Topiramato Normon 25 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topiramato Normon 25 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 50 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 100 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 200 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

-Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

-Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

-Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros, pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

-Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Topiramato Normon e para que é utilizado.

2. Antes de tomar Topiramato Normon.

3. Como tomar Topiramato Normon.

4. Efeitos secundários possíveis.

5. Como conservar Topiramato Normon.

6. Outras informações.

1. O que é Topiramato Normon e para que é utilizado

Topiramato Normon contém topiramato como substância activa.

Topiramato Normon está indicado como:

-monoterapia em doentes com epilepsia recentemente diagnosticada ou para a

conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

-terapêutica adjuvante em adultos e crianças (de idade igual ou superior a 2 anos)

com crises parciais ou crises generalizadas tónicoclónicas.

-terapêutica adjuvante em adultos e crianças com crises associadas à síndroma de

Lennox-Gastault.

Topiramato Normon está indicado em adultos para a profilaxia da enxaqueca. A

utilidade de Topiramato Normon no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.

2. Antes de tomar Topiramato Normon

Não tome Topiramato Normon

alergia

(hipersensibilidade)

substância

activa

qualquer

outro

componente de Topiramato Normon.

-se está grávida ou se é uma mulher em idade fértil e não utiliza um método

contraceptivo eficaz

Tome especial cuidado com Topiramato Normon

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Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepilépticos como o

Topiramato Normon teve pensamentos de auto-agressão e suicídio. Se a qualquer

momento tiver estes pensamentos deve contactar imediatamente o seu médico.

Em doentes com ou sem história de convulsões ou epilepsia, os anti-epilépticos,

incluindo Topiramato Normon, devem ser retirados gradualmente para minimizar o

potencial de convulsões ou o aumento da sua.

Nos ensaios clínicos, as doses diárias foram reduzidas semanalmente em intervalos de

50 a 100 mg, em adultos com epilepsia, e em intervalos de 25 a 50 mg, em adultos a

receber Topiramato Normon, numa dosagem até 100 mg/dia para a profilaxia da

enxaqueca.

Em ensaios clínicos com crianças, Topiramato Normon foi gradualmente retirado,

durante um período de duas a oito semanas.

A via renal é a principal via de eliminação de topiramato inalterado e dos seus

metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade.

Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15

dias

até

serem

atingidas

concentrações

plasmáticas

estado

estacionário,

comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser

orientado pelos resultados clínicos, isto é, controlo das crises, prevenção de efeitos

secundários, tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar de um

período de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose.

Uma adequada hidratação durante o tratamento com Topiramato Normon é muito

importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma

adequada hidratação antes e durante actividades como o exercício físico ou a

exposição

temperaturas

elevadas

pode

reduzir

risco

efeitos

adversos

relacionados com o calor (ver efeitos secundários possíveis).

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão

durante o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio

Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato, em indicações

aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003

com topiramato (13 eventos/3999 doentes por ano) versus uma taxa de 0 com

placebo (0 ocorrências/1430 doentes por ano). Foi relatado um suicídio consumado

num ensaio clínico em doença bipolar com um doente medicado com topiramato.

Nefrolitíase

Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o risco

de formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados tais

como, cólica renal, dor lombar ou dor nos flancos, pode ser superior.

factores

risco

para

nefrolitíase

incluem

formação

prévia

cálculos,

antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de

risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento

com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos

associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

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Função hepática diminuída

doentes

alteração

função

hepática,

recomenda-se

precaução

administração de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Uma síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

foi descrito em doentes tratados com Topiramato Normon. Os sintomas incluem início

agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem

miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da

pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este síndroma pode estar

associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e

irís, com glaucoma secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente

dentro de um mês do início da terapêutica com Topiramato Normon. Em contraste com

o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40

anos de idade,

o glaucoma secundário do ângulo fechado associado a topiramato foi descrito em

doentes em idade pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção

de Topiramato Normon, tão rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do

médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas

geralmente resultam na diminuição da pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica hiperclorémica, “non-anion gap”, isto é, redução do bicarbonato

sérico abaixo dos níveis normais de referência, conduzindo a uma alcalose respiratória,

está associada ao tratamento com topiramato. Esta redução do bicarbonato sérico

devese ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbónica renal. Geralmente, a

redução de bicarbonato ocorre no início do tratamento, podendo, no entanto, ocorrer

em qualquer altura do tratamento. Estas reduções de bicarbonato são geralmente

moderadas com reduções médias de 4 mmol/L para doses de 100 mg/dia de

topiramato, em adultos, e de aproximadamente 6 mg/Kg/dia, em doentes pediátricos.

Raramente os doentes apresentaram redução para valores inferiores a 10 mmol/L.

Condições clínicas ou terapêuticas que predisponham para a acidose, tais como,

doenças renais, alterações respiratórias severas, estados epiléticos, diarreia, cirurgia,

dieta cetogénica, ou certos fármacos, podem ter um efeito aditivo à redução de

bicarbonato provocada pelo topiramato. A acidose metabólica crónica, em doentes

pediátricos,

pode

reduzir

taxas

crescimento.

efeito

topiramato

crescimento e nas sequelas ósseas não foi estudado sistematicamente em populações

pediátricas ou adultas.

De acordo com a situação clínica inicial, uma avaliação adequada, incluindo níveis

plasmáticos de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato. Se

a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser tida em consideração a

redução da dose ou a interrupção do tratamento com topiramato.

Suplemento alimentar

Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento da

ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste

medicamento.

Ao tomar Topiramato Normon com outros medicamentos

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Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar

tiver

tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita

médica.

Efeitos de Topiramato Normon sobre os outros fármacos anti-epilépticos

A associação de Topiramato Normon a outros medicamentos anti-epilépticos (fenitoína,

carbamazepina,

ácido

valpróico,

fenobarbital

primidona)

não

afecta

suas

concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto em doentes ocasionais em

que a associação de Topiramato Normon à fenitoína pode provocar uma elevação das

concentrações plasmáticas desta. Isto deve-se possivelmente à inibição da isoforma

duma enzima polimórfica específica (CYP2C19). Consequentemente, em qualquer

doente submetido a tratamento com fenitoína que apresenta sinais ou sintomas de

toxicidade, deve proceder-se à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética com doentes epiléticos indicou que a adição

do topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas desta, para

dose de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve alteração das

concentrações plasmáticas de topiramato durante e após a interrupção do tratamento

com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topiramato Normon

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A

associação

interrupção

tratamento

fenitoína

carbamazepina,

terapêutica com Topiramato Normon, pode requerer o ajuste posológico deste último.

Estas alterações devem ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou

interrupção do tratamento com ácido valpróico não produz alterações clinicamente

significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato pelo que, neste caso, não é

necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Normon.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado

Concentração do FAE

Concentração do Topiramato

Fenitoína

↔**

Carbamazepina (CBZ)

Ácido Valpróico

Fenobarbital

Primidona

↔ Sem efeito sobre a conentração plasmática

** Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados

R Redução das concentrações plasmáticas

NE Não estudado

FAE Fármaco anti-epiléptico

Outras Interacções Medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva da concentração plasmática da digoxina

sérica (AUC) decresceu 12% devido à administração concomitante de Topiramato

Normon. A relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se

adiciona ou retira Topiramato Normon a doentes em que foi instituída uma terapêutica

com digoxina, deve-se prestar uma estreita atenção à monitorização da digoxina

sérica.

Depressores do sistema nervoso central

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A administração concomitante de Topiramato Normon e álcool ou outros fármacos

depressores

sistema

nervoso

central

não

avaliada

estudos

clínicos.

Recomenda-se que Topiramato Normon não seja usado concomitantemente com álcool

ou outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Contraceptivos Orais

estudo

interacção

farmacocinética

voluntários

saudáveis

contraceptivos orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de

noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o topiramato administrado na

ausência de outros medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou de

forma

estatisticamente

significativa

exposição

média

(AUC)

nenhum

componentes do contraceptivo oral. Noutro estudo, a exposição ao EE teve uma

diminuição estatisticamente significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%,

21% e 30%, respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante em

doentes a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, topiramato (50 mg/dia a 800

mg/dia) não afectou significativamente a exposição à NET. Embora tenha havido uma

diminuição da dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-800

mg/dia, não houve alteração significativa na dependência da dose na exposição ao EE

para doses de 50-200 mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das alterações

observadas. A possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do aumento de

hemorragia devem ser consideradas em doentes que estão a tomar uma associação de

contraceptivos orais e Topiramato Normon. Deve solicitar-se às doentes a tomar

contraceptivos

comuniquem

qualquer

alteração

respectivos

padrões

hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de hemorragia.

A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de hemorragia.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução de 18% da AUC na exposição

sistémica de litío durante a administração concomitante de topiramato 200 mg/dia. Em

doentes com doença bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afectada durante o

tratamento com topiramato 200 mg/dia. No entanto, foi observado um aumento de

26% da AUC na exposição sistémica ao lítio, após o tratamento com topiramato em

doses até 600 mg/dia. Os níveis de lítio devem ser monitorizados quando co-

administrado com topiramato.

Risperidona

Estudos de interacção fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única ou

dose múltipla, em voluntários saudáveis e em doentes bipolares, obtiveram resultados

semelhantes. Quando administrada concomitantemente com topiramato em doses

crescentes de 100, 200 e 400 mg/dia, houve uma redução da exposição sistémica da

risperidona (16% e 33% da AUC em estado estacionário para as doses de 250 e 400

mg/dia respectivamente), quando esta foi administrada em doses que variaram entre

1 e 6 mg/dia. Na fracção antipsicótica activa total (risperidona e 9-hidroxirisperidona)

foram observadas alterações mínimas da farmacocinética, não tendo sido observadas

alterações para a 9-hidroxirisperidona isolada. Não foram observadas alterações

clínicas significativas na exposição sistémica da fracção activa total da risperidona ou

do topiramato. Assim, esta interacção não tem provavelmente relevância clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ):

Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis avaliou

a farmacocinética no regime estacionário da HCTZ (25 mg q24h) e topiramato (96 mg

q12h) quando administrado isolado e em associação. Os resultados deste estudo

indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou cerca de 29%

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quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado clínico desta alteração é

desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um

ajuste na dose de topitamato. A estabilidade farmacocinética da HCTZ não foi

significativamente

influenciada

pela

administração

concomitante

topiramato.

Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos nos níveis séricos de potássio

após a administração de topiramato ou HCTZ, os quais eram maiores quando a HCTZ e

topiramato eram admionistrados ao mesmo tempo.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis,

para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato

plasma,

quando

metformina

administrada

isoladamente

concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a Cmáx

média e a AUC média da metformina aumentavam em 18% e 25% respectivamente,

enquanto que a CL/F diminuía 20%, quando a metformina e o topiramato eram

administrados simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx da metformina.

Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da

metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando

administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração.

Desconhecese o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do

topiramato. Quando Topiramato Normon é associado ou retirado em doentes a

receberem

tratamento

metformina

deverá

haver

precaução

relação

monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para

avaliar a farmacocinética no regime estacionário do topiramato e da pioglitazona

quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na

AUCτ,ss da pioglitazona sem alteração na Cmáx. Este achado não foi estatisticamente

significativo. Além disso, foi demonstrado um decréscimo do hidroxi-metabolito activo

de 13% e 16% na Cmáx e na AUCτ,ss, respectivamente, assim como um decréscimo

de 60% na Cmáx e na AUCτ,ss do ceto-metabolito activo. O significado clínico deste

achado não é conhecido. Quando se associa Topiramato Normon a uma terapia de

pioglitazona ou se associa pioglitazona a um tratamento de Topiramato Normon, deve-

se fazer uma cuidadosa monitorização de rotina aos doentes para controlo adequado

da situação da diabetes.

Gliburide

Um estudo de interacção fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a

farmacocinética no estado estacionário do gliburide (5 mg/dia) e do topiramato (150

mg/dia), quando administrados isolados ou concomitantemente. Observou-se uma

diminuição de 25% na AUC24 de gliburide, quando administrado com topiramato. A

exposição sistémica dos metabolitos activos 4-trans-hidroxi-gliburide (M1) e 3-cis-

hidroxi-gliburide, reduziu 13% e 15% respectivamente. A farmacocinética em estado

estacionário do topiramato não foi afectada pela administração concomitante de

gliburide. Quando o topiramato é administrado em simultâneo com o gliburide ou vice-

versa, deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina para adequado controlo

da diabetes.

Outras formas de interacção

Substâncias que predispõem para nefrolitíase

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23-01-2009

INFARMED

Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor

para nefrolitíase, Topiramato Normon pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o

tratamento com Topiramato Normon devem ser evitadas estas substâncias, dado que

podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos

renais.

Ácido valpróico

A administração concomitante de topiramato e ácido valpróico está associada a

hiperamoniémia com ou sem encefalopatia em doentes que toleraram estes fármacos

quando administrados isoladamente. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas

desaparecem com a descontinuação do tratamento. Este efeito indesejado não é

devido

uma interacção

farmacocinética. A

relação

da hiperamoniémia

terapêutica com topiramato ou o tratamento concomitante com outro antiepilépico,

não foi estabelecida.

Testes Laboratoriais

Resultados de ensaios clínicos indicam que topiramato foi associado com uma média

de decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio. (ver secção

Precauções Especiais de Utilização)

Ao tomar Topiramato Normon com alimentos e bebidas

Topiramato

Normon

pode

tomado

independentemente

refeições.

administração concomitante de Topiramato Normon e álcool não foi avaliada em

estudos

clínicos.

Recomenda-se

Topiramato

Normon

não

seja

usado

concomitantemente com álcool.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Gravidez

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber

aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao

aumento de risco de malformações congénitas. O tratamento com fármacos anti-

epilépticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretender engravidar. Em

geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de

grávidas medicadas com anti-epilépticos durante a gravidez. As malformações mais

frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural. O

tratamento com vários fármacos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar associado a

um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um

único medicamento (monoterapia). Sempre que possível os regimes de politerapia

deverão

simplificados.

tratamento

anti-epilépticos

não

deverá

interrompido subitamente uma vez que pode aumentar o risco de crises epilépticas

com consequências graves para a mãe e/ou para o feto. Em estudos pré-clínicos,

topiramato revelou ser teratogénico nos modelos animais estudados (ratinhos, ratos e

coelhos). Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária. Não existem

estudos sobre a utilização de Topiramato Normon na mulher grávida. No entanto,

Topiramato Normon só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios

potenciais compensarem o risco potencial.

Aleitamento

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23-01-2009

INFARMED

O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de

topiramato no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações

limitadas em doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite materno.

Uma vez que um grande número de fármacos são excretados no leite humano, deverá

ser ponderada a decisão de interromper o aleitamento ou o fármaco, tendo em

consideração

importância

fármaco

para

mãe.

experiência

pós-

comercialização, foram relatados casos de hipospádias em crianças do sexo masculino

expostas in utero ao topiramato, na presença ou não de outros anticonvulsivantes. No

entanto, não foi estabelecida uma relação causal com topiramato.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Topiramato

Normon

actua

sobre

Sistema

Nervoso

Central

pode

provocar

sonolência, tonturas ou outros sintomas relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros

ou moderados podem ser potencialmente perigosos em doentes que conduzam

veículos ou operem máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência

individual do doente com o medicamento.

Informações importantes sobre alguns componentes de Topiramato Normon

Este medicamento contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem

intolerância a alguns açúcares contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar Topiramato Normon

Tomar Topiramato Normon sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o

seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a

terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até ser

alcançada uma dose eficaz. Em ocasiões raras, a associação de Topiramato Normon à

fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico

favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica

adjuvante com Topiramato Normon pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato

Normon.

Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma

semana. Embora esteja descrito, o uso de doses iniciais mais baixas não foi estudado

sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em 2

semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, e administrada

dividida em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico.

Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a dose

mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária

habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam a dose

máxima de 1600 mg por dia. Uma vez que Topiramato Normon é removido do plasma

por hemodiálise, deve ser administrada uma dose suplementar de Topiramato Normon,

igual a aproximadamente metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose

suplementar deve ser administrada em doses repartidas, no início e no final da

APROVADO EM

23-01-2009

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hemodiálise. A dose suplementar pode ser diferente, com base nas características do

equipamento de hemodiálise utilizado. Estas recomendações posológicas aplicam-se a

todos os adultos, incluindo os idosos, na ausência de doença renal. (ver Precauções

Especiais de Utilização).

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

A dose total diária recomendada de Topiramato Normon como terapêutica adjuvante é

de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve

começar com 25 mg (ou menos, com base no intervalo de 1 a 3 mg/kg/dia)

administrados à noite, durante a primeira semana. A posologia deve ser aumentada

semanalmente

semanas,

aumentos

mg/kg/dia

(administrados divididos em duas tomas diárias) para obter uma resposta clínica

óptima. A titulação da dose deve ser feita de acordo com os resultados clínicos. Doses

diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Monoterapia na Epilepsia

Quando se suspende a administração simultânea de anti-epilépticos para se conseguir

a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão

ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança exijam uma

interrupção abrupta dos antiepiléticos administrados concomitantemente, recomenda-

se uma redução gradual, de aproximadamente um terço na dose do anti-epilético

administrado em simultâneo, de duas em duas semanas. Quando se suspendem

indutores

enzimáticos,

níveis

topiramato

aumentam.

clinicamente

indicado, pode ser necesssária uma diminuição na posologia de Topiramato Normon.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana.

A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2

semanas, administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a titulação,

podem

ser usados

aumentos mais

pequenos

intervalos

maiores

entre

cada

aumento. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado

clínico. A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em adultos é

de 100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes

com formas refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia com topiramato com

doses de 1000 mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os

adultos incluindo os idosos na ausência de doença renal subjacente.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0.5

a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada em

0.5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1 ou 2

semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser usados

aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e a

titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico. A dose inicial

recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade igual ou

superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais recentemente

diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

Enxaqueca

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose

deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana. Se o

doente não suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores

entre os ajustamentos da dose.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da

enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir

melhoria com uma dose total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total

de 200 mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o

resultado clínico.

Se tomar mais Topiramato Normon do que deveria

Foram

descritos

casos

sobredosagem

topiramato.

sinais

sintomas

incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice

intelectual,

letargia,

coordenação

anormal,

torpor,

hipotensão,

abdominal,

agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria

dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens de politerapia envolvendo

topiramato. A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave

(ver Precauções). Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de

topiramato foi admitido no hospital em coma que durou 20-24 horas, seguido de

recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se

esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão

activado mostrou adsorver topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de

suporte apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do

topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato Normon

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis.

Como todos os medicamentos, Topiramato Normon pode causar efeitos secundários,

no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um

dicionário da OMS-ART modificado. A maioria dos efeitos indesejáveis, mais comuns

nos ensaios clínicos, foi ligeiros a moderadamente graves e dependentes de dose.

Estes efeitos indesejáveis dependentes de dose, iniciaram-se tipicamente na fase de

titulação, mantendo-se na fase de manutenção de dose, mas raramente tiveram início

da fase de manutenção. Uma titulação rápida e com doses iniciais elevadas foram

associadas a maior incidência de efeitos indesejáveis, conduzindo à interrupção do

tratamento.

Ensaios Clínicos na Terapêutica Adjuvante da Epilepsia

Uma vez que Topiramato Normon tem sido muito frequentemente co-administrado

outros

medicamentos

anti-epilépticos,

não

possível

determinar

quais

agentes, se existir algum, que estiver associado aos acontecimentos adversos.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, alguns dos quais incluíram um período rápido

de titulação inicial, os acontecimentos adversos que ocorreram com frequência igual ou

superior a 5% e com maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato do

que no grupo placebo, incluíram: sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga,

perturbações na

fala

problemas no

discurso,

lentificação

psicomotora,

visão

anormal,

dificuldades

inespecíficas

memória,

confusão,

parestesia,

diplopia,

anorexia, nistagmo, náusea, redução do peso corporal, problemas na linguagem,

dificuldade

concentração

atenção,

depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor.

Os acontecimentos adversos que ocorreram com menor frequência, mas considerados

potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: alterações do paladar,

agitação, problemas inespecíficos da cognição, labilidade emocional, problemas de

coordenação,

marcha

anormal,

apatia,

sintomas

psicóticos

psicoses,

reacção

agressiva ou comportamento agressivo, ideação ou tentativa de suicídio, leucopenia e

nefrolitíase. Também foram referidos casos isolados de fenómenos tromboembólicos,

embora

não

tenha

sido

estabelecida

relação

causal com o fármaco.

Crianças

ensaios

clínicos

dupla

ocultação,

acontecimentos

adversos

ocorreramcom frequência igual ou superior a 5% e com uma maior incidência nos

doentes pediátricos tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram:

sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade

na concentração ou atenção, reacção agressiva, redução do peso corporal, marcha

anormal, perturbações do humor, ataxia, sialorreia, náusea, dificuldades inespecíficas

da memória, hipercinésia, tonturas, perturbações da fala ou problemas relacionados

com o discurso e parestesias.

Os acontecimentos adversos que ocorreram com menor frequência mas considerados

potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: labilidade emocional,

agitação,

apatia,

problemas

inespecíficos

cognição,

lentificação

psicomotora,

confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

Ensaios Clínicos na Monoterapia da Epilepsia

Qualitativamente, o tipo de acontecimentos adversos observados em ensaios clínicos

realizados em monoterapia foi geralmente idêntico aos observados durante os ensaios

terapêutica

adjuvante.

excepção

parestesias

fadiga,

estes

acontecimentos adversos foram descritos com incidência idêntica ou menor nos

ensaios em monoterapia.

Adultos

ensaios

clínicos,

acontecimentos

adversos

clinicamente

relevantes

ocorreram com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes adultos tratados com

topiramato, incluíram: parestesias, cefaleias, tonturas, fadiga, sonolência, redução do

peso corporal, náuseas e anorexia.

Crianças

ensaios

clínicos,

acontecimentos

adversos

clinicamente

relevantes

ocorreram com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes em idade pediátrica

tratados

topiramato,

incluíram:

cefaleias,

fadiga,

anorexia

sonolência.

Ensaios Clínicos na Profilaxia da Enxaqueca

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos adversos clinicamente

relevantes que ocorreram com frequência igual ou superior a 5 % e com maior

incidência nos doentes tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram:

fadiga, parestesias, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia,

dispepsia, boca seca, redução do peso corporal, anorexia, sonolência, dificuldades

inespecíficas da memória, dificuldade de concentração ou atenção, insónia, ansiedade,

alteração do humor, depressão, alteração do paladar e alteração da visão. Doentes

tratados

topiramato

experimentaram

alterações

médias

peso

corporal,

dependentes de dose. Estas alterações não se verificaram no grupo placebo. Variações

médias de 0.0, -2.3 %, -3,2% e –3.8 % foram verificadas no grupo placebo e no grupo

de topiramato com doses de 50, 100 e 200 mg, respectivamente.

Pós-comercialização e outras experiências

As reacções adversas espontâneas relatadas, durante a fase pós-comercialização, com

topiramato, estão incluídas na tabela abaixo. As reacções adversas estão organizadas

segundo a sua frequência, utilizando a seguinte convenção, calculada por doente/ano

estimado de exposição.

Muito frequente

≥ 1/10

Frequente

≥ 1/100 e < 1/10

Pouco frequente

≥ 1/1000 e < 1/100

Raro

≥ 1/10 000 e < 1/1000

Muito Raro

< 1/10 000

As frequências descritas abaixo reflectem as taxas de reacções adversas relatadas

espontaneamente e não representam estimativas mais precisas do que as que podem

ser obtidas através dos estudos clínicos.

Foram recebidos relatos isolados de hepatite e insuficiência hepática que ocorreram em

doentes que tomavam vários medicamentos, enquanto estavam a ser tratados com o

topiramato. Foram igualmente relatados casos isolados de pele bulhosa e reacções da

mucosa, (incluindo eritema multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e

necrólise epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorrereu em doentes que

tomavam outros medicamentos, também associados com o aparecimento de pele

bulhosa e de reacções da mucosa.

Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento com topiramato. A maioria

destes casos foi verificada em crianças.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito raro: leucopenia e neutropenia, trombocitopenia.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raro: anorexia.

Muito raro: acidose metabolica (ver secção 4.4), redução do apetite, hiperamoniémia

(ver secção 4.5).

Doenças do foro psiquiátrico

Raro: depressão (ver secção 4.4), agitação e sonolência.

Muito raro: insónia, estado confusional, alterações psicóticas, agressão, halucinação,

ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio (ver secção 4.4), alteração na

linguagem.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Doenças do sistema nervoso

Raro: parestesias, convulsões, cefaleias.

Muito Raro: alterações do discurso, disgeusia, amenésia, alterações da memória,

convulsões por interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

Afecções oculares

Raro: alterações da visão, visão turva.

Muito raro: miopia, glaucoma do ângulo fechado (ver secção 4.4), dor ocular.

Doenças gastrintestinais

Raro: náusea.

Muito Raro: diarreia, dor abdominal e vómitos.

Alterações dos tecidos cutâneos

Raro: alopécia. Subcutâneos

Muito Raro: eritema.

Doenças renais e urinárias

Raro: nefrolitíase (ver secção 4.4)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Raro: fadiga.

Muito raro: pirexia, sensação de mau estar, astenia.

Exames complementares de diagnóstico

Raro: redução do peso corporal.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. Como conservar Topiramato Normon.

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Conservar a temperatura inferior a 30 ºC.

Não utilize Topiramato Normon após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior após "Val.". O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte o seu farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. Outras informações

Qual a composição de Topiramato Normon

-A substância activa é o topiramato.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 25 mg contêm 25 mg

de topiramato.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 50 mg contêm 50 mg

de topiramato.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 100 mg contêm 100

mg de topiramato.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 200 mg contêm 200

mg de topiramato.

-Os outros componentes são:

Núcleo do comprimido – lactose anidra, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose,

estearato de magnésio e sílica coloidal anidra;

Revestimento do comprimido – hipromelose, dióxido de titânio (E-171), macrogol

6000. Os comprimidos de 50 mg e 100 mg possuem adicionalmente óxido de ferro

amarelo (E-172). Os comprimidos de 200 mg possuem adicionalmente óxido de ferro

vermelho (E-172).

Qual o aspecto de Topiramato Normon e conteúdo da embalagem

Topiramato Normon encontra-se disponível na forma farmacêutica de comprimidos

revestidos por película. Os comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg têm a forma

redonda, biconvexa, são ranhurados numa face e apresentam as cores seguintes: 25

mg – branco ou quase branco, 50 mg – amarelo e 100 mg – amarelo.

Os comprimidos de 200 mg apresentam a forma redonda, biconvexa, são serigrafados

e têm a cor vermelha ou avermelhada.

Topiramato Normon 25 mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato Normon 50 mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato Normon 100 mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato Normon 200 mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

É possível que não estejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Laboratórios Normon, S.A.

Rua Mouzinho da Silveira, 10

1250 - 167 Lisboa

Fabricante

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Laboratorios Normon, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6

ES-28760 Tres Cantos – Madrid

Espanha

Este folheto foi aprovado pela última vez em

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato Normon 25 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 50 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 100 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Normon 200 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 25 mg contêm 25 mg de

topiramato como substância activa.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 25 mg contêm 22,10 mg

de lactose anidra como excipiente.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 50 mg contêm 50 mg de

topiramato como substância activa.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 50 mg contêm 44,20 mg

de lactose anidra como excipiente

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 100 mg contêm 100 mg de

topiramato como substância activa.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 100 mg contêm 88,40 mg

de lactose anidra como excipiente.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 200 mg contêm 200 mg de

topiramato como substância activa.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 200 mg contêm 176,80 mg

de lactose anidra como excipiente.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 25 mg têm a cor branca ou

quase branca, com a forma redonda, biconvexa e são ranhurados numa face.

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 50 mg têm a cor amarela,

com a forma redonda, biconvexa e são ranhurados numa face.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Os comprimidos revestidos por película de Topiramato Normon 100 mg têm a cor amarela,

com a forma redonda, biconvexa e são ranhurados numa face.

comprimidos

revestidos

película

Topiramato

Normon

têm

vermelha ou avermelhada, com a forma redonda, biconvexa e são serigrafados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações Terapêuticas

Epilepsia

Topiramato

Normon

está

indicado

como

monoterapia

doentes

epilepsia

recentemente diagnosticada ou para a conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

Topiramato Normon está indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças, (de

idade igual ou superior a 2 anos), com crises parciais ou crises generalizadas tónico-

clónicas. Topiramato Normon está também indicado como terapêutica adjuvante para

adultos e crianças com crises associadas à síndroma de Lennox-Gastault.

Enxaqueca

Topiramato Normon está indicado para a profilaxia da enxaqueca, em adultos. A utilidade

de Topiramato Normon no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.

4.2 Posologia e Modo de Administração

Generalidades

Para o controlo ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a terapêutica

seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico, até ser alcançada uma

dose eficaz.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para optimizar a

terapêutica com Topiramato Normon. Em ocasiões raras, a associação de Topiramato

Normon à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado

clínico favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica

adjuvante com Topiramato Normon pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato

Normon.

Topiramato Normon pode ser tomado independentemente das refeições.

Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 a 50 mg, administrados à noite, durante uma semana.

Embora

esteja

descrito,

utilização

doses

iniciais

mais

baixas

não

estudada

sistematicamente. Posteriormente, a dose deve ser aumentada de 25 a 100 mg/dia, em

intervalos de tempo semanais ou quinzenais, sendo a dose administrada em duas tomas. O

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

ajuste posológico deve depender do resultado clínico. Alguns doentes podem ser tratados

com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi a dose eficaz mais

baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária habitual é

de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam uma dose máxima de

1600 mg por dia.

Uma vez que Topiramato Normon é removido do plasma por hemodiálise, deve ser

administrada uma dose suplementar de Topiramato Normon, igual a aproximadamente

metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser administrada

em doses repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose suplementar pode ser

diferente, com base nas características do equipamento de hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos, na

ausência de doença renal. (ver secção 4.4.)

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

A dose total diária recomendada de Topiramato Normon como terapêutica adjuvante é de

aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve ser iniciada

com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite,

durante

primeira

semana.

posologia

deve

aumentada

semanalmente

quinzenalmente, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia, (administrados em duas tomas diárias),

para obter uma resposta clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de acordo com os

resultados clínicos. Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente

bem toleradas.

Monoterapia na Epilepsia

Generalidades

Quando se suspende a administração simultânea de anti-epilépticos para se conseguir a

monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no

controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança exijam uma interrupção

abrupta dos anti-epiléticos administrados concomitantemente, recomenda-se uma redução

gradual, de aproximadamente um terço do anti-epilético administrado em simultâneo, de

duas

duas

semanas.

Quando

suspendem

indutores

enzimáticos,

níveis

topiramato aumentam. Se for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição

na posologia de Topiramato Normon.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana. A

posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas,

administrados em duas tomas. Se o doente não tolerar a titulação, podem ser efectuados

incrementos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose. A posologia e a

titulação devem ser efectuados de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para monoterapia com topiramato, em adultos, é de 100 mg/dia

e a dose máxima diária recomendada é de 500 mg. Alguns doentes com formas refractárias

de epilepsia toleraram 1000 mg/dia de topiramato, em monoterapia. Estas recomendações

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de doença renal

subjacente.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0,5 a 1

mg/dia, administrados à noite, durante uma semana. Esta dose pode ser aumentada em

0.50,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a

criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser efectuados incrementos

menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose. A posologia e a titulação

devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade igual

ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais recentemente

diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

Enxaqueca

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante 1uma semana. A

dose deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de uma semana. Se o

doente não suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre

os ajustes de dose.

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento profiláctico da enxaqueca é

de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir melhorias com uma

dose diária total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total diária de 200

mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

4.3 Contra-Indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes de Topiramato

Normon.

4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicída em doentes tratados com

medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de

ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também

um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido

o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de

um aumento do risco para o Topiramato Normon.

Os doentes devem

monitorizados quanto aos sinais de

ideação e comportamento

suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os

prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim

que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Em doentes com ou sem história de convulsões ou epilepsia, os anti-epilépticos, incluindo

Topiramato Normon, devem ser retirados gradualmente para minimizar o potencial de

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

convulsões ou o aumento da sua frequência. Nos ensaios clínicos reduzidas semanalmente

em intervalos de 50 a 100 mg, em adultos com epilepsia, e em intervalos de 25 a 50 mg, em

adultos a receber Topiramato Normon, numa dosagem até 100 mg/dia para a profilaxia da

enxaqueca. Em ensaios clínicos com crianças, Topiramato Normon

foi gradualmente

retirado, durante um período de duas a oito semanas.

A via renal é a principal via de eliminação de topiramato inalterado e dos seus metabolitos.

A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade. Os doentes com

insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15 dias até serem atingidas

as concentrações plasmáticas no estado estacionário, comparativamente aos 4 a 8 dias

observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser

orientado

pelos

resultados

clínicos,

isto

controlo

crises,

prevenção

efeitos

secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar de um período de

tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose.

adequada

hidratação

durante

tratamento

Topiramato

Normon

muito

importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma adequada

hidratação

antes

durante

actividades

como

exercício

físico

exposição

temperaturas elevadas pode reduzir o risco de efeitos adversos relacionados com o calor

(ver secção 4.8).

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante o

tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio

Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato, em indicações aprovadas

e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003 com topiramato (13

eventos/3999 doentes por ano) versus uma taxa de 0 com placebo (0 ocorrências/1430

doentes por ano). Foi relatado um suicídio consumado num ensaio clínico em doença

bipolar com um doente medicado com topiramato.

Nefrolitíase

Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o risco de

formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados, tais como,

cólica renal, dor lombar ou dor nos flancos, pode ser superior. Recomenda-se hidratação

adequada para reduzir este risco.

Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes

familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de risco permite prever

de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além

disso,

doentes

tratamento

outros

medicamentos

associados

risco

nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

Função hepática diminuída

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Em doentes com alteração da função hepática, recomenda-se precaução na administração

de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Uma síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado foi

descrito em doentes tratados com Topiramato Normon. Os sintomas incluem início agudo

de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem miopia,

edema

câmara

anterior,

hiperemia

ocular

(vermelhidão)

aumento

pressão

intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este síndroma pode estar associado com

derrame supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e irís, com glaucoma

secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do

início da terapêutica com Topiramato Normon. Em contraste com o glaucoma primário do

ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade,

o glaucoma secundário do ângulo fechado associado a topiramato foi descrito em doentes

idade

pediátrica,

como

adultos.

tratamento

inclui

interrupção

Topiramato Normon, tão rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do

médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente

resultam na diminuição da pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica hiperclorémica, “non-anion gap”, isto é, redução do bicarbonato

sérico abaixo dos níveis normais de referência, conduzindo a uma alcalose respiratória),

está associada ao tratamento com topiramato. Esta redução do bicarbonato sérico devese ao

efeito inibitório do topiramato na anidrase carbónica renal. Geralmente, a redução de

bicarbonato ocorre no início do tratamento, podendo, no entanto, ocorrer em qualquer

altura

do tratamento.

Estas

reduções

bicarbonato

são

geralmente

moderadas

reduções médias de 4 mmol/L para doses de 100 mg/dia de topiramato, em adultos, e de

aproximadamente

mg/Kg/dia,

doentes

pediátricos.

Raramente

doentes

apresentaram

redução

para

valores

inferiores

mmol/L.

Condições

clínicas

terapêuticas que predisponham para a acidose, (tais como, doenças renais, alterações

respiratórias

severas,

estados

epiléticos,

diarreia,

cirurgia,

dieta

cetogénica,

certos

fármacos),

podem

efeito

aditivo

redução

bicarbonato

provocada

pelo

topiramato. A acidose metabólica crónica, em doentes pediátricos, pode reduzir as taxas de

crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi estudado

sistematicamente em populações pediátricas ou adultas.

acordo

situação

clínica

inicial,

avaliação

adequada,

incluindo

níveis

plasmáticos de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato. Se a

acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser tida em consideração a redução da

dose ou a interrupção do tratamento com topiramato.

Suplemento alimentar

Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento nada

ingestão

alimentos

doentes

percam

peso,

durante

administração

deste

medicamento.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Topiramato

Normon

contém

lactose.

Doentes

problemas

hereditários

raros

intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções Medicamentosas e Outras Formas de Interacção

Efeitos de Topiramato Normon sobre os outros fármacos anti-epilépticos A associação de

Topiramato Normon a outros medicamentos anti-epilépticos (fenitoína, carbamazepina,

ácido valpróico, fenobarbital, ou primidona) não afecta as suas concentrações plasmáticas

no estado estacionário, excepto em doentes ocasionais em que a associação de Topiramato

Normon à fenitoína pode provocar uma elevação das concentrações plasmáticas desta. Isto

deve-se

possivelmente

inibição

isoforma

duma

enzima

polimórfica

específica

(CYP2C19). Consequentemente, em qualquer doente submetido a tratamento com fenitoína

que apresenta sinais ou sintomas de toxicidade, deve proceder-se à monitorização dos

níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética com doentes epiléticos indicou que a adição do

topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas desta, para dose de

topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve alteração das concentrações

plasmáticas de topiramato durante e após a interrupção do tratamento com lamotrigina

(dose média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topiramato Normon

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A

associação ou interrupção do tratamento com fenitoína ou carbamazepina, à terapêutica

com Topiramato Normon, pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações

devem ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou interrupção do

tratamento com ácido valpróico não produz alterações clinicamente significativas nas

concentrações plasmáticas de topiramato pelo que, neste caso, não é necessário proceder ao

ajuste posológico de Topiramato Normon.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado

Concentração do FAE

Concentração do Topiramato

Fenitoína

Carbamazepina (CBZ)

Ácido Valpróico

Fenobarbital

Primidona

Sem efeito sobre a conentração plasmática

** Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados

R Redução das concentrações plasmáticas

NE Não estudado

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INFARMED

FAE Fármaco anti-epiléptico

Outras Interacções Medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática da

digoxina

sérica

decresceu

devido

administração

concomitante

Topiramato

Normon. A relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se adiciona ou

retira Topiramato Normon a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina,

deve prestar-se especial atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do Sistema Nervoso Central

administração

concomitante

Topiramato

Normon

álcool

outros

fármacos

depressores do Sistema Nervoso Central não foi avaliada em estudos clínicos. Recomenda-

se que Topiramato Normon não seja utilizado concomitantemente com álcool ou outros

fármacos depressores do Sistema Nervoso Central.

Contraceptivos Orais

Num estudo de interacção farmacocinética, em voluntárias saudáveis, a administração

concomitante de um contraceptivo oral, constituído por 1mg de noretindrona e 35 mcg

etinilestradiol e Topiramato Normon em doses de 50 a 200 mg/dia administrado na

ausência de outros fármacos, não estava associado a alterações significativas de exposição

de qualquer componente do contraceptivo oral.

Num outro estudo, a exposição de etinilestradiol diminuiu de

forma estatisticamente

significativa, para doses de 200, 400 e 800 mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%,

respectivamente), quando administrado como terapêutica adjuvante a doentes a tomar ácido

valpróico.

Em ambos os estudos, Topiramato Normon em doses de 50 mg/dia a 800 mg/dia, não

afectou a significativamente a exposição a noretindrona. Apesar de existir uma diminuição

da exposição ao etinilestradiol para doses entre 200-800 mg/dia, não se registou alteração

dependente da dose significativa na exposição ao etinilestradiol, para doses entre 50-200

mg/dia. O significado clínico das alterações não é conhecido.

A possibilidade de diminuição da eficácia do contraceptivo e do aumento da hemorragia de

privação devem ser tidas em consideração, para doentes a tomar contraceptivos orais

combinados com Topiramato Normon. As doentes a tomar contraceptivos orais devem

comunicar

médico

quaisquer

alterações

respectivos

padrões

hemorrágicos.

eficácia dos contraceptivos pode diminuir mesmo na ausência de alteração dos padrões

hemorrágicos.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução de 18% da AUC na exposição

sistémica de litío durante a administração concomitante de topiramato 200 mg/dia. Em

doentes

doença

bipolar,

farmacocinética

lítio

não

afectada

durante

tratamento com topiramato 200 mg/dia. No entanto, foi observado um aumento de 26% da

AUC na exposição sistémica ao lítio, após o tratamento com topiramato em doses até 600

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

mg/dia.

níveis

lítio

devem

monitorizados

quando

co-administrado

topiramato.

Risperidona

Estudos de interacção fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única ou dose

múltipla,

voluntários

saudáveis

doentes

bipolares,

obtiveram

resultados

semelhantes.

Quando

administrada

concomitantemente

topiramato

doses

crescentes de 100, 200 e 400 mg/dia, houve uma redução da exposição sistémica da

risperidona (16% e 33% da AUC em estado estacionário para as doses de 250 e 400 mg/dia

respectivamente), quando esta foi administrada em doses que variaram entre 1 e 6 mg/dia.

Na fracção antipsicótica activa total (risperidona e 9-hidroxirisperidona) foram observadas

alterações mínimas da farmacocinética, não tendo sido observadas alterações para a 9-

hidroxirisperidona

isolada. Não

foram observadas alterações clínicas

significativas

exposição sistémica da fracção activa total da risperidona ou do topiramato. Assim, esta

interacção não tem provavelmente relevância clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

estudo

interacção

fármaco-fármaco

voluntários

saudáveis

avaliou

farmacocinética no estado estacionário da HCTZ (25 mg/dia) e do topiramato (96 mg de

12/12h), quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados do estudo

indicam que a Cmax de topiramato aumentou 2725% e a AUC aumentou 29%, quando a

HCTZ foi adicionada ao topiramato. O significado clínico desta alteração não é conhecido.

A adição de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um ajuste da dose de

topiramato. A farmacocinética do estado estacionário da HCTZ não foi significativamente

alterada com a administração de topiramato. Resultados laboratoriais indicam uma redução

do potássio sérico após a administração de topiramato e HCTZ. Esta redução é mais

acentuada quando a administração de topiramato e HCTZ é concomitante.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para

avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no plasma,

quando

metformina

administrada

isoladamente

e/ou

concomitantemente

topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a Cmáx média e a AUC média da

metformina aumentavam em 18% e 25% respectivamente, enquanto que a CL/F média

reduzia 20%, quando a metformina e o topiramato eram administrados simultaneamente. O

topiramato não afectou a Tmáx da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito

do topiramato na farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato

oral parece ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão

do efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na

farmacocinética do topiramato. Quando Topiramato Normon é associado ou retirado em

doentes a receberem tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à

monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona

estudo

interacção

fármaco-fármaco

voluntários

saudáveis

avaliou

farmacocinética

estado

estacionário

topiramato

pioglitazona,

quando

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23-01-2009

INFARMED

administrados isolados ou concomitantemente. Foi observada uma redução de 15% da

ss da pioglitazona, sem alteração da Cmax. Este resultado não foi estatisticamente

significativo. Por outro lado, foi observada uma diminuição do hidroximetabolito de 13% e

16% na Cmax e AUC

ss, assim como uma diminuição de 60% na Cmax e AUC

ss do ceto-

metabolito activo. Não se conhece o significado clínico destes resultados. Quando o

topiramato é administrado em simultâneo com a pioglitazona ou vice-versa, deve dar-se

especial atenção à monitorização de rotina para adequado controlo da diabetes.

Gliburide

Um estudo de interacção fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a

farmacocinética no estado estacionário do gliburide (5 mg/dia) e do topiramato (150

mg/dia),

quando

administrados

isolados

concomitantemente.

Observou-se

diminuição de 25% na AUC24 de gliburide, quando administrado com topiramato. A

exposição sistémica dos metabolitos activos 4-trans-hidroxi-gliburide (M1) e 3-cis-hidroxi-

gliburide, reduziu 13% e 15% respectivamente. A farmacocinética em estado estacionário

do topiramato não foi afectada pela administração concomitante de gliburide. Quando o

topiramato é administrado em simultâneo com o gliburide ou vice-versa, deve dar-se

especial atenção à monitorização de rotina para adequado controlo da diabetes.

Outras formas de interacção

Substâncias que predispõem para nefrolitíase

Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor para

nefrolitíase,

Topiramato

Normon

pode

aumentar

risco

nefrolitíase.

Durante

tratamento com Topiramato Normon devem ser evitadas estas substâncias, dado que podem

criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos renais.

Ácido valpróico

administração

concomitante

topiramato

ácido

valpróico

está

associada

hiperamoniémia com ou sem encefalopatia em doentes que toleraram estes

fármacos

quando

administrados

isoladamente.

maioria

casos,

sinais

sintomas

desaparecem com a descontinuação do tratamento. Este efeito indesejado não é devido a

uma interacção farmacocinética. A relação da hiperamoniémia com a terapêutica com

topiramato ou o tratamento concomitante com outro antiepilépico, não foi estabelecida.

Testes laboratoriais

Os resultados dos estudos clínicos indicam que o topiramato foi associado com uma

redução média de 4 mmol/lL dos níveis séricos de bicarbonato (ver secção 4.4).

4.6 Gravidez e Aleitamento

Gravidez

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber

aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento

de risco de malformações congénitas. O tratamento com fármacos anti-epilépticos deverá

ser reavaliado sempre que a mulher pretender engravidar.

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23-01-2009

INFARMED

Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de

grávidas

medicadas

anti-epilépticos

durante

gravidez.

malformações

mais

frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

O tratamento com vários fármacos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar associado a

um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único

medicamento (monoterapia). Sempre que possível os regimes de politerapia deverão ser

simplificados.

O tratamento com anti-epilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que

pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe e/ou para

o feto.

estudos

pré-clínicos,

topiramato

revelou

teratogénico

modelos

animais

estudados

(ratinhos,

ratos

coelhos).

ratos,

topiramato

atravessa

barreira

placentária.

Não existem estudos sobre a utilização de Topiramato Normon na mulher grávida. No

entanto, Topiramato Normon só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios

potenciais compensarem o risco potencial.

Aleitamento

O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de topiramato no

leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações limitadas em doentes

sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite materno. Uma vez que um grande

número de fármacos são excretados no leite humano, deverá ser ponderada a decisão de

interromper o aleitamento ou o fármaco, tendo em consideração a importância do fármaco

para a mãe.

4.7 Efeitos sobre a Capacidade de Condução e Utilização de Máquinas

Topiramato Normon actua sobre o Sistema Nervoso Central e pode provocar sonolência,

tonturas ou outros sintomas relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados

podem

potencialmente

perigosos

doentes

conduzam

veículos

operem

máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente com o

medicamento.

4.8 Efeitos Indesejáveis

As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um dicionário da

OMS-ART modificado. A maioria dos efeitos indesejáveis, mais comuns nos ensaios

clínicos, foi ligeira a moderadamente grave e dependente de dose. Estes efeitos indesejáveis

dependentes de dose, iniciaram-se tipicamente na fase de titulação, mantendo-se na fase de

manutenção de dose, mas raramente tiveram início da fase de manutenção. Uma titulação

rápida e com doses iniciais elevadas foram associadas a maior incidência de efeitos

indesejáveis, conduzindo à interrupção do tratamento.

Ensaios Clínicos na Terapêutica Adjuvante da Epilepsia

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Uma vez que Topiramato Normon tem sido muito frequentemente co-administrado com

outros medicamentos anti-epilépticos, não é possível determinar quais os agentes, se existir

algum, que esteve associado aos acontecimentos adversos.

Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, alguns dos quais incluíram um período rápido de

titulação inicial, os acontecimentos adversos, que ocorreram com frequência igual ou

superior a 5% e com maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato, do que

no grupo placebo, incluíram: sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga, perturbações

na fala/ ou problemas no discurso, lentificação psicomotora, visão anormal, dificuldades

inespecíficas

memória,

confusão,

parestesia,

diplopia,

anorexia,

nistagmo,

náusea,

redução do peso corporal, problemas

linguagem, dificuldade de concentração/ ou

atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor.

Os acontecimentos adversos que ocorreram com menor frequência, mas considerados

potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: alterações do paladar,

agitação,

problemas

inespecíficos

cognição,

labilidade

emocional,

problemas

coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos/ ou psicoses, reacção agressiva/

ou comportamento agressivo, ideação ou tentativa de suicídio, leucopenia e nefrolitíase.

Também foram referidos casos isolados de fenómenos tromboembólicos, embora não tenha

sido estabelecida uma relação causal com o fármaco.

Crianças

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos adversos que ocorreram com

frequência igual ou superior a 5% e com uma maior incidência nos doentes pediátricos

tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram: sonolência, anorexia, fadiga,

nervosismo,

perturbações

personalidade,

dificuldade

concentração/

atenção,

reacção agressiva, redução do peso corporal, marcha anormal, perturbações do humor,

ataxia, sialorreia, náusea, dificuldades inespecíficas da memória, hipercinésia, tonturas,

perturbações da fala ou problemas relacionados com o discurso, e parestesias.

Os acontecimentos adversos que ocorreram com

menor

frequência

mas considerados

potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: labilidade emocional,

agitação, apatia, problemas inespecíficos da cognição, lentificação psicomotora, confusão,

alucinação, depressão e leucopenia.

Ensaios Clínicos na Monoterapia da Epilepsia

Qualitativamente,

o tipo

acontecimentos

adversos

observados

ensaios

clínicos

realizados em monoterapia foi geralmente idêntico aos observados durante os ensaios em

terapêutica adjuvante. Com excepção das parestesias e da fadiga, estes acontecimentos

adversos foram descritos com incidência idêntica ou menor nos ensaios em monoterapia.

Adultos

Em ensaios clínicos, os acontecimentos adversos clinicamente relevantes que ocorreram

com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes adultos tratados com topiramato,

incluíram: parestesias, cefaleias, tonturas, fadiga, sonolência, redução do peso corporal,

náuseas, e anorexia.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Crianças

Em ensaios clínicos, os acontecimentos adversos clinicamente relevantes que ocorreram

com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes em idade pediátrica tratados com

topiramato,

incluíram:

cefaleias,

fadiga,

anorexia

sonolência.

Ensaios Clínicos na Profilaxia da Enxaqueca

ensaios

clínicos

dupla

ocultação,

acontecimentos

adversos

clinicamente

relevantes que ocorreram com frequência igual ou superior a 5 % e com maior incidência

doentes

tratados

topiramato

grupo

placebo,

incluíram:

fadiga,

parestesias, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia, dispepsia, boca

seca,

redução

peso

corporal,

anorexia,

sonolência,

dificuldades

inespecíficas

memória, dificuldade de concentração/ ou atenção, insónia, ansiedade, alteração do humor,

depressão,

alteração

paladar,

alteração

visão.

Doentes tratados com topiramato experimentaram alterações médias do peso corporal,

dependentes de dose. Estas alterações não se verificaram no grupo placebo. Variações

médias de 0.0, - 2.3 %, -3,2% e – 3,8 % foram verificadas no grupo placebo e no grupo de

topiramato

doses

respectivamente.

Pós-comercialização e outras experiências

As reacções adversas estão organizadas segundo a sua frequência, utilizando a seguinte

convenção, calculada por doente/ano estimado de exposição.

Muito frequente

1/10

Frequente

1/100 e < 1/10

Pouco frequente

1/1000 e < 1/100

Raro

1/10 000 e < 1/1000

Muito Raro

< 1/10 000

frequências

descritas

abaixo

reflectem

taxas

reacções

adversas

relatadas

espontaneamente e não representam estimativas mais precisas do que as que podem ser

obtidas através dos estudos clínicos.

Foram recebidos relatos isolados de hepatite e insuficiência hepática que ocorreram em

doentes que tomavam

vários

medicamentos, enquanto estavam a ser tratados com o

topiramato. Foram igualmente relatados casos isolados de pele bulhosa e reacções da

mucosa, (incluindo eritema multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorrereu em doentes que tomavam outros

medicamentos, também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da

mucosa.

Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento com topiramato. A maioria destes

casos foi verificada em crianças.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito raro: leucopenia e neutropenia, trombocitopenia.

Doenças do metabolismo e da nutrição

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Raro: anorexia.

Muito raro: acidose metabolica (ver secção 4.4), redução do apetite, hiperamoniémia (ver

secção 4.5).

Doenças do foro psiquiátrico

Raro: depressão (ver secção 4.4), agitação e sonolência.

Muito

raro:

insónia,

estado

confusional,

alterações

psicóticas,

agressão,

halucinação,

ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio (ver secção 4.4), alteração na linguagem.

Doenças do sistema nervoso

Raro: parestesias, convulsões, cefaleias.

Muito

Raro:

alterações

discurso,

disgeusia,

amenésia,

alterações

memória,

convulsões por interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

Afecções oculares

Raro: alterações da visão, visão turva.

Doenças gastrintestinais

Raro: náusea.

Muito Raro: diarreia, dor abdominal e vómitos.

Alterações dos tecidos cutâneos

Raro: alopécia. Subcutâneos

Muito Raro: eritema.

Doenças renais e urinárias

Raro: nefrolitíase (ver secção 4.4)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Raro: fadiga.

Muito raro: pirexia, sensação de mau estar, astenia.

Exames complementares de diagnóstico

Raro: redução do peso corporal.

4.9 Sobredosagem

Sinais e sintomas

Foram descritos casos de sobredosagem com topiramato.

Os sinais e sintomas incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva,

diplopia,

défice

intelectual,

letargia,

coordenação

anormal,

torpor,

hipotensão,

abdominal, agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na

maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens decom politerapia

envolvendo topiramato. A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica

grave (ver secção 4.4). Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

topiramato

admitido

hospital

coma

durou

20-24

horas,

seguido

recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se esvaziar-

se o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão activado

mostrou adsorver topiramato

vitro. Deve

ser efectuado um tratamento de suporte

apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do topiramato do

organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6. Sistema nervoso central. Antipiléticos e anticonvulsivantes;

Código ATC: N03AX11

Química

topiramato

quimicamente

designado

como

2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)

fructopiranose sulfamato. A fórmula molecular é C12H21NO8S. O peso molecular é de

339,36. O topiramato é um pó branco cristalino com sabor amargo. O topiramato é mais

solúvel em soluções alcalinas contendo hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH

de 9 a 10. Facilmente solúvel em acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A

solubilidade na água é de 9,8 mg/ml. A sua solução saturada tem um pH de 6,3.

O topiramato é classificado como um monossacárido sulfamato-substituído. Desconhece-se

o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o seu efeito anticonvulsivante. Os estudos

electrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurónios identificaram três propriedades

farmacológicas, que podem contribuir para a eficácia anticonvulsivante do topiramato. O

topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando os

neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um bloqueio dos

canais de sódio estado-dependente.

O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo

aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões cloreto

nos neurónios, sugerindo que o topiramato potência a actividade deste neurotransmissor

inibitório.

Este

efeito

não

bloqueado

pelo

flumazenil,

antagonista

benzodiazepinas, nem o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal,

diferenciando o topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA.

Como o perfil anti-epilético do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas,

pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível às benzodiazepinas. O topiramato

antagoniza a capacidade do kainato em activar os receptores do aminoácido excitatório

(glutamato),

subtipo

kainato/AMPA

-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido

propiónico), mas não teve efeito aparente na actividade de N-metil-D-aspartato (NMDA)

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

nos receptores do subtipo NMDA. Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da

concentração num intervalo de 1 mcM a 200 mcM, com um mínimo de actividade de 1

mcM a 10 mcM. Além disto, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica.

Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido

inibidor da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes

da actividade anti-epiléptica do topiramato. Em estudos animais o topiramato apresenta

actividade anticonvulsivante nos testes de crises máximas por electrochoques (MES) em

ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas

e ausência de crises no rato espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas

induzidas nos ratos por inflamação da amígdala ou por isquémia global.

O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo

antagonista do receptor GABAA, pentilenetetrazol. Estudos realizados em ratinhos em que

efectuada

administração

simultâneo

topiramato

carbamazepina

fenobarbital, mostraram actividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação

com a fenitoína mostrou actividade anticonvulsivante aditiva.

ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados, não

foi demonstrada

nenhuma correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em

seres humanos, não se demonstrou qualquer evidência de tolerância.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

5.2 Propriedades Farmacocinéticas

O perfil

farmacocinético de topiramato em comparação com outros fármacos anti-

epilépticos mostra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração

predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e

ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode

ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização

das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma

relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou acontecimentos

adversos.

O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral de

100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração

plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 mcg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na

radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100mg

de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de alimentos não exerce um efeito

clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do topiramato. Geralmente 13-17%

de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas. Observou-se uma baixa capacidade de

ligação do topiramato nos eritrócitos que são saturáveis para concentrações plasmáticas

superiores a 4 mcg/ml. O volume de distribuição varia inversamente com a dose. O

volume médio aparente de distribuição foi de 0,80 - 0,55 l/kg para uma dose única de 100

a 1200 mg. Detectou-se um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o

sexo feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior

percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O

topiramato é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica antiepilética

concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras de fármacos. Seis

metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoconjugação foram isolados,

caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres humanos. Cada

metabolito

representa

menos

radioactividade

total

excretada

após

administração de C14–topiramato. Testaram-se dois metabolitos, que retiveram a maior

parte

estrutura

topiramato,

verificou-se

possuíam

pouca

nenhuma

actividade

anticonvulsivante.

seres

humanos,

principal

eliminação

topiramato inalterado e dos seus metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose).

Aproximadamente 66% da dose de C14 –topiramato foi excretada na forma intacta na

urina, em quatro dias. Após a administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas

vezes ao dia, a média da depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17

ml/min, respectivamente.

Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por

estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide

e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a

depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral.

topiramato

exibe

baixa

variabilidade

inter-individual

concentrações

plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética

do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um

aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes

com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações

plasmáticas no estado estacionário. A Cmáx média após a administração por via oral de

doses múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76

mcg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas

vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21

horas. A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg,

duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina mostra um aumento proporcional à

dose nas concentrações plasmáticas de topiramato. A depuração plasmática e renal de

topiramato sofre uma redução nos doentes com insuficiência renal (CLcr

≤≤

60 ml/min),

e a depuração plasmática encontra-se reduzida nos doentes renais em estadio terminal.

Como

resultado,

são

esperadas

concentrações

plasmáticas

mais

elevadas

estado

estacionário

para

dose

determinada

doentes

insuficiência

renal,

comparativamente a doentes com função renal normal.

O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise. A depuração

plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência hepática moderada

a grave. A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na

ausência de doença renal subjacente.

Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade

farmacocinética

topiramato

crianças,

como

adultos,

terapêutica

adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas

no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças

têm uma maior depuração e uma semivida de eliminação mais curta. Consequentemente,

em crianças, as concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg

deve ser mais baixa comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os fármacos anti-

epilépticos indutores das enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas no

estado estacionário.

5.3 Dados de Segurança Pré-Clínica

A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato foi

bem tolerada.

Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos ratos, a

qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento. Foram observados tumores no

músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por via oral até 300 mg/kg durante 21

meses) e parece ser um efeito único nesta espécie. Uma vez que não existe ensaio

aplicável ao homem não foram considerados clinicamente relevantes. Estes achados não

foram observados no estudo de carcinogenicidade do rato (doses orais até 120 mg/kg/dia,

durante 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos de topiramato observados

nestes

estudos,

podem

estar

relacionados

fraca

indução

enzimas

metabolizadoras de fármacos ou pela fraca inibição da anidrase carbónica. Apesar da

toxicidade materna e paterna em doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou

nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com doses até 100 mg/dia.

semelhança

passa

outros

fármacos,

topiramato

revelou-se

teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). No ratinho, o

peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de 500

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

mg/kg/dia,

juntamente

toxicidade

materna.

Especialmente,

números

malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco

(20,

mg/kg/dia),

não

observaram,

para

além

disso,

diferenças

significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas, sugestivas de

que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade materna. Em ratos, a

toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose (redução no

peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses até 20 mg/kg/dia, com

efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos) com doses de 400

mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada com a dose foi

observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal (aumento de

letalidade)

até

mg/kg/dia,

efeitos

teratogénicos

(malformações

costelas

vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia. Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e

coelhos eram semelhantes aos verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não

tendo estado associados a malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento

foram igualmente evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento

para os recémnascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a

gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária. Numa

bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não revelou potencial

genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos Excipientes

Núcleo do comprimido: lactose anidra, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose,

estearato de magnésio e sílica coloidal anidra;

Revestimento do comprimido: hipromelose, dióxido de titânio (E-171), macrogol 6000.

Os comprimidos de 50 mg e 100 mg possuem adicionalmente óxido de ferro amarelo (E-

172). Os comprimidos de 200 mg possuem adicionalmente óxido de ferro vermelho (E-

172).

6.2 Incompatibilidades

Nenhuma conhecida.

6.3 Prazo de Validade

3 anos

6.4 Precauções Especiais de Conservação

Conservar a temperatura inferior a 30 ºC.

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente

Blister Alu/Alu-Poli-PVC.

Topiramato

Normon

Comprimidos

revestidos

película

apresenta-se

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato

Normon

Comprimidos

revestidos

película

apresenta-se

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato Normon 100

mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

Topiramato Normon 200

mg Comprimidos revestidos por película apresenta-se em

embalagens de 20 comprimidos revestidos por película, 60 comprimidos revestidos por

película e 500 comprimidos revestidos por película (embalagem hospitalar).

É possível que não estejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções Especiais de Eliminação e Manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Normon, S.A.

Rua Mouzinho da Silveira, 10

1250 - 167 Lisboa

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Topiramato Normon 25 mg Comprimidos revestidos por película

N.º

registo:

5128137

Blister

Alu/Alu-Poli-PVC,

Comprimidos

revestidos por película

N.º

registo:

5129424

Blister

Alu/Alu-Poli-PVC,

Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129432 – 25 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 500 Comprimidos

revestidos por película

APROVADO EM

23-01-2009

INFARMED

Topiramato Normon 50 mg Comprimidos revestidos por película

N.º

registo:

5129440

Blister

Alu/Alu-Poli-PVC,

Comprimidos

revestidos por película

N.º

registo:

5129457

Blister

Alu/Alu-Poli-PVC,

Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129465 – 50 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 500 Comprimidos

revestidos por película

Topiramato Normon 100 mg Comprimidos revestidos por película

N.º de registo: 5129473 – 100 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 20 Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129507 – 100 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 60 Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129515 – 100 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 500 Comprimidos

revestidos por película

Topiramato Normon 200 mg Comprimidos revestidos por película

N.º de registo: 5129523 – 200 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 20 Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129531 – 200 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 60 Comprimidos

revestidos por película

N.º de registo: 5129549 – 200 mg, Blister de Alu/Alu-Poli-PVC, 500 Comprimidos

revestidos por película

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Agosto de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO