Topotecano Accord 4 mg Pó para concentrado para solução para perfusão

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topotecano Accord 4 mg Pó para concentrado para solução para perfusão

Topotecano

Leia atentamente este folheto antes de lhe utilizar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Topotecano Accord e para que é utilizado

2. Antes de utilizar Topotecano Accord

3. Como é administrado Topotecano Accord

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Topotecano Accord

6. Outras informações

1. O que é Topotecano Accord e para que é utilizado

O que é Topotecano Accord

Topotecano Accord ajuda a destruir tumores.

Um médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão o

medicamento por perfusão numa veia (gota-a-gota), no hospital.

Para que é utilizado Topotecano Accord

Topotecano Accord é utilizado para tratar:

O cancro do ovário ou o cancro do pulmão de pequenas células que reapareceram após quimioterapia

O cancro do colo do útero avançado, se a cirurgia ou o tratamento com

radioterapia não for possível. No tratamento do cancro do colo do útero, Topotecano

Accord é associado a outro medicamento chamado cisplatina.

O seu médico decidirá

consigo se a terapêutica com Topotecano Accord é melhor do que a continuação do tratamento com a sua

quimioterapia inicial.

2. Antes de utilizar Topotecano Accord

Não utilize Topotecano Accord

Se tem alergia (hipersensibilidade) ao topotecano ou a qualquer outro componente

de Topotecano Accord

e está a amamentar

Se o número de células sanguíneas for muito baixo. O seu médico informá-lo-á

baseado nos resultados das suas últimas análises de sangue.

Informe o seu médico no caso de qualquer uma destas situações se lhe aplicar.

Tome especial cuidado com Topotecano Accord

O seu médico necessita de saber antes de lhe administrar este medicamento

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Se tem problemas de rins ou do fígado.

A sua dose de Topotecano Accord pode ter de ser

ajustada

Se está grávida ou está a planear engravidar

Se está a planear ser pai de uma criança

Topotecano Accord pode lesar um bebé concebido antes, durante ou logo após o

tratamento. Deve utilizar um método de contracepção eficaz. Consulte o seu médico.

Informe o seu médico no caso de qualquer uma destas situações se lhe aplicar.

Ao utilizar Topotecano Accord com outros medicamentos

Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo

produtos à base de plantas ou medicamentos obtidos sem receita médica.

Lembre-se de informar o seu médico se começar a tomar outros medicamentos

enquanto estiver a ser tratado com Topotecano Accord.

Ao utilizar Topotecano Accord com alimentos e bebidas

Não existem interacções conhecidas entre Topotecano Accord e o álcool. Contudo,

deve consultar o seu médico para saber se é aconselhável consumir bebidas

alcoólicas.

Gravidez e aleitamento

Topotecano Accord não é recomendado em mulheres grávidas. Pode lesar o bebé se

este tiver sido concebido antes, durante ou logo após o tratamento.

Deve utilizar um

método de contracepção eficaz. Consulte o seu médico.

Não tente engravidar nem engravide,

nem tente ser pai de uma criança até um médico aconselhar que é seguro fazê-lo.

Os doentes do sexo masculino que desejem ser pais de uma criança, devem aconselhar-se junto do seu

médico

sobre

planeamento

familiar

tratamento.

Se ocorrer uma gravidez durante o

tratamento, informe imediatamente o seu médico.

Não amamente se estiver a ser tratada com Topotecano Accord.

Não recomece a amamentar até o

seu médico lhe dizer que é seguro fazê-lo.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Topotecano Accord pode fazer com que as pessoas se sintam cansadas.

No caso de sentir cansaço ou fraqueza não conduza nem utilize máquinas.

3. Como utilizar Topotecano Accord

A dose de Topotecano Accord que lhe vai ser administrada será calculada pelo seu

médico, com base:

No tamanho do seu corpo (área de superfície corporal medida em metros

quadrados)

Nos resultados das análises sanguíneas efectuadas antes do tratamento

Na doença que vai ser tratada

A dose habitual é:

Para o cancro do ovário e o cancro do pulmão de células pequenas:

1,5 mg por metro quadrado

da área de superfície corporal por dia

Para o cancro do colo do útero: 0,75 mg por metro quadrado da área de superfície

corporal por dia

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INFARMED

No tratamento do cancro do colo do útero, Topotecano Accord é associado a outro

medicamento

chamado

cisplatina.

seu médico

aconselhá-la-á

sobre

dose

correcta de cisplatina.

Como é administrado Topotecano Accord

Um médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão a dose adequada de Topotecano por

perfusão (gota-a-gota). Normalmente, é administrada num gota-a-gota numa veia

do seu braço durante cerca de 30 minutos.

Para o cancro do ovário e o cancro do pulmão de células pequenas fará um

tratamento uma vez por dia durante 5 dias.

Para o cancro do colo do útero fará um tratamento uma vez por dia durante 3 dias.

Este padrão de tratamentos será repetido normalmente em intervalos de três

semanas em todos os tipos de cancros.

O tratamento pode variar dependendo dos resultados das suas análises regulares de

sangue.

Interrupção do tratamento

O seu médico decidirá quando deve parar o tratamento.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, Topotecano Accord pode causar efeitos secundários,

no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Efeitos graves: informe o seu médico

Estes efeitos secundários muito frequentes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas

tratadas com Topotecano Accord.

Sinais de infecções

Topotecano Accord pode diminuir o número de glóbulos brancos e diminuir a sua

resistência à infecção. Esta situação pode ser fatal. Os sinais incluem:

- Febre

- Deterioração grave do seu estado geral

- Sintomas locais como dores de garganta ou problemas urinários (por exemplo, uma

sensação de ardor ao urinar que pode ser uma infecção urinária)

Ocasionalmente uma dor abdominal intensa, febre e possivelmente diarreia

(raramente com sangue) podem ser sinais de inflamação intestinal (colite)

Este

efeito

secundário

raro

pode

afectar

1000

pessoas

tratadas

Topotecano Accord.

Inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial): está em maior em risco se tem antecedentes de

doença pulmonar, se foi submetido a tratamento por radiação aos pulmões ou se já tomou anteriormente

medicamentos que causaram lesão dos pulmões. Os sinais incluem:

- Dificuldade em respirar

- Tosse

- Febre

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Informe imediatamente o seu médico se tiver quaisquer sintomas destas condições,

porque pode ser necessário hospitalizar.

Efeitos secundários muito frequentes

Estes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas tratadas com Topotecano Accord.

Sensação geral de fraqueza e cansaço (anemia temporária). Em alguns casos pode

necessitar de uma transfusão de sangue

Aparecimento anormal de nódoas negras ou hemorragias, causadas por uma

diminuição do número de células responsáveis pela coagulação do sangue, o que

pode causar uma hemorragia grave de ferimentos relativamente pequenos como um

pequeno

corte;

casos

raros,

pode

causar

sangramento

mais

grave

(hemorragia). Consulte o seu médico sobre como diminuir o risco de hemorragia.

Perda de peso e perda de apetite (anorexia), cansaço, fraqueza, sensação de mal-

estar.

Enjoo (náuseas), vómitos, diarreia, dor abdominal, prisão de ventre

Inflamação e úlceras da boca, língua ou gengivas

Temperatura corporal elevada (febre)

Queda de cabelo

Efeitos secundários frequentes

Estes podem afectar 1 em 10 pessoas tratadas com Topotecano Accord.

Reacções alérgicas ou de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea)

Pele amarela

Sensação de comichão

Dores musculares

Efeitos secundários raros

Estes podem afectar 1 em 1000 pessoas tratadas com Topotecano Accord.

Reacções alérgicas ou anafilácticas graves

Inchaço causado por acumulação de líquidos (angioedema)

Dor e inflamação ligeiras no local de injecção

Erupção cutânea com comichão (urticária)

Se estiver a ser tratada para o cancro do colo do útero, pode ter efeitos secundários

causados pelo outro medicamento (cisplatina) que lhe será administrado juntamente

com Topotecano Accord. Estes efeitos são descritos na informação do doente de

cisplatina.

Se tiver efeitos secundários

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se tornar mais incómodo ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. Como conservar Topotecano Accord

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Topotecano Accord após o prazo de validade impresso no rótulo e na

embalagem exterior, após VAL.

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

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Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não

necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. Outras informações

Qual a composição de Topotecano Accord

- A substância activa é o cloridrato de topotecano. Cada frasco para injectáveis

contém 4 mg de topotecano.

- Os outros componentes são: ácido tartárico, manitol (E421), ácido clorídrico (para

ajuste do pH) e hidróxido de sódio (para ajuste do pH).

Qual o aspecto de Topotecano Accord e conteúdo da embalagem

Topotecano Accord é um pó liofilizado amarelo, acondicionado num frasco de vidro

transparente para concentrado para solução para perfusão intravenosa.

É apresentado em embalagens contendo 1 frasco para injectáveis.

O pó necessita de ser reconstituído e diluído antes da perfusão.

O pó no frasco para injectáveis fornece 1 mg por ml de substância activa quando

reconstituído de acordo com o recomendado.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF, Reino Unido

Fabricante:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF, Reino Unido

Cemelog-BRS Ltd., H-2040 Budaors, Vasut u. 13, Hungria

Distribuído por:

Axton, Produtos Farmacêuticos, Lda.

Rua Alto do Montijo, Lote 13, -1 Esq., Edifício Monsanto

2790-012 Carnaxide

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

membros

Espaço

Económico Europeu sob as seguintes denominações:

Nome do

Estado

membro

Denominação do medicamento

Bulgária

Топотекан Акорд 4 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Repúblic

a Checa

Topotekan Accord 4 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro infúzní roztok

Estónia

Topotecan

Accord

Pulber

infusioonilahuse

kontsentraadi

valmistamiseks

Grécia

Τοποτεκάνη

Ακόρντ

κόνις

για

πυκνό

διάλυµα

για

παρασκευή

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διαλύµατος προς έγχυση

Espanha

Topotecan Accord 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Hungria

Topotecan Accord 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Lituânia

Topotecan Accord 4 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui

Letónia

Topotecan Accord 4 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Malta

Topotecan 4 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Polónia

Topotecan

Accord

proszek

sporządzania

koncentratu

sporządzania roztworu do infuzji

Portugal

Topotecano Accord 4 mg Pó para concentrado para solução para perfusão

Roménia

Topotecan Accord 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie pefuzabilǎ

Eslovéni

Topotekan

Accord

mg/ml

prašek

koncentrat

raztopino

infundiranje

Eslováqu

Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát

Reino

Unido

Topotecan 4 mg Powder for Concentrate for solution for Infusion

Este folheto foi aprovado pela última vez em

A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais dos

cuidados de saúde:

Instruções sobre como reconstituir, conservar e eliminar Topotecano Accord

Reconstituição

Topotecano Accord deve ser reconstituído com 4 ml de água para preparações

injectáveis para dar 1 mg por ml de topotecano. É necessário efectuar uma diluição

adicional. O volume apropriado da solução reconstituída deve ser diluído com uma

solução para perfusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) ou com uma

solução para perfusão intravenosa de glucose a 5% (p/v) para perfazer uma

concentração final entre 25 µg/ml e 50 µg/ml.

Conservação da solução preparada

O produto deve ser utilizado imediatamente após estar preparado para perfusão. Se

a reconstituição for efectuada em condições rigorosas de assepsia, a perfusão de

Topotecano Accord deve ter terminado num período de 12 horas à temperatura

ambiente (ou 24 horas se conservado a 2°C-8°C).

Manuseamento e eliminação

Devem ser adoptados os procedimentos normais de manuseamento e eliminação

correctas de medicamentos anticancerígenos:

- O pessoal deve ter a formação adequada para efectuar a reconstituição do

medicamento;

- As mulheres grávidas não podem trabalhar com este medicamento;

- O pessoal que manuseie este medicamento deve usar vestuário de protecção

incluindo máscara, óculos de protecção e luvas durante a reconstituição;

- Todo o material utilizado para a administração ou limpeza, incluindo luvas, deve

ser colocado em sacos para eliminação de resíduos de alto risco para incineração a

altas temperaturas;

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- Os resíduos líquidos devem ser eliminados com grandes quantidades de água;

- O contacto acidental com a pele ou olhos deve ser lavado imediatamente com água

em abundância.

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topotecano Accord 4 mg pó para concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém cloridrato de topotecano, equivalente a 4 mg de

topotecano.

Cada 1 ml de solução reconstituída contém 1 mg de topotecano.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó amarelo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O topotecano em monoterapia é indicado para o tratamento de:

Doentes com carcinoma metastático do ovário após insucesso da terapêutica de primeira

linha ou de terapêutica subsequente;

Doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais

não se considera apropriada a repetição do tratamento com o regime de primeira linha

(ver secção 5.1).

O topotecano, em associação com a cisplatina, é indicado para doentes com carcinoma

recorrente do colo do útero após radioterapia e para doentes com doença de estadio IVB.

Doentes com exposição prévia à cisplatina necessitam de um intervalo prolongado sem

tratamento para justificar o tratamento com a associação (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A utilização de topotecano deve ser limitada a unidades especializadas na administração

de quimioterapia citotóxica e ser administrada apenas sob a supervisão de um médico

com experiência na utilização de quimioterapia (ver secção 6.6).

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Quando utilizado em associação com a cisplatina, deve consultar-se o Resumo das

Características do Medicamento da cisplatina.

Antes da administração do primeiro ciclo de topotecano, os doentes devem ter, como

avaliação inicial, uma contagem de neutrófilos

1,5 x 10

/l, uma contagem de plaquetas

100 x 10

/l e um nível de hemoglobina

9 g/dl (se necessário após transfusão).

O topotecano deve ser reconstituído e depois diluído antes da administração (ver secção

6.6).

Carcinoma do ovário e carcinoma do pulmão de pequenas células

Dose inicial

A dose recomendada de topotecano é de 1,5 mg/m

de área de superfície corporal/dia

administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos diariamente, durante 5 dias

consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada ciclo. Se o

tratamento for bem tolerado, pode continuar até à progressão da doença (ver secções 4.8 e

5.1).

Doses subsequentes

O topotecano não deve ser re-administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja

1 x 10

/l, a contagem de plaquetas seja

100 x 10

/l e o nível de hemoglobina seja

9 g/dl (se necessário após transfusão).

A prática normal em Oncologia para o controlo da neutropénia consiste em administrar

topotecano com outros medicamentos (ex., G-CSF) ou em diminuir a dose para manter a

contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a diminuição da dose no caso de doentes com uma neutropénia grave

(contagem de neutrófilos <0,5 x 10

/l) durante 7 dias ou mais, com uma neutropénia

grave associada a febre ou infecção ou cujo tratamento foi adiado devido a neutropénia, a

dose deve ser diminuída em 0,25 mg/m

/dia para 1,25 mg/m

/dia (ou subsequentemente

diminuída para 1,0 mg/m

/dia, se necessário).

As doses devem ser igualmente diminuídas se a contagem plaquetária descer para valores

inferiores a 25 x 10

/l. Nos ensaios clínicos, o topotecano era suspenso se a dose tivesse

sido diminuída para 1,0 mg/m

e fosse necessária uma diminuição adicional da dose para

controlar os efeitos adversos.

Carcinoma do colo do útero

Dose inicial

A dose recomendada de topotecano é de 0,75 mg/m

/dia administrada por perfusão

intravenosa diária de 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada por

perfusão intravenosa no dia 1 numa dose de 50 mg/m

/dia, após a dose de topotecano.

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INFARMED

Este esquema terapêutico é repetido em intervalos de 21 dias durante 6 ciclos ou até

progressão da doença.

Doses subsequentes

O topotecano não deve ser re-administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja

superior ou igual a 1,5 x 10

/l, a contagem de plaquetas seja superior ou igual a

100 x 10

/l e o nível de hemoglobina seja superior ou igual a 9 g/dl (se necessário após

transfusão).

A prática normal em Oncologia para o controlo da neutropénia consiste em administrar

topotecano com outros medicamentos (ex., G-CSF) ou em diminuir a dose para manter a

contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a diminuição da dose para doentes com uma neutropénia grave

(contagem de neutrófilos inferior a 0,5 x 10

/l) durante 7 dias ou mais, com uma

neutropénia grave associada a febre ou infecção ou cujo tratamento foi adiado devido a

neutropénia, a dose deve ser diminuída em 20% para 0,60 mg/m

/dia nos ciclos seguintes

(ou subsequentemente diminuída para 0,45 mg/m

/dia, se necessário).

As doses devem ser igualmente diminuídas se a contagem de plaquetas descer para

valores inferiores a 25 x 10

Posologia em doentes com disfunção renal

Monoterapia (carcinoma do ovário e carcinoma do pulmão de pequenas células)

Os dados disponíveis são insuficientes para se recomendar uma dose em doentes com

depuração da creatinina inferior a 20 ml/min. Dados limitados indicam que a dose deve

ser diminuída em doentes com disfunção renal moderada. A dose recomendada para o

topotecano em monoterapia em doentes com carcinoma do ovário ou com carcinoma do

pulmão de pequenas células e uma depuração da creatinina entre 20 ml/min e 39 ml/min

é de 0,75 mg/m

/dia durante 5 dias consecutivos.

Terapêutica de associação (carcinoma do colo do útero)

Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina, para o tratamento do

cancro do colo do útero, a terapêutica só foi iniciada em doentes com creatinina sérica

inferior ou igual a 1,5 mg/dl. Se, durante a terapêutica de associação

topotecano/cisplatina, os valores da creatinina sérica excederem 1,5 mg/dl, recomenda-se

que seja consultado o Resumo das Características do Medicamento para mais

informações sobre a diminuição da dose e continuação da administração de cisplatina. Se

a cisplatina for interrompida, não existem dados suficientes no que respeita à continuação

da monoterapia com topotecano em doentes com cancro do colo do útero.

População pediátrica

A experiência em crianças é limitada; consequentemente, não se podem fazer

recomendações relacionadas com o tratamento de doentes pediátricos com topotecano

(ver secções 5.1 e 5.2).

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INFARMED

4.3 Contra-indicações

O topotecano é contra-indicado em doentes que:

− Têm antecedentes de hipersensibilidade grave ao topotecano ou a qualquer dos

excipientes;

− Estão a amamentar (ver secção 4.6);

− Já têm uma depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de

tratamento, demonstrada por uma contagem inicial de neutrófilos <1,5 x 10

/l e/ou uma

contagem plaquetária <100 x 10

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo,

incluindo as plaquetas, deve ser monitorizado com regularidade (ver secção 4.2).

Como com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielodepressão

grave. Foi notificada mielossupressão que causou sépsis e mortes resultantes da sépsis em

doentes tratados com topotecano (ver secção 4.8).

A neutropénia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropénica. Casos fatais

causados por colite neutropénica foram notificados em ensaios clínicos com topotecano.

Deve considerar-se a possibilidade de colite neutropénica em doentes que apresentem

febre, neutropénia e um padrão compatível de dor abdominal.

O topotecano foi associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI), algumas

fatais (ver secção 4.8). Os factores de risco subjacentes incluem antecedentes de DPI,

fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e utilização de

medicamentos pneumotóxicos e/ou factores estimuladores de colónias. Os doentes devem

ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar

intersticial (ex., tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido

se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.

O topotecano e o topotecano em associação com cisplatina são frequentemente

associados a trombocitopénia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em

consideração, por exemplo, nos casos em que são considerados para terapêutica doentes

com risco aumentado de hemorragia tumoral.

Como previsto, os doentes com um mau estado de desempenho [PS (performance status)

>1] têm uma taxa de resposta mais baixa e uma maior incidência de complicações como

febre, infecção e sépsis (ver secção 4.8). É importante a avaliação precisa do estado de

desempenho na altura em que é administrada a terapêutica, para assegurar que os doentes

não sofrem uma deterioração para o estado de desempenho 3.

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INFARMED

Não existe experiência da utilização de topotecano em doentes com disfunção grave da

função renal (depuração da creatinina <20 ml/min) ou com uma disfunção hepática grave

(bilirrubina sérica

10 mg/dl) devida a cirrose. Não se recomenda a utilização de

topotecano neste grupo de doentes.

Administrou-se a um pequeno número de doentes com disfunção hepática (bilirrubina

sérica entre 1,5 mg/dl e 10 mg/dl) 1,5 mg/m

durante cinco dias em intervalos de três

semanas. Observou-se uma diminuição da depuração do topotecano, contudo, os dados

disponíveis são insuficientes para se recomendar uma dose neste grupo de doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção farmacocinética in vivo no ser humano.

O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5.2). Num estudo

populacional, a administração concomitante de granisetron, ondansetrom, morfina ou de

corticosteróides não pareceu ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano

total (formas activa e inactiva).

Quando se associa o topotecano a outros agentes quimioterapêuticos, pode ser necessário

efectuar a diminuição da dose de cada um dos medicamentos para melhorar a

tolerabilidade. Contudo, ao efectuar-se a associação com agentes contendo platina,

observa-se uma interacção distinta dependente da sequência, consoante o agente

contendo platina é administrado no dia 1 ou no dia 5 do ciclo terapêutico de topotecano.

Se a cisplatina ou a carboplatina for administrada no dia 1 do ciclo terapêutico de

topotecano, deve ser administrada uma dose mais baixa de cada agente para melhorar a

tolerabilidade em comparação com a dose de cada agente que pode ser administrada se o

agente com platina for administrado no dia 5 do ciclo terapêutico de topotecano.

Quando o topotecano (0,75 mg/m

/dia durante 5 dias consecutivos) e a cisplatina

(60 mg/m

/dia no Dia 1) foram administrados em 13 doentes com cancro do ovário,

observou-se um ligeiro aumento da AUC (12%, n=9) e da C

(23%, n=11) no dia 5.

Considera-se que é pouco provável que este aumento tenha relevância clínica.

4.6 Gravidez e aleitamento

Como com toda a quimioterapia citotóxica, devem ser aconselhados métodos

contraceptivos eficazes quando um dos parceiros é tratado com topotecano.

Demonstrou-se, em estudos pré-clínicos, que o topotecano causa letalidade embriofetal e

malformações (ver secção 5.3).

Como com outros medicamentos citotóxicos, o

topotecano pode causar lesão fetal e, por conseguinte, mulheres com potencial de procriar

devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante a terapêutica com topotecano.

Se o

topotecano for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a

terapêutica com topotecano, deve ser totalmente informada do perigo potencial para o

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feto, sendo recomendado aconselhamento genético. O topotecano só deve ser utilizado

durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

O topotecano é contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3).

Embora não se

saiba se o topotecano é excretado no leite materno humano, a amamentação deve ser

interrompida no início da terapêutica.

Não foram observados efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas nos estudos de

toxicidade reprodutiva em ratos (ver secção 5.3).

Contudo, como com outros

medicamentos citotóxicos, o topotecano é genotóxico e não se podem excluir efeitos

sobre a fertilidade, incluindo sobre a fertilidade masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Contudo, deve ter-se cuidado durante a condução ou utilização de máquinas se persistir

fadiga e astenia.

4.8 Efeitos indesejáveis

Nos estudos clínicos para determinação da dose que envolveram 523 doentes com recidiva

de cancro do ovário e 631 doentes com recidiva de cancro do pulmão de pequenas

células, verificou-se que a toxicidade limitante da dose de topotecano em monoterapia

foi a toxicidade hematológica.

A toxicidade foi previsível e reversível. Não houve sinais

clínicos de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.

O perfil de acontecimentos adversos do topotecano, quando administrado em

associação com a cisplatina nos ensaios clínicos do cancro do colo do útero, é

consistente com o observado com topotecano em monoterapia

A toxicidade hematológica

global é mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, em

comparação com o topotecano em monoterapia, mas é mais elevada do que com a

cisplatina isolada.

Observaram-se acontecimentos adversos adicionais quando o topotecano foi

administrado em associação com cisplatina, contudo, estes acontecimentos adversos

foram observados com a cisplatina em monoterapia e não são atribuíveis ao topotecano.

Deve consultar-se o Resumo das Características do Medicamento da cisplatina para a lista

completa de acontecimentos adversos associados à utilização da cisplatina.

Os dados integrados de segurança relativos ao topotecano em monoterapia são

apresentadas a seguir.

As reacções adversas estão indicadas a seguir por classes de sistemas de órgãos e

frequência absoluta (todos os acontecimentos notificados). As frequências são definidas

utilizando a seguinte convenção:

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

Muito frequentes (

1/10),

Frequentes (

1/100 a <1/10),

Pouco frequentes (

1/1.000 a <1/100),

Raros (

1/10.000 a <1/1000),

Muito raros (< 1/10000),

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de

cada classe de frequência.

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Muito frequentes

Neutropénia febril, neutropénia (ver Doenças gastrointestinais), trombocitopénia, anemia,

leucopenia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

Raros

Doença pulmonar intersticial

Doenças do sistema imunitário:

Frequentes

Reacção de hipersensibilidade incluindo exantema cutâneo

Raros

Reacção anafiláctica, angioedema, urticária

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Muito frequentes

Anorexia (que pode ser grave)

Infecções e infestações:

Muito frequentes

Infecção

Frequentes

Sépsis

Doenças gastrointestinais:

Muito frequentes

Náuseas, vómitos e diarreia (todos podem ser graves), obstipação, dor abdominal* e

mucosite

Foi notificada a ocorrência de colite neutropénica, incluindo colite neutropénica fatal,

como complicações da neutropénia induzida pelo topotecano (ver secção 4.4)

Afecções hepatobiliares:

Frequentes

Hiperbilirrubinemia

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Muito frequentes

Alopécia

Frequentes

Prurido

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Muito frequentes

Pirexia, astenia, fadiga

Frequentes

Mal-estar

Muito raros

Extravasamento*

* O extravasamento foi comunicado muito raramente.

As reacções foram ligeiras e, em

geral, não necessitaram de terapêutica específica

A incidência dos acontecimentos adversos acima indicados tem o potencial de ocorrer

com maior frequência em doentes que têm um mau estado de desempenho (ver secção

4.4).

As frequências associadas aos acontecimentos adversos hematológicos e não

hematológicos, abaixo indicadas, representam os acontecimentos adversos considerados

como estando relacionados ou possivelmente relacionados com a terapêutica de

topotecano

Hematológicos

Neutropénia:

grave (contagem de neutrófilos

<

0,5 x 10

/l) observada durante o 1.º ciclo

em 55% dos doentes, com uma duração igual ou superior a 7 dias em 20% e, no global,

em 77% dos doentes (39% dos ciclos).

A febre ou infecção, associada a neutropénia

grave, ocorreu em 16% dos doentes durante o 1.º ciclo e, no global, em 23% dos doentes

(6% dos ciclos).

O tempo médio até ao início da neutropénia grave foi de 9 dias e a

duração média foi de 7 dias.

A neutropénia grave persistiu para além de 7 dias, no

global, em 11% dos ciclos.

De todos os doentes tratados nos ensaios clínicos (incluindo

os doentes com neutropénia grave e os doentes que não desenvolveram uma neutropénia

grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos)

desenvolveram infecção.

Além disso, 5% de todos os doentes tratados (1% dos ciclos)

desenvolveram sépsis (ver secção 4.4).

Trombocitopénia:

grave (contagem de plaquetas inferior a 25 x 10

/l) observada em 25%

dos doentes (8% dos ciclos), moderada (plaquetas entre 25,0 e 50,0 x 10

/l) observada

em 25% dos doentes (15% dos ciclos).

O tempo médio até ao aparecimento da

trombocitopénia grave foi o Dia 15 e a duração média foi de 5 dias. Foram administradas

transfusões de plaquetas em 4% dos casos. Notificações de sequelas significativas

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

associadas à trombocitopénia incluindo mortes devido a hemorragia tumoral foram pouco

frequentes.

Anemia: moderada a grave (Hb

8,0 g/dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos). Foram

administradas transfusões de eritrócitos em 52% dos doentes (21% dos ciclos).

Não hematológicos:

Os efeitos não hematológicos notificados com frequência consistiram em efeitos

gastrointestinais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação (9%)

e mucosite (15%).

A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite graves (grau 3

ou 4) foi respectivamente de 4%, 3%, 2%, e 1%.

Também foram notificados casos de dor abdominal ligeira em 4% dos doentes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes durante o

tratamento com topotecano.

A incidência de fadiga e astenia graves (grau 3 ou 4) foi

respectivamente de 3% e 3%.

Observou-se alopécia total ou marcada em 30% dos doentes e alopécia parcial em 15%

dos doentes

Outros acontecimentos graves que ocorreram em doentes, registados como relacionados

ou possivelmente relacionados com o tratamento com topotecano foram anorexia (12%),

mal-estar (3%) e hiperbilirrubinémia (1%).

As reacções de hipersensibilidade incluindo exantema cutâneo, urticária, angioedema e

reacções anafilácticas foram notificadas raramente.

Em ensaios clínicos, o exantema

cutâneo foi notificado em 4% dos doentes e o prurido em 1,5% dos doentes.

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecano. As principais

complicações previstas da sobredosagem consistem em supressão da medula óssea e

mucosite.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.4. Medicamentos antineoplásicos e

imumodeladores.Inibidores da topoisomerase I, código ATC: L01XX17.

A actividade antitumoral do topotecano caracteriza-se pela inibição da

topoisomerase-I, uma enzima intimamente implicada na replicação do ADN porque

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

alivia a tensão de torção produzida pelo avanço do garfo de replicação.

O topotecano

inibe a topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente da enzima e da cadeia

clivada do ADN, que é um produto intermédio do mecanismo catalítico.

A consequência

a nível celular da inibição da topoisomerase-I pelo topotecano é a indução de quebras

de cadeias simples do ADN associadas à proteína.

Recidiva do cancro do ovário

Num estudo comparativo do topotecano e paclitaxel, realizado em doentes com

carcinoma do ovário previamente tratadas com quimioterapia à base de platina (n = 112 e

114, respectivamente), a taxa de resposta (IC 95%) foi de 20,5% (13%, 28%) versus 14%

(8%, 20%) e o tempo médio até à progressão foi de 19 semanas versus 15 semanas

(índice de risco de 0,7 [0,6, 1,0]), para o topotecano e paclitaxel, respectivamente. A

sobrevida global média foi de 62 semanas com topotecano versus 53 semanas com

paclitaxel (índice de risco de 0,9 [0,6, 1,3]).

A taxa de resposta no programa integral do carcinoma do ovário (n = 392, todas as

doentes previamente tratadas com cisplatina ou com cisplatina e paclitaxel) foi de 16%.

Nos ensaios clínicos, o tempo médio até à resposta foi de 7,6 a 11,6 semanas.

doentes refractárias ou que recidivaram num período de três meses após terapêutica com

cisplatina (n = 186), a taxa de resposta foi de 10%.

Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil de segurança global do

medicamento, especialmente no que

respeita à toxicidade hematológica importante (ver

secção 4.8).

Efectuou-se uma análise retrospectiva suplementar com base nos dados obtidos de

523 doentes com recidiva de cancro do ovário.

No total, foram observadas 87 respostas

completas e parciais, das quais 13 ocorreram no 5.º e 6.º ciclos, e 3 ocorreram

posteriormente.

Das doentes às quais se administraram mais de 6 ciclos terapêuticos, 91%

completaram o estudo tal como planeado ou foram tratadas até progressão da doença

apenas 3% de abandonos devido a acontecimentos adversos.

Recidiva de CPPC

Um ensaio clínico de fase III comparou o topotecano oral mais os Melhores Cuidados de

Suporte (BSC - Best Supportive Care)) [n=71] com BSC isolado [n=70] em doentes que

recidivaram após terapêutica de primeira linha [tempo médio até à progressão [TMP] a

partir da terapêutica de primeira linha:

84 dias com topotecano oral + BSC, 90 dias com

BSC] e nos quais não foi considerada apropriada a repetição do tratamento com

quimioterapia intravenosa.

O grupo de topotecano oral mais BSC apresentou uma

melhoria estatisticamente significativa na sobrevida global em comparação com o grupo

com BSC isolado (p=0,0104 pelo teste de log-rank).

O índice de risco não ajustado

para o grupo de topotecano oral mais BSC em relação ao grupo de BSC isolado foi de

0,64 (IC 95%:

0,45, 0,90). A sobrevida média em doentes tratados com topotecano +

BSC foi de 25,9 semanas [IC 95%: 18,3, 31,6] em comparação com 13,9 semanas [IC

95%: 11,1, 18,6] em doentes a receber BSC isolado [p=0,0104].

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

As auto-notificações dos doentes sobre os seus sintomas, utilizando uma avaliação sem

ocultação, demonstraram uma tendência consistente para o benefício dos sintomas com

topotecano oral + BSC.

Um estudo de Fase 2 (

Estudo 065) e um estudo de Fase 3 (Estudo 396) foram realizados

para avaliar a eficácia de topotecano oral versus topotecano intravenoso em doentes que

tinham recidivado

90 dias após terminarem um regime anterior de quimioterapia (ver

Tabela 1).

O topotecano oral e intravenoso foi associado a um alívio semelhante dos

sintomas em doentes com recidiva de CPPC sensível em doentes que efectuaram a auto-

avaliação dos seus sintomas numa escala sem ocultação em cada um destes dois estudos.

Tabela 1. Resumo da sobrevivência, taxa de resposta e tempo até progressão em doentes

com CPPC tratados com topotecano oral ou topotecano intravenoso

Estudo 065

Estudo 396

Topotecano

oral

Topotecano

intravenoso

Topotecano

oral

Topotecano

intravenoso

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Sobrevida média (semanas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95%)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Índice de risco (HR) (IC 95%)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Taxa de resposta (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC 95%)

(11,6, 34,5)

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

(15,3, 28,5)

Diferença na taxa de resposta

(IC 95%)

(-6,6, 23,1)

-3,6

(-12,6, 5,5)

Tempo médio até à progressão

(semanas)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC 95%)

(8,3, 21,3)

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

Índice de risco (HR) (IC 95%)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = número total de doentes tratados.

IC = intervalo de confiança.

Num outro ensaio aleatorizado de fase III que comparou o topotecano intravenoso com a

ciclofosfamida, Adriamycin (doxorrubicina) e vincristina (CAV) em doentes com

recidiva de CPPC sensível, a taxa de resposta global foi de 24,3% com o topotecano em

comparação com 18,3% no grupo de CAV.

O tempo médio até à progressão foi

semelhante nos dois grupos (13,3 semanas e 12,3 semanas, respectivamente).

Nos dois

grupos, as sobrevidas médias foram respectivamente de 25,0 e de 24,7 semanas. O índice

de risco para a sobrevida com topotecano IV em relação à CAV foi de 1,04 (IC 95%:

0,78 – 1,40).

A taxa de resposta ao topotecano no programa combinado do cancro do pulmão de

pequenas células [n = 480] em doentes com recidiva de doença sensível à terapêutica de

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

primeira linha foi de 20,2%. A sobrevida média foi de 30,3 semanas (IC 95%: 27,6,

33,4).

A taxa de resposta ao topotecano numa população de doentes com CPPC refractário

(aqueles que não respondem à terapêutica de primeira linha) foi de 4,0%.

Carcinoma do colo do útero

Num ensaio clínico de fase III, comparativo, aleatorizado, conduzido pelo

Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), o topotecano mais cisplatina (n=147) foi

comparado com a cisplatina em monoterapia (n=146) para o tratamento do carcinoma do

colo do útero persistente, confirmado histologicamente, recorrente ou de estadio IVB, nos

casos em que o tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia não foi considerado

apropriado.

O topotecano mais cisplatina apresentou um benefício estatisticamente

significativo na sobrevida global em relação à cisplatina em monoterapia, após ajuste para

análises provisórias (p=0,033 pelo teste de log-rank).

Resultados do Estudo GOG-0179

População com intenção de tratar (ITT)

Cisplatina

50mg/m

d. 1

q21 d.

Cisplatina 50mg/m

Topotecano

0.75mg/m

Sobrevida (meses)

(n= 146)

(n = 147)

Mediana (IC 95%)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Índice de risco (HR) (IC

95%)

0,76 (0,59-0,98)

Valor p pelo teste de

log-rank

0,033

Doentes sem quimioradioterapia prévia com cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevida (meses)

(n= 46)

(n = 44)

Mediana (IC 95%)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Índice de risco (HR) (IC

95%)

0,51 (0,31, 0,82)

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

Doentes com quimioradioterapia prévia com cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevida (meses)

(n= 72)

(n = 69)

Mediana (IC 95%)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Índice de risco (HR) (IC

95%)

0,85 (0,59, 1,21)

Em doentes (n=39) com recorrência num período de 180 dias após quimioradioterapia

com cisplatina, a sobrevida média no braço de topotecano mais cisplatina foi 4,6 meses

(I.C. 95%: 2,6; 6,1) versus 4,5 meses (I.C. 95%: 2,9; 9,6) no braço de cisplatina com um

índice de risco de 1,15 (0,59; 2,23). EM doentes (n=102) com recorrência num período de

180 dias, a sobrevida média no braço de topotecano mais cisplatina foi 9,9 meses (I.C.

95%: 7; 12,6) versus 6,3 meses (I.C. 95%: 4,9; 9,5) no braço de cisplatina com um índice

de risco de 0,75 (0,49; 1,16).

População pediátrica

O topotecano também foi avaliado na população pediátrica, contudo,

os dados de eficácia

e segurança disponíveis são limitados.

Num ensaio aberto envolvendo crianças (n=108, grupo etário:

crianças até aos 16 anos

de idade) com tumores sólidos recorrentes ou progressivos, o topotecano foi administrado

numa dose inicial de 2,0 mg/m

, sob a forma de uma perfusão de 30 minutos durante

5 dias, repetido em intervalos de 3 semanas durante um ano, dependendo da resposta à

terapêutica.

Os tipos de tumores incluídos foram sarcoma de Ewing/tumor

neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiossarcoma.

actividade antitumoral foi demonstrada principalmente em doentes com neuroblastoma.

As toxicidades do topotecano em doentes pediátricos com tumores sólidos, recorrentes

ou refractários, foram semelhantes às observadas anteriormente em doentes adultos

Neste

estudo, quarenta e seis doentes (43%) receberam G-CSF em 192 ciclos (42,1%), sessenta

e cinco doentes (60%) receberam transfusões de concentrados de eritrócitos e cinquenta

doentes (46%) receberam plaquetas, em 139 e 159 ciclos (30,5% e 34,9%)

respectivamente.

Num estudo farmacocinético em doentes pediátricos com tumores

sólidos refractários, com base na mielossupressão como toxicidade limitante da dose, a

dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 2,0 mg/m

/dia com G-CSF e em

1,4 mg/m

/dia sem G-CSF (ver secção 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0,5 mg/m

a 1,5 mg/m

perfusão diária de 30 minutos durante cinco dias, o topotecano demonstrou ter uma

depuração plasmática elevada de 62 l/h (DP 22), correspondendo aproximadamente a dois

terços do fluxo sanguíneo hepático.

O topotecano apresentou também um volume de

distribuição elevado, de cerca de 132 l, (DP 57) e uma semi-vida relativamente curta de 2 a

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

3 horas.

A comparação dos parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma

alteração na farmacocinética durante os 5 dias de administração.

A área sob a curva

aumentou aproximadamente em proporção com o aumento da dose.

Existe pouca ou

nenhuma acumulação de topotecano com a administração diária de doses repetidas e não

existe evidência de alteração na farmacocinética após doses múltiplas.

Os estudos pré-

clínicos indicam que a ligação do topotecano às proteínas plasmáticas é baixa (35%) e a

distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea.

A eliminação de topotecano foi apenas parcialmente investigada no ser humano. A

principal via de depuração do topotecano foi por hidrólise do anel de lactona para formar

o anel aberto de carboxilato.

O metabolismo é responsável por menos de 10% da eliminação de topotecano.

metabolito N-desmetilado, que demonstrou, num ensaio de cultura de células, possuir

uma actividade semelhante ou inferior ao composto de origem, foi encontrado na

urina, plasma e fezes.

A relação média da AUC metabolito:composto de origem foi

inferior a 10% tanto para o topotecano como para o topotecano-lactona. Foi identificado

na urina um metabolito resultante da O-glucuronidação do topotecano e do N-desmetil-

topotecano.

A recuperação total dos produtos de eliminação relacionados com o medicamento após

cinco doses diárias de topotecano foi de 71% a 76% da dose intravenosa administrada.

Aproximadamente 51% foi excretado como topotecano total e 3% foi excretado como N-

desmetil-topotecano na urina.

A eliminação fecal de topotecano total correspondeu a

18%, enquanto que a eliminação fecal de N-desmetil-topotecano foi de 1,7%.

Em geral, o

metabolito N-desmetilado contribuiu com uma média inferior a 7% (intervalo de 4 - 9%),

do total dos produtos relacionados com o medicamento detectado na urina e fezes.

quantidade de O-glucurónido conjugado do topotecano e de O-glucurónido conjugado do

N-desmetil-topotecano detectada na urina foi inferior a 2,0%.

Dados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicam a formação de

pequenas quantidades de topotecano N-desmetilado.

In vitro, o topotecano não inibiu as

enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E,

CYP3A ou CYP4A, nem inibiu as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina ou

xantina-oxidase.

Quando administrado em associação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecano nos

dias 1 a 5), a depuração de topotecano diminuiu no dia 5 em relação ao dia 1 (19,1 l/h/m2

em comparação com 21,3 l/h/m2 [n=9]) (ver secção 4.5).

A depuração plasmática em doentes com disfunção hepática (bilirrubina sérica entre

1,5 mg/dl e 10 mg/dl) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de

controlo de doentes. A semi-vida do topotecano aumentou em cerca de 30% mas não se

observou nenhuma alteração nítida no volume de distribuição. A depuração plasmática do

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

topotecano total (formas activa e inactiva) em doentes com disfunção hepática diminuiu

apenas em cerca de 10% quando comparada com o grupo controlo de doentes.

A depuração plasmática em doentes com disfunção renal (depuração da creatinina entre

41 ml/min e 60 ml/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com doentes de

controlo. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, em consequência, a semi-

vida aumentou apenas 14%.

Em doentes com disfunção renal moderada, a depuração

plasmática do topotecano diminuiu para 34 % do valor observado em doentes de

controlo.

A semi-vida média diminuiu de 1,9 horas para 4,9 horas.

Num estudo populacional, vários factores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram um

efeito significativo na depuração do topotecano total (formas activa e inactiva).

População pediátrica

A farmacocinética do topotecano quando administrado sob a forma de uma perfusão de

30 minutos durante 5 dias foi avaliada em dois estudos.

Um dos estudos incluiu um

intervalo de doses entre 1,4 mg/m

e 2,4 mg/m

em crianças (entre os 2 e 12 anos, n=18),

adolescentes (entre os 12 e 16 anos, n=9) e adultos jovens (entre os 16 e 21 anos, n=9)

com tumores sólidos refractários.

O segundo estudo incluiu um intervalo de doses entre

2,0 mg/m

e 5,2 mg/m

em crianças (n=8), adolescentes (n=3) e jovens adultos (n=3) com

leucemia.

Nestes estudos, não se observaram diferenças aparentes na farmacocinética

do topotecano em crianças, adolescentes e jovens adultos com tumores sólidos ou

leucemia, embora os dados sejam demasiado limitados para se poderem tirar conclusões

definitivas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O topotecano, devido ao seu mecanismo de acção, é genotóxico para as células de

mamíferos (células de linfoma de ratinho e linfócitos humanos)

in vitro

e para as

células da medula óssea de ratinho

in vivo

O topotecano também demonstrou causar

letalidade embriofetal quando administrado a ratos e a coelhos.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos não se observaram

efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas; contudo, observou-se nas fêmeas uma super-

ovulação e um aumento ligeiro de perdas pré-implantação.

O potencial carcinogénico do topotecano não foi estudado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido tartárico

Manitol (E421)

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado

com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

Prazo de validade do frasco para injectáveis fechado:

2 anos.

Prazo de validade após reconstituição e diluição:

O medicamento deve ser utilizado imediatamente após reconstituição, porque não contém

nenhum conservante antibacteriano. Se a r

econstituição for efectuada em condições de

assepsia rigorosas (ex., numa câmara de fluxo laminar), o medicamento deve ser

utilizado (incluindo a perfusão completa) num período de 12 horas se conservado à

temperatura ambiente ou de 24 horas se conservado a 2°C e 8°C após a primeira

perfuração do frasco para injectáveis.

A estabilidade físico-química do medicamento após a diluição nas soluções

recomendadas para perfusão (ver secção 6.6) foi demonstrada durante 24 horas a 2°C -

8°C e a 25°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento reconstituído e diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O medicamento é acondicionado em frascos para injectáveis de vidro transparente Tipo I

de forma tubular de 5 ml, fechados com uma tampa de borracha de bromobutilo cinzento

de 20 mm e selados com uma cápsula vermelha de destacar de 20 mm.

1 frasco para injectáveis por embalagem.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cloridrato de topotecano 4 mg pó para concentrado para solução para perfusão deve ser

reconstituído com 4 ml de água para preparações injectáveis. A solução reconstituída é

amarelo clara e contém 1 mg por ml de topotecano. É necessária uma diluição adicional

do volume apropriado da solução reconstituída com uma solução para perfusão

APROVADO EM

03-12-2009

INFARMED

intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (p/v) ou com uma solução para perfusão

intravenosa de glucose a 5% (p/v) para perfazer uma concentração final entre 25 µg/ml e

50 µg/ml.

Devem ser adoptados os procedimentos normais de manuseamento e eliminação correctas

de medicamentos anticancerígenos, nomeadamente:

− O pessoal deve ter a formação adequada para efectuar a reconstituição do

medicamento.

− As profissionais de saúde grávidas não podem trabalhar com este medicamento.

− O pessoal que manuseie este medicamento deve usar vestuário de protecção incluindo

máscara, óculos de protecção e luvas durante a reconstituição.

Todo o material utilizado para a administração ou limpeza, incluindo luvas, deve ser

colocado em sacos para eliminação de resíduos de alto risco para incineração a altas

temperaturas.

Os resíduos líquidos devem ser eliminados com grandes quantidades de

água.

− O contacto acidental com a pele ou olhos deve ser lavado imediatamente com água em

abundância.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO