Topiramato toLife 50 mg Comprimidos 50 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topiramato toLife 25 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 50 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 100 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 200 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém

informação importante para si.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

- Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Topiramato toLife e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Topiramato toLife

3. Como tomar Topiramato toLife

4. Efeitos indesejáveis possíveis

5. Como conservar Topiramato toLife

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Topiramato toLife e para que é utilizado

Topiramato toLife pertence a um grupo de medicamentos denominado “medicamentos

antiepiléticos”. É utilizado em:

- monoterapia no tratamento de convulsões em adultos e crianças com idade superior a 6 anos;

- no tratamento de convulsões em adultos e crianças, de idade igual ou superior a 2 anos,

juntamente com outros medicamentos;

- para prevenir enxaquecas em adultos.

2. O que precisa de saber antes de tomar Topiramato toLife

Não tome Topiramato toLife

- se tem alergia (hipersensibilidade) ao topiramato ou a qualquer outro componente deste

medicamento (indicados na secção 6);

- na prevenção da enxaqueca, se está grávida ou se é uma mulher em idade fértil, a

menos que esteja a utilizar contraceção eficaz (para mais informações, ver secção “Gravidez,

amamentação e fertilidade”). Deve falar com o seu médico acerca de qual o melhor tipo de

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contraceção a utilizar enquanto estiver a tomar Topiramato toLife.

Se não tem certeza se as situações acima se aplicam a si, consulte o seu médico ou farmacêutico

antes de tomar Topiramato toLife.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato toLife se:

- tem problemas de rins, especialmente pedras nos rins ou se faz diálise;

- tem historial de alterações sanguíneas e de fluido corporal (acidose metabólica);

- tem problemas de fígado;

- tem problemas nos olhos, especialmente glaucoma;

- tem problemas de crescimento;

- está a efetuar uma dieta rica em gorduras (dieta cetogénica);

- está a tomar Topiramato toLife para tratar epilepsia e está grávida ou é uma mulher em idade

fértil (ver secção “Gravidez, amamentação e fertilidade” para mais informações).

Se não tem a certeza se algum dos pontos acima mencionados se aplica a si, consulte o seu

médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato toLife.

É importante que não pare de tomar o seu medicamento sem consultar primeiro o seu médico.

Deve de igual modo falar primeiro com o seu médico antes de tomar qualquer medicamento

contendo topiramato que lhe seja dado em alternativa ao Topiramato toLife.

Pode vir a perder peso ao tomar Topiramato toLife, por isso, o seu peso deve ser verificado

regularmente enquanto estiver a tomar este medicamento. Se ao tomar este medicamento estiver a

perder demasiado peso ou se a criança não estiver a ganhar peso suficiente, consulte o seu

médico.

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com medicamentos antiepiléticos como

o Topiramato toLife, apresentaram pensamentos de autoagressão e suicídio. Se a qualquer

momento tiver estes pensamentos deve consultar imediatamente o seu médico.

Outros medicamentos e Topiramato toLife

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a

tomar outros medicamentos. Topiramato toLife e alguns medicamentos podem interagir entre si.

Por vezes, a dose de Topiramato toLife ou de outro medicamento que está a tomar, poderá ter de

ser ajustada.

Diga ao seu médico ou farmacêutico se está especialmente a tomar:

outros medicamentos que podem comprometer ou reduzir o seu pensamento, concentração ou

coordenação muscular (isto é, medicamentos depressores do sistema nervoso central, tais como

relaxantes musculares e sedativos);

pílulas contracetivas. Topiramato toLife pode diminuir a eficácia da sua pílula. Deve falar com

o seu médico acerca de qual o melhor tipo de contraceção a utilizar enquando estiver a tomar

Topiramato toLife.

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Consulte o seu médico caso tenha alterações na sua hemorragia menstrual enquanto estiver a

tomar a pílula contracetiva e Topiramato toLife.

Guarde consigo uma lista de todos os medicamentos que toma. Mostre essa lista ao seu médico

ou farmacêutico antes de tomar Topiramato toLife.

Outros medicamentos que deverá informar o seu médico ou farmacêutico incluem medicamentos

antiepiléticos, risperidona, lítio, hidroclorotiazida, metformina, pioglitazona, gliburida,

amitriptilina, propranolol, diltiazem, venlafaxina, flunarizina, hipericão (Hypericum perforatum)

(uma preparação à base de plantas usada para tratar a depressão).

Se não tem a certeza se algum dos pontos acima mencionados se aplica a si, consulte o seu

médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato toLife.

Topiramato toLife com alimentos e bebidas

Pode tomar Topiramato toLife com ou sem alimentos. Durante o tratamento com Topiramato

toLife beba uma grande quantidade de líquidos durante o dia para prevenir pedras nos rins

enquanto estiver a tomar Topiramato toLife. Deve evitar beber álcool enquanto estiver a tomar

Topiramato toLife.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Prevenção da enxaqueca:

Topiramato toLife pode prejudicar um bebé por nascer. Não deve utilizar Topiramato toLife se

está grávida. Não deve usar Topiramato toLife para a prevenção da enxaqueca se é uma mulher

em idade fértil a menos que esteja a usar contraceção eficaz. Fale com o seu médico acerca de

qual o melhor tipo de contraceção e se Topiramato toLife é adequado para si. Deve ser realizado

um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Topiramato toLife.

Tratamento da epilepsia:

Se é uma mulher em idade fértil deve falar com o seu médico acerca de outros tratamentos

possíveis em vez de Topiramato toLife. Se a decisão for a de utilizar Topiramato toLife, deve

utilizar contraceção eficaz. Fale com o seu médico acerca de qual o melhor tipo de contraceção a

utilizar enquando estiver a tomar Topiramato toLife. Deve ser realizado um teste de gravidez

antes de iniciar o tratamento com Topiramato toLife.

Fale com o seu médico se desejar engravidar.

O seu médico decidirá se pode tomar Topiramato toLife. Tal como outros medicamentos

antiepiléticos, existe um risco de causar dano ao feto se Topiramato toLife for tomado durante a

gravidez.

Certifique-se que está bem informada acerca dos riscos e benefícios de tomar Topiramato toLife

para a epilepsia durante a gravidez.

- Se tomar Topiramato toLife durante a gravidez, o seu bebé tem um maior risco de ter defeitos à

nascença particularmente lábio leporino (fenda no lábio superior) e fenda palatina (fenda no céu

da boca). Os recém-nascidos rapazes podem também ter uma malformação no pénis

(hipospadia). Estes defeitos podem desenvolver-se numa fase inicial da gravidez, até mesmo

antes de saber que está grávida.

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- Se tomar Topiramato toLife durante a gravidez, o seu bebé pode ser mais pequeno à nascença

do que o esperado. Fale com o seu médico se tem dúvidas acerca deste risco durante a gravidez.

- Podem existir outros medicamentos para tratar a sua condição que tenham um risco inferior de

defeitos à nascença.

- Informe imediatamente o seu médico se ficar grávida enquanto está a tomar Topiramato toLife.

Você e o seu médico devem decidir se vai continuar a tomar Topiramato toLife enquanto estiver

grávida.

Amamentação

A substância ativa de Topiramato toLife (topiramato) passa para o leite materno. Foram

observados efeitos em bebés amamentados por mães tratadas, incluindo diarreia, sonolência,

irritabilidade e um fraco aumento de peso. Assim, o seu médico vai discutir consigo sobre se não

vai amamentar ou se não vai continuar o tratamento com Topiramato toLife. O seu médico vai ter

em atenção a importância do medicamento para a mãe e o risco para o bebé.

As mães que amamentam enquanto estão a tomar Topiramato toLife devem dizer ao seu médico,

o mais rapidamente possível, se notarem algo fora do normal com a criança.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Durante o tratamento com Topiramato toLife podem ocorrer tonturas, cansaço e problemas na

visão. Não conduza ou utilize ferramentas ou máquinas sem consultar o seu médico primeiro.

3. Como tomar Topiramato toLife

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

O seu médico irá normalmente iniciar o seu tratamento com uma dose mais baixa de

Topiramato toLife que depois é aumentada lentamente, até atingir a dose mais adequada para si.

Os comprimidos de Topiramato toLife devem ser engolidos inteiros. Evite mastigar os

comprimidos uma vez que podem ter um sabor amargo.

Topiramato toLife pode ser tomado antes, durante ou após a refeição. Enquanto estiver a tomar

Topiramato toLife beba muitos líquidos durante o dia para prevenir pedras nos rins.

Se tomar mais Topiramato toLife do que deveria

Consulte o seu médico imediatamente. Leve consigo a embalagem.

Pode sentir sonolência, cansaço ou ficar menos alerta; sentir falta de coordenação; ter

dificuldade em falar ou em concentrar-se; ter visão dupla ou turva; sentir-se tonto devido a uma

tensão arterial baixa; sentir-se depressivo ou agitado; ou ter dor abdominal ou convulsões

(ataques).

Pode ocorrer sobredosagem se estiver a tomar outros medicamentos em associação com

Topiramato toLife.

Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato toLife

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Se verificou que se esqueceu de tomar uma dose, tome essa dose assim que se lembrar.

Contudo, se está quase na hora da próxima dose, essa dose deve ser omitida e o tratamento deverá

continuar como habitualmente. Se foram omitidas duas ou mais doses, contacte o seu médico.

Não tome uma dose a dobrar (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose que se

esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Topiramato toLife

Não pare de tomar este medicamento a não ser que o seu médico o tenha indicado. Os seus

sintomas podem voltar. Se o seu médico decidir parar esta medicação, a dose deve diminuir

gradualmente durante alguns dias.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4. Efeitos indesejáveis possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes

não se manifestem em todas as pessoas.

Fale com o seu médico, ou procure assistência médica imediatamente se sentir os seguintes

efeitos indesejáveis:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

- Depressão (aparecimento ou agravamento)

Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

- Convulsões (ataques)

- Ansiedade, irritabilidade, alterações de humor, confusão, desorientação

- Problemas em concentrar-se, raciocínio lento, perda de memória, problemas de memória

(aparecimento, alteração súbita ou aumento da gravidade)

- Cálculo(s) nos rins, urinar frequentemente ou dor ao urinar

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

- Aumento do nível de acidez no sangue (pode originar dificuldade em respirar que inclui falta de

ar, perda do apetite, náuseas, vómitos, cansaço excessivo e batimento cardíaco rápido ou

irregular)

- Diminuição ou perda da transpiração

- Ter pensamentos de autoagressão grave, tentativa de autoagressão

Raros (podem afetar até 1 em cada 1,000 pessoas)

- Glaucoma – bloqueio de líquido no olho originando um aumento da pressão no olho, dor ou

diminuição da visão

Podem ocorrer outros efeitos indesejáveis; caso se tornem graves, fale com o seu médico ou

farmacêutico:

Muito frequentes (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)

- Corrimento nasal, nariz entupido ou dor de garganta

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- Formigueiro, dor e/ou entorpecimento de várias partes do corpo

- Sonolência, cansaço

- Tonturas

- Náuseas, diarreia

- Perda de peso

Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

- Anemia (baixa contagem de células sanguíneas)

- Reação alérgica (tal como erupção na pele, vermelhidão, comichão, inchaço da face, urticária)

- Perda de apetite, diminuição do apetite

- Agressão, agitação, fúria

- Dificuldade em adormecer ou permanecer a dormir

- Problemas na fala ou alterações da fala, fala arrastada

- Descoordenação, falta de coordenação, sensação de instabilidade ao andar

- Diminuição da capacidade de realizar tarefas rotineiras

- Diminuição, perda ou falta de paladar

- Tremor ou agitação involuntária; movimento rápido e involuntário dos olhos

- Perturbações visuais, tal como visão dupla, visão turva, diminuição da visão, dificuldade em

focar

- Sensação de rotação (vertigens), som agudo e constante no ouvido, dor de ouvidos

- Falta de ar

- Tosse

- Sangrar do nariz

- Febre, indisposição, fraqueza

- Vómitos, obstipação, dor ou desconforto abdominal, indigestão, infeção no estômago ou

intestinos

- Boca seca

- Queda de cabelo

- Comichão

- Dor ou inchaço nas articulações, espasmos ou contrações musculares, dor ou fraqueza muscular,

dor no peito

- Aumento de peso

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

- Diminuição das plaquetas (células sanguíneas que ajudam a parar uma hemorragia), diminuição

dos glóbulos brancos no sangue que ajudam a proteger contra uma infeção, diminuição do nível

de potássio no sangue

- Aumento das enzimas do fígado, aumento dos eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos) no

sangue

- Glândulas do pescoço, axilas e virilhas inchadas

- Aumento do apetite

- Humor exaltado

- Ouvir, ver ou sentir coisas que não existem, perturbação mental grave (psicose)

- Não sentir ou não demonstrar emoção, desconfiança fora do normal, ataque de pânico

- Problemas de leitura, alterações da fala, problemas em escrever à mão

- Inquietação, hiperatividade

- Raciocínio lento, diminuição do estado de vigília e de alerta

- Movimentos corporais reduzidos ou lentos, movimentos musculares involuntários anormais e

repetitivos

- Desmaio

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- Sensação anormal ao toque; sentido do tato comprometido

- Olfato comprometido, ausência ou distorção do olfato

- Sentimento invulgar ou sensação que pode preceder uma enxaqueca ou um certo tipo de

convulsão

- Olho seco, sensibilidade dos olhos à luz, espasmos da pálpebra, olhos lacrimejantes

- Diminuição ou perda de audição, perda de audição num ouvido

- Batimento cardíaco lento ou irregular, sentir o batimento do coração no peito

- Pressão arterial baixa, pressão arterial baixa ao levantar-se (consequentemente, algumas pessoas

a tomar Topiramato toLife podem sentir-se fracas, com tonturas, ou desmaiar quando se levantam

ou sentam repentinamente)

- Rubor, sentir-se quente

- Pancreatite (inflamação no pâncreas)

- Libertação excessiva de gases, azia, enfartamento ou inchaço abdominal

- Sangramento das gengivas, aumento da saliva, babar-se, mau hálito

- Excessiva ingestão de líquidos, sede

- Alteração da cor da pele

- Rigidez muscular, dor lateral

- Sangue na urina, incontinência (falta de controlo) de urina, desejo urgente de urinar, dor no

flanco ou nos rins

- Dificuldade em ter ou manter uma ereção, disfunção sexual

- Sintomas gripais

- Dedos das mãos e dos pés frios

- Sentir-se bêbedo

- Incapacidade de aprender

Raros (podem afetar até 1 em cada 1,000 pessoas)

- Exaltação fora do normal

- Perda de consciência

- Cegueira em um dos olhos, cegueira temporária, cegueira noturna

- Olho preguiçoso

- Inchaço nos olhos e à volta dos olhos

- Entorpecimento, formigueiro e alteração da cor (branco, azul e depois vermelho) nos dedos das

mãos e dos pés quando expostos ao frio

- Inflamação do fígado, insuficiência hepática

- Síndrome de Stevens-Johnson, uma condição potencialmente fatal que pode apresentar feridas

em vários locais das mucosas (tal como boca, nariz e olhos), erupção na pele, e bolhas

- Odor anormal da pele

- Desconforto nos braços ou pernas

- Alterações nos rins

Desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

- Maculopatia, uma doença da mácula, pequeno ponto na retina onde a visão é mais nítida. Deve

consultar o seu médico se notar alteração ou diminuição da sua visão.

- Necrólise epidérmica tóxica, uma condição fatal relacionada com, e mais grave que o Síndrome

de Stevens-Johnson, caracterizada por bolhas generalizadas e descamação das camadas externas

da pele (ver efeitos indesejáveis raros).

- Inflamação ocular (uveíte) que pode ter como sintomas vermelhidão ocular, dor, sensibilidade à

luz, corrimento ocular, pequenas manchas na visão ou visão turva.

Crianças e adolescentes

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Os efeitos indesejáveis em crianças são geralmente semelhantes aos observados nos adultos. No

entanto, alguns efeitos indesejáveis são observados mais frequentemente em crianças e/ou podem

ser mais graves em crianças do que nos adultos. Os efeitos indesejáveis que podem ser mais

graves incluem diminuição ou perda da transpiração e aumento do nível de acidez no sangue. Os

efeitos indesejáveis que podem ocorrer mais frequentemente em crianças incluem doenças do

aparelho respiratório superior.

Comunicação de efeitos indesejáveis

Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados

neste folheto, fale com o seu médico, ou farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar

efeitos indesejáveis diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo. Ao comunicar

efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)

ou através dos seguintes contactos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 7373

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Topiramato toLife

Não conservar acima de 25ºC.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior, após

“VAL”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a

proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Topiramato toLife

A substância ativa é o topiramato. Cada comprimido revestido por película de Topiramato toLife

contém 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de topiramato.

Os outros componentes são:

- Núcleo do comprimido revestido por película: manitol, amido pré-gelificado, celulose

microcristalina, croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.

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- Revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio (E 171), macrogol 3350 e talco. Os

comprimidos revestidos por película de 50 mg, 100 mg e 200 mg contêm também lecitina de soja.

Os comprimidos revestidos por película de 50 mg e 100 mg contêm ainda óxido de ferro amarelo

(E 172) e os de 200 mg contêm óxido de ferro vermelho (E 172).

Qual o aspeto de Topiramato toLife e conteúdo da embalagem

Topiramato toLife apresenta-se sob a forma de comprimidos revestidos por película,

acondicionados em blisteres de Alumínio/Alumínio e frascos de HDPE.

Os comprimidos revestidos por película de 25 mg são brancos, redondos e biconvexos.

Os comprimidos revestidos por película de 50 mg são amarelo-claro, redondos e biconvexos.

Os comprimidos revestidos por película de 100 mg são amarelos, redondos e biconvexos.

Os comprimidos revestidos por película de 200 mg são cor-de-salmão, ovais e biconvexos.

Cada embalagem contém 20 ou 60 comprimidos revestidos por película. É possível que não

sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

toLife – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Av. do Forte, 3, Edif. Suécia IV, Piso 0

2794-093 Carnaxide

Portugal

Fabricantes:

Iberfar - Indústria Farmacêutica, S.A.

Rua Consiglieri Pedroso, 121-123 - Queluz de Baixo

2734-501 Barcarena

Portugal

Actavis, ehf

Reykjavíkurvegur 78

IS-220 Hafnarfjördur

Islândia

Este folheto foi revisto pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato toLife 25 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 50 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 100 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato toLife 200 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

um comprimido contém 25 mg de topiramato.

um comprimido contém 50 mg de topiramato.

um comprimido contém 100 mg de topiramato.

um comprimido contém 200 mg de topiramato.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido de 25 mg contém 0,26 mg de sódio (sob a forma de croscarmelose sódica).

Cada comprimido de 50 mg contém 0,51 mg de sódio (sob a forma de croscarmelose sódica).

Cada comprimido de 100 mg contém 1,03 mg de sódio (sob a forma de croscarmelose sódica).

Cada comprimido de 200 mg contém 2,05 mg de sódio (sob a forma de croscarmelose sódica).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Os comprimidos de 25 mg são brancos, redondos e biconvexos.

Os comprimidos de 50 mg são amarelo-claro, redondos e biconvexos.

Os comprimidos de 100 mg são amarelos, redondos e biconvexos.

Os comprimidos de 200 mg são cor-de-salmão, ovais e biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Em monoterapia em doentes adultos, adolescentes e crianças de idade superior a 6 anos, com

crises parciais com ou sem generalização secundária e crises tónico-clónicas primárias

generalizadas.

Terapêutica adjuvante em crianças de idade igual ou superior a 2 anos, adolescentes e adultos

com crises parciais com ou sem generalização secundária ou crises tónico-clónicas primárias

generalizadas e para o tratamento de crises associadas à síndrome de Lennox-Gastaut.

O topiramato é indicado para a profilaxia da enxaqueca em adultos, após avaliação cuidadosa de

possíveis opções alternativas de tratamento. O topiramato não é indicado para tratamento agudo.

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4.2. Posologia e modo de administração

Generalidades

Recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de uma titulação, até

ser alcançada uma dose eficaz. A dose e a taxa de titulação devem ser efetuadas de acordo com o

resultado clínico.

Topiramato toLife está disponível em comprimidos revestidos por película. Não se recomenda o

fracionamento destes comprimidos.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar a

terapêutica com Topiramato toLife. Em ocasiões raras, a associação de topiramato à fenitoína

pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico favorável. A

associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante com

Topiramato toLife pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato toLife.

Topiramato toLife pode ser tomado independentemente das refeições.

Em doentes com ou sem historial de convulsões ou epilepsia, fármacos antiepiléticos incluindo o

topiramato devem ser interrompidos gradualmente para minimizar o potencial de convulsões ou

aumento da frequência destas. Em ensaios clínicos, as dosagens diárias foram diminuídas em

intervalos semanais de 50-100 mg em adultos com epilepsia e 25-50 mg em adultos a receber

topiramato com doses até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em ensaios clínicos em

pediatria, o topiramato foi gradualmente descontinuado durante um período de 2 a 8 semanas.

Monoterapia em epilepsia

Generalidades

Quando se suspende a administração concomitante de medicamentos antiepiléticos de forma a

possibilitar a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão

ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspetos de segurança exijam uma interrupção

abrupta dos antiepiléticos administrados concomitantemente, é recomendada uma redução

gradual, de aproximadamente um terço do antiepilético administrado em simultâneo, de duas em

duas semanas.

Quando se suspendem medicamentos indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam.

Se for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de Topiramato

toLife.

Adultos

Quer a dose, quer a titulação devem ser avaliadas através da resposta clínica. A titulação deve ser

iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana. A dosagem pode ser aumentada

em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas, administrados em duas doses divididas.

Se o doente não tolerar o regime de titulação, podem ser efetuados incrementos menores ou

intervalos maiores entre cada aumento de dose.

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A dose inicial recomendada para monoterapia com topiramato, em adultos, é de 100 mg/dia a 200

mg/dia, administrada em duas doses divididas. A dose máxima diária recomendada é de 500

mg/dia, também administrada em duas doses divididas. Alguns doentes com formas refratárias de

epilepsia toleraram 1000 mg/dia de topiramato, em monoterapia. Estas recomendações

posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de doença renal

subjacente.

População pediátrica (crianças com idade superior a 6 anos)

Quer a dose, quer a taxa de titulação em crianças devem ser avaliadas pelo resultado clínico. O

tratamento de crianças de idade superior a 6 anos deve ser iniciado com 0,5 a 1 mg/kg dia,

administrados à noite, durante a primeira semana. Esta dosagem pode ser aumentada em 0,5 a 1

mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a criança

não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser efetuados aumentos menores ou intervalos

maiores entre cada aumento de dose.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade superior a 6

anos, é de 100 mg/dia dependendo do resultado clínico, (isto é, 2 mg/kg/dia em crianças entre os

6 e os 16 anos de idade).

Terapêutica adjuvante da epilepsia (crises parciais com ou sem generalização secundária, crises

primárias generalizadas tónico-clónicas ou crises associadas ao síndrome de Lennox-Gastaut)

Adultos

A terapêutica deve ser iniciada com 25 - 50 mg, administrados à noite, durante uma semana.

Embora esteja descrita, a utilização de doses iniciais mais baixas não foi estudada

sistematicamente. Posteriormente, a dose deve ser aumentada de 25 - 50 mg/dia, em intervalos de

tempo semanais ou quinzenais, sendo a dose administrada em duas doses divididas. Alguns

doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi a dose eficaz mais baixa. A

dose diária habitual é de 200 - 400 mg, em duas doses divididas.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de

doença renal subjacente (ver secção 4.4).

População pediátrica (crianças de idade igual ou superior a 2 anos)

A dose total diária recomendada de Topiramato toLife como terapêutica adjuvante é de

aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, em duas doses divididas. A titulação deve ser iniciada com 25

mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a

primeira semana. A dosagem deve ser aumentada semanalmente ou quinzenalmente, com

aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia (administrados em duas doses divididas), para obter uma resposta

clínica ótima.

Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Enxaqueca

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Adultos

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento profilático da enxaqueca é de 100

mg/dia, administrados em duas doses divididas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg,

administrados à noite, durante 1 semana. A dosagem deve ser então aumentada em 25 mg diários,

com intervalos de uma semana. Se o doente não suportar o regime de titulação, podem ser

considerados intervalos maiores entre os ajustes de dose.

Alguns doentes podem sentir melhorias com uma dose diária total de 50 mg/dia. Os doentes

tomaram uma dose total diária até 200 mg/dia. Esta dose pode ter benefícios em alguns doentes,

no entanto, é aconselhada precaução devido ao aumento da incidência de efeitos indesejáveis.

População pediátrica

Topiramato toLife não é recomendado no tratamento ou prevenção da enxaqueca em crianças

devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia.

Recomendações gerais de posologia para Topiramato toLife em populações especiais de doentes

Compromisso renal

O topiramato deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso renal (CLcr

70 ml/min), uma vez que a depuração plasmática e renal do topiramato estão diminuídas.

Indivíduos com compromisso renal conhecido podem necessitar de mais tempo para atingir o

estado estacionário em cada dose. É recomendada metade da dose inicial habitualmente

administrada e metade da dose de manutenção (ver secção 5.2).

Em doentes com insuficiência renal em estadio final, uma vez que o topiramato é removido do

plasma por hemodiálise, deve ser administrado, nos dias em que a hemodiálise é efetuada, uma

dose suplementar de Topiramato toLife gual ou aproximadamente igual a metade da dose

habitualmente administrada de Topiramato toLife. A dose suplementar deve ser administrada em

doses divididas no início e no fim do procedimento de hemodiálise. Esta dose suplementar pode

variar de acordo com o tipo de equipamento de diálise utilizado (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave, o topiramato deve ser administrado

com precaução uma vez que a depuração do topiramato está diminuída.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos desde que a sua função renal esteja intacta.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

6.1.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Na profilaxia da enxaqueca em mulheres durante a gravidez e em idade fértil se não estiverem a

utilizar métodos contracetivos eficazes.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Nas situações em que a interrupção rápida de topiramato seja clinicamente necessária, é

recomendada uma monitorização adequada (ver secção 4.2 para mais informações).

Assim como com outros fármacos antiepiléticos, alguns doentes podem ter um aumento na

frequência das crises ou de início de novos tipos de crises com topiramato. Este fenómeno pode

ser a consequência de uma sobredosagem, de uma diminuição das concentrações plasmáticas de

antiepiléticos em utilização concomitante, da progressão da doença ou um efeito paradoxal.

Uma adequada hidratação durante o tratamento com topiramato é muito importante. A hidratação

pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma adequada hidratação, antes e durante

atividades como o exercício físico ou a exposição a temperaturas elevadas, pode reduzir o risco

de acontecimentos de reações adversas relacionadas com o calor (ver secção 4.8).

Mulheres em idade fértil

O topiramato pode causar danos fetais e restrições no crescimento fetal (pequenos para a idade

gestacional e baixo peso à nascença) quando é administrado a uma mulher grávida. Os dados do

registo de gravidez do Grupo de Medicamentos Antiepiléticos Norte Americanos acerca do

topiramato em monoterapia demonstraram uma prevalência de malformações congénitas major

aproximadamente 3 vezes superior (4,3%) quando comparado com um grupo de referência que

não tomava MAEs (1,4%). Adicionalmente, dados de outros estudos indicam que, quando

comparado com a monoterapia, existe um risco aumentado de efeitos teratogénicos associado à

utilização de MAEs em politerapia.

Antes de iniciar o tratamento com topiramato numa mulher em idade fértil, deve ser feito um

teste de gravidez e aconselhadas medidas contracetivas altamente eficazes (ver secção 4.5). O

doente deve ser plenamente informado acerca dos riscos relacionados com o uso de topiramato

durante a gravidez (ver secção 4.3 e 4.6).

Oligohidrose

A oligohidrose (diminuição da transpiração) tem sido notificada em associação com o uso de

topiramato. A diminuição da transpiração e a hipertermia (aumento da temperatura corporal)

podem ocorrer especialmente em crianças expostas a uma temperatura ambiente elevada.

Perturbações do humor/depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante o

tratamento com topiramato.

Suicídio/ideação suicida

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com

medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios

aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo, mostrou também um pequeno

aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que

explica esse risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco

para o topiramato.

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos relacionados com suicídio (ARS)

(ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio) ocorreram com frequências de 0,5% em doentes

tratados com topiramato (46 de 8652 doentes tratados) e com uma incidência quase três vezes

superior aos doentes tratados com placebo (0,2%; 8 dos 4045 doentes tratados).

Como tal, os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento

suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento mais adequado. Os doentes (e os

prestadores de cuidados de saúde aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico

assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Nefrolitíase

Em alguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o risco de

formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados, tais como, cólica

renal, dor renal (lombar) ou dor nos flancos, pode ser superior.

Os fatores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes

familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever de

forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além disso, os

doentes em tratamento com outros medicamentos associados ao risco de nefrolitíase podem estar

sujeitos a um maior risco.

Função renal diminuída

Em doentes com alteração da função renal (CLcr

70 ml/min), o topiramato deve ser

administrado com precaução uma vez que a depuração plasmática e renal estão diminuídas. Para

recomendações específicas de posologia em doentes com função renal diminuída, ver secção 4.2,

Compromisso renal.

Função hepática diminuída

Em doentes com alteração da função hepática, recomenda-se precaução na administração de

topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Uma síndrome consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado foi

notificada em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início agudo de diminuição

da acuidade visual e/ou dor ocular. Os resultados oculares incluem miopia, edema da câmara

anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar

ou não presente. Esta síndrome pode estar associada com derrame supraciliar resultando no

deslocamento anterior do cristalino e íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os

sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com topiramato. Em

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

contraste com o glaucoma primário de ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de

40 anos de idade, o glaucoma secundário de ângulo fechado associado ao topiramato foi

notificado em doentes pediátricos, bem como em adultos.

O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão rapidamente quanto possível e de acordo

com a opinião do médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas

geralmente resultam na diminuição da pressão intraocular.

Uma pressão intraocular elevada de qualquer etiologia, se não for tratada, pode dar origem a

sequelas graves incluindo uma perda permanente da visão.

Deve ser efetuada uma avaliação do tratamento com topiramato em doentes com antecedentes de

perturbações visuais.

Acidose metabólica

A acidose metabólica hiperclorémica, “non-anion gap” (isto é, redução do bicarbonato sérico

abaixo dos níveis normais de referência, na ausência de alcalose respiratória), está associada ao

tratamento com topiramato. Esta redução do bicarbonato sérico deve-se ao efeito inibitório do

topiramato na anidrase carbónica renal. Geralmente, a redução de bicarbonato ocorre no início do

tratamento, podendo, no entanto, ocorrer em qualquer altura do tratamento. Estas reduções de

bicarbonato são ligeiras a moderadas (com reduções médias de 4 mmol/l para doses de 100

mg/dia ou mais de topiramato, em adultos, e de aproximadamente 6 mg/Kg/dia, em doentes

pediátricos). Raramente, os doentes apresentaram redução para valores inferiores a 10 mmol/l.

Situações clínicas ou terapêuticas que predisponham a acidose, (tais como, doenças renais,

alterações respiratórias graves, estados epiléticos, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou alguns

medicamentos), podem ter um efeito aditivo à redução de bicarbonato provocada pelo topiramato.

A acidose metabólica crónica aumenta o risco de formação de cálculos renais e pode

potencialmente levar a osteopenia.

A acidose metabólica crónica, em doentes pediátricos, pode reduzir as taxas de crescimento. O

efeito do topiramato nas sequelas ósseas não foi estudado sistematicamente em populações

pediátricas ou adultas.

De acordo com a situação clínica inicial, uma avaliação adequada, incluindo níveis plasmáticos

de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato. Se estão presentes sinais ou

sintomas (por ex. respiração de Kussmaul, dispneia, anorexia, náuseas, vómitos, cansaço

excessivo, taquicardia ou arritmia), indicativos de acidose metabólica, é recomendada a

determinação de bicarbonato no soro. Se a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser

tida em consideração a redução da dose ou a interrupção do tratamento com topiramato (através

de uma diminuição gradual da dose).

O topiramato deve ser utilizado com precaução em doentes cujas condições ou tratamentos sejam

um fator de risco para o aparecimento de acidose metabólica.

Alteração da função cognitiva

A alteração cognitiva na epilepsia é multifatorial e pode ser devida à etiologia subjacente, devida

à epilepsia ou devida ao tratamento antiepilético. Têm sido notificadas na literatura, alterações da

função cognitiva nos adultos a fazer terapêutica com topiramato que requereram redução da dose

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

ou interrupção do tratamento. Contudo, os resultados cognitivos de estudos efetuados em crianças

tratadas com topiramato foram insuficientes e o seu efeito a esse respeito necessita ainda de ser

elucidado.

Suplementação alimentar

Alguns doentes podem ter diminuição de peso durante o tratamento com o topiramato. É

recomendado que os doentes em tratamento com o topiramato sejam monitorizados para a perda

de peso. Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento da

ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração do topiramato.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de Topiramato toLife sobre outros medicamentos antiepiléticos

A associação de Topiramato toLife a outros medicamentos antiepiléticos (fenitoína,

carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital ou primidona) não afeta as suas concentrações

plasmáticas no estado estacionário, exceto em doentes ocasionais em que a associação de

Topiramato toLife à fenitoína pode provocar uma elevação das concentrações plasmáticas desta.

Isto deve-se possivelmente à inibição da isoforma duma enzima polimórfica específica

(CYP2C19). Consequentemente, em qualquer doente em tratamento com fenitoína que apresente

sinais ou sintomas clínicos de toxicidade, deve proceder-se à monitorização dos níveis de

fenitoína.

Um estudo de interação farmacocinética com doentes epiléticos indicou que a adição do

topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas no estado estacionário

desta, para doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve alteração das

concentrações plasmáticas no estado estacionário de topiramato durante e após a interrupção do

tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

O topiramato inibe a enzima CYP2C19 e pode interferir com outras substâncias que são

metabolizadas por esta enzima (por exemplo: diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo,

omeprazol).

Efeitos de outros medicamentos antiepiléticos sobre Topiramato toLife

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática do topiramato. A associação

ou interrupção do tratamento com fenitoína ou carbamazepina, à terapêutica com Topiramato

toLife, pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efetuadas por

avaliação do efeito clínico. A associação ou interrupção do tratamento com ácido valpróico não

produz alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato pelo

que, neste caso, não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato toLife. Os

resultados destas interações estão resumidos no quadro seguinte:

FAE coadministrado Concentração do FAE Concentração de topiramato

Fenitoína

Carbamazepina (CBZ)

Ácido valpróico

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Lamotrigina

Fenobarbital

Primidona

= Sem efeito sobre a concentração plasmática (alteração

15%)

= Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados

= Redução das concentrações plasmáticas

= Não estudado

= Fármaco antiepilético

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática da digoxina

sérica diminuiu 12% devido à administração concomitante de topiramato. Não foi estabelecida a

relevância clínica desta observação. Quando se adiciona ou retira Topiramato toLife a doentes em

que foi instituída uma terapêutica com digoxina, deve prestar-se especial atenção à monitorização

da digoxina sérica.

Depressores do Sistema Nervoso Central

A administração concomitante de topiramato e álcool ou outros medicamentos depressores do

Sistema Nervoso Central não foi avaliada em estudos clínicos. É recomendado que Topiramato

toLife não seja utilizado concomitantemente com álcool ou outros medicamentos depressores do

Sistema Nervoso Central.

Hipericão (Hypericum perforatum)

Pode ser observada com a administração concomitante de topiramato e de hipericão, uma

diminuição das concentrações plasmáticas resultando numa perda de eficácia. O potencial de

interação não foi avaliado em estudos clínicos.

Contracetivos orais

Num estudo de interação farmacocinética, em voluntárias saudáveis, a administração

concomitante de um contracetivo oral, constituído por 1 mg de noretindrona (NET) e 35

g de

etinilestradiol (EE) e topiramato em doses de 50 a 200 mg/dia administrado na ausência de outros

fármacos, não foi associado a alterações estatisticamente significativas de exposição média

(AUC) de qualquer componente do contracetivo oral. Num outro estudo, a exposição de

etinilestradiol diminuiu de forma estatisticamente significativa, para doses de 200, 400 e 800

mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%, respetivamente), quando administrado como terapêutica

adjuvante a doentes epiléticos a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, o topiramato (em

doses de 50-200 mg/dia em voluntários saudáveis e 200-800 mg/dia em doentes epiléticos), não

afetou significativamente a exposição da NET. Apesar de existir uma diminuição da exposição ao

EE, dependente da dose, para doses entre 200-800 mg/dia (em doentes epiléticos), não se registou

alteração dependente da dose significativa na exposição ao EE, para doses entre 50-200 mg/dia

(em voluntários saudáveis). O significado clínico das alterações não é conhecido.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

A possibilidade de diminuição da eficácia do contracetivo e do aumento da hemorragia de

privação devem ser tidas em consideração, para doentes a tomar contracetivos orais em

associação com Topiramato toLife. As doentes a tomar contracetivos, contendo estrogénio devem

comunicar ao médico quaisquer alterações nos respetivos padrões hemorrágicos. A eficácia dos

contracetivos pode diminuir mesmo na ausência de alteração dos padrões hemorrágicos.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (de 18% da AUC) na exposição sistémica

de lítio durante a administração concomitante de topiramato 200 mg/dia. Em doentes com

perturbação bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com

topiramato 200 mg/dia.

No entanto, foi observado um aumento (de 26% da AUC) na exposição sistémica ao lítio, após

tratamento com topiramato em doses até 600 mg/dia. Os níveis de lítio devem ser monitorizados

quando coadministrado com topiramato.

Risperidona

Estudos de interação fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única em voluntários

saudáveis e dose múltipla em doentes bipolares, obtiveram resultados semelhantes. Quando

administrada concomitantemente com topiramato em doses crescentes de 100, 250 e 400 mg/dia,

houve uma redução da exposição sistémica da risperidona (16% e 33% da AUC em estado

estacionário para as doses de 250 e 400 mg/dia, respetivamente), quando esta foi administrada em

doses que variaram entre 1 e 6 mg/dia. Contudo, diferenças na AUC da fração ativa total entre o

tratamento com risperidona isolada e em associação com topiramato não foram estatisticamente

significativas. Na fração antipsicótica ativa total (risperidona e 9-hidroxirisperidona) foram

observadas alterações mínimas da farmacocinética, não tendo sido observadas alterações para a 9-

hidroxirisperidona isolada. Não foram observadas alterações significativas na exposição sistémica

da fração ativa total da risperidona ou do topiramato. Quando o topiramato foi adicionado ao

tratamento já existente com risperidona (1-6 mg/dia) foram notificados mais frequentemente

acontecimentos adversos do que antes da introdução (90% e 54% respetivamente) do topiramato

(250-400 mg/dia).

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados, quando o topiramato foi

adicionado ao tratamento com risperidona foram: sonolência (27% e 12%), parestesia (22% e 0%)

e náuseas (18% e 9%, respetivamente).

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interação fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no

estado estacionário da HCTZ (25 mg/24h) e do topiramato (96 mg de 12/12h), quando

administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados do estudo indicam que a Cmáx de

topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29%, quando a HCTZ foi adicionada ao

topiramato. É desconhecido o significado clínico desta alteração. A adição de HCTZ ao

tratamento com topiramato pode exigir um ajuste da dose de topiramato. A farmacocinética do

estado estacionário da HCTZ não foi significativamente alterada com a administração

concomitante de topiramato. Resultados laboratoriais indicaram uma redução do potássio sérico

após a administração de topiramato e HCTZ. Esta redução é mais acentuada quando a

administração de topiramato e HCTZ é concomitante.

Metformina

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Foi realizado um estudo de interação fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para avaliar a

farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no plasma, quando a

metformina era administrada isoladamente e concomitantemente com topiramato. Os resultados

deste estudo mostraram que a média da Cmáx e da AUC 0-12h da metformina aumentaram em

18% e 25% respetivamente, enquanto que a CL/F média reduziu 20%, quando a metformina e o

topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afetou a Tmáx da

metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da

metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada

com a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração. Desconhece-se o

significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato.

Quando Topiramato toLife é associado ou retirado em doentes a receberem tratamento com

metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina, para o controlo

adequado da diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interação fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no

estado estacionário do topiramato e da pioglitazona, quando administrados isolados ou

concomitantemente. Foi observada uma redução de 15% da AUC

,ss da pioglitazona, sem

alteração da Cmáx,ss. Este resultado não foi estatisticamente significativo. Por outro lado, foi

observada uma diminuição do hidroxi-metabolito de 13% e 16% na Cmáx,ss e AUC

,ss,

respetivamente, assim como uma diminuição de 60% na Cmáx e AUC

,ss do ceto-metabolito

ativo. É desconhecido o significado clínico destes resultados. Quando Topiramato toLife é

administrado em simultâneo com a pioglitazona ou vice-versa, deve dar-se especial atenção à

monitorização de rotina, para o controlo adequado da diabetes.

Gliburida

Um estudo de interação fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a

farmacocinética no estado estacionário da gliburida (5 mg/dia) e do topiramato (150 mg/dia),

quando administrados isolados ou concomitantemente. Observou-se uma diminuição de 25% na

AUC24 da gliburida, quando administrada com topiramato. A exposição sistémica dos

metabolitos ativos, 4-trans-hidroxigliburida (M1) e 3-cis-hidroxi-gliburida (M2), reduziu 13% e

15% respetivamente. A farmacocinética no estado estacionário do topiramato não foi afetada pela

administração concomitante da gliburida.

Quando o topiramato é administrado em simultâneo com a gliburida ou vice-versa, deve dar-se

especial atenção à monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Outras formas de interação

Substâncias que predispõem para nefrolitíase

Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor para

nefrolitíase, o topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento com

Topiramato toLife devem ser evitadas estas substâncias, dado que podem criar um ambiente

fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos renais.

Ácido valpróico

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

A administração concomitante do topiramato e ácido valpróico está associada a hiperamonemia

com ou sem encefalopatia em doentes que toleraram estes medicamentos quando administrados

isoladamente. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas desaparecem com a interrupção dos dois

medicamentos. Esta reação adversa não é devida a uma interação farmacocinética. Não foi

estabelecida a associação da hiperamonemia com a terapêutica do topiramato em monoterapia ou

concomitante com outro antiepilético.

A hipotermia, definida como uma descida não intencional da temperatura corporal a <35ºC foi

notificada em associação com a utilização concomitante de topiramato e ácido valpróico (AVP)

ambos em conjugação com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Este acontecimento

adverso pode ocorrer após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose

diária de topiramato, em doentes que utilizam concomitantemente topiramato e ácido valpróico.

Outros estudos farmacocinéticos sobre interações medicamentosas

Têm sido conduzidos estudos clínicos para avaliar o potencial farmacocinético da interação

medicamentosa entre o topiramato e outros medicamentos. As alterações na Cmáx ou na AUC,

como resultado de interações, estão resumidas abaixo. A segunda coluna (concentração do

medicamento concomitante) descreve o que acontece à concentração do medicamento

concomitante que se encontra na primeira coluna, com o topiramato. A terceira coluna

(concentração do topiramato) descreve como a administração concomitante do fármaco da

primeira coluna irá modificar a concentração do topiramato.

Resumo dos Resultados de Outros Estudos Farmacocinéticos sobre Interações

Medicamentosas

Medicamento

concomitante

Concentração concomitante do

medicamentoa

Concentração do

topiramatoa

Amitriptilina

aumento de 20% na Cmáx e

AUC no metabolito da

nortriptilina

Dihidroergotamina (oral

e subcutâneo)

Haloperidol

aumento de 31% na AUC do

metabolito reduzido

Propranolol

aumento de 17% na Cmáx

para o 4-OH propranolol (TPM

50 mg de 12/12h)

Aumento de 9% e 16% na

Cmáx,

aumento de 9%-17% na

AUC (40 e 80 mg

propranolol de 12/12h,

respetivamente)

Sumatriptano (oral e

subcutâneo)

Pizotifeno

Diltiazem

Diminuição de 25% na AUC do

diltiazem e diminuição de 18%

da DEA, e

para o DEM*

Aumento de 20% na AUC

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Venlafaxina

Flunarizina

Aumento de 16% na AUC

(TPM 50 mg de 12/12h)b

a Valores em % relativamente à alteração na média da Cmáx ou da AUC relativamente à

monoterapia.

= Sem efeitos na Cmáx e na AUC (

15% de alteração) do composto precursor

NE = Não estudado

*DEA = des-acetilo diltiazem, DEM = N-dimetilo diltiazem

b Flunarizina: aumento de 14% na AUC em indivíduos que tomam apenas flunarizina. Um

aumento na exposição pode estar associado a uma acumulação durante o estabelecimento

do estado estacionário.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

O topiramato é teratogénico em ratinhos, ratos e coelhos (ver secção 5.3). Em ratos, o topiramato

atravessa a barreira placentária.

Em humanos, o topiramato atravessa a placenta e foram notificadas concentrações similares no

cordão umbilical e no sangue materno.

Dados obtidos a partir de registos de gravidez no Reino Unido e no grupo de Medicamentos

Antiepiléticos Norte Americanos (NAAED) indicam que os lactentes expostos ao topiramato em

monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez apresentam risco aumentado de

malformações congénitas (ex. defeitos craniofaciais, como por exemplo fissuras no lábio/palato,

hipospadias e anomalias envolvendo vários sistemas corporais). Os dados dos registos de

gravidez obtidos a partir do NAAED com topiramato em monoterapia demonstraram uma

prevalência de malformações congénitas maiores aproximadamente 3 vezes superior (4,3%),

quando comparado com um grupo de referência que não esteja a tomar fármacos antiepiléticos

(1,4%). Adicionalmente, houve uma maior prevalência de baixo peso no recém-nascido aquando

do nascimento (<2500 gramas) após tratamento com topiramato comparativamente com o grupo

de referência.

Para além disso, os dados obtidos a partir destes registos e de outros estudos indicam que,

comparativamente com a monoterapia, o tratamento com fármacos antiepiléticos em politerapia

está associado a um maior risco de acontecimentos teratogénicos. O risco foi notificado como

sendo dependente da dose; foram observados efeitos em todas as doses. Em mulheres tratadas

com topiramato que tiveram um filho com malformações congénitas, parece haver um risco

aumentado de malformações em gravidezes subsequentes quando expostas ao topiramato.

Estudos em animais demonstraram a excreção do topiramato no leite. A excreção do topiramato

no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. Um número limitado de observações

em doentes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite materno. Os efeitos observados

em recém-nascidos/lactentes amamentados por mães tratadas incluem diarreia, sonolência,

irritabilidade e ganho de peso inadequado.

Consequentemente, deve ser tomada uma decisão quanto à interrupção do aleitamento ou do

tratamento com topiramato, tendo em consideração a importância do medicamento para a mãe

(ver secção 4.4).

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Indicação na epilepsia

Durante a gravidez, o topiramato deve ser prescrito após a mulher ser informada dos riscos

conhecidos da epilepsia não controlada na gravidez e dos potenciais riscos do medicamento para

o feto.

Indicação na profilaxia da enxaqueca

O topiramato é contraindicado na gravidez e em mulheres em idade fértil que não estão a utilizar

um método contracetivo eficaz (ver secções 4.3 e 4.5).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Topiramato toLife sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos

ou moderados. O topiramato atua sobre o Sistema Nervoso Central e pode provocar sonolência,

tonturas ou outros sintomas relacionados. Pode causar também perturbações visuais e/ou visão

turva. Estas reações adversas podem ser potencialmente perigosas em doentes que conduzam

veículos ou utilizem máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do

doente com o medicamento.

4.8. Efeitos indesejáveis

A segurança do topiramato foi avaliada através de uma base de dados de estudos clínicos com

4.111 doentes (3.182 com topiramato e 929 com placebo) que participaram em 20 estudos em

dupla ocultação e 2.847 doentes que participaram em 34 estudos abertos, respetivamente, para o

topiramato como terapêutica adjuvante nas crises primárias generalizadas tónico-clónicas, crises

parciais, crises associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia para uma epilepsia nova

ou diagnosticada recentemente ou para a profilaxia da enxaqueca. A maioria das reações adversas

medicamentosas foi ligeira a moderada no que diz respeito à sua gravidade. Estas reações

adversas medicamentosas, identificadas nos ensaios clínicos e na fase de pós-comercialização

(indicado por **), encontram-se descritas na tabela 1 abaixo de acordo com a sua incidência. As

frequências atribuídas estão organizadas da seguinte forma:

Muito frequentes

1/10

Frequentes

1/100 e <1/10

Pouco frequentes

1/1.000 e <1/100

Raros

1/10.000 e <1/1.000

Muito raros < 1/10 000

Desconhecido não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentes (com uma incidência > 5% e

maior que as observadas com placebo em pelo menos uma indicação em estudos controlados em

dupla ocultação com topiramato) incluem: anorexia, diminuição do apetite, bradifrenia,

depressão, alterações na linguagem, insónia, alteração na coordenação, alteração da atenção,

tonturas, disartria, disgeusia, hipoestesia, letargia, alterações de memória, nistagmo, parestesia,

sonolência, tremor, diplopia, visão turva, diarreia, náuseas, fadiga, irritabilidade e perda de peso.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

Infeções e

infestações

Nasofaringite*

Doenças do sangue

e do sistema

linfático

Anemia

Leucopenia,

trombocitopenia,

linfadenopatia

eosinofilia

Neutropenia*

Doenças do

sistema imunitário

Hipersensibilidade

Edema

alérgico*,

Edema

conjuntival*

Doenças do

metabolismo e da

nutrição

Anorexia,

diminuição do

apetite

Acidose

metabólica,

hipocaliemia,

aumento do

apetite,

polidipsia

Acidose

hiperclorémica

Perturbações do

foro psiquiátrico

Depressão

Bradifrenia,

insónia,

perturbação na

expressividade da

linguagem,

ansiedade, estado

confusional,

desorientação,

agressão,

alterações no

humor, agitação,

flutuações de

humor, humor

depressivo, fúria,

comportamento

anormal

Ideação suicida,

tentativa de

suicídio,

alucinação,

distúrbio

psicótico,

alucinação

auditiva,

alucinação

visual, apatia,

perda de

discurso

espontâneo,

perturbações do

sono, labilidade

afetiva,

diminuição da

líbido,

inquietação,

choro, disfemia,

euforia,

paranoia,

perseverança,

ataques de

pânico, estado

Mania,

perturbação de

pânico,

sensação de

desespero*,

hipomania

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

lacrimoso,

distúrbio na

leitura, insónia

inicial,

embotamento

afetivo,

pensamento

anormal, perda

da libido,

ausência de

interesse nas

atividades da

vida diária,

insónia

intermédia,

distratibilidade,

acordar muito

cedo, reação de

pânico,

exaltação

Doenças do

sistema nervoso

Parestesia,

sonolência,

tonturas

Distúrbios na

atenção,

comprometimento

da memória,

amnésia,

perturbações

cognitivas,

perturbações

mentais,

perturbações das

capacidades

psicomotoras,

convulsões,

alteração na

coordenação,

tremor, letargia,

hipoestesia,

nistagmo,

disgeusia,

perturbação do

equilíbrio,

disartria, tremor

intencional,

sedação

Nível reduzido

de consciência,

convulsões

grande mal,

defeito do

campo visual,

crises complexas

parciais,

distúrbio do

discurso,

hiperatividade

psicomotora,

síncope,

perturbações

sensoriais,

ptialismo,

hipersonia,

afasia, discurso

repetitivo,

hipocinesia,

discinesia,

tonturas

posturais, má

qualidade do

Apraxia,

alteração do

ritmo

circadiano do

sono,

hiperestesia,

hiposmia,

anosmia,

tremor

essencial,

acinesia, não

resposta ao

estímulo

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

sono, sensação

de queimadura,

perda de

sensações,

parosmia,

síndroma

cerebelar,

disastesia,

hipogeusia,

estupor,

descoordenação,

aura, ageusia,

disgrafia,

disfasia,

neuropatia

periférica, pré-

síncope,

distonia,

sensação de

formigueiro

Afeções oculares

Visão turva,

diplopia,

perturbações

visuais

Acuidade visual

reduzida,

escotoma,

miopia*,

sensação

anormal no

olho*, olho

seco, fotofobia,

blefarospasmo,

aumento da

lacrimação,

fotopsia,

midríase,

presbiopia

Cegueira

unilateral,

cegueira

passageira,

glaucoma,

distúrbio na

acomodação,

alteração da

perceção

visual de

profundidade,

escotoma

cintilante,

edema da

pálpebra*,

cegueira

noturna,

ambliopia

Glaucoma de

ângulo

fechado*,

maculopatia*,

distúrbios do

movimento

ocular*

Uveíte **

Afeções do ouvido

e do labirinto

Vertigem,

zumbido, dor de

ouvidos

Surdez, surdez

unilateral,

surdez

neurossensorial,

desconforto no

ouvido,

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

alteração na

audição

Cardiopatias

Bradicardia,

bradicardia

sinusal,

palpitações

Vasculopatias

Hipotensão,

hipotensão

ortostática,

rubor,

afrontamento

Fenómeno de

Raynaud

Doenças

respiratórias,

torácicas e do

mediastino

Dispneia, epistaxis,

congestão nasal,

rinorreia, tosse*

Dispneia de

esforço,

hipersecreção do

seio paranasal

disfonia,

Doenças

gastrointestinais

Náuseas,

diarreia

Vómitos,

obstipação, dor

abdominal

superior, dispepsia,

dor abdominal,

xerostomia,

desconforto

gástrico, parestesia

oral, gastrite,

desconforto

abdominal

Pancreatite,

flatulência,

doença do

refluxo

gastroesofágico,

dor abdominal

inferior,

hipoestesia oral,

hemorragia

gengival,

distensão

abdominal,

desconforto

epigástrico,

sensibilidade

abdominal,

hipersecreção

salivar, dor oral,

mau hálito,

glossodinia

Afeções

hepatobiliares

Hepatite,

falência

hepática

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06-10-2019

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Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

Afeções dos

tecidos cutâneos e

subcutâneos

Alopécia, erupção

cutânea, prurido

Anidrose,

hipoestesia

facial, urticária,

eritema, prurido

generalizado,

erupção

macular,

descoloração da

pele, dermatite

alérgica,

inflamação da

face

Síndrome de

Stevens-

Johnson*,

eritema

multiforme*

odor da pele

anormal,

edema

periorbital*,

urticária

localizada

Necrólise

epidérmica

tóxica*

Afeções

musculosqueléticas

e dos tecidos

conjuntivos

Artralgia,

espasmos

musculares,

mialgia,

fasciculação

muscular, fraqueza

muscular, dor

torácica

musculoesquelética

Inchaço da

articulação*,

rigidez

muscular, dor do

flanco, fadiga

muscular

Desconforto

no membro*

Doenças renais e

urinárias

Nefrolitíase,

polaciúria, disúria

Cálculos renais,

incontinência

urinária,

hematúria,

incontinência,

urgência de

micção, cólicas

renais, dor renal

Cálculos

ureterais,

acidose

tubular renal*

Doenças dos

órgãos genitais e

da mama

Disfunção erétil,

disfunção sexual

Perturbações

gerais e alterações

no local de

administração

Fadiga

Pirexia, astenia,

irritabilidade,

alterações na

marcha, sentir-se

anormal, mal-estar

Hipertermia,

sede, doença do

tipo gripal*,

lentidão,

arrefecimento

extremidades,

sensação de

embriaguez,

sensação de

Edema da face

calcinose

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas do topiramato

Classes de

sistemas de órgãos

Muito

frequentes

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito raros

Desconhecido

agitação

Exames

complementares de

diagnóstico

Diminuição de

peso

Aumento de peso*

Presença de

cristais na urina,

teste de marcha

em linha reta

com resultados

anómalos,

contagem de

glóbulos

brancos

diminuída,

aumento das

enzimas

hepáticas

Diminuição de

bicarbonato no

sangue

Circunstâncias

sociais

Dificuldade na

aprendizagem

* identificada como uma RAM durante as notificações espontâneas de pós-comercialização. A sua frequência

foi calculada através de dados dos ensaios clínicos.

Malformações congénitas e restrições no crescimento fetal (ver secção 4.4 e secção 4.6).

População pediátrica

As reações adversas notificadas mais frequentemente (

2 vezes mais) em crianças do que em

adultos em estudos controlados e em dupla ocultação incluem:

- Diminuição do apetite

- Aumento do apetite

- Acidose hiperclorémica

- Hipocaliemia

- Comportamento anormal

- Agressão

- Apatia

- Insónia inicial

- Ideação suicida

- Alteração da atenção

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INFARMED

- Letargia

- Alteração do ritmo circadiano do sono

- Má qualidade do sono

- Aumento do lacrimejo

- Bradicardia sinusal

- Mal-estar

- Alterações na marcha.

As reações adversas que foram notificadas em crianças mas não em adultos em estudos

controlados e em dupla ocultação incluem:

- Eosinofilia

- Hiperatividade psicomotora

- Vertigens

- Vómitos

- Hipertermia

- Pirexia

- Dificuldade de aprendizagem.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante,

uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas

diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)

ou através dos seguintes contatos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas

Foram notificados casos de sobredosagem com topiramato. Os sinais e sintomas incluíram:

convulsões, sonolência, perturbações do discurso, visão turva, diplopia, défice intelectual,

letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e

depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram

notificadas mortes após sobredosagens com politerapia envolvendo topiramato.

A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4).

Tratamento

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INFARMED

Em caso de sobredosagem aguda do topiramato, se a ingestão for recente, deve esvaziar-se o

estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão ativado mostrou

absorver o topiramato in vitro. Deve ser efetuado um tratamento de suporte apropriado e o doente

deve ser bem hidratado. A hemodiálise demonstrou ser um meio eficaz para a remoção do

topiramato do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6. Sistema nervoso central. Antiepiléticos e anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AX11

O topiramato é classificado como um monossacárido sulfamato-substituído. É desconhecido o

mecanismo preciso pelo qual o topiramato exerce o seu efeito anticonvulsivante e na profilaxia da

enxaqueca. Os estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurónios identificaram

três propriedades farmacológicas, que podem contribuir para a eficácia anticonvulsivante do

topiramato.

Os potenciais de ação eliciados repetidamente por uma despolarização prolongada dos neurónios

foram bloqueados pelo topiramato de uma forma tempo-dependente, o que é sugestivo de um

bloqueio dos canais de sódio estado-dependente. O topiramato aumenta a frequência com que os

recetores GABAA são ativados pelo

-aminobutirato (GABA) e aumenta a capacidade do

GABA induzir o fluxo de iões cloreto para dentro dos neurónios, sugerindo que o topiramato

potencia a atividade deste neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenilo, um antagonista das benzodiazepinas, nem o

topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando o topiramato dos

barbitúricos que modulam os recetores GABAA.

Como o perfil antiepilético do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, pode

modular um subtipo do recetor GABAA insensível às benzodiazepinas. O topiramato antagoniza

a capacidade do cainato em ativar os recetores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo

cainato/AMPA (ácido

-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), mas não teve efeito

aparente na atividade de N-metilo-D-aspartato (NMDA) nos recetores do subtipo NMDA. Estes

efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de 1

M a 200

com um mínimo de atividade de 1

M a 10

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito

farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase

carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da atividade antiepilética

do topiramato.

Em estudos animais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante nos testes de crises

máximas por eletrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de epilepsia de

roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no rato espontaneamente epilético

(SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por inflamação da amígdala ou por isquémia

global. O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo

antagonista do recetor GABAA, pentilenetetrazol.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

Estudos realizados em ratinhos em que foi efetuada a administração em simultâneo do topiramato

e carbamazepina ou fenobarbital, demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto

que a associação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios

clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados, não foi demonstrada uma correlação entre os

níveis plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos, não se demonstrou

qualquer evidência de tolerância.

Crises de ausência

Foram realizados dois pequenos ensaios de braço único com crianças entre os 4 e 11 anos de

idade (CAPSS-326 e TOPAMAT-ABS-001). Um dos estudos incluiu 5 crianças e o outro incluiu

12 crianças antes de ter terminado precocemente devido a falta de resposta terapêutica. As doses

usadas nestes estudos foram até aproximadamente 12 mg/kg no estudo TOPAMAT-ABS-001 e

um máximo inferior a 9 mg/kg/dia ou 400 mg/dia no estudo CAPSS-326. Estes estudos não

fornecem evidência suficiente para retirar conclusões relativamente à eficácia ou segurança na

população pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As formulações dos comprimidos revestidos por película e cápsulas são bioequivalentes.

O perfil farmacocinético do topiramato em comparação com outros fármacos antiepiléticos

demonstra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração predominantemente

renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e ausência de metabolitos ativos

clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode ser

administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização das

concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma relação

consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou acontecimentos adversos.

Absorção

O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral de 100 mg

de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração plasmática

máxima (Cmáx) de 1,5

g/ml em 2 a 3 horas (Tmáx).

Com base na radioatividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100

mg por via oral de 14C-topiramato foi de pelo menos 81%. Não houve um efeito clinicamente

significativo dos alimentos sobre a biodisponibilidade do topiramato.

Distribuição

Geralmente 13-17% de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas. Observou-se uma baixa

capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são saturáveis para concentrações

plasmáticas superiores a 4

g/ml. O volume de distribuição varia inversamente com a dose. O

volume médio aparente de distribuição foi de 0,80 - 0,55 l/kg para uma dose única no intervalo de

100 a 1200 mg. Foi detetado um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o

APROVADO EM

06-10-2019

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sexo feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspeto foi atribuído à maior

percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

Metabolismo

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O topiramato

é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica antiepilética concomitante com

indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras dos fármacos. Foram isolados seis

metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação, caracterizados e identificados

a partir do plasma, urina e fezes de seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da

radioatividade total excretada após a administração de 14C–topiramato. Foram testados dois

metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e verificou-se que possuíam

pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Eliminação

Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus metabolitos

é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de 14C-topiramato foi

excretada na forma inalterada na urina, em quatro dias. Após a administração de 50 mg e 100 mg

de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min

e 17 ml/min, respetivamente. Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este

facto é apoiado por estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com a

probenecida e observou-se um aumento significativo na depuração renal do topiramato. Em geral,

no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a

administração oral.

O topiramato exibe uma baixa variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas e,

consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é

linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um aumento da área sob a

curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas

entre 100 e 400 mg em indivíduos saudáveis. Os doentes com função renal normal podem

necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado estacionário. A média

da Cmáx após a administração por via oral de doses múltiplas de 100 mg, duas vezes por dia, em

indivíduos saudáveis, foi de 6,76

g/ml.

Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes por dia, a

semivida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21 horas.

A administração concomitante de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg, duas vezes

por dia, com fenitoína ou carbamazepina demonstra um aumento proporcional à dose nas

concentrações plasmáticas do topiramato.

A depuração plasmática e renal do topiramato está reduzida nos doentes com compromisso da

função renal moderado e grave (CLcr

70 ml/min). Como resultado, são esperadas

concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em

doentes com compromisso renal, comparativamente aos doentes com função renal normal. Para

além disso, doentes com compromisso renal necessitarão de mais tempo para atingir a

concentração no estado estacionário, para cada dose. Em doentes com compromisso renal

moderado a grave é recomendada metade da dose inicial habitualmente administrada e metade da

dose de manutenção.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise. Um período

prolongado de hemodiálise pode causar uma descida da concentração de topiramato para níveis

que requerem a manutenção de um efeito anticonvulsivo. Para evitar descidas repentinas nas

concentrações plasmáticas de topiramato durante a hemodiálise, pode ser necessária uma dose

suplementar de topiramato. O ajuste atual deve ter em consideração 1) a duração do período de

diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise que está a ser utilizado, e 3) a taxa de

depuração renal efetiva de topiramato nos doentes sujeitos a diálise.

A depuração plasmática do topiramato reduz em média 26% nos doentes com compromisso

hepático moderado a grave. Assim, o topiramato deve ser administrado com precaução nos

doentes com compromisso hepático.

A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de doença

renal subjacente.

População pediátrica (farmacocinética em crianças até 12 anos de idade)

A farmacocinética do topiramato em crianças, como nos adultos, em terapêutica adjuvante, é

linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas no estado

estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças têm uma maior

depuração e uma semivida de eliminação mais curta. Consequentemente, em crianças, as

concentrações plasmáticas do topiramato para a mesma dose em mg/kg podem ser mais baixas

comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os fármacos antiepiléticos indutores das

enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas no estado estacionário.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos não clínicos de fertilidade, apesar da toxicidade materna e paterna em doses tão

baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou nenhum efeito na fertilidade, nos ratos machos ou

fêmeas, com doses até 100 mg/dia.

Em estudos pré-clínicos, o topiramato demonstrou ser teratogénico nas espécies estudadas

(ratinho, ratos e coelhos). No ratinho, o peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma

redução com a dose de 500 mg/kg/dia, juntamente com toxicidade materna. Os números totais de

malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco (20,

100 e 500 mg/kg/dia).

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionadas com a dose (redução

no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foram observadas em doses até 20 mg/kg/dia, com

efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos) com doses igual ou superiores

a 400 mg/kg/dia. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada com a dose foi observada em

doses abaixo de 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal (aumento de letalidade) em

doses abaixo de 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas costelas e vértebras)

com doses de 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos foram semelhantes aos verificados com

os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações nos seres

humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos mais baixos à

nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira

placentária.

Em ratos juvenis, a administração oral diária do topiramato em doses até 300 mg/kg/dia, durante

o período de desenvolvimento correspondente à primeira infância, infância e adolescência

resultou em toxicidades semelhantes às dos animais adultos (diminuição no consumo de

alimentos com diminuição no ganho do peso corporal, hipertrofia hepatocelular centrolobular).

Não surgiram efeitos relevantes no crescimento dos ossos longos (tíbia) ou na densidade mineral

dos ossos (fémur), pré-desmame e desenvolvimento reprodutivo, desenvolvimento neurológico

(incluindo avaliações da memória e aprendizagem), no ato sexual e fertilidade ou nos parâmetros

de histerotomia.

Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não revelou potencial

genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: manitol, amido pré-gelificado, celulose microcristalina, croscarmelose

sódica, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.

Revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio (E 171), macrogol 3350 e talco. Os

comprimidos revestidos por película de 50 mg, 100 mg e 200 mg contêm também lecitina de soja.

Os comprimidos revestidos por película de 50 mg e 100 mg contêm ainda óxido de ferro amarelo

(E 172) e os de 200 mg contém óxido de ferro vermelho (E 172).

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blísters de Alumínio/Alumínio, contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película.

Frascos de polietileno de alta densidade contendo 20 e 60 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

toLife – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Av. do Forte, Edif. Suécia IV, Piso 0

2794-093 Carnaxide

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5856984 – 20 comprimidos revestidos por película; 25 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5857081 – 60 comprimidos revestidos por película; 25 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5857388 – 20 comprimidos revestidos por película; 50 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5857487 – 60 comprimidos revestidos por película; 50 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5857784 – 20 comprimidos revestidos por película; 100 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5857883 – 60 comprimidos revestidos por película; 100 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5858188 – 20 comprimidos revestidos por película; 200 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5858287 – 60 comprimidos revestidos por película; 200 mg; Blíster de

Alumínio/Alumínio.

Nº de registo: 5010939 – 20 comprimidos revestidos por película; 25 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5010947 – 60 comprimidos revestidos por película; 25 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5010954 – 20 comprimidos revestidos por película; 50 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5010962 – 60 comprimidos revestidos por película; 50 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5010970 – 20 comprimidos revestidos por película; 100 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5011002 – 60 comprimidos revestidos por película; 100 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5011010 – 20 comprimidos revestidos por película; 200 mg; Frascos de HDPE.

Nº de registo: 5011028 – 60 comprimidos revestidos por película; 200 mg; Frascos de HDPE.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de junho de 2006.

Data da renovação da autorização: 15 de novembro de 2013.

APROVADO EM

06-10-2019

INFARMED

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO