disposição (vómitos), diarreia; dores de estômago;

prisão de ventre

- Inflamação e úlceras da boca, língua ou gengivas

- Temperatura corporal elevada (febre)

- Queda de cabelo.

Efeitos secundários frequentes

Estes podem afectar até 1 em cada 10 pessoas tratadas com Topotecano Stada.

- Reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (incluindo erupção cutânea)

- Amarelecimento da pele

- Sensação de comichão

- Dor muscular

Efeitos secundários raros

Estes podem afectar até 1 em cada 1000 pessoas tratadas com Topotecano Stada.

- Reacções alérgicas ou anafiláticas graves

- Inchaço causado pelo aumento de fluídos (angioedema)

- Dor ligeira e inflamação no local da injecção

- Erupção cutânea com comichão (urticária).

Caso esteja a ser tratado para o cancro do colo do útero, poderá ter efeitos

secundários adicionais devido ao outro medicamento (cisplatina) que lhe será

administrado com Topotecano Stada. Estes efeitos secundários estão descritos no

Folheto Informativo da cisplatina.

Se tiver efeitos secundários,

→ Informe o seu médico ou farmacêutico se algum dos efeitos secundários for grave

ou incomodativo, ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados

neste folheto.

5. COMO CONSERVAR TOPOTECANO STADA

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Topotecano Stada após o prazo de validade impresso no embalagem

exterior, após “Val.:”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês

indicado.

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Topotecano Stada

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

- A substância activa é o topotecano. Cada ml de concentrado reconstituido contém 1

mg de topotecano (sob a forma de cloridrato). Cada frasco para injectáveis contém

cloridrato de topotecano equivalente a 1 mg ou 4 mg de topotecano.

outros

componentes

são:

ácido

tartárico

(E334),

manitol

(E421),

ácido

clorídrico, concentrado (E507) ou hidróxido de sódio para ajuste do pH.

Qual o aspecto de Topotecano Stada e conteúdo da embalagem

Topotecano Stada vem como pó para concentrado para solução para perfusão

intravenosa.

Apresenta-se disponível em embalagens de 1, 5 ou 10 frascos para injectáveis, cada

frasco para injectáveis contém 1 mg ou 4 mg de topotecano.

O pó necessita de ser reconstituído e diluído, antes da perfusão.

O pó no frasco para injectáveis fornece 1 mg por ml de substância activa quando

reconstituído de acordo com o recomendado.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular

Stada, Lda.

Quinta da Fonte

Edifício D. Amélia – Piso 1, Ala B

2770-229 Paço de Arcos

Fabricante

cell pharm GmbH

Feodor-Lynen-Str. 35

30625 Hannover – Alemanha

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Bélgica

Topotecan EG 1 mg/ml poeder voor concentraat voor oplossing voor

infusie

Alemanha

TOPO-cell

mg/ml

Pulver

Herstellung

eines

Infusionslösungskonzentrats

Itália

TOPOTECAN CRINOS 1 mg/ml polvere per concentrato per soluzione

per infusione endovenosa

Luxemburgo

Topotecan EG 1 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

Holanda

Topotecan CF 1 mg/ml, poeder voor concentraat voor oplossing voor

infusie

Portugal

Topotecano Stada

Roménia

TOPOTECANHF 1 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie

perfuzabilă

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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13-09-2011

INFARMED

INFORMAÇÃO APENAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Instruções de reconstituição, conservação e eliminação de Topotecano Stada

Reconstituição

Os frascos para injectáveis de Topotecano Stada contendo 1 mg de topotecano (com

um sobreenchimento de 10%) devem ser reconstituídos com 1,1 ml de água para

preparações injectáveis por forma a fornecer 1 mg por ml de topotecano.

Os frascos para injectáveis de Topotecano Stada contendo 4 mg de topotecano

devem ser reconstituídos com 4 ml de água para injectáveis para fornecer 1 mg por

ml de topotecano.

É necessária diluição adicional. O volume apropriado da solução reconstituída deve

ser diluído com solução para perfusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (p/v)

ou com solução para perfusão intravenosa de glucose a 5% (p/v), para obtenção de

uma concentração final entre 25 e 50 micrograma por ml.

Conservação da solução preparada

O produto deverá ser utilizado imediatamente após estar preparado para a perfusão.

Se a reconstituição for efectuada sob condições restritas de assepsia, a perfusão de

Topotecano Stada deve ser completada dentro de 12 horas a 15-30°C (ou 24 horas

se conservado a 2-8°C).

Manipulação e eliminação

Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação de

medicamentos anticancerosos:

- Os técnicos devem ser treinados na técnica de reconstituição do medicamento.

- As técnicas grávidas não devem trabalhar com este medicamento.

- Os técnicos que manipulam este medicamento devem usar vestuário de protecção

incluindo

máscara, óculos de protecção e luvas.

- Todos os artigos utilizados na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão

ser colocados em sacos de desperdícios de alto risco para incineração a alta

temperatura.

- Os desperdícios líquidos deverão ser descartados com grandes quantidades de

água.

- O contacto acidental com a pele ou os olhos deverá ser imediatamente tratado,

lavando abundantemente com água.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topotecano Stada 1 mg/ml Pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado reconstituído contém 1 mg de topotecano (sob a forma de

cloridrato).

Cada frasco para injectáveis contém 1 mg de topotecano (na forma de cloridrato), com

10% de sobreenchimento ou 4 mg de topotecano (sob a forma de cloridrato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó amarelo claro a esverdeado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O topotecano, em monoterapia, é indicado no tratamento de:

- doentes com carcinoma metastático do ovário após falência da terapêutica de primeira

linha ou subsequente terapêutica.

- doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais a

repetição do tratamento com o regime de 1ª linha não é considerada apropriada (ver

secção 5.1).

O topotecano, em associação com cisplatina, é indicado no tratamento de doentes com

carcinoma recorrente do colo do útero após radioterapia e em doentes com doença de

estadio IVB. Doentes com exposição prévia a cisplatina requerem um intervalo

sustentado livre de tratamento para justificar o tratamento com a associação (ver secção

5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

A utilização de topotecano deve ser confinada a unidades especializadas na administração

de quimioterapia citotóxica e ser apenas administrada sob a supervisão de um médico

experiente em quimioterapia (ver secção 6.6).

Quando utilizado em associação com cisplatina, deve consultar-se o Resumo das

Características do Medicamento da cisplatina.

Antes da administração do primeiro ciclo terapêutico com topotecano, os doentes devem

ter, como valores base, uma contagem de neutrófilos

1,5 x 109/l, uma contagem

plaquetária

100 x 109/l e um nível de hemoglobina

9 g/dl (se necessário, após

transfusão).

O topotecano tem que ser reconstituído e posteriormente diluído antes de administrado

(ver secção 6.6).

Carcinoma do Ovário e Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células

Dose inicial

A dose recomendada de topotecano é de 1,5 mg/m2 de área de superfície corporal/dia

administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos diariamente, durante 5 dias

consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada ciclo terapêutico. Se

o tratamento for bem tolerado, pode continuar até progressão da doença (ver secções 4.8

e 5.1).

Doses subsequentes

O topotecano não deverá voltar a ser administrado a menos que a contagem de neutrófilos

seja

1 x 109/l, a contagem plaquetária seja

100 x 109/l e o nível de hemoglobina seja

9 g/dl (se necessário, após transfusão).

A prática usual em oncologia para o controlo da neutropenia é, administrar topotecano

com outros medicamentos (por exemplo: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a

contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a redução de dose para doentes que apresentem neutropenia grave

(contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave

associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a

dose deve ser reduzida de 0,25 mg/m2/dia para 1,25 mg/m2/dia (ou reduzida

posteriormente para 1,0 mg/m2/dia, se necessário).

As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25

x 109/l. Nos ensaios clínicos, o topotecano era suspenso se a dose tivesse sido reduzida

para 1,0 mg/m2 e se fosse necessária uma redução adicional para controlar efeitos

adversos.

Carcinoma do Colo do Útero

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13-09-2011

INFARMED

Dose inicial

A dose recomendada de topotecano é de 0,75 mg/m2/dia administrada como uma

perfusão intravenosa diária de 30 minutos, nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada

como uma perfusão intravenosa no dia 1, com uma dose de 50 mg/m2/dia, após a

administração de topotecano. Este esquema terapêutico é repetido a cada 21 dias, durante

6 ciclos ou até doença progressiva.

Doses subsequentes

O topotecano não deverá voltar a ser administrado, a menos que a contagem de

neutrófilos seja

1,5 x 109/l, a contagem plaquetária seja

100 x 109/l e o nível de

hemoglobina seja

9 g/dl (se necessário após transfusão).

A prática usual em oncologia para o controlo da neutropenia é, administrar topotecano

com outros medicamentos (por exemplo: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a

contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a redução de dose para doentes que apresentem neutropenia grave

(contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l), durante 7 dias ou mais, ou neutropenia grave

associada a febre ou infecção, ou que tiveram tratamento adiado devido a neutropenia, a

dose deve ser reduzida em 20%, para 0,60 mg/m2/dia nos ciclos subsequentes (ou

posteriormente reduzida para 0,45 mg/m2/dia, se necessário). As doses deverão ser

igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/l.

Posologia em doentes com compromisso renal

Monoterapia (Carcinoma do Ovário e Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células)

Os dados disponíveis são insuficientes para se recomendar uma dose em doentes com

depuração da creatinina < 20 ml/min. Dados limitados indicam que a dose deve ser

reduzida em doentes com compromisso renal moderado. A dose de topotecano

recomendada, em monoterapia, em doentes com carcinoma do ovário ou carcinoma do

pulmão de pequenas células e com depuração da creatinina entre 20 e 39 ml/min é de

0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos.

Terapêutica de associação (Carcinoma do Colo do Útero)

Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina, para o tratamento do

cancro do colo do útero, a terapêutica apenas foi iniciada em doentes com creatinina

sérica < 1,5 mg/dl. Se, durante a terapêutica de associação topotecano/cisplatina, os

valores de creatinina sérica excederem 1,5 mg/dl, é recomendado que seja consultado o

Resumo das Características do Medicamento para mais informações sobre a redução de

dose/continuação de cisplatina. Se a cisplatina for interrompida, não existem dados

suficientes quanto à continuação da monoterapia com topotecano em doentes com cancro

do colo do útero.

População pediátrica

A experiência em crianças é limitada, por isso, não pode ser dada nenhuma

recomendação para o tratamento de doentes pediátricos com Topotecano Stada (ver

secções 5.1 e 5.2).

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

4.3 Contra-indicações

Topotecano Stada está contra-indicado em doentes que:

- têm história de reacções graves de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer

dos excipientes

- estão a amamentar (ver secção 4.6)

- já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento,

evidenciada por valores-base da contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou uma

contagem plaquetária < 100 x 109/l.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo,

incluindo plaquetas, deverá ser monitorizado com regularidade (ver secção 4.2).

Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão

grave. Foi notificada mielossupressão que conduziu a sepsis e morte devida a sepsis em

doentes tratados com topotecano (ver secção 4.8).

A neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropenica. Foram

notificados casos fatais devidos a colite neutropenica nos ensaios clínicos com

topotecano. Deve ser considerada a possibilidade de colite neutropenica nos doentes que

apresentem febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.

O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI),

algumas fatais (ver secção 4.8). Os factores de risco subjacentes incluem história de DPI,

fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e o uso de

medicamentos pneumotóxicos e/ou factores de crescimento de colónias. Os doentes

devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar

intersticial (ex.: tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido

se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.

O topotecano e o topotecano em associação com cisplatina são frequentemente

associados a trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em

consideração, por exemplo, em casos que doentes com risco aumentado de hemorragias

tumorais são considerados para a terapêutica.

Como previsto, os doentes com mau performance status (PS>1) têm uma menor taxa de

resposta e uma incidência aumentada de complicações tais como febre, infecção e sepsis

(ver secção 4.8). É importante a correcta avaliação do performance status na altura da

administração da terapêutica, para assegurar que os doentes não regrediram para

performance status 3.

A experiência da utilização do topotecano em doentes com compromisso grave da função

renal (depuração da creatinina < 20ml/min) ou com compromisso grave da função

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

hepática (bilirrubina sérica

10 mg/dl) devida a cirrose, é insuficiente. Não se

recomenda a utilização de topotecano neste grupo de doentes.

A um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre

1,5 e 10 mg/dl) foi administrado 1,5 mg/m2 durante cinco dias, de três em três semanas.

Observou-se uma redução na depuração do topotecano, contudo não existem dados

disponíveis suficientes para recomendar uma dose neste grupo de doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram efectuados estudos de interacção farmacocinética in vivo no ser humano.

O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5.2). Num estudo

populacional, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou

corticosteróides não pareceu ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano

total (formas activa e inactiva).

Quando o topotecano é associado a outros agentes quimioterápicos poderá ser necessária

a redução da dose de cada um dos medicamentos, de forma a melhorar a tolerabilidade.

Contudo, ao associar agentes platinícos, existe uma interação sequência-dependente

distinta, dependendo se o composto de platina é administrado no dia 1 ou 5 do regime

terapêutico do topotecano. Se a cisplatina ou carboplatina forem administradas no dia 1

do regime do topotecano, devem ser administradas doses mais baixas de cada um dos

compostos de forma a melhorar a tolerabilidade, comparativamente às doses de cada

composto que podem ser administradas se o composto de platina for administrado no dia

5 do regime terapêutico do topotecano.

Quando o topotecano (0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60

mg/m2/dia no Dia 1) foram administrados em 13 doentes com cancro do ovário,

verificou-se um pequeno aumento na AUC (12%, n=9) e na Cmax (23%, n=11) no dia 5.

É improvável que este aumento tenha relevância clínica.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Tal como com toda a quimioterapia citotóxica, deverão ser aconselhados métodos

contraceptivos eficazes quando um dos parceiros é tratado com topotecano.

O topotecano demonstrou em estudos pré-clínicos, causar letalidade embrio-fetal e

malformações (ver secção 5.3). Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano

pode causar danos fetais e por isso mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a

evitar engravidar durante o tratamento com topotecano. Caso o topotecano seja utilizado

durante a gravidez, ou caso a doente fique grávida durante a terapêutica com topotecano,

a doente deve ser advertida dos riscos potenciais para o feto.

O topotecano está contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3). Embora não se

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

saiba se o topotecano é excretado no leite materno humano, a amamentação deve ser

interrompida no início da terapêutica.

Não foram observados efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas nos estudos de

toxicidade reprodutiva em ratos (ver secção 5.3). Contudo, tal como outros medicamentos

citotóxicos, o topotecano é genotóxico e não podem ser excluídos efeitos sobre a

fertilidade, incluindo na fertilidade masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No

entanto, deverá ter-se cuidado durante a condução ou utilização de máquinas se persistir

fadiga ou astenia.

4.8 Efeitos indesejáveis

Nos estudos clínicos para estabelecimento da dose envolvendo 523 doentes com recidiva

do cancro do ovário e 631 doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas

células, verificou-se que a toxicidade dose-limitante do topotecano em monoterapia era

de natureza hematológica. A toxicidade era previsível e reversível. Não se observaram

sinais de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.

O perfil de efeitos adversos do topotecano quando administrado em associação com

cisplatina, nos ensaios clínicos do cancro do colo do útero, é consistente com o observado

com topotecano em monoterapia. A toxicidade hematológica total é mais baixa em

doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, comparativamente com

topotecano em monoterapia, mas é mais elevada do que com cisplatina isolada.

Observaram-se acontecimentos adversos adicionais, quando o topotecano foi

administrado em associação com cisplatina, contudo, estes acontecimentos adversos

foram verificados com cisplatina em monoterapia, não sendo atribuíveis ao topotecano.

Para uma lista completa de acontecimentos adversos associados à utilização da cisplatina,

recomenda-se a consulta do Resumo das Características do Medicamento da mesma.

Apresentam-se seguidamente os dados integrados de segurança, para topotecano em

monoterapia.

As reacções adversas estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência

absoluta (todos os acontecimentos notificados). As frequências são definidas como:

muito frequentes (

1/10); frequentes (

1/100, < 1/10); pouco frequentes (

1/1.000, <

1/100); raros (

1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), incluindo notificações

isoladas e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de

cada classe de frequência.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Doenças gastrointestinais),

trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Raros: doença pulmonar intersticial

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: Náuseas, vómitos e diarreia (que podem ser graves), obstipação, dor

abdominal* e mucosite.

*Foi notificada a ocorrência de colite neutropenica, incluindo colite neutropenica fatal,

como complicações da neutropenia induzida pelo topotecano (ver secção 4.4).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes: alopecia.

Frequentes: prurido.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: anorexia (que pode ser grave).

Infecções e infestações

Muito frequentes: infecções

Frequentes: sepsis

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: pirexia, astenia, fadiga.

Frequentes: mal-estar.

Muito raros: extravasão*.

*Foram notificados muito raramente casos de extravasão. As reacções foram ligeiras e,

de modo geral, não necessitaram de terapêutica específica.

Doenças do sistema imunitário

Frequentes: reacção de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea.

Raros: reacções anafilácticas, angioedema, urticária.

Afecções hepatobiliares

Frequentes: hiperbilirrubinemia.

A incidência dos acontecimentos adversos acima listados tem o potencial de ocorrer com

maior frequência em doentes que têm um mau performance status (ver secção 4.4).

As frequências associadas com os acontecimentos adversos hematológicos e não-

hematológicos, abaixo listadas, representam os acontecimentos adversos considerados

relacionados/possivelmente relacionados com a terapêutica de topotecano.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Hematológicos

Neutropenia: Grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) observada durante o ciclo 1

em 55% dos doentes e com duração

7 dias em 20% e globalmente em 77% dos doentes

(39% dos ciclos). Neutropenia grave associada a febre ou infecção ocorreu em 16% dos

doentes durante o ciclo 1 e globalmente em 23% dos doentes (6% dos ciclos). O tempo

médio até ao início da neutropenia grave foi de 9 dias e a duração média foi de 7 dias. A

neutropenia grave persistiu para além de 7 dias, globalmente, em 11% dos ciclos. De

entre todos os doentes tratados nos estudos clínicos (incluindo quer os com neutropenia

grave quer aqueles que não desenvolveram uma neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos)

desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de

todos os doentes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram septicemia (ver secção 4.4).

Trombocitopenia: Grave (contagem plaquetária inferior a 25 x 109/l) em 25% dos

doentes (8% dos ciclos); moderada (contagem plaquetária entre 25,0 e 50,0 x 109/l) em

25% dos doentes (15% dos ciclos). O tempo médio para aparecimento de

trombocitopenia grave foi no Dia 15 e a duração média foi de 5 dias. Foram

administradas transfusões de plaquetas em 4% dos ciclos. Notificações de sequelas

significativas associadas a trombocitopenia, incluindo casos de morte devido a

hemorragias tumorais, foram pouco frequentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb

8,0 g/dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos). Foram

administradas transfusões de eritrócitos em 52% dos doentes (21% dos ciclos).

Não Hematológicos

Os efeitos não hematológicos frequentemente notificados foram de natureza

gastrointestinal tais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação

(9%) e mucosite (15%). A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite graves

(grau 3 ou 4) foi de 4, 3, 2, e 1%, respectivamente.

Foram também notificadas dores abdominais ligeiras em 4% dos doentes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes a fazerem

topotecano. A incidência de fadiga e astenia graves (grau 3 ou 4) foi de 3 e de 3%,

respectivamente.

Observou-se alopecia total ou marcada em 30% dos doentes e alopecia parcial em 15%

dos doentes.

Outros efeitos graves que ocorreram em doentes, registados como relacionados ou

possivelmente relacionados com o tratamento com topotecano foram anorexia (12%),

mal-estar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).

As reacções de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea, urticária, angioedema e

reacções anafilácticas foram notificadas raramente. Nos ensaios clínicos, foi relatado

erupção cutânea em 4% dos doentes e prurido em 1,5%.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

4.9 Sobredosagem

Não existe nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecano. As

principais complicações de uma sobredosagem são, previsivelmente, supressão da

medula óssea e mucosite.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.4 Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores:

Citotóxicos: Inibidores da topoisomerase I. Código ATC: L01XX17

A actividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase-I, uma

enzima intimamente envolvida na replicação do ADN porque alivia a tensão de torsão

introduzida à frente do garfo de replicação em movimento. O topotecano inibe a

topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente da enzima com a cadeia clivada do

ADN que é um intermediário do mecanismo catalítico. A consequência celular da

inibição da topoisomerase-I pelo topotecano é a indução de proteínas associadas a

quebras em cadeia simples do ADN.

Recidiva do Cancro do Ovário

Num estudo comparativo de topotecano e paclitaxel, efectuado em doentes com

carcinoma do ovário previamente tratadas com quimioterapia à base de platinos (n=112 e

114, respectivamente), a taxa de resposta (IC 95%) foi de 20,5% (13%, 28%) versus 14%

(8%, 20%) e o tempo médio de progressão foi de 19 semanas versus 15 semanas (taxa de

risco 0,7 [0,6, 1,0]), para o topotecano e paclitaxel, respectivamente. A sobrevivência

global média foi de 62 semanas para o topotecano versus 53 semanas para o paclitaxel

(taxa de risco 0,9 [0,6, 1,3]).

A taxa de resposta no programa global do carcinoma do ovário (n=392, todas

previamente tratadas com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16%. O tempo

médio de resposta nos ensaios clínicos foi de 7,6 – 11,6 semanas. Em doentes refractárias

ou que recidivaram até 3 meses após terapêutica com cisplatina (n=186), a taxa de

resposta foi de 10%.

Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil de segurança global do

medicamento, particularmente no que diz respeito à toxicidade hematológica importante

(ver secção 4.8).

Efectuou-se uma análise retrospectiva suplementar aos resultados obtidos de 523 doentes

com recidiva de cancro do ovário. No conjunto, foram observadas 87 respostas completas

e parciais, tendo 13 destas ocorrido durante os ciclos 5 e 6, e 3 ocorrido posteriormente.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Das doentes que fizeram mais de 6 ciclos terapêuticos, 91% completaram o estudo tal

como planeado ou foram tratadas até progressão da doença com apenas 3% de abandonos

devido a acontecimentos adversos.

Recidiva do CPPC

Um ensaio clínico de fase III comparou topotecano oral mais Melhores Cuidados de

Suporte (BSC) [n=71] com BSC isolado [n=70] em doentes que tiveram recidiva após

terapêutica de primeira linha [tempo médio de progressão [TMP] a partir da terapêutica

de primeira linha: 84 dias para topotecano oral + BSC, 90 dias para BSC] e para os quais

um tratamento com quimioterapia IV não foi considerado apropriado. O grupo do BSC

mais topotecano oral teve uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência

global comparativamente ao grupo com apenas BSC (Log-rank p=0,0104). A taxa de

risco não ajustado para o grupo de topotecano oral mais BSC, relativamente ao grupo de

apenas BSC foi 0,64 (IC 95%: 0,45, 0,90). A sobrevivência média para doentes tratadas

com topotecano + BSC foi de 25,9 semanas [IC 95% 18,3, 31,6] comparativamente a

13,9 semanas [IC 95% 11,1, 18,6] para doentes a receber BSC isolado [p=0,0104].

As auto-notificações dos doentes sobre os seus sintomas, usando uma avaliação sem

ocultação demonstraram uma tendência consistente para o benefício dos sintomas com

topotecano oral + BSC.

Foi realizado um estudo de Fase 2 (Estudo 065) e um estudo de Fase 3 (Estudo 396) para

avaliar a eficácia de topotecano oral versus topotecano intravenoso em doentes que

apresentaram recidiva

90 dias após conclusão de um regime prévio de quimioterapia

(ver Tabela 1). O topotecano oral e intravenoso foi associado a tratamento paliativo

sintomático similar em doentes com recidiva do CPPC sensível, nas auto-notificações dos

doentes conforme avaliação em escala de sintomas sem ocultação em cada um destes

estudos.

Tabela 1. Resumo da sobrevivência, taxa de resposta, e tempo até progressão em doentes

com CPPC tratados com topotecano oral ou topotecano intravenoso

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Estudo 065

Estudo 396

topotecano

Oral

topotecano

Intravenoso

topotecano

Oral

topotecano

Intravenoso

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Sobrevivência média

(semanas) (95% IC)

32.3

(26.3, 40.9)

25.1

(21.1, 33.0)

33.0

(29.1, 42.4)

35.0

(31.0, 37.1)

Risco relativo (95% IC)

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

Taxa de resposta (%)

(95% IC)

23.1

(11.6, 34.5)

14.8

(5.3, 24.3)

18.3

(12.2, 24.4)

21.9

(15.3, 28.5)

Diferença na taxa de

resposta (95% IC)

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

Tempo médio até

progressão (semanas)

(95% IC)

14.9

(8.3, 21.3)

13.1

(11.6, 18.3)

11.9

(9.7, 14.1)

14.6

(13.3, 18.9)

Risco relativo (95% IC)

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

N = número total de doentes tratados.

IC = Intervalo de confiança.

Noutro ensaio clínico aleatorizado de fase III que comparou topotecano IV com

ciclofosfamida, Adriamycin (doxorrubicina) e vincristina (CAV) em doentes com

recidiva do CPPC sensível, as taxas de resposta globais foram 24,3% para topotecano

comparativamente a 18,3% para o grupo CAV. O tempo médio de progressão foi

semelhante nos dois grupos (13,3 semanas e 12,3 semanas, respectivamente). A

sobrevivência média para os dois grupos foi de 25,0 e 24,7 semanas, respectivamente. A

taxa de risco para a sobrevivência de topotecano IV comparativamente a CAV foi de 1,04

(IC 95% 0,78 – 1,40).

A taxa de resposta ao topotecano no programa conjunto do cancro do pulmão de

pequenas células [n=480] para doentes com recidiva de doença sensível à terapêutica de

1ª linha, foi de 20,2%. A sobrevivência média foi de 30,3 semanas [IC 95% 27,6, 33,4].

A taxa de resposta ao topotecano numa população de doentes com CPPC refractário

(aqueles que não respondem à terapêutica de 1ª linha) foi de 4,0%.

Carcinoma do Colo do Útero

Num ensaio clínico aleatorizado, comparativo de fase III, conduzido pelo Gynaecological

Oncology Group (GOG 0179), topotecano adicionado a cisplatina (n=147) foi comparado

com cisplatina isolada (n=146), para o tratamento do carcinoma do colo do útero

persistente, confirmado histologicamente, recorrente ou de Fase IVB, onde o tratamento

com cirurgia e/ou radioterapia não foi considerado apropriado. O topotecano adicionado a

cisplatina teve um benefício estatisticamente significativo na sobrevivência global, em

relação à cisplatina em monoterapia, após ajuste para análises interinas (Log-rank

p=0,033).

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Resultados do Estudo GOG-0179

População com intenção de tratar (ITT)

Cisplatina 50mg/m2

d. 1 q21 d.

Cisplatina

50mg/m2 d. 1 +

Topotecano

0.75mg/m2 dx3

Sobrevivência (meses)

(n = 146)

(n =147)

Média (I.C. 95%)

6.5 (5.8, 8.8)

9.4 (7.9, 11.9)

Taxa de risco (I.C. 95%)

0.76 (0.59-0.98)

Log-rank valor p

0.033

Doentes sem Quimioradioterapia Prévia com Cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevivência (meses)

(n = 46)

(n = 44)

Média (I.C. 95%)

8.8 (6.4, 11.5)

15.7 (11.9, 17.7)

Taxa de risco (I.C. 95%)

0.51 (0.31, 0.82)

Doentes com Quimioradioterapia Prévia com Cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevivência (meses)

(n = 72)

(n = 69)

Média (I.C. 95%)

5.9 (4.7, 8.8)

7.9 (5.5, 10.9)

Taxa de risco (I.C. 95%)

0.85 (0.59, 1.21)

Nos doentes (n=39) com recorrência até 180 dias após quimioradioterapia com cisplatina,

a sobrevivência média no braço com topotecano mais cisplatina foi 4,6 meses (I.C. 95%:

2,6; 6,1) versus 4,5 meses (I.C. 95%: 2,9; 9,6) no braço cisplatina, com uma taxa de risco

de 1,15 (0,59; 2,23). Nos doentes com recorrência após 180 dias (n=102), a sobrevivência

média no braço topotecano mais cisplatina foi 9,9 meses (I.C. 95%: 7,0; 12,6) versus 6,3

meses (I.C. 95%: 4,9; 9,5) no braço cisplatina, com uma taxa de risco de 0,75 (0,49;

1,16).

População pediátrica

O topotecano também foi avaliado na população pediátrica, contudo, os dados de eficácia

e segurança disponíveis são limitados.

Num estudo aberto envolvendo crianças (n=108, escalão etário: crianças até aos 16 anos

de idade) com tumores sólidos recorrentes ou progressivos, o topotecano foi administrado

numa dose inicial de 2,0 mg/m2, como perfusão de 30 minutos durante 5 dias, repetido a

cada 3 semanas com uma duração de tratamento até um ano, dependendo da resposta à

terapêutica. Os tipos de tumores incluídos foram: Sarcoma de Ewing/tumor

neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. A

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

actividade antitumoral foi principalmente demonstrada em doentes com neuroblastoma.

A toxicidade de topotecano em doentes pediátricos com tumores sólidos, recorrentes ou

refractários, foi semelhante ao histologicamente observado nos doentes adultos. Neste

estudo, 46 doentes (43%) receberam G-CSF durante 192 (42,1%) ciclos; 65 doentes

(60%) receberam transfusões de sangue (“Packed red blood cells”) e 50 doentes (46%)

receberam plaquetas durante 139 e 159 ciclos (30,5% e 34,9%) respectivamente. Baseado

na toxicidade dose-limitante da mielossupressão, a dose máxima tolerada (DMT) foi

estabelecida a 2,0 mg/m2/dia com G-CSF e 1,4 mg/m2/dia sem G-CSF, num estudo

farmacocinético em doentes pediátricos com tumores sólidos refractários (ver secção

5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0,5 a 1,5 mg/m2 numa

perfusão diária de 30 minutos durante 5 dias, o topotecano demonstrou ter uma depuração

plasmática elevada de 62 l/h (SD 22), correspondendo a aproximadamente dois terços do

fluxo sanguíneo hepático. O topotecano também teve um volume de distribuição elevado,

de cerca de 132 l, (SD 57) e um tempo de semi-vida relativamente curto de 2 a 3 horas. A

comparação dos parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma alteração na

farmacocinética durante os 5 dias de administração. A área sob a curva aumentou

aproximadamente em proporção com o aumento da dose. Existe pouca ou nenhuma

acumulação de topotecano com a dose diária repetida e não existe evidência de alteração

na farmacocinética após doses múltiplas. Estudos pré-clínicos indicam que a ligação do

topotecano às proteínas plasmáticas é baixa (35%) e a distribuição entre as células

sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea.

A eliminação do topotecano foi apenas parcialmente investigada no homem. A via

principal de depuração do topotecano foi por hidrólise do anel da lactona para formar o

anel aberto carboxilato.

O metabolismo contribui para <10% da eliminação de topotecano. Um metabolito N-

desmetilo, que demonstrou, num ensaio celular, ter uma actividade semelhante ou inferior

ao composto de origem, foi encontrado na urina, plasma e fezes. O rácio médio de

metabolito: AUC composto de origem foi inferior a 10% para topotecano total e

topotecano lactona. Foram identificados na urina um metabolito da O-glucuronidação do

topotecano e o topotecano N-desmetilo.

A recuperação global dos produtos de eliminação relacionados com o medicamento, após

5 dias de doses diárias de topotecano foi de 71 a 76% da dose IV administrada.

Aproximadamente, 51% foi excretado como topotecano total e 3% foi excretado como

topotecano N-desmetilo, na urina. A eliminação fecal de topotecano total foi de 18%,

enquanto que a eliminação fecal de topotecano N-desmetilo foi de 1,7%. No geral, o

metabolito N-desmetilo teve um contributo médio de menos de 7% (intervalo de 4-9%),

do total dos produtos de eliminação relacionados com o medicamento, detectados na

urina e fezes. A quantidade de topotecano-O-glucuronido e N-desmetilo topotecano-O-

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

glucuronido na urina foi inferior a 2,0%.

Dados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicaram a formação de

pequenas quantidades de topotecano N-desmetilado. In vitro, o topotecano não inibiu as

enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E,

CYP3A ou CYP4A, nem inibiu as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina ou

xantina-oxidase.

Quando administrado em associação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecano nos

dias 1 a 5), a depuração de topotecano foi reduzida no dia 5, em comparação com o dia 1

(19,1 L/h/m2 comparativamente a 21,3 l/h/m2 [n=9]) (ver secção 4.5).

A depuração plasmática em doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre

1,5 e 10 mg/dl) diminuiu para cerca de 67% quando comparada com um grupo controlo

de doentes. A semi-vida do topotecano aumentou em cerca de 30%, mas não se observou

nenhuma alteração nítida no volume de distribuição. A depuração plasmática do

topotecano total (formas activa e inactiva) em doentes com compromisso hepático

diminuiu apenas em cerca de 10% quando comparada com o grupo controlo de doentes.

A depuração plasmática em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina de

41 - 60 ml/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com o grupo controlo de

doentes. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, em consequência, a semi-vida

aumentou apenas 14%. Em doentes com compromisso renal moderado, verificou-se a

redução da depuração plasmática do topotecano para 34% do valor observado em doentes

controlo. A semi-vida média aumentou de 1,9 horas para 4,9 horas.

Num estudo populacional, vários factores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram

efeito significativo sobre a depuração do topotecano total (formas activa e inactiva).

População pediátrica

A farmacocinética de topotecano, quando administrado como uma perfusão de 30

minutos durante 5 dias foi avaliada em dois estudos. Um dos estudos incluiu um intervalo

de dose entre 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 em crianças (dos 2 aos 12 anos, n=18),

adolescentes (dos 12 aos 16 anos, n=9) e jovens adultos (dos 16 aos 21 anos, n=9) com

tumores sólidos refractários. O segundo estudo incluiu um intervalo de dose entre 2,0

mg/m2 e 5,2 mg/m2 em crianças (n=8), adolescentes (n=3) e jovens adultos (n=3) com

leucemia. Nestes estudos, não existiram diferenças aparentes entre a farmacocinética do

topotecano em crianças, adolescentes e jovens adultos com tumores sólidos ou leucemia,

contudo, os dados obtidos são demasiado limitados para se obter conclusões definitivas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Resultante do seu mecanismo de acção, o topotecano é genotóxico para as células de

mamíferos (células de linfoma do ratinho e linfocitos humanos) in vitro e para as células

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

da medula óssea do ratinho in vivo. O topotecano também mostrou provocar letalidade

embrio-fetal quando administrado a ratos e coelhos.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos não ocorreram efeitos na

fertilidade do macho ou da fêmea; contudo, foi observado nas fêmeas uma super-

ovulação e um aumento ligeiro na perda de pré-implantações.

Não foi estudado o potencial carcinogénico do topotecano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido tartárico (E334)

Manitol (E421)

Ácido clorídrico, concentrado (E507) para ajuste do pH

Hidróxido de sódio para ajuste do pH

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Frascos para injectáveis

3 anos.

Soluções reconstituídas e diluídas

O produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição, uma vez que não contém

conservante antibacteriano. Se a reconstituição e a diluição forem efectuadas sob

condições rigorosas de assépsia (ex. Câmara de Fluxo Laminar) o produto deve ser

utilizado (perfusão deve ser finalizada) dentro de 12 horas à temperatura de 15-30°C ou

em 24 horas se conservado a 2ºC e 8ºC após a primeira perfuração do frasco para

injectáveis.

6.4 Precauções especiais de conservação

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Topotecano Stada é fornecido em frascos para injectáveis de vidro vítreo tipo I de 5 ml (1

mg de topotecano) ou 10 ml (4 mg de topotecano), com tampas de borracha

bromobutílica cinzentas e 20 mm de selos de alumínio com cápsulas de fecho flip-off.

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

Topotecano Stada está disponível em embalagens com 1, 5 e 10 frascos para injectáveis

contendo 1 mg ou 4 mg de topotecano.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os frascos para injectáveis de Topotecano Stada 1 mg devem ser reconstituídos com 1,1

ml de água para preparações injectáveis, dado que contêm um sobreenchimento de 10%,

por forma a forneceder 1 mg por ml de topotecano. Os frascos para injectáveis de

Topotecano Stada 4 mg devem ser reconstituídos com 4 ml de água para preparações

injectáveis. A solução reconstituída, límpida é de cor amarela a amarelo-verde e fornece

1 mg por ml de topotecano. É necessária uma diluição adicional do volume apropriado da

solução reconstituída com uma solução para perfusão intravenosa de cloreto de sódio a

0,9% (p/v) ou com uma solução para perfusão intravenosa de glucose a 5% (p/v) para que

se obtenha uma concentração final entre 25 e 50 micrograma/ml.

Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação correctas

de medicamentos anticancerigenos, nomeadamente:

- Os técnicos devem ser treinados na técnica de reconstituição do medicamento.

- As técnicas grávidas não devem trabalhar com este medicamento.

- Os técnicos que manipulam este medicamento devem usar vestuário de protecção

incluindo máscara, óculos de protecção e luvas durante a reconstituição.

- Todo o material utilizado na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser

colocados em sacos de desperdício de alto risco para incineração a alta temperatura. Os

desperdícios líquidos deverão ser descartados com grandes quantidades de água.

- O contacto acidental com a pele ou os olhos deverá ser imediatamente tratado, lavando

abundantemente com água.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Stada, Lda.

Quinta da Fonte

Edifício d. Amélia – Piso 1, Ala B

2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Topotecano Stada, 1 mg, Pó para concentrado para solução para perfusão

5264460: Frasco para injectáveis - 1 unidade(s)

APROVADO EM

13-09-2011

INFARMED

5264478: Frasco para injectáveis - 5 unidade(s)

Topotecano Stada, 4 mg, Pó para concentrado para solução para perfusão

5264502: Frasco para injectáveis - 1 unidade(s)

5264510: Frasco para injectáveis - 5 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 Janeiro 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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