Topiramato Vermedis 200 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topiramato Vermedis 200 mg Comprimido revestido por película

Topiramato

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

-Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

-Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

-Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

-Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico

Neste folheto:

1. O que é o Topiramato Vermedis e para que é utilizado

2. Antes de tomar Topiramato Vermedis

3. Como tomar Topiramato Vermedis

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar o Topiramato Vermedis

6. Outras informações

1. O QUE É O Topiramato Vermedis E PARA QUE É UTILIZADO

Topiramato

Vermedis

pertence

grupo

medicamentos

chamado

antiepilépticos e anticonvulsivantes.

O Topiramato Vermedis está indicado no tratamento de:

Epilepsia:

-como monoterapia em doentes com epilepsia recentemente diagnosticada ou para a

conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

-como terapêutica adjuvante para adultos e crianças (de idade igual ou superior a 2

anos) com crises parciais ou crises generalizadas tónicoclónicas.

-como terapêutica adjuvante para adultos e crianças com crises associadas ao

síndroma de Lennox-Gastault.

2. ANTES DE TOMAR Topiramato Vermedis

Não tome Topiramato Vermedis

-se tem hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outro componente do

medicamento;

Tome especial cuidado com Topiramato Vermedis

anti-epilépticos,

incluindo

Topiramato

Vermedis,

devem

retirados

gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência das crises. Nos

ensaios clínicos realizados em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg/dia,

em intervalos semanais. Em alguns doentes, a retirada da medicação foi acelerada

sem que tenham surgido complicações.

A via renal é a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus

metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade.

Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15

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dias até serem atingidas as concentrações plasmáticas no estado estacionário,

comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser

guiado pelos resultados clínicos (por ex.: controle de crises, evitar o surgimento de

efeitos secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar

dum período de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada

dose.

É muito importante fazer uma hidratação adequada quando se toma topimarato. A

hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver a seguir). Uma hidratação

apropriada antes e durante actividades como exercício ou exposição a temperaturas

altas pode reduzir o risco de efeitos secundários relacionados com o calor (ver

secção Efeitos Secundários).

Perturbações do humor/depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão

durante o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepiléticos como o

Topiramato Vermedis teve pensamentos de auto-agressão e suicídio. Se a qualquer

momento tiver estes pensamentos deve contactar imediatamente o seu médico

Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato em indicações

aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003

(13 eventos/3999 doentes por ano) com topiramato versus 0 (0 ocorrências/1430

doentes por ano) com placebo. Foi relatado um suicídio completado num ensaio em

doença bipolar com um doente a tomar topiramato.

Nefrolitíase

Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, pode

ser maior o risco de formação de cálculos renais com sinais e sintomas associados,

tais como cólica renal, dor renal ou dor nos flancos. Recomenda-se hidratação

adequada para reduzir este risco.

Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos,

antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de

risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento

com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos

associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

Função hepática diminuída

doentes

função

hepática

diminuída,

recomenda-se

precaução

administração de topiramato, pois pode estar diminuída a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Um síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo

fechado foi descrito em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início

agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares

incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e

aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este

síndroma pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento

anterior do cristalino e íris, com glaucoma secundário do ângulo fechado. Os

sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com

topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro

em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo

fechado associado a topiramato foi descrito em doentes em idade pediátrica, bem

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como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão rapidamente

quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas para

reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da

pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica, sem anion-gap, hiperclorémia (ex: níveis de bicarbonato de

sódio diminuídos para valores inferiores ao intervalo de referência normal na

ausência de alcalose respiratória) está associada com o tratamento com topiramato.

Este decréscimo do bicarbonato de sódio sérico é devido ao efeito inibidor de

topiramato

sobre

anidrase

carbónica

renal.

Geralmente,

decréscimo

bicarbonato ocorre no início do tratamento, embora possa ocorrer a qualquer

momento do tratamento. Estes decréscimos são geralmente ligeiros a moderados (a

média de decréscimo é maior ou igual a 4 mmol/l em doses de 100 mg/dia em

adultos e de aproximadamente 6 mg/kg/dia em crianças). Raramente os doentes

apresentaram decréscimos para valores inferiores a 10 mmol/l. Certas condições ou

terapêuticas

predisponentes

para

acidose

(tais

como

doença

renal,

doenças

respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica, ou certos

fármacos)

podem

efeitos

aditivos

topiramato

diminuição

bicarbonato. A acidose metabólica crónica em crianças pode reduzir a taxa de

crescimento. O efeito de topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi

investigado sistematicamente nem em crianças nem em adultos. Dependendo de

condições

subjacentes,

recomendada

avaliação

apropriada,

durante

tratamento

topiramato,

incluindo

níveis

bicarbonato.

ocorrer

desenvolvimento

persistência

acidose

metabólica,

deve-se

considerar

redução da dose ou a descontinuação de topiramato (utilizando uma redução

progressiva da dose).

Suplemento alimentar

Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento na

ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste

medicamento.

Tomar Topiramato Vermedis com outros medicamentos

Informe

seu médico

farmacêutico se

estiver

tomar

ou tiver tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita

médica.

Efeitos de Topiramato Vermedis sobre os outros fármacos anti-epilépticos

associação

Topiramato

Vermedis

outros medicamentos

anti-epilépticos

(fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afecta as

concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto, num ou noutro doente,

em que a associação de topiramato à fenitoína pode provocar uma elevação das

concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto é, possivelmente, devido à inibição da

isoforma duma enzima polimórfica específica (CYP2C meph). Consequentemente, em

qualquer doente submetido a tratamento com fenitoína e que apresenta sinais ou

sintomas de toxicidade, deve-se proceder à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética em doentes com epilepsia revelou que a

adição de topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas,

no regime estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso,

não houve alteração nas concentrações plasmáticas no regime estacionário de

topiramato nem durante nem após a suspensão do tratamento com o tratamento de

lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

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Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topiramato Vermedis

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A

associação ou retirada de fenitoína ou carbamazepina à terapêutica com Topiramato

Vermedis pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem

ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou retirada de ácido

valpróico

não

produz

alterações

clinicamente

significativas

concentrações

plasmáticas de Topiramato Vermedis, pelo que neste caso não é necessário proceder

ao ajuste posológico de Topiramato Vermedis.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado

Concentração

Concentração de

Topiramato

Fenitoína

↔**

Carbamazepina (CBZ)

Ácido Valpróico

Fenobarbital

Primidona

↔ = Sem efeitos sobre a concentração plasmática.

** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados.

R = Redução das concentrações plasmáticas.

NE = Não estudado.

FAE = Fármaco anti-epiléptico.

Outras Interacções Medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva da concentração plasmática da

digoxina sérica (AUC) decresceu 12% devido à administração concomitante de

topiramato. A relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se

adiciona ou retira topiramato a doentes em que foi instituída uma terapêutica com

digoxina, deve-se prestar uma estreita atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do sistema nervoso central

A administração concomitante de Topiramato Vermedis e álcool ou outros fármacos

depressores do sistema nervoso central não foi avaliada em estudos clínicos.

Recomenda-se que Topiramato Vermedis não seja usado concomitantemente com

álcool ou outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Contraceptivos orais

estudo

interacção

farmacocinética

voluntários

saudáveis

contraceptivos orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de

noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o topiramato administrado na

ausência de outros medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou de

forma

estatisticamente

significativa

exposição

média

(AUC)

nenhum

componentes do contraceptivo oral. Noutro estudo, a exposição ao EE teve uma

diminuição estatisticamente significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%,

21% e 30%, respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante

em doentes a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, o topiramato (50 mg/dia

a 800g/dia) não afectou significativamente a exposição à NET. Embora tenha havido

uma diminuição da dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-

800 mg/dia, não houve alteração significativa na dependência da dose na exposição

ao EE para doses de 50-200 mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das

alterações observadas. A possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do

aumento de hemorragia devem ser consideradas em doentes que estão a tomar uma

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associação de contraceptivos orais e Topiramato Vermedis. Deve solicitar-se às

doentes a tomar contraceptivos que comuniquem qualquer alteração nos respectivos

padrões hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de

hemorragia. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de

hemorragia.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis

avaliou

farmacocinética

regime

estacionário

HCTZ

q24h)

topiramato

q12h)

quando

administrado

isolado

associação.

resultados deste estudo indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC

aumentou cerca de 29% quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado

clínico desta alteração é desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com

topiramato

pode

exigir

ajuste

dose

topiramato.

estabilidade

farmacocinética da HCTZ não foi significativamente influenciada pela administração

concomitante de topiramato. Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos

nos níveis séricos de potássio após a administração de topiramato ou HCTZ, os quais

eram maiores quando a HCTZ e topiramato eram administrados ao mesmo tempo.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis,

para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato

plasma,

quando

metformina

administrada

isoladamente

concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a

Cmáx

média

média

metformina

aumentavam

respectivamente, enquanto que a CL/F diminuía 20%, quando a metformina e o

topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx

da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na

farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece

ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do

efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na

farmacocinética do topiramato. Quando o Topiramato Vermedis é associado ou

retirado

doentes

receberem

tratamento

metformina

deverá

haver

precaução em relação à monitorização de rotina para o controlo adequado da

diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para

avaliar a farmacocinética no regime estacionário do topiramato e da pioglitazona

quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na

AUCτ,ss

pioglitazona

alteração

Cmáx.

Este

achado

não

estatisticamente

significativo.

Além

disso,

demonstrado

decréscimo

hidroxi-metabolito activo de 13% e 16% na Cmáx e na AUCτ,ss, respectivamente,

assim como um decréscimo de 60% na Cmáx e na AUCτ,ss do ceto-metabolito

activo. O significado clínico deste achado não é conhecido. Quando se associa

Topiramato Vermedis a uma terapia de pioglitazona ou se associa pioglitazona a um

tratamento de Topiramato Vermedis, deve-se fazer uma cuidadosa monitorização de

rotina aos doentes para controlo adequado da situação da diabetes.

Outros

Quando usado concomitantemente com outros medicamentos que possam predispor

para nefrolitíase, o Topiramato Vermedis pode aumentar o risco de nefrolitíase.

Durante

tratamento

Topiramato

Vermedis

devem

evitados

estes

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medicamentos, dado que podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco

de formação de cálculos renais.

Estudos adicionais de interacção farmacocinética

Foram

efectuados

ensaios

clínicos

para

estudar

potencial

interacção

farmacocinética entre topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou AUC

como resultado das interacções estão resumidas a seguir. A segunda coluna

(concentração concomitante do fármaco) descreve o que acontece á concentração do

fármaco concomitante mencionado na primeira coluna quando se associa topiramato.

A terceira coluna (concentração de topiramato) descreve como a co-administração

do fármaco mencionada na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados de estudos adicionais de interacção farmacocinética clínica

Fármaco

co-administrado

Concentração do

Fármacoa

Concentração de

Topiramatoa

Amitriptilina

aumento

Cmáx

metabolito nortriptilina

Diidroergotamina

(oral e subcutâneo)

Haloperidol

31% de aumento na AUC

do metabolito reduzido

Propanolol

aumento

Cmáx para 4-OH propanol

(TPM 50 mg q 12 h)

aumento

Cmáx

17% de aumento na AUC

(80 mg de propanolol q

12 h)

Sumatriptan

(oral e subcutâneo)

Pizotifen

(a) % de valores nas alterações na média de Cmáx ou AUC relacionados com a

monoterapia

↔ = Sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alteração = 15%) do fármaco intacto

NE = Não estudado

Testes laboratoriais

Resultados de ensaios clínicos indicam que topiramato foi associado com uma média

de decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio.

Tomar Topiramato Vermedis com alimentos e bebidas

O Topiramato Vermedis pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber

aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao

aumento de risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos anti-epilépticos deverá ser reavaliado sempre que

a mulher pretender engravidar.

Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes

de grávidas medicadas com anti-epilépticos durante a gravidez. As malformações

mais frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo

neural.

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O tratamento com vários medicamentos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar

associado

maior

risco

malformações

congénitas

relativamente

tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível os

regimes de politerapia deverão ser simplificados.

O tratamento com anti-epilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez

que pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a

mãe e/ou para o feto. Tal como sucede com os outros fármacos, o topiramato

revelou-se, teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos).

Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Não existem estudos sobre o uso de topiramato na mulher grávida. No entanto, o

Topiramato Vermedis só deverá ser usado durante a gravidez no caso dos benefícios

potenciais compensarem o risco potencial.

O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de

topiramato no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações

limitadas em doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite

materno. Em virtude de muitos fármacos serem excretados no leite humano, deverá

ser ponderada a decisão de interromper o aleitamento ou o medicamento, tomando

em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Na experiência pós-marketing têm sido relatados casos de hipospadias em bebés do

sexo

masculino

expostos

topiramato

útero,

outros

anticonvulsantes; contudo, não foi estabelecida nenhuma causa relacionada com

topiramato.

Condução de veículos e utilização de máquinas

À semelhança do que acontece com todos os antiepilépticos, o Topiramato Vermedis

actua sobre o sistema nervoso central e pode provocar sonolência, tonturas ou

outros sintomas relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados podem

potencialmente

perigosos em

doentes

conduzam

veículos

operem

máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente

com o medicamento.

Informações importantes sobre alguns componentes de Topiramato Vermedis

Cada comprimido contém 143,48 mg de lactose.

Se o seu médico lhe disser que você tem intolerância a alguns tipos de açúcar,

contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR Topiramato Vermedis

Tomar Topiramato Vermedis sempre de acordo com as indicações do médico. Fale

com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Generalidades

Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a

terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até

alcançada

dose

eficaz.

Não

recomenda

fraccionamento

comprimidos.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para

optimizar a terapêutica com Topiramato Vermedis. Em ocasiões raras, a associação

de topiramato à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um

resultado clínico favorável.

A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante

com Topiramato Vermedis pode necessitar de ajuste da dose de topiramato. O

Topiramato Vermedis pode ser tomado independentemente das refeições.

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INFARMED

Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma

semana. Embora esteja descrito, o uso de doses iniciais mais baixas não foi estudado

sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em

2 semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, sendo administrada

dividida em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico.

Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a

dose mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A

dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes

receberam a dose máxima de 1600 mg por dia.

Uma vez que o Topiramato Vermedis é removido do plasma por hemodiálise, deve

ser administrada uma dose suplementar de topiramato, igual a aproximadamente

metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser

administrada em doses repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose

suplementar pode ser diferente, com base nas características do equipamento de

hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo os idosos,

na ausência de doença renal.

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

dose

total

diária

recomendada

Topiramato

Vermedis

como

terapêutica

adjuvante é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A

titulação deve começar com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3

mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. A posologia deve ser

aumentada semanalmente ou de 2 em 2 semanas, com aumentos de 1 a 3

mg/kg/dia (administrados divididos em duas tomas diárias) para obter uma resposta

clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de acordo com os resultados

clínicos. Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem

toleradas.

Monoterapia na Epilepsia

Generalidades

Quando

suspende

administração

simultânea

anti-epilépticos

para

conseguir a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que

poderão ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança

exijam

interrupção

abrupta

antiepiléticos

administrados

concomitantemente, recomenda-se uma redução gradual, de aproximadamente um

terço do anti-epiléptico administrado em simultâneo, de duas em duas semanas.

Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se

for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de

Topiramato Vermedis.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma

semana. A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1

ou 2 semanas, administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a

titulação, podem ser usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre

cada aumento. A posologia e a titulação devem ser efectuados de acordo com o

resultado clínico.

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INFARMED

A dose inicial recomendada para uma monoterapia com topiramato em adultos é de

100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes

com formas refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia de topiramato com

doses de 1000 mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os

adultos incluindo os idosos na ausência de doença renal subjacente.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com

0,5 a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada

em 0,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1

ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser

usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A

posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de

idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais

recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

Se tomar mais Topiramato Vermedis do que deveria

Se tomar mais Topiramato Vermedis do que deveria, contacte o seu médico ou o

hospital mais próximo.

Sinais e sintomas

Foram descritos casos de sobredosagem de topiramato. Os sinais e sintomas

incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice

intelectual,

letargia,

coordenação

anormal,

torpor,

hipotensão,

abdominal,

agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na

maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens de politerapia

envolvendo topiramato. A sobredosagem com topiramato pode causar acidose

metabólica grave (ver Precauções). Um doente que ingeriu uma dose calculada entre

96 e 110 g de topiramato foi admitido no hospital em coma que durou 20-24 horas,

seguido de recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se

esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão

activado mostrou adsorver topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de

suporte apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do

topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato Vermedis

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Deverá tomar uma dose logo que possível e prosseguir com a posologia habitual.

Se parar de tomar Topiramato Vermedis

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico. O seu médico indicará a duração do tratamento com

Topiramato Vermedis.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

Como

todos

medicamentos,

Topiramato

Vermedis

pode

causar

efeitos

secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Ensaios clínicos na terapêutica adjuvante da Epilepsia

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INFARMED

Uma vez que o topiramato tem sido muito frequentemente co-administrado com

outros medicamentos anti-epilépticos, não é possível determinar quais os agentes,

no caso de existir algum, que estiveram associados aos eventos adversos.

Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação alguns dos quais incluíam um período rápido

de titulação inicial, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes adultos

tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes (≥1/100, <1/10): sonolência, tonturas, nervosismo, fadiga, náuseas,

Doenças do sistema nervoso

Frequentes (≥1/100, <1/10): ataxia, perturbações na fala / problemas relacionados

com o discurso, parestesia.

Pouco

frequentes

(≥1/1.000,

<1/100):

problemas

paladar,

problemas

coordenação, marcha anormal,

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes (≥1/100, <1/10): atraso psicomotor, dificuldade de memória, confusão,

anorexia, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão,

astenia, problemas de humor.

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): agitação, problemas cognitivos, labilidade

emocional, apatia, sintomas psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento

agressivo, concepção ou tentativas de suicídio,

Afecções oculares

Frequentes (≥1/100, <1/10): visão anormal, diplopia, nistagmos.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes (≥1/100, <1/10): diminuição do peso

Doenças gastrointestinais

Frequentes (≥1/100, <1/10): dor abdominal,

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): leucopenia.

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): eventos tromboembólicos.

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): nefrolitíase.

Crianças

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, ocorreram os seguintes eventos adversos

nos doentes pediátricos tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes (≥1/100, <1/10): sonolência, tonturas, nervosismo, fadiga, náuseas.

Doenças do sistema nervoso

Frequentes (≥1/100, <1/10): ataxia, aumento na saliva, hipercinésia, problemas

relacionados com o discurso, parestesia.

Perturbações do foro psiquiátrico

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Frequentes

(≥1/100,

<1/10):

perturbações

personalidade,

dificuldade

memória, anorexia, dificuldade de concentração/atenção, perturbações do humor,

reacção agressiva, marcha anormal.

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): agitação, problemas cognitivos, labilidade

emocional, apatia, atraso psicomotor, confusão, alucinação, depressão.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes (≥1/100, <1/10): diminuição do peso.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): leucopenia.

Ensaios clínicos na monoterapia da Epilepsia

Qualitativamente os tipos de eventos adversos observados em ensaios clínicos

realizados em monoterapia foram geralmente idênticos aos observados durante os

ensaios em terapêutica adjuvante. Com a excepção de parestesia e fadiga, estes

eventos adversos foram descritos com incidência idêntica ou mais baixa nos ensaios

de monoterapia.

Adultos

Em ensaios clínicos, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes adultos

tratados com topiramato:

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes (≥1/10): parestesia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes (≥1/10): dores de cabeça, tonturas, fadiga, sonolência, náuseas.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do peso.

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes (≥1/10): anorexia.

Crianças

Em ensaios clínicos, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes em idade

pediátrica tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes (≥1/10): dores de cabeça, fadiga, sonolência.

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes (≥1/10): anorexia.

Pós-comercialização e outras experiências

Afecções hepatobiliares

Raros

(≥1/10.000,

<1/1.000):

aumento

enzimas

hepáticas,

hepatite

insuficiência hepática (em doentes que estavam a tomar vários medicamentos

enquanto estavam a ser tratados com o topiramato).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): pele bulhosa e reacções da mucosa (incluindo eritema

multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). A

maioria destes casos ocorreram em doentes que tomavam outros medicamentos

também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da mucosa.

Doenças do sistema nervoso

Raros

(≥1/10.000,

<1/1.000):

oligohidrose.

maioria

destes

casos

foram

verificados em crianças.

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16-01-2009

INFARMED

Perturbações do foro psiquiátrico

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): aumentos na incidência de perturbações do humor e

de depressão, ideações suicidas, tentativas de suicídio.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): acidose metabólica.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR O Topiramato Vermedis

Conservar a temperatura inferior a 30ºC

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não

utilize

Topiramato

Vermedis

após

prazo

validade

impresso

embalagem exterior, após Val. O prazo de validade corresponde ao último dia do

mês indicado.

Não usar se notar alguns efeitos visíveis de deterioração do medicamento.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não

necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Topiramato Vermedis

A substância activa é: topiramato. Cada comprimido contém 200 mg de topiramato.

Os outros componentes são: celulose microcristalina, lactose / amido de milho

(Starlac®), crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silicone coloidal,

copolímero básico de metacrilato de butilo, laurilsulfato de sódio, ácido esteárico,

talco, dióxido de titânio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho.

Qual o aspecto de Topiramato Vermedis e conteúdo da embalagem

Comprimido revestido por película, redondo, vermelho.

Embalagem com 60 comprimidos.

Medicamento sujeito a receita médica.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Baldacci Portugal, S.A..

Rua Cândido de Figueiredo, 84 B

1549-005 Lisboa

Portugal

Tel.: 21 778 30 31

Fax: 21 778 54 57

Fabricante

Sofarimex – Indústria Química e Farmacêutica, Lda.

Av. das Indústrias

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16-01-2009

INFARMED

Alto de Colaride, Agualva

2735-213 Cacém

Portugal

Tel.: 21 432 82 00

Fax: 21 432 01 09

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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16-01-2009

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato Vermedis 25 mg Comprimido revestido por película

Topiramato Vermedis 50 mg Comprimido revestido por película

Topiramato Vermedis 100 mg Comprimido revestido por película

Topiramato Vermedis 200 mg Comprimido revestido por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substância activa:

Topiramato Vermedis, 25 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 25 mg de topiramato.

Topiramato Vermedis, 50 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 50 mg de topiramato.

Topiramato Vermedis, 100 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 100 mg de topiramato.

Topiramato Vermedis, 200 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 200 mg de topiramato.

Excipiente(s):

Topiramato Vermedis, 25 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 17,935 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 50 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 35,87 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 100 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 71,74 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 200 mg, Comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 143,48 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Topiramato Vermedis, 25 mg

Comprimido redondo, branco.

Topiramato Vermedis, 50 mg

Comprimido redondo, amarelo claro.

Topiramato Vermedis, 100 mg

Comprimido redondo, amarelo.

Topiramato Vermedis, 200 mg

Comprimido redondo, vermelho.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

4.1 Indicações terapêuticas

O Topiramato Vermedis está indicado no tratamento de:

Epilepsia:

-como monoterapia em doentes com epilepsia recentemente diagnosticada ou para a

conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

-como terapêutica adjuvante para adultos e crianças (de idade igual ou superior a 2

anos) com crises parciais ou crises generalizadas tónicoclónicas.

-como terapêutica adjuvante para adultos e crianças com crises associadas ao

síndroma de Lennox-Gastault.

4.2 Posologia e modo de administração

Generalidades

Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a

terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até

alcançada

dose

eficaz.

Não

recomenda

fraccionamento

comprimidos.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para

optimizar a terapêutica com Topiramato Vermedis. Em ocasiões raras, a associação

de topiramato à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um

resultado clínico favorável.

A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante

com Topiramato Vermedis pode necessitar de ajuste da dose de topiramato. O

Topiramato Vermedis pode ser tomado independentemente das refeições.

Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma

semana. Embora esteja descrito, o uso de doses iniciais mais baixas não foi estudado

sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em

2 semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, sendo administrada

dividida em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico.

Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a

dose mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A

dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes

receberam a dose máxima de 1600 mg por dia.

Uma vez que o Topiramato Vermedis é removido do plasma por hemodiálise, deve

ser administrada uma dose suplementar de topiramato, igual a aproximadamente

metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser

administrada em doses repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose

suplementar pode ser diferente, com base nas características do equipamento de

hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo os idosos,

na ausência de doença renal (ver secção 4.4).

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

dose

total

diária

recomendada

Topiramato

Vermedis

como

terapêutica

adjuvante é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A

titulação deve começar com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. A posologia deve ser

aumentada semanalmente ou de 2 em 2 semanas, com aumentos de 1 a 3

mg/kg/dia (administrados divididos em duas tomas diárias) para obter uma resposta

clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de acordo com os resultados

clínicos. Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem

toleradas.

Monoterapia na Epilepsia

Generalidades

Quando

suspende

administração

simultânea

anti-epilépticos

para

conseguir a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que

poderão ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança

exijam

interrupção

abrupta

antiepiléticos

administrados

concomitantemente, recomenda-se uma redução gradual, de aproximadamente um

terço do anti-epiléptico administrado em simultâneo, de duas em duas semanas.

Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se

for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de

Topiramato Vermedis.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma

semana. A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1

ou 2 semanas, administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a

titulação, podem ser usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre

cada aumento. A posologia e a titulação devem ser efectuados de acordo com o

resultado clínico.

A dose inicial recomendada para uma monoterapia com topiramato em adultos é de

100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes

com formas refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia de topiramato com

doses de 1000 mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os

adultos incluindo os idosos na ausência de doença renal subjacente.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com

0,5 a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada

em 0,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1

ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser

usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A

posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de

idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais

recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

4.3 Contra-indicações

O Topiramato Vermedis está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à

substância activa ou a qualquer componente do medicamento.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados

com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-

análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo,

mostrou também um pequeno aumento de risco de ideação e comportamento

suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados

disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento de risco para o topiramato.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento

suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os

doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a

contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

anti-epilépticos,

incluindo

Topiramato

Vermedis,

devem

retirados

gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência das crises. Nos

ensaios clínicos realizados em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg/dia,

em intervalos semanais. Em alguns doentes, a retirada da medicação foi acelerada

sem que tenham surgido complicações.

A via renal é a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus

metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade.

Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15

dias até serem atingidas as concentrações plasmáticas no estado estacionário,

comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser

guiado pelos resultados clínicos (por ex.; controle de crises, evitar o surgimento de

efeitos secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar

dum período de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada

dose.

É muito importante fazer uma hidratação adequada quando se toma topimarato. A

hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver a seguir). Uma hidratação

apropriada antes e durante actividades como exercício ou exposição a temperaturas

altas pode reduzir o risco de efeitos secundários relacionados com o calor (ver

secção 4.8).

Perturbações do humor/depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão

durante o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio

Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato em indicações

aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003

(13 eventos/3999 doentes por ano) com topiramato versus 0 (0 ocorrências/1430

doentes por ano) com placebo. Foi relatado um suicídio completado num ensaio em

doença bipolar com um doente a tomar topiramato.

Nefrolitíase

Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, pode

ser maior o risco de formação de cálculos renais com sinais e sintomas associados,

tais como cólica renal, dor renal ou dor nos flancos. Recomenda-se hidratação

adequada para reduzir este risco.

Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos,

antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de

risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento

com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos

associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Função hepática diminuída

doentes

função

hepática

diminuída,

recomenda-se

precaução

administração de topiramato, pois pode estar diminuída a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Um síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo

fechado foi descrito em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início

agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares

incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e

aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este

síndroma pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento

anterior do cristalino e íris, com glaucoma secundário do ângulo fechado. Os

sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com

topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro

em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo

fechado associado a topiramato foi descrito em doentes em idade pediátrica, bem

como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de Topiramato Vermedis, tão

rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas

adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na

diminuição da pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica, sem anion-gap, hiperclorémia (ex: níveis de bicarbonato de

sódio diminuídos para valores inferiores ao intervalo de referência normal na

ausência de alcalose respiratória) está associada com o tratamento com topiramato.

Este decréscimo do bicarbonato de sódio sérico é devido ao efeito inibidor de

topiramato

sobre

anidrase

carbónica

renal.

Geralmente,

decréscimo

bicarbonato ocorre no início do tratamento, embora possa ocorrer a qualquer

momento do tratamento. Estes decréscimos são geralmente ligeiros a moderados (a

média de decréscimo é maior ou igual a 4 mmol/l em doses de 100 mg/dia em

adultos e de aproximadamente 6 mg/kg/dia em crianças. Raramente os doentes

apresentaram decréscimos para valores inferiores a 10 mmol/l. Certas condições ou

terapêuticas

predisponentes

para

acidose

(tais

como

doença

renal,

doenças

respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica, ou certos

fármacos)

podem

efeitos

aditivos

topiramato

diminuição

bicarbonato. A acidose metabólica crónica em crianças pode reduzir a taxa de

crescimento. O efeito de topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi

investigado sistematicamente nem em crianças nem em adultos.

Dependendo de condições subjacentes, é recomendada uma avaliação apropriada,

durante o tratamento com topiramato, incluindo os níveis de bicarbonato. Se ocorrer

desenvolvimento

persistência

acidose

metabólica,

deve-se

considerar

redução da dose ou a descontinuação de topiramato (utilizando uma redução

progressiva da dose).

Suplemento alimentar

Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento na

ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste

medicamento.

Advertências sobre os excipientes

Topiramato Vermedis, 25 mg: cada comprimido contém 17,935 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 50 mg: cada comprimido contém 35,87 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 100 mg: cada comprimido contém 71,74 mg de lactose.

Topiramato Vermedis, 200 mg: cada comprimido contém 143,48 mg de lactose.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de

lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de Topiramato Vermedis sobre os outros fármacos anti-epilépticos

associação

Topiramato

Vermedis

outros medicamentos

anti-epilépticos

(fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afecta as

concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto, num ou noutro doente,

em que a associação de topiramato à fenitoína pode provocar uma elevação das

concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto é, possivelmente, devido à inibição da

isoforma duma enzima polimórfica específica (CYP2C meph). Consequentemente, em

qualquer doente submetido a tratamento com fenitoína e que apresenta sinais ou

sintomas de toxicidade, deve-se proceder à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética em doentes com epilepsia revelou que a

adição de topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas,

no regime estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso,

não houve alteração nas concentrações plasmáticas no regime estacionário de

topiramato nem durante nem após a suspensão do tratamento com o tratamento de

lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topiramato Vermedis

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A

associação ou retirada de fenitoína ou carbamazepina à terapêutica com Topiramato

Vermedis pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem

ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou retirada de ácido

valpróico

não

produz

alterações

clinicamente

significativas

concentrações

plasmáticas de Topiramato Vermedis, pelo que neste caso não é necessário proceder

ao ajuste posológico de Topiramato Vermedis.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado

Concentração

Concentração de

Topiramato

Fenitoína

↔**

Carbamazepina (CBZ)

Ácido Valpróico

Fenobarbital

Primidona

↔ = Sem efeitos sobre a concentração plasmática.

** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados.

R = Redução das concentrações plasmáticas.

NE = Não estudado.

FAE = Fármaco anti-epiléptico.

Outras Interacções Medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva da concentração plasmática da

digoxina sérica (AUC) decresceu 12% devido à administração concomitante de

topiramato. A relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se

adiciona ou retira topiramato a doentes em que foi instituída uma terapêutica com

digoxina, deve-se prestar uma estreita atenção à monitorização da digoxina sérica.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Depressores do sistema nervoso central

A administração concomitante de Topiramato Vermedis e álcool ou outros fármacos

depressores do sistema nervoso central não foi avaliada em estudos clínicos.

Recomenda-se que Topiramato Vermedis não seja usado concomitantemente com

álcool ou outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Contraceptivos orais

estudo

interacção

farmacocinética

voluntários

saudáveis

contraceptivos orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de

noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o topiramato administrado na

ausência de outros medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou de

forma

estatisticamente

significativa

exposição

média

(AUC)

nenhum

componentes do contraceptivo oral. Noutro estudo, a exposição ao EE teve uma

diminuição estatisticamente significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%,

21% e 30%, respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante

em doentes a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, o topiramato (50 mg/dia

a 800g/dia) não afectou significativamente a exposição à NET. Embora tenha havido

uma diminuição da dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-

800 mg/dia, não houve alteração significativa na dependência da dose na exposição

ao EE para doses de 50-200 mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das

alterações observadas. A possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do

aumento de hemorragia devem ser consideradas em doentes que estão a tomar uma

associação de contraceptivos orais e Topiramato Vermedis. Deve solicitar-se às

doentes a tomar contraceptivos que comuniquem qualquer alteração nos respectivos

padrões hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de

hemorragia. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de

hemorragia.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis

avaliou

farmacocinética

regime

estacionário

HCTZ

q24h)

topiramato

q12h)

quando

administrado

isolado

associação.

resultados deste estudo indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC

aumentou cerca de 29% quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado

clínico desta alteração é desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com

topiramato

pode

exigir

ajuste

dose

topiramato.

estabilidade

farmacocinética da HCTZ não foi significativamente influenciada pela administração

concomitante de topiramato. Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos

nos níveis séricos de potássio após a administração de topiramato ou HCTZ, os quais

eram maiores quando a HCTZ e topiramato eram administrados ao mesmo tempo.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis,

para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato

plasma,

quando

metformina

administrada

isoladamente

concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a

Cmáx

média

média

metformina

aumentavam

respectivamente, enquanto que a CL/F diminuía 20%, quando a metformina e o

topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx

da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na

farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece

ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do

efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na

farmacocinética do topiramato. Quando o Topiramato Vermedis é associado ou

retirado

doentes

receberem

tratamento

metformina

deverá

haver

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

precaução em relação à monitorização de rotina para o controlo adequado da

diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para

avaliar a farmacocinética no regime estacionário do topiramato e da pioglitazona

quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na

AUCτ,ss

pioglitazona

alteração

Cmáx.

Este

achado

não

estatisticamente

significativo.

Além

disso,

demonstrado

decréscimo

hidroxi-metabolito activo de 13% e 16% na Cmáx e na AUCτ,ss, respectivamente,

assim como um decréscimo de 60% na Cmáx e na AUCτ,ss do ceto-metabolito

activo. O significado clínico deste achado não é conhecido. Quando se associa

Topiramato Vermedis a uma terapia de pioglitazona ou se associa pioglitazona a um

tratamento de Topiramato Vermedis, deve-se fazer uma cuidadosa monitorização de

rotina aos doentes para controlo adequado da situação da diabetes.

Outros

Quando usado concomitantemente com outros medicamentos que possam predispor

para nefrolitíase, o Topiramato Vermedis pode aumentar o risco de nefrolitíase.

Durante

tratamento

Topiramato

Vermedis

devem

evitados

estes

medicamentos, dado que podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco

de formação de cálculos renais.

Estudos adicionais de interacção farmacocinética

Foram

efectuados

ensaios

clínicos

para

estudar

potencial

interacção

farmacocinética entre topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou AUC

como resultado das interacções estão resumidas a seguir. A segunda coluna

(concentração concomitante do fármaco) descreve o que acontece á concentração do

fármaco concomitante mencionado na primeira coluna quando se associa topiramato.

A terceira coluna (concentração de topiramato) descreve como a co-administração

do fármaco mencionada na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados de estudos adicionais de interacção farmacocinética clínica

Fármaco

co-administrado

Concentração do

Fármacoa

Concentração de

Topiramatoa

Amitriptilina

aumento

Cmáx

metabolito nortriptilina

Diidroergotamina

(oral e subcutâneo)

Haloperidol

31% de aumento na AUC

do metabolito reduzido

Propanolol

aumento

Cmáx para 4-OH propanol

(TPM 50 mg q 12 h)

aumento

Cmáx

17% de aumento na AUC

(80 mg de propanolol q

12 h)

Sumatriptan

(oral e subcutâneo)

Pizotifen

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

(a) % de valores nas alterações na média de Cmáx ou AUC relacionados com a

monoterapia

↔ = Sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alteração = 15%) do fármaco intacto

NS = Não estudado

Testes laboratoriais

Resultados de ensaios clínicos indicam que topiramato foi associado com uma média

de decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio. (ver secção

4.4)

4.6 Gravidez e aleitamento

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber

aconselhamento medico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao

aumento de risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos anti-epilépticos deverá ser reavaliado sempre que

a mulher pretender engravidar.

Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes

de grávidas medicadas com anti-epilépticos durante a gravidez. As malformações

mais frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo

neural.

O tratamento com vários medicamentos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar

associado

maior

risco

malformações

congénitas

relativamente

tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível os

regimes de politerapia deverão ser simplificados.

O tratamento com anti-epilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez

que pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a

mãe e/ou para o feto. Tal como sucede com os outros fármacos, o topiramato

revelou-se, teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos).

Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Não existem estudos sobre o uso de topiramato na mulher grávida. No entanto, o

Topiramato Vermedis só deverá ser usado durante a gravidez no caso dos benefícios

potenciais compensarem o risco potencial.

O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de

topiramato no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações

limitadas em doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite

materno. Em virtude de muitos fármacos serem excretados no leite humano, deverá

ser ponderada a decisão de interromper o aleitamento ou o medicamento, tomando

em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Na experiência pós-marketing têm sido relatados casos de hipospadias em bebés do

sexo

masculino

expostos

topiramato

útero,

outros

anticonvulsantes; contudo, não foi estabelecida nenhuma causa relacionada com

topiramato.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

À semelhança do que acontece com todos os antiepilépticos, o Topiramato Vermedis

actua sobre o sistema nervoso central e pode provocar sonolência, tonturas ou

outros sintomas relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados podem

potencialmente

perigosos em

doentes

conduzam

veículos

operem

máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente

com o medicamento.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro

de cada classe de frequência.

Ensaios clínicos na terapêutica adjuvante da Epilepsia

Uma vez que o topiramato tem sido muito frequentemente co-administrado com

outros medicamentos anti-epilépticos, não é possível determinar quais os agentes,

no caso de existir algum, que estiveram associados aos eventos adversos.

Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação alguns dos quais incluíam um período rápido

de titulação inicial, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes adultos

tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes (≥1/100, <1/10): sonolência, tonturas, nervosismo, fadiga, náuseas,

Doenças do sistema nervoso

Frequentes (≥1/100, <1/10): ataxia, perturbações na fala / problemas relacionados

com o discurso, parestesia.

Pouco

frequentes

(≥1/1.000,

<1/100):

problemas

paladar,

problemas

coordenação, marcha anormal,

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes (≥1/100, <1/10): atraso psicomotor, dificuldade de memória, confusão,

anorexia, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão,

astenia, problemas de humor.

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): agitação, problemas cognitivos, labilidade

emocional, apatia, sintomas psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento

agressivo, concepção ou tentativas de suicídio,

Afecções oculares

Frequentes (≥1/100, <1/10): visão anormal, diplopia, nistagmos.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes (≥1/100, <1/10): diminuição do peso

Doenças gastrointestinais

Frequentes (≥1/100, <1/10): dor abdominal,

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): leucopenia.

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): eventos tromboembólicos.

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): nefrolitíase.

Crianças

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, ocorreram os seguintes eventos adversos

nos doentes pediátricos tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes (≥1/100, <1/10): sonolência, tonturas, nervosismo, fadiga, náuseas.

Doenças do sistema nervoso

Frequentes (≥1/100, <1/10): ataxia, aumento na saliva, hipercinésia, problemas

relacionados com o discurso, parestesia.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

(≥1/100,

<1/10):

perturbações

personalidade,

dificuldade

memória, anorexia, dificuldade de concentração/atenção, perturbações do humor,

reacção agressiva, marcha anormal.

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): agitação, problemas cognitivos, labilidade

emocional, apatia, atraso psicomotor, confusão, alucinação, depressão.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes (≥1/100, <1/10): diminuição do peso.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): leucopenia.

Ensaios clínicos na monoterapia da Epilepsia

Qualitativamente os tipos de eventos adversos observados em ensaios clínicos

realizados em monoterapia foram geralmente idênticos aos observados durante os

ensaios em terapêutica adjuvante. Com a excepção de parestesia e fadiga, estes

eventos adversos foram descritos com incidência idêntica ou mais baixa nos ensaios

de monoterapia.

Adultos

Em ensaios clínicos, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes adultos

tratados com topiramato:

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes (≥1/10): parestesia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes (≥1/10): dores de cabeça, tonturas, fadiga, sonolência, náuseas.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do peso.

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes (≥1/10): anorexia.

Crianças

Em ensaios clínicos, ocorreram os seguintes efeitos adversos nos doentes em idade

pediátrica tratados com topiramato:

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes (≥1/10): dores de cabeça, fadiga, sonolência.

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes (≥1/10): anorexia.

Pós-comercialização e outras experiências

Afecções hepatobiliares

Raros

(≥1/10.000,

<1/1.000):

aumento

enzimas

hepáticas,

hepatite

insuficiência hepática (em doentes que estavam a tomar vários medicamentos

enquanto estavam a ser tratados com o topiramato).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): pele bulhosa e reacções da mucosa (incluindo eritema

multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). A

maioria destes casos ocorreram em doentes que tomavam outros medicamentos

também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da mucosa.

Doenças do sistema nervoso

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Raros

(≥1/10.000,

<1/1.000):

oligohidrose.

maioria

destes

casos

foram

verificados em crianças.

Perturbações do foro psiquiátrico

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): aumentos na incidência de perturbações do humor e

de depressão, ideações suicidas, tentativas de suicídio.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros (≥1/10.000, <1/1.000): acidose metabólica.

4.9 Sobredosagem

Foram descritos casos de sobredosagem de topiramato. Os sinais e sintomas

incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice

intelectual,

letargia,

coordenação

anormal,

torpor,

hipotensão,

abdominal,

agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na

maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens de politerapia

envolvendo topiramato. A sobredosagem com topiramato pode causar acidose

metabólica grave (ver secção 4.4). Um doente que ingeriu uma dose calculada entre

96 e 110 g de topiramato foi admitido no hospital em coma que durou 20-24 horas,

seguido de recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se

esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão

activado mostrou adsorver topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de

suporte apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do

topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Classificação farmacoterapêutica: 2. Sistema nervoso central. 2.6 Antiepilépticos e

anticonvulsivantes; código ATC: N03AX11.

Química

O topiramato é um novo composto antiepiléptico quimicamente designado como

2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-β-D fructopiranose sulfamato. A fórmula molecular é

C12H21NO8S. O peso molecular é de 339,36. O topiramato é um pó branco cristalino

com um sabor amargo. O topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo

hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH de 9 a 10. Facilmente solúvel em

acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A solubilidade em água é de 9,8

mg/ml. A sua solução saturada tem um pH de 6,3.

Propriedades farmacodinâmicas

O topiramato é um novo agente antiepiléptico classificado como um monossacárido

sulfamato-substituído. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o

seu efeito anticonvulsivante. Os estudos electrofisiológicos e bioquímicos em culturas

de neurónios identificaram três propriedades, que podem contribuir para a eficácia

anticonvulsivante do topiramato.

O topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando

os neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um

bloqueio dos canais de sódio estado-dependente.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados

pelo γ-aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de

iões cloreto nos neurónios, sugerindo que o topiramato potencia a actividade deste

neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas,

nem o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando

o topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA.

Como

perfil

anti-epilético

topiramato

difere

acentuadamente

benzodiazepinas,

pode

modular

subtipo

receptor

GABAA

insensível

benzodiazepinas. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato em activar os

receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (α-

amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente

na actividade de N-metil-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA.

Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de

1 mcM a 200 mcM, com um mínimo de actividade de 1 mcM a 10 mcM. Além disto, o

topiramato

inibe

algumas

isoenzimas

anidrase

carbónica.

Este

efeito

farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor

da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes

da actividade anti-epiléptica do topiramato.

Em estudos animais o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes

de crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em

modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no

rato espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos

por inflamação da amígdala ou por isquémia global. O topiramato é apenas

fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo antagonista do

receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo

topiramato

carbamazepina

fenobarbital,

mostraram

actividade

anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com a fenitoína mostrou

actividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante,

controlados,

não

demonstrada

nenhuma

correlação

entre

níveis

plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos, não se

demonstrou qualquer evidência de tolerância.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

perfil

farmacocinético

topiramato

comparação

outros

fármacos

antiepilépticos mostra uma longa

semi-vida

plasmática, farmacocinética linear,

depuração predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas

plasmáticas e ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e

pode ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária

monitorização das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos,

não houve nenhuma relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a

eficácia ou eventos adversos.

O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral

de 100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de

concentração plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 mcg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx).

Com base na radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção

duma dose de 100 mg de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de

alimentos não exerce um efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade

do topiramato. Geralmente 13-17% de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Observou-se uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são

saturáveis para concentrações plasmáticas superiores a 4 mcg/ml. O volume de

distribuição

varia

inversamente

dose.

volume

médio

aparente

distribuição foi de 0,80 - 0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg.

Detectou-se um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o sexo

feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior

percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis.

O topiramato é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica

antiepiléptica concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras

fármacos.

Seis

metabolitos,

formados

hidroxilação,

hidrólise

glucoconjugação foram isolados, caracterizados e identificados a partir do plasma,

urina e fezes de seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da

radioactividade total excretada após a administração de C14–topiramato. Testaram-

se dois metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e

descobriu-se que possuíam pouca ou nenhuma actividade anticonvulsivante.

Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus

metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de

C14–topiramato foi excretada na forma intacta na urina, em quatro dias. Após a

administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da

depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente.

Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por

estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o

probenecide e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral,

no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min,

após a administração oral.

O topiramato exibe uma baixa variabilidade inter-individual nas concentrações

plasmáticas

consequentemente,

farmacocinética

previsível.

farmacocinética

topiramato

linear,

depuração

plasmática

permanecendo constante, e um aumento da área sob a curva da concentração

plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas entre 100 e

400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes com função renal normal podem

necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado

estacionário. A Cmáx média após a administração por via oral de doses múltiplas de

100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76 mcg/ml. Após a

administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes por

dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 68 horas.

A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg,

duas

vezes

dia,

fenitoína

carbamazepina

mostra

aumento

proporcional à dose nas concentrações plasmáticas de topiramato.

A depuração plasmática e renal de topiramato sofrem um decréscimo nos doentes

com insuficiência renal (CLcr ≤ 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se

reduzida nos doentes renais em estado terminal. Como resultado, são esperadas

concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose

determinada em doentes com insuficiência renal, comparativamente a doentes com

função renal normal. O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por

hemodiálise.

A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência

hepática moderada a grave.

A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência

de doença renal subjacente.

Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

A farmacocinética de topiramato em crianças, como nos adultos, em terapêutica

adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações

plasmáticas no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No

entanto, as crianças têm uma maior depuração e uma semi-vida de eliminação mais

curta. Consequentemente, em crianças, as concentrações plasmáticas de topiramato

para a mesma dose em mg/kg deve ser mais baixa comparativamente aos adultos.

Como nos adultos, os fármacos antiepilépticos indutores das enzimas hepáticas

diminuem as concentrações plasmáticas no estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato

foi bem tolerada.

Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos

ratos, a qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento.

Foram observados tumores no músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por

via oral até 300 mg/kg durante 21 meses) e parece ser um efeito único nesta

espécie.

Uma vez que não existe ensaio aplicável ao homem não foram considerados

clinicamente

relevantes.

Estes

achados

não

foram

observados

estudo

carcinogenicidade do rato (doses orais até 120 mg/kg/dia, durante 24 meses).

Outros efeitos toxicológicos e patológicos de topiramato observados nestes estudos,

podem estar relacionados com a fraca indução das enzimas metabolizadoras de

fármacos ou pela fraca inibição da anidrase carbónica.

Apesar da toxicidade materna e paterna em doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não

se observou nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com

doses até 100 mg/kg/dia.

À semelhança do que se passa com os outros fármacos, o topiramato revelou-se

teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos) . No ratinho,

o peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de

500 mg/kg/dia, juntamente com toxicidade materna. Especialmente, os números de

malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o

fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas não se observaram, para além disso,

diferenças significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas,

sugestivas de que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade

materna.

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a

dose (redução no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses

até 20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos

dedos) com doses de 400 mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna

relacionada com a dose foi observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade

embrionária/fetal (aumento de letalidade) até 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos

(malformações nas costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos eram semelhantes aos

verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a

malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente

evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os

recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a

gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não

revelou potencial genotóxico.

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo:

-Celulose microcristalina;

-Lactose / amido de milho (Starlac®);

-Crospovidona;

-Estearato de magnésio;

-Sílica coloidal anidra

Revestimento:

-Copolímero básico de metacrilato de butilo;

-Laurilsulfato de sódio;

-Ácido esteárico;

-Talco;

-Dióxido de titânio;

-Estearato de magnésio;

-Óxido de ferro amarelo (Topiramato Vermedis 50 mg, 100 mg);

-Óxido de ferro vermelho (Topiramato Vermedis 200 mg).

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

1 Ano

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Topiramato Vermedis, 25 mg

Blister de PVC/PE/PVDC/ALU ou Blister de ALU/ALU

Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

Topiramato Vermedis, 50 mg, 100 mg, 200 mg

Blister de PVC/PE/PVDC/ALU ou Blister de ALU/ALU

Embalagem de 60 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baldacci Portugal, S.A.

Rua Cândido de Figueiredo, 84 B

1549-005 Lisboa

APROVADO EM

16-01-2009

INFARMED

Portugal

Tel.: 21 778 30 31

Fax: 21 778 54 57

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5061742 – 20 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061759 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061767 – 20 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061775 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061817 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061809 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061825 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061833 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5063755 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5063763 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

25/10/2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO