Topotecano Accord 1 mg/1 ml Concentrado para solução para perfusão

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Topotecano
Disponível em:
Accord Healthcare Limited
Código ATC:
L01XX17
DCI (Denominação Comum Internacional):
Topotecano
Dosagem:
1 mg/1 ml
Forma farmacêutica:
Concentrado para solução para perfusão
Composição:
Topotecano, cloridrato 1.0865 mg/l
Via de administração:
Via intravenosa
Unidades em pacote:
Frasco - 1 unidade(s) - 1 ml
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea a)
Grupo terapêutico:
16.1.4 Inibidores da topoisomerase I
Área terapêutica:
topotecan
Resumo do produto:
5456801 - Frasco 1 unidade(s) 1 ml - Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 30 Dia(s)Condições: T=25ºC.Condições asséticas controladas e validadasTipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 30 Dia(s)Temperatura: de 2 a 8°CCondições: Cond. asséti. controla. e validadas. Abrigo da luzTipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 21 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conservar ao abrigo da luz.Tipo de embalagem: AbertaPrazo de validade: Condições: Uso imediato - Não comercializado - 10098391 - ; 5456819 - Frasco 5 unidade(s) 1 ml - Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 30 Dia(s)Temperatura: de 2 a 8°CCondições: Cond. asséti. controla. e validadas. Abrigo da luzTipo de embalagem: AbertaPrazo de validade: Condições: Uso imediatoTipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 30 Dia(s)Condições: T=25ºC.Condições asséticas controladas e validadasTipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 21 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conservar ao abrigo da luz. - Não comercializado - 10098391 -
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
IE/H/0757/001
Data de autorização:
2012-03-30

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Topotecano Accord 1 mg/ml concentrado para solução para perfusão

Topotecano

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento,

pois contém informação importante para si.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

- Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver

secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Topotecano Accord e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de lhe ser dado Topotecano Accord

3. Como utilizar Topotecano Accord

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Topotecano Accord

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Topotecano Accord e para que é utilizado

Topotecano Accord ajuda a destruir tumores. Um médico ou enfermeiro administrar-

lhe-ão o medicamento por perfusão numa veia (gota-a-gota), no hospital.

Topotecano Accord é utilizado para tratar:

cancro

ovário

cancro

pulmão

pequenas

células que reapareceram após

quimioterapia

o cancro do colo do útero avançado,

se o tratamento cirúrgico ou por radioterapia não for

possível. No tratamento do cancro do colo do útero, Topotecano Accord é associado

a outro medicamento chamado

cisplatina.

O seu médico decidirá consigo se a terapêutica com Topotecano Accord é melhor do

que a continuação do tratamento com a sua quimioterapia inicial.

2. O que precisa de saber antes delhe ser administrado Topotecano Accord

Não

deve receber

Topotecano Accord

- se tem alergia

ao topotecano ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6).

- se está a amamentar

- se o número de células do sangue for muito baixo.

O seu médico informá-lo-á, se for esse o

caso,baseado nos resultados das suas últimas análises de sangue.

Informe o seu médico

no caso de qualquer uma destas situações se lhe aplicar.

Advertências e precauções

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12-07-2018

INFARMED

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado

este medicamento

- se tem problemas de rins ou do fígado.

A sua dose de Topotecano Accord pode ter de ser

ajustada.

está

grávida

planear

engravidar.

secção

abaixo

"Gravidez

amamentação".

- Se está a planear ser pai de uma criança. Ver secção abaixo "Gravidez e

amamentação"

Outros medicamentos e Topotecano Accord

Informe o

seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente,

ou se vier a tomar outros medicamentos,

incluindo produtos à base de plantas ou medicamentos

obtidos sem receita médica.

Lembre-se de informar o seu médico se começar a tomar outros medicamentos

enquanto estiver a ser tratado com Topotecano Accord.

Topotecano Accord

com alimentos, bebidas e álcool

Não existem interações conhecidas entre Topotecano Accord e o álcool. Contudo,

deve consultar o seu médico para saber se é aconselhável consumir bebidas

alcoólicas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

A utilização de Topotecano Accord não é recomendada em mulheres grávidas. Pode

lesar o bebé se este tiver sido concebido antes, durante o tratamento ou, pelo

menos, nos seis meses após o tratamento. Deve utilizar um método de contraceção

eficaz. Consulte o seu médico. Não tente engravidar, até um médico aconselhar que

é seguro fazê-lo.

Os doentes do sexo masculino que desejem ser pais de uma criança, devem

aconselhar-se junto do seu médico sobre planeamento familiar ou tratamento. Se a

sua parceira engravidar durante o seu tratamento, informe imediatamente o seu

médico.

Não amamente se estiver a ser tratada com

Topotecano Accord

Não recomece a amamentar

até o seu médico lhe dizer que é seguro fazê-lo.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Topotecano Accord pode fazer com que as pessoas se sintam cansadas.

No caso de sentir cansaço ou fraqueza não conduza nem utilize máquinas.

3. Como utilizar Topotecano Accord

A dose de Topotecano Accord que lhe vai ser administrada será calculada pelo seu

médico, com base

- no tamanho do seu corpo

(área de superfície corporal medida em metros quadrados)

- nos resultados das análises de sangue

efetuadas antes do tratamento

- na doença que está a ser tratada.

A dose recomendada é:

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INFARMED

Cancro do ovário e do pulmão de pequenas células:

1,5 mg por metro quadrado da área de

superfície corporal por dia. Irá fazer tratamento uma vez por dia durante 5 dias. Este

ciclo de tratamentos será repetido, normalmente, a cada três semanas.

Cancro do colo do útero:

0,75 mg por metro quadrado da área de superfície corporal por

dia. Irá fazer tratamento uma vez por dia durante 3 dias. Este ciclo de tratamentos

será repetido, normalmente, a cada três semanas

tratamento

cancro

colo

útero,

Topotecano Accord

associado

outro

medicamento

chamado

cisplatina

médico

determinaráa

dose

correta

cisplatina.

Como é preparado Topotecano Accord

Topotecano é apresentado sob a forma de um concentrado para solução para perfusão. O concentrado tem

de ser diluído antes da administração.

Como é administrado Topotecano Accord

Um médico ou enfermeiro administrar-lhe-ão

uma dose adequada de Topotecano Accord por

perfusão (gota-a-gota). Normalmente, é administrado no seu braço durante cerca de

30 minutos.

O tratamento pode variar dependendo dos resultados das suas análises regulares de

sangue.

Se parar de tomar Topotecano Accord

O seu médico decidirá quando deve parar o tratamento.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Efeitos secundários graves: informe o seu médico

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

Sinais de infeções.

Topotecano Accord pode diminuir o número de glóbulos brancos e

diminuir a sua resistência a infeções. Esta situação pode inclusivamente ser fatal. Os

sinais incluem:

- febre

- deterioração grave do seu estado geral

- sintomas locais como dores de garganta ou problemas urinários (por exemplo, uma

sensação de ardor ao urinar, que pode ser uma infeção urinária)

ocasionalmente

abdominal

intensa,

febre

possivelmente

diarreia

(raramente com sangue) podem ser sinais de inflamação intestinal (colite)

Raros (podem afetar 1 em cada 1000 pessoas)

Reações alérgicas graves ou anafiláticas que causam inchaço dos lábios, face, ou

pescoço provocando dificuldade intensa em respirar, erupção cutânea ou urticária,

choque anafilático (diminuição grave da tensão arterial, palidez, agitação, pulso

fraco, diminuição do estado de consciência).

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12-07-2018

INFARMED

Inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial). Está mais em risco se tem presentemente uma

doença pulmonar, se foi submetido a tratamento por radiação dos pulmões ou se já tomou anteriormente

medicamentos que causaram lesão dos pulmões. Os sinais incluem:

- dificuldade em respirar

- tosse

- febre

Informe imediatamente o seu médico se tiver quaisquer sintomas destas condições, porque poderá ser

necessária hospitalização.

Outros efeitos secundários:

Muito frequentes(podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

- Sensação geral de fraqueza e cansaço (

anemia temporária

). Em alguns casos pode

necessitar de uma transfusão de sangue.

- - Uma contagem anormalmente baixa dos glóbulos brancos (neutropenia) que pode

ser acompanhada por febre e sinais de infeções (neutropenia febril)

- Aparecimento pouco comunm de nódoas negras ou hemorragias, causadas por uma

diminuição do número de células da coagulação no sangue. Esta diminuição pode

causar um sangramento grave de ferimentos relativamente pequenos, como, por

exemplo, um pequeno corte. Em casos raros, pode causar um sangramento mais

grave (

hemorragia

). Consulte o seu médico sobre como diminuir o risco de hemorragia.

- Perda de peso e perda de apetite (

anorexia

), cansaço, fraqueza,.

- Enjoo (

náuseas

), má disposição (vómitos), diarreia, dor abdominal, prisão de ventre.

- Inflamação e úlceras da boca, língua ou gengivas

- Temperatura corporal elevada (

febre

- Queda de cabelo

Frequentes(podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

- Reações alérgicas ou de

hipersensibilidade

(incluindo erupção cutânea)

- Pele amarela

- Sensação de comichão

- Sensação de mal-estar

- Diminuição no número dos três componentes celulares (glóbulos vermelhos,

glóbulos brancos e plaquetas) do sangue (pancitopénia)

Raros (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas)

- Inchaço causado por acumulação de líquidos (

angioedema

- Dor e inflamação ligeiras no local de injeção

- Erupção cutânea com comichão (ou

urticária

Desconhecidos (frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

A frequência de alguns efeitos secundários não é conhecida (eventos de notificações

espontâneas e a frequência não podem ser calculados partir dos dados disponíveis):

- Dor de estômago grave, náuseas, vómitos com sangue, fezes pretas ou sangrentas

(possíveis sintomas de perfuração gastrointestinal).

- Feridas na boca,

- Dificuldade de deglutição,

- Dor abdominal,

- Náuseas,

- Vómitos,

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12-07-2018

INFARMED

- Diarreia,

- Fezes sangrentas (possíveis sinais e sintomas de inflamação do revestimento

interno da boca, estômago e/ou intestino [inflamação da mucosa]).

Muito raros (podem afetar até 1 em cada 10000 pessoas)

- Sáida de sangue nos tecidos (extravasamento).

Se estiver a ser tratada para o cancro do colo do útero,

pode ter efeitos secundários causados

pelo outro medicamento (

cisplatina

) que lhe será administrado juntamente com

Topotecano Accord. Estes efeitos são descritos no folheto informativo para o doente

da cisplatina.

Comunicação de

efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto,

fale

médico,

farmacêutico

enfermeiro

Também

poderá

comunicar

efeitos

secundários

diretamente

através

contactos

abaixo.

comunicar

efeitos

secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Topotecano Accord

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco e na

embalagem exterior, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do

mês indicado.

“Conservar a temperatura inferior a 25°C.”

Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Este medicamento é apenas para utilização única. Após abertura, o medicamento

deve ser utilizado imediatamente para diluição.

A estabilidade física e química em uso após diluição foi demonstrada durante 30 dias

a 25°C em condições luminosas normais e a 2°C-8°C quando protegido da luz.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento após diluição deve ser utilizado

imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, os períodos de conservação em

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12-07-2018

INFARMED

uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e,

normalmente, não devem ser superiores a 24 horas a 2°C-8°C, a menos que a

diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Topotecano Accord

- A substância ativa é o cloridrato de topotecano. Cada frasco para injetáveis de

1 ml de concentrado contém 1 mg de topotecano (sob a forma de cloridrato)

Cada frasco para injetáveis de 4 ml de concentrado contém 4 mg de topotecano (sob

a forma de cloridrato)

- Os outros componentes são: ácido tartárico (E334), água para preparações

injetáveis e ácido clorídrico (E507) ou hidróxido de sódio (para ajuste do pH).

Qual o aspeto de Topotecano Accord e conteúdo da embalagem

Este medicamento é um concentrado para solução para perfusão.

O concentrado é uma solução límpida, de cor amarela. É cheio em frascos para

injetáveis de vidro de cor âmbar selados com rolhas de borracha com Flurotec e

tampa flip-off de alumínio.

Cada frasco para injetáveis de 1 ml contém 1 mg de topotecano (sob a forma de

cloridrato).

Cada frasco para injetáveis de 4 ml contém 4 mg de topotecano (sob a forma de

cloridrato).

Este medicamento está disponível em duas apresentações contendo 1 frasco para

injetáveis ou 5 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

Fabricante:

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

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12-07-2018

INFARMED

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

membros

Espaço

Económico Europeu sob as seguintes denominações:

Nome do Estado

Membro

Denominação do medicamento

Reino Unido

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Áustria

Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Bélgica

Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml Solution à Diluer pour

Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulgária

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Chipre

Topotecan Accord Healthcare 1 mg Concentrate for Solution for

Infusion

República Checa

Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrát pro Přípravu Infuzního

Roztoku

Alemanha

Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Dinamarca

Topotecan Accord

Estónia

Topotecan Accord 1 mg/ml

Grécia

Τοποτεκάνη Accord 1 mg / ml Πυκνό ∆ιάλυµα για έγχυση

Espanha

Topotecán

Accord

mg/ml

concentrado

para

solución

para

perfusión

Finlândia

Topotecan

Accord

mg/ml

Infuusiokonsentraatti,

Liuosta

Varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning

França

Topotecan Accord 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion

Hungria

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Irlanda

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Itália

Topotecan AHCL

Letónia

Topotecan

Accord

Healthcare1

mg/ml

koncentrāts

infūziju

šķīduma pagatavošanai

Lituânia

Topotecan Accord 1mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Malta

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Polónia

Topotecanum Accord

Países Baixos

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor

Infusie

Noruega

Topotecan Accord 1 mg/ml Konsentrat til infusjonsvæke

Portugal

Topotecano Accord

Roménia

Topotecan

Accord

concentrat

pentru

soluţie

perfuzabilă.

República

Eslovaca

Topotecan Accord 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

Eslovénia

Topotekan

Accord

mg/ml

koncentrat

raztopino

infundiranje

Suécia

Topotecan

Accord

mg/ml

Koncentrat

till

Infusionsvätska,

Lösning

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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12-07-2018

INFARMED

A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de

saúde

Instruções sobre como preparar, conservar e eliminar Topotecano Accord

Instruções de diluição

O concentrado é uma solução límpida, de cor amarela e contém 1 mg por ml de

topotecano. Diluição ulterior do volume apropriado do concentrado com uma solução

para injetáveis de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) ou com uma solução para

injetáveis de glucose de 50 mg/ml (5%) para obter uma concentração final de

topotecano entre 25 e 50 microgramas/ml na solução para perfusão.

Conservação da solução diluída

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 30 dias a 25°C em

condições luminosas normais e a 2°C-8°C quando protegido da luz. Do ponto de

vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for

imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso e as condições antes da

utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser

superiores a 24 horas a 2°C-8°C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em

condições assépticas controladas e validadas.

Manuseamento e eliminação

Devem ser adotados os procedimentos normais de manuseamento e eliminação

corretos de medicamentos anticancerígenos:

O pessoal deve ter a formação adequada para efetuar a diluição do medicamento.

As mulheres grávidas não podem trabalhar com este medicamento.

O pessoal que manuseie este medicamento deve usar vestuário de proteção

incluindo máscara, óculos de proteção e luvas durante a diluição.

Todo o material utilizado para a administração ou limpeza, incluindo luvas, deve ser

colocado em sacos para eliminação de resíduos de alto risco para incineração a altas

temperaturas.

O contacto acidental com a pele ou olhos deve ser lavado imediatamente com água

em abundância.

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topotecano Accord 1 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 1 mg de topotecano (sob a

forma de cloridrato)

Cada frasco para injetáveis de 1 ml de concentrado contém 1 mg de topotecano (sob

a forma de cloridrato)

Cada frasco para injetáveis de 4 ml de concentrado contém 4 mg de topotecano (sob

a forma de cloridrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução límpida de cor amarela sem partículas estranhas visíveis. pH no intervalo de

1,5 a 2,5 e osmolaridade no intervalo de aproximadamente 100 a 40 mOsmol/litro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O topotecano em monoterapia é indicado para o tratamento de:

Doentes com carcinoma metastático do ovário após insucesso da terapêutica de

primeira linha ou da terapêutica subsequente.

Doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) nos quais

não se considera apropriada a repetição do tratamento com o regime de primeira

linha (ver secção 5.1).

O topotecano, em associação com a cisplatina, é indicado para doentes com

carcinoma recorrente do colo do útero após radioterapia e para doentes com doença

no Estadio IVB. Doentes com exposição prévia à cisplatina necessitam de um

intervalo prolongado sem tratamento para justificar o tratamento com a associação

(ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

utilização

topotecano

deve

confinada

unidades

especializadas

administração

quimioterapia

citotóxica

apenas

administrada

supervisão de um médico experiente em quimioterapia (ver secção 6.6).

Posologia

Quando o topotecano é utilizado em associação com a cisplatina, deve consultar-se a

informação de prescrição completa da cisplatina.

Antes da administração do primeiro ciclo de topotecano, os doentes devem ter uma

determinação inicial da contagem de neutrófilos ≥1,5 x 109/l, da contagem de

plaquetas ≥100 x 109/l e do nível de hemoglobina ≥9 g/dl (se necessário após

transfusão).

Carcinoma do ovário e carcinoma do pulmão de pequenas células

Dose inicial

dose

recomendada

topotecano

1,5 mg/m2

área

superfície

corporal/dia administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos diariamente,

durante 5 dias consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada

ciclo. Se o tratamento for bem tolerado, pode continuar até à progressão da doença

(ver secções 4.8 e 5.1).

Doses subsequentes

O topotecano não deve ser novamente administrado a menos que a contagem de

neutrófilos seja ≥1 x 109/l, a contagem de plaquetas seja ≥100 x 109/l e o nível de

hemoglobina seja ≥9 g/dl (se necessário após transfusão).

prática normal

Oncologia

para

controlo

neutropenia

consiste

administrar topotecano com outros medicamentos (p. ex., G-CSF) ou em diminuir a

dose para manter a contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a diminuição da dose em doentes com uma neutropenia grave

(contagem de neutrófilos <0,5 x 109/l) durante 7 dias ou mais, ou com uma

neutropenia grave associada a febre ou infeção ou cujo tratamento foi adiado devido

a neutropenia, a dose deve ser diminuída em 0,25 mg/m2/dia para 1,25 mg/m2/dia

(ou diminuída subsequentemente para 1,0 mg/m2/dia, se necessário).

As doses devem ser igualmente diminuídas se a contagem de plaquetas descer para

valores inferiores a 25 x 109/l. Nos estudos clínicos, o topotecano era suspenso se a

dose tivesse sido diminuída para 1,0 mg/m2 e fosse necessária uma diminuição

adicional da dose para controlar os efeitos adversos.

Carcinoma do colo do útero

Dose inicial

A dose recomendada de topotecano é de 0,75 mg/m2/dia administrada por perfusão

intravenosa de 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada por

perfusão intravenosa no dia 1 numa dose de 50 mg/m2/dia, após a dose de

topotecano. Este esquema terapêutico é repetido em intervalos de 21 dias durante

6 ciclos ou até progressão da doença.

Doses subsequentes

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

O topotecano não deve ser novamente administrado a menos que a contagem de

neutrófilos seja ≥1,5 x 109/l, a contagem de plaquetas seja ≥100 x 109/l e o nível

de hemoglobina seja ≥9 g/dl (se necessário após transfusão).

prática normal

Oncologia

para

controlo

neutropenia

consiste

administrar topotecano com outros medicamentos (p. ex., G-CSF) ou em diminuir a

dose para manter a contagem de neutrófilos.

No caso de se escolher a diminuição da dose em doentes com uma neutropenia

grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109/l) durante 7 dias ou mais, ou com uma

neutropenia grave associada a febre ou infeção ou cujo tratamento foi adiado devido

a neutropenia, a dose deve ser diminuída em 20% para 0,60 mg/m2/dia nos ciclos

seguintes (ou diminuída subsequentemente para 0,45 mg/m2/dia, se necessário).

As doses devem ser diminuídas de forma semelhante se a contagem de plaquetas

descer para valores inferiores a 25 x 109/l.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Monoterapia (carcinoma do ovário e do pulmão de pequenas células)

Não existe experiência suficientes na utilização de topotecano em doentes com

insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 ml/min). A utilização de

topotecano não é recomendada neste grupo de doentes (ver seção 4.4).

Dados

limitados

indicam

dose

deve

diminuída

doentes

compromisso

renal

moderado.

dose

recomendada

para

topotecano

monoterapia em doentes com carcinoma do ovário ou do pulmão de pequenas

células e com uma depuração da creatinina entre 20 ml/min e 39 ml/min é de

0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos.

Terapêutica de associação (carcinoma do colo do útero)

Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina para o tratamento

do cancro do colo do útero, a terapêutica só foi iniciada em doentes com creatinina

sérica inferior ou igual a 1,5 mg/dl. Se, durante a terapêutica de associação

topotecano/cisplatina,

valores

creatinina

sérica

excederem

1,5 mg/dl,

recomenda-se que seja consultado o Resumo das Características do Medicamento

para mais informações sobre a diminuição da dose e continuação da administração

de cisplatina. Se a cisplatina for interrompida, não existem dados suficientes no que

respeita à continuação da monoterapia com topotecano em doentes com cancro do

colo do útero.

Doentes com compromisso hepático

Administrou-se a um pequeno número de doentes com compromisso hepático

(bilirrubina sérica entre 1,5 mg/dl e 10 mg/dl) topotecano intravenoso na dose de

1,5 mg/m2/dia durante cinco dias de três em três semanas. Observou-se uma

diminuição

depuração

topotecano.

Contudo,

dados

disponíveis

são

insuficientes para se fazer uma recomendação posológica neste grupo de doentes.

(ver seção 4.4).

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Não existe experiência suficiente na utilização de topotecano em doentes com

insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) devido a cirrose. A

utilização de topotecano não é recomendada neste grupo de doentes (ver seção 4.4).

População pediátrica

Os dados atualmente disponíveis são descritos nas seções 5.1 e 5.2, mas não pode

ser feita nenhuma recomendação posológica

Modo de administração

topotecano

deve

diluído

ulteriormente

antes

administração

(ver

secção 6.6).

4.3 Contraindicações

− Hipersensibilidade grave à substância ativaou a qualquer dos excipientes

− amamentar (ver secção 4.6).

− Depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento,

demonstrada

por uma

contagem

inicial

de neutrófilos

<1,5 x 109/l

e/ou

contagem plaquetária <100 x 109/l.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma, incluindo as

plaquetas, deve ser determinado com regularidade (ver secção 4.2).

Como

outros

medicamentos

citotóxicos,

topotecano

pode

causar

mielodepressão grave. Foi notificada mielossupressão que causou sépsis e mortes

resultantes da sépsis em doentes tratados com topotecano (ver secção 4.8).

A neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropénica. Casos fatais

causados

colite

neutropénica

foram

notificados

estudos

clínicos

topotecano. Deve considerar-se a possibilidade de colite neutropénica em doentes

que apresentem febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.

O topotecano foi associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI),

algumas das quais foram fatais (ver secção 4.8). Os fatores de risco subjacentes

incluem antecedentes de DPI, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição

torácica

radiação

utilização

substâncias

pneumotóxicas

e/ou

fatores

estimuladores de colónias. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas

pulmonares indicativos de DPI (p. ex., tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o

topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.

O topotecano em monoterapia e o topotecano em associação com cisplatina são

frequentemente associados a trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto

deve ser tido em consideração quando se prescreve topotecano, por exemplo, se são

considerados para terapêutica doentes com risco aumentado de hemorragia tumoral.

Como seria expectável, os doentes com um mau estado de desempenho [PS

(performance status) > 1] têm uma taxa de resposta mais baixa e uma maior

incidência

complicações

como

febre,

infeção

sépsis

(ver

secção 4.8).

importante a avaliação precisa do estado de desempenho na altura em que é

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

administrada

terapêutica,

para

assegurar que

doentes não

sofrem uma

deterioração para o PS 3.

A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso grave da

função renal (depuração da creatinina <20 ml/min) ou com um compromisso grave

da função hepática (bilirrubina sérica ≥10 mg/dl) devida a cirrose é insuficiente. Não

se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de doentes (ver secção 4.2).

Administrou-se a um pequeno número de doentes com compromisso da função

hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 mg/dl e 10 mg/dl) topotecano intravenoso na

dose de 1,5 mg/m2/dia durante cinco dias de três de três semanas. Observou-se

uma diminuição da depuração do topotecano. Contudo, os dados disponíveis são

insuficientes para se fazer uma recomendação posológica neste grupo de doentes

(ver secção 4.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação farmacocinética in vivo no ser humano.

O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5.2). Num estudo

populacional

utilizando

intravenosa,

administração

concomitante

granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteroides não pareceu ter um efeito

significativo na farmacocinética do topotecano total (formas ativa e inativa).

Quando se associa o topotecano a outros medicamentos quimioterapêuticos, pode

ser necessário efetuar a diminuição da dose de cada um dos medicamentos para

melhorar a tolerabilidade. Contudo, ao efetuar-se a associação com medicamentos

contendo

platina,

observa-se

interação

distinta

sequência-dependente

consoante o medicamento contendo platina é administrado no dia 1 ou no dia 5 do

ciclo terapêutico de topotecano. Se a cisplatina ou a carboplatina for administrada no

dia 1 do ciclo terapêutico de topotecano, deve ser administrada uma dose mais baixa

de cada medicamento para melhorar a tolerabilidade em comparação com a dose de

cada medicamento que pode ser administrada se o medicamento com platina for

administrado no dia 5 do ciclo terapêutico de topotecano.

Quando o topotecano (0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos) e a cisplatina

(60 mg/m2/dia no Dia 1) foram administrados em 13 doentes com cancro do ovário,

observou-se um ligeiro aumento da AUC (12%, n=9) e da Cmax (23%, n=11) no

dia 5. Considera-se que é pouco provável que este aumento tenha relevância clínica.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção masculina e feminina

Demonstrou-se, em estudos pré-clínicos, que o topotecano causa letalidade e

malformações

embriofetais

(ver

secção 5.3).

Como

outros

medicamentos

citotóxicos, o topotecano pode causar lesão fetal, por conseguinte, as mulheres com

potencial para engravidardevem ser aconselhadas a evitar engravidar durante e pelo

menos durante seis meses após terminar a terapêutica com topotecano.

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Tal como com toda a quimioterapia citotóxica, os doentes a serem tratados com

topotecano têm de ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo eficaz,

assim como o seu parceiro.

Gravidez

Se o topotecano for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a

terapêutica com topotecano, a doente deverá ser advertida sobre o perigo potencial

para o feto.

Amamentação

O topotecano é contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.3). Embora

não se saiba se o topotecano é excretado no leite humano, a amamentação deve ser

descontinuada no início da terapêutica.

Fertilidade

Não se observaram efeitos sobre a fertilidade de machos ou fêmeas nos estudos de

toxicidade reprodutiva em ratos (ver secção 5.3). Contudo, como com outros

medicamentos citotóxicos, o topotecano é genotóxico e não se podem excluir efeitos

sobre a fertilidade, incluindo sobre a fertilidade masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se estudaram os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Contudo, deve ter-se cuidado durante a condução ou utilização de máquinas caso

persistam fadiga e astenia.

4.8 Efeitos indesejáveis

Nos estudos clínicos para determinação da dose, envolvendo 523 doentes com

recidiva de cancro do ovário e 631 doentes com recidiva de cancro do pulmão de

pequenas células, verificou-se que a toxicidade limitante da dose de topotecano em

monoterapia foi a toxicidade hematológica. A toxicidade foi predizível e reversível.

Não se observaram sinais clínicos de toxicidade cumulativa hematológica ou não

hematológica.

O perfil de segurança do topotecano, quando administrado em associação com a

cisplatina nos estudos clínicos do cancro do colo do útero, é consistente com o

observado com o topotecano em monoterapia. A toxicidade hematológica global é

mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, em

comparação com o topotecano em monoterapia, mas é mais elevada do que com a

cisplatina isolada.

Observaram-se

acontecimentos

adversos

adicionais

quando

topotecano

administrado

associação

cisplatina,

contudo,

estes

acontecimentos

adversos foram observados com a cisplatina em monoterapia e não são atribuíveis

ao topotecano. Deve consultar-se o Resumo das características do Medicamento da

cisplatina

para

lista

completa

acontecimentos

adversos

associados

utilização da cisplatina.

Os dados integrados de segurança relativos ao topotecano em monoterapia são

apresentados a seguir.

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

As reações adversas estão indicadas a seguir por classes de sistemas de órgãos e

frequência absoluta (todos os acontecimentos notificados). As frequências são

definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco

frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raros

(<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro

de cada classe de frequência.

Infeções e infestações

Muito

frequentes

Infeção

Frequentes

Sépsis1

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito

frequentes

Neutropenia

febril,

neutropenia

(ver

“Doenças

gastrointestinais”),

trombocitopenia, anemia, leucopenia

Frequentes

Pancitopenia

Desconhecidas

Hemorragia grave (associada com trombocitopenia)

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

Reação de hipersensibilidade incluindo erupção cutâneo

Raros

Reação anafilática, angioedema, urticária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito

frequentes

Anorexia (que pode ser grave)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Raros

Doença pulmonar intersticial (alguns casos foram fatais)

Doenças gastrointestinais

Muito

frequentes

Náusea,

vómitos

diarreia

quais

podem

todos

graves),

obstipação, dor abdominal2, mucosite

Desconhecidas

Perforação gastrointestinal

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Hiperbilirubinemia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito

frequentes

Alopécia

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Frequentes

Prurido

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito

frequentes

Pirexia, astenia, fadiga

Frequentes

Mal-estar

Muito Raros

Extravasamento3

Desconhecidas

Inflamação da mucosa

1. Foram notificados casos fatais causados por sépsis em doentes tratados com topotecano

(ver secção 4.4)

2. Foi notificada a ocorrência de colite neutropénica, incluindo colite neutropénica fatal,

como uma complicação da neutropenia induzida pelo topotecano (ver secção 4.4).

3. As reações foram ligeiras e, em geral, não necessitaram de terapêutica específica.

Os acontecimentos adversos acima indicados têm o potencial de ocorrer com maior

frequência em doentes com um mau estado de desempenho (ver secção 4.4).

frequências

associadas

acontecimentos

adversos

hematológicos

não

hematológicos,

abaixo

indicadas,

representam

acontecimentos

adversos

considerados

como

estando

relacionados/possivelmente

relacionados

terapêutica de topotecano.

Hematológicos

Neutropenia: Grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109/l) durante o 1.º ciclo em

55% dos doentes com uma duração ≥7 dias em 20% e, no global, em 77% dos

doentes (39% dos ciclos). A febre ou infeção, em associação com neutropenia grave,

ocorreu em 16% dos doentes durante o 1.º ciclo e, no global, em 23% dos doentes

(6% dos ciclos). O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi de 9 dias e a

duração média foi de 7 dias. A neutropenia grave teve uma duração superior a

7 dias, no global, em 11% dos ciclos. De todos os doentes tratados nos estudos

clínicos

(incluindo

doentes

neutropenia

grave

aqueles

não

desenvolveram uma neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre

e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infeção. Além disso, 5% de todos os doentes

tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sépsis (ver secção 4.4).

Trombocitopenia: Grave (contagem de plaquetas <25 x 109/l) observada em 25%

dos doentes (8% dos ciclos), moderada (plaquetas entre 25,0 e 50,0 x 109/l)

observada

doentes

(15%

ciclos).

tempo

médio

até

aparecimento de trombocitopenia grave foi o Dia 15 e a duração média foi de 5 dias.

Foram administradas transfusões de plaquetas em 4% dos ciclos. Notificações de

sequelas significativas associadas à trombocitopenia, incluindo mortes devido a

hemorragia tumoral, foram pouco frequentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb ≤8,0 g/dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos).

Foram administradas transfusões de eritrócitos em 52% dos doentes (21% dos

ciclos).

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Não hematológicos

Os efeitos não hematológicos notificados com frequência consistiram em efeitos

gastrointestinais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação

(9%) e mucosite (14%). A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite

graves (grau 3 ou 4) foi respetivamente de 4%, 3%, 2%, e 1%.

Foram notificados casos de dor abdominal ligeira em 4% dos doentes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes

emtratamento com topotecano. A incidência de fadiga e astenia graves (grau 3 ou 4)

foi em ambos de 3%.

Observou-se alopécia total ou marcada em 30% dos doentes e alopécia parcial em

15% dos doentes.

Outros acontecimentos graves, registados como relacionados ou possivelmente

relacionados com o tratamento com topotecano foram anorexia (12%), mal-estar

(3%) e hiperbilirrubinemia (1%).

As reações de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea, urticária, angioedema e

reações

anafiláticas

foram

notificadas

raramente.

estudos

clínicos,

erupçãocutânea foi notificado em 4% dos doentes e o prurido em 1,5% dos doentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas

reações

adversas

através

sistema

nacional

notificação

mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram notificados casos de sobredosagem em doentes tratados com topotecano

intravenoso (até 10 vezes a dose recomendada) e com topotecano em cápsulas (até

5 vezes a dose recomendada). Os sinais e sintomas observados após sobredosagem

foram consistentes com os acontecimentos indesejáveis conhecidos associados com

topotecano (ver secção 4.8). As principais complicações de uma sobredosagem são a

supressão da medula óssea e mucosite. Além disso, foram notificadas enzimas

hepáticas elevadas na sobredosagem por topotecano intravenoso.

Não existe nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecano. Para

uma gestão adicional deve atuar-se como clinicamente indicado ou de acordo com as

recomendações do centro de intoxicações nacional, caso disponível.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Grupo

farmacoterapêutico:

Outros

medicamentos16.1.4.

Medicamentos

antineoplásicos e imumodeladores. Inibidores da topoisomerase I, código ATC:

L01XX17.

Mecanismo de ação

A atividade antitumoral do topotecano caracteriza-se pela inibição da topoisomerase-

I, uma enzima intimamente implicada na replicação do ADN porque alivia a tensão

de torção produzida pelo avanço do garfo de replicação. O topotecano inibe a

topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente da enzima e da cadeia clivada

do ADN, que é um produto intermédio do mecanismo catalítico. A sequela a nível

celular da inibição da topoisomerase-I pelo topotecano é a indução de quebras de

cadeias simples do ADN associadas à proteína.

Eficácia e segurança clínica

Recidiva do cancro do ovário

Num estudo comparativo do topotecano e paclitaxel, realizado em doentes com

carcinoma do ovário previamente tratadas com quimioterapia à base de platina

(n = 112 e 114, respetivamente), a taxa de resposta (IC 95%) foi de 20,5% (13%;

28%) versus 14% (8%; 20%) e o tempo médio até à progressão foi de 19 semanas

versus 15 semanas (índice de risco de 0,7 [0,6; 1,0]), respetivamente para o

topotecano e paclitaxel. A sobrevida global média foi de 62 semanas com topotecano

versus 53 semanas com paclitaxel (índice de risco de 0,9 [0,6; 1,3]).

A taxa de resposta no programa global do carcinoma do ovário (n = 392, todas as

doentes previamente tratadas com cisplatina ou com cisplatina e paclitaxel) foi de

16%. Nos estudos clínicos, o tempo médio até à resposta foi de 7,6 a 11,6 semanas.

Em doentes refractárias ou que recidivaram num período de três meses após

terapêutica com cisplatina (n = 186), a taxa de resposta foi de 10%.

Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil de segurança global do

medicamento, especialmente no que respeita à toxicidade hematológica significativa

(ver secção 4.8).

Efetuou-se uma análise retrospetiva suplementar com base nos dados obtidos de

523 doentes

recidiva

cancro

ovário.

total,

foram

observadas

87 respostas completas e parciais, das quais 13 ocorreram no 5.º e 6.º ciclos, e 3

ocorreram posteriormente. Das doentes que fizeram mais de 6 ciclos terapêuticos,

91% completaram o estudo tal como planeado ou foram tratadas até à progressão

da doença com apenas 3% de abandonos devido a acontecimentos adversos.

Recidiva de CPPC

Um estudo clínico de fase III (Estudo 478) comparou o topotecano oral mais os

Melhores Cuidados de Suporte [BSC - Best Supportive Care)] [n=71] com BSC

isolado [n=70] em doentes que recidivaram após terapêutica de primeira linha

[tempo médio até à progressão (TMP) a partir da terapêutica de primeira linha:

84 dias com topotecano oral + BSC, 90 dias com BSC isolado] e nos quais não foi

considerada apropriada a repetição do tratamento com quimioterapia intravenosa. O

grupo de topotecano oral mais BSC apresentou uma melhoria estatisticamente

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

significativa na sobrevida global em comparação com o grupo com BSC isolado

(p=0,0104 pelo teste de log-rank). O índice de risco não ajustado para o grupo de

topotecano oral mais BSC em relação ao grupo de BSC isolado foi de 0,64 (IC 95%:

0,45; 0,90). A sobrevida média em doentes tratados com topotecano oral + BSC foi

de 25,9 semanas [IC 95%: 18,3; 31,6] em comparação com 13,9 semanas [IC 95%:

11,1; 18,6] em doentes a receber BSC isolado [p=0,0104].

As autonotificações dos sintomas pelos doentes, utilizando uma avaliação sem

ocultação, demonstraram uma tendência consistente para o benefício dos sintomas

com topotecano oral + BSC.

Um estudo de Fase 2 (Estudo 065) e um estudo de Fase 3 (Estudo 396) foram

realizados para avaliar a eficácia de topotecano oral versus topotecano intravenoso

em doentes que tinham recidivado ≥90 dias após terminarem um regime anterior de

quimioterapia (ver Tabela 1). Otopotecano oral e o topotecano intravenoso foram

associados a um alívio semelhante dos sintomas em doentes com recidiva de CPPC

sensível em doentes que efetuaram autonotificações dos seus sintomas numa

avaliação sem ocultação baseada numa escala de sintomas.

Tabela 1: Resumo da sobrevivência, taxa de resposta e tempo até à progressão em

doentes com CPPC tratados com topotecano oral ou topotecano intravenoso

Estudo 065

Estudo 396

Topotecano

oral

Topotecano

intravenoso

Topotecano

oral

Topotecano

intravenoso

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Sobrevida

média

(semanas)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95%)

(26,3;

40,9)

(21,1;

33,0)

(29,1;

42,4)

(31,0;

37,1)

Índice de risco (IC 95%)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Taxa de resposta (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC 95%)

(11,6;

34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2;

24,4)

(15,3;

28,5)

Diferença

taxa

resposta

(IC 95%)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Tempo médio até à

progressão (semanas)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC 95%)

(8,3; 21,3)

(11,6;

18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3;

18,9)

Índice

risco

95%)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = número total de doentes tratados.

IC = intervalo de confiança.

Num outro estudo aleatorizado de fase III que comparou o topotecano intravenoso

com a ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) em doentes com recidiva de

CPPC sensível, a taxa de resposta global foi de 24,3% com o topotecano em

comparação com 18,3% no grupo de CAV. O tempo médio até à progressão foi

semelhante nos dois grupos (13,3 semanas e 12,3 semanas, respetivamente). Nos

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

dois

grupos,

sobrevidas

médias

foram

respetivamente

25,0

24,7 semanas. O índice de risco para a sobrevida com topotecano IV em relação à

CAV foi de 1,04 (IC 95%: 0,78 – 1,40).

A taxa de resposta ao topotecano no programa combinado do cancro do pulmão de

pequenas

células

[n = 480]

doentes

recidiva

doença

sensível

terapêutica de primeira linha foi de 20,2%. A sobrevida média foi de 30,3 semanas

(IC 95%: 27,6; 33,4).

A taxa de resposta ao topotecano numa população de doentes com CPPC refratário

(aqueles que não respondem à terapêutica de primeira linha) foi de 4,0%.

Carcinoma do colo do útero

Num ensaio de fase III, comparativo, aleatorizado, conduzido pelo Gynaecologic

Oncology Group (GOG 0179), o topotecano mais cisplatina (n = 147) foi comparado

com a cisplatina em monoterapia (n = 146) para o tratamento do carcinoma do colo

do útero persistente, confirmado histologicamente, recorrente ou de estadio IVB, nos

casos

tratamento

curativo

cirurgia

e/ou

radioterapia

não

considerado apropriado. O topotecano mais cisplatina apresentou um benefício

estatisticamente

significativo

sobrevida

global

relação

cisplatina

monoterapia, após ajuste para análises provisórias (p = 0,033 pelo teste de log-

rank).

Tabela 2: Resultados do Estudo GOG-0179

População com intenção de tratar (ITT)

Cisplatina

50 mg/m2 no dia 1

a cada 21 dias

Cisplatina

50 mg/m2 no dia 1 +

Topotecano

0,75 mg/m2 no dia 1-3, a cada

21 dias

Sobrevida (meses)

(n = 146)

(n = 147)

Média (IC 95%)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Índice

risco

95%)

0,76 (0,59-0,98)

Valor p pelo teste de

log-rank

0,033

Doentes sem quimioradioterapia prévia com cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevida (meses)

(n = 46)

(n = 44)

Média (IC 95%)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Índice

risco

95%)

0,51 (0,31; 0,82)

Doentes com quimioradioterapia prévia com cisplatina

Cisplatina

Topotecano/Cisplatina

Sobrevida (meses)

(n = 72)

(n = 69)

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Média (IC 95%)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Índice

risco

95%)

0,85 (0,59; 1,21)

doentes

(n=39)

recorrência

período

180 dias

após

quimioradioterapia com cisplatina, a sobrevida média no braço de topotecano mais

cisplatina foi 4,6 meses (I.C. 95%: 2,6; 6,1) versus 4,5 meses (I.C. 95%: 2,9; 9,6)

no braço de cisplatina com um índice de risco de 1,15 (0,59; 2,23). Em doentes

(n = 102) com recorrência após 180 dias, a sobrevida média no braço de topotecano

mais cisplatina foi de 9,9 meses (I.C. 95%: 7; 12,6) versus 6,3 meses (I.C. 95%:

4,9; 9,5) no braço de cisplatina com um índice de risco de 0,75 (0,49; 1,16).

População pediátrica

O topotecano também foi avaliado na população pediátrica, contudo, os dados de

eficácia e segurança disponíveis são limitados.

Num estudo aberto envolvendo crianças (n = 108, grupo etário: lactentes até

16 anos de idade) com tumores sólidos recorrentes ou progressivos, o topotecano foi

administrado numa dose inicial de 2,0 mg/m2, sob a forma de uma perfusão de

30 minutos durante 5 dias, repetido a cada 3 semanas até um ano, dependendo da

resposta à terapêutica. Os tipos de tumores incluídos foram sarcoma de Ewing/tumor

neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiossarcoma. A

atividade

antitumoral

demonstrada

principalmente

doentes

neuroblastoma. As toxicidades do topotecano em doentes pediátricos com tumores

sólidos, recorrentes e refratários, foram semelhantes às observadas anteriormente

em doentes adultos. Neste estudo, quarenta e seis doentes (43%) receberam G-CSF

em 192 ciclos (42,1%), sessenta e cinco doentes (60%) receberam transfusões de

concentrados

eritrócitos

cinquenta

doentes

(46%)

receberam

plaquetas,

respetivamente

139.º

159.º ciclos

(30,5%

34,9%).

estudo

farmacocinético em doentes pediátricos com tumores sólidos refratários, com base

na mielossupressão como toxicidade limitante da dose, a dose máxima tolerada

(DMT) foi estabelecida em 2,0 mg/m2/dia com G-CSF e em 1,4 mg/m2/dia sem G-

CSF (ver secção 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0,5 a 1,5 mg/m2 por

perfusão diária de 30 minutos durante cinco dias, o topotecano demonstrou ter uma

depuração plasmática elevada de 62 l/h (DP 22), correspondendo aproximadamente

a dois terços do fluxo sanguíneo hepático. O topotecano também apresentou um

volume

distribuição

elevado

cerca

132 l

(DP 57),

semivida

relativamente curta de 2 a 3 horas. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos

não

sugeriu

nenhuma

alteração

farmacocinética

durante

dias

administração. A área sob a curva aumentou aproximadamente em proporção com o

aumento da dose. Existe pouca ou nenhuma acumulação de topotecano com a

administração diária de doses repetidas e não existe evidência de alterações na

farmacocinética após doses múltiplas. Os estudos pré-clínicos indicam que a ligação

do topotecano às proteínas plasmáticas é baixa (35%) e a distribuição entre as

células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea.

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Biotransformação

A eliminação de topotecano foi apenas parcialmente investigada no ser humano. A

principal via de depuração do topotecano foi por hidrólise do anel de lactona para

formar o anel aberto de carboxilato.

metabolismo

responsável

<10%

eliminação

topotecano.

metabolito

N-desmetil,

demonstrou

possuir

atividade

semelhante

inferior ao composto de origem num ensaio de cultura de células, foi detetado na

urina, plasma e fezes. A relação média da AUC metabolito:composto de origem foi <

10% tanto para o topotecano total como para o topotecano-lactona. Foi identificado

na urina um metabolito resultante da O-glucuronidação do topotecano e do N-

desmetil-topotecano.

Eliminação

A recuperação total dos produtos de eliminação relacionados com o topotecano após

cinco

doses

diárias

topotecano

dose

intravenosa

administrada. Aproximadamente 51% foi excretado como topotecano total e 3% foi

excretado como N-desmetil-topotecano na urina. A eliminação fecal de topotecano

total

correspondeu

18%,

enquanto

eliminação

fecal

N-desmetil-

topotecano foi de 1,7%. Em geral, o metabolito N-desmetil contribuiu com uma

média inferior a 7% (intervalo de 4%-9%) do total dos produtos relacionados com o

topotecano detetados na urina e fezes. A quantidade de O-glucurónido do topotecano

e de O-glucurónido do N-desmetil-topotecano detetada na urina foi inferior a 2,0%.

Dados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicam a formação de

pequenas quantidades de topotecano N-desmetilado. In vitro, o topotecano não

inibiu as isoenzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E,

CYP3A

CYP4A,

inibiu

enzimas

citosólicas

humanas

hidropirimidina ou xantina-oxidase.

Quando administrado em associação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecano

nos dias 1 a 5), a depuração de topotecano diminuiu no dia 5 em relação ao dia 1

(19,1 l/h/m2 em comparação com 21,3 l/h/m2 [n=9]) (ver secção 4.5).

Populações especiais

Compromisso hepático

A depuração plasmática em doentes com alteração da função hepática (bilirrubina

sérica entre 1,5 e 10 mg/dl) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um

grupo de controlo de doentes. A semivida do topotecano aumentou em cerca de 30%

mas não se observou nenhuma alteração nítida no volume de distribuição. A

depuração plasmática do topotecano total (formas ativa e inativa) em doentes com

alteração da função hepática diminuiu apenas em cerca de 10% em comparação com

o grupo controlo de doentes.

Compromisso renal

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

A depuração plasmática em doentes com alteração da função renal (depuração da

creatinina entre 41 e 60 ml/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com

doentes

controlo.

volume

distribuição

diminuiu

ligeiramente

consequência, a semivida aumentou apenas 14%. Em doentes com alteração

moderada da função renal, a depuração plasmática do topotecano diminuiu para

34% do valor observado em doentes de controlo. A semivida média aumentou de

1,9 horas para 4,9 horas.

Idade/peso

Num estudo populacional, vários fatores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram

um efeito significativo na depuração do topotecano total (formas ativa e inativa).

População pediátrica

A farmacocinética do topotecano quando administrado sob a forma de uma perfusão

de 30 minutos durante 5 dias foi avaliada em dois estudos. Um dos estudos incluiu

um intervalo de doses entre 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 em crianças (com 2 a 12 anos

de idade, n = 18), adolescentes (com 12 a 16 anos de idade, n = 9) e jovens adultos

(com 16 a 21 anos de idade, n = 9) com tumores sólidos refratários. O segundo

estudo incluiu um intervalo de doses entre 2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 em crianças

(n = 8), adolescentes (n = 3) e jovens adultos (n = 3) com leucemia. Nestes

estudos, não se observaram diferenças aparentes na farmacocinética do topotecano

entre crianças, adolescentes e jovens adultos com tumores sólidos ou leucemia,

embora os dados sejam demasiado limitados para se poderem tirar conclusões

definitivas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O topotecano, devido ao seu mecanismo de ação, é genotóxico para as células de

mamíferos (células de linfoma de ratinho e linfócitos humanos) in vitro e para as

células da medula óssea de ratinho in vivo. O topotecano também demonstrou

causar letalidade embriofetal quando administrado a ratos e a coelhos.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos não se observaram

efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas; contudo, observou-se nas fêmeas uma

superovulação e um aumento ligeiro de perdas pré-implantação.

O potencial carcinogénico do topotecano não foi estudado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido tartárico (E334)

Ácido clorídrico (E507) (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser

misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos:

36 meses

Solução diluída

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 30 dias a 25°C em

condições luminosas normais e a 2°C-8°C quando protegido da luz. Do ponto de

vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for

imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso e as condições antes da

utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser

superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C, a menos que a diluição tenha sido efetuada

em condições assépticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

“Conservar a temperatura inferior a 25°C”. Manter o frasco para injetáveis dentro da

embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Topotecano 1 mg/ml: 1 ml é acondicionado num frasco para injetáveis de vidro Tipo

I de cor âmbar de 2 ml, fechado com uma tampa de borracha com Flurotec de

13 mm e selado com uma tampa azul escura flip off de alumínio de 13 mm.

Topotecano 1 mg/ml: 4 ml é acondicionados num frasco para injetáveis de vidro Tipo

I de cor âmbar de 5 ml, fechado com uma tampa de borracha com Flurotec de

13 mm e selado com uma tampa azul escura flip off de alumínio de 13 mm.

Topotecano

para

perfusão

apresentado

embalagens

exteriores contendo

1 frasco para injetáveis e 5 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Topotecano é fornecido sob a forma de um concentrado estéril contendo 1 mg de

topotecano em 1 ml de solução e 4 mg de topotecano em 4 ml de solução.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspecionados visualmente para deteção

de partículas e descoloração antes da administração. Este medicamento é uma

solução límpida, de cor amarela. No caso de se observarem partículas visíveis, o

medicamento não deve ser administrado. É necessária a diluição ulterior com uma

solução para injetáveis de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) ou com uma solução

para injetáveis de glucose de 50 mg/ml (5%) para obter uma concentração final

entre 25 e 50 microgramas/ml antes da administração ao doente.

APROVADO EM

12-07-2018

INFARMED

Devem ser adotados os procedimentos normais para o manuseamento e eliminação

corretos de medicamentos anticancerígenos, nomeadamente:

− O pessoal deve ter a formação adequada para efetuar a reconstituição do

medicamento.

− As mulheres grávidas não podem trabalhar com este medicamento.

− O pessoal que manuseie este medicamento deve usar vestuário de proteção

incluindo máscara, óculos de proteção e luvas durante a reconstituição.

− Todo o material utilizado para a administração ou limpeza, incluindo luvas, deve

ser colocado em sacos para eliminação de resíduos de alto risco para incineração a

altas temperaturas.

− O contacto acidental com a pele ou olhos deve ser lavado imediatamente com

água em abundância. No caso de irritação persistente, deve consultar-se um médico.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex

HA1 4HF, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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