Topiramato Mer 100 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topiramato Mer 25 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 50 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 100 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 200 mg comprimidos revestidos por película

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Topiramato Mer e para que é utilizado

2. Antes de tomar Topiramato Mer

3. Como tomar Topiramato Mer

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Topiramato Mer

6. Outras informações

1. O QUE É TOPIRAMATO MER E PARA QUE É UTILIZADO

Topiramato Mer pertence a um grupo de medicamentos denominado “medicamentos

antiepilépticos”. É utilizado em:

monoterapia no tratamento de convulsões em adultos e crianças com idade

superior a 6 anos.

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões para adultos e crianças, de

idade igual ou superior a 2 anos.

Para prevenir enxaquecas em adultos.

2. ANTES DE TOMAR TOPIRAMATO MER

Não tome Topiramato Mer

se tem alergia (hipersensibilidade) ao topiramato ou a qualquer outro componente

de Topiramato Mer(descritos na secção 6).

Na prevenção da enxaqueca, se está grávida ou poderá ficar mas não está a

utilizar

contracepção

eficaz

(para

mais

informações,

secção

“gravidez

aleitamento”).

Se não tem a certeza se a situação acima se aplica a si, consulte o seu médico ou

farmacêutico antes de tomar Topiramato Mer.

Tome especial cuidado com Topiramato Mer

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato Mer se:

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tem problemas nos rins, especialmente pedras nos rins ou se faz diálise;

tem historial de alterações sanguíneas e de fluido corporal (acidose metabólica);

tem problemas de fígado;

tem problemas nos olhos, especialmente glaucoma;

tem problemas de crescimento;

está a efectuar uma dieta altamente calórica (dieta cetogénica).

Se não tem a certeza se algum dos pontos acima mencionados se aplica a si,

consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato Mer.

É importante que não pare de tomar o seu medicamento sem consultar primeiro o

seu médico.

Deve de igual modo falar primeiro com o seu médico antes de tomar qualquer

medicamento contendo topiramato que não o Topiramato Mer.

Pode vir a perder peso ao tomar Topiramato Mer, por isso, o seu peso deve ser

verificado regularmente enquanto estiver a tomar este medicamento. Se estiver a

perder demasiado peso ou se a criança não estiver a ganhar peso suficiente, consulte

o seu médico.

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepilépticos como

Topiramato Mer, apresentaram pensamentos de auto-agressão e suicídio. Se a

qualquer momento tiver estes pensamentos deve consultar imediatamente o seu

médico.

Ao tomar Topiramato Mer com outros medicamentos

Informe

seu médico

farmacêutico se

estiver

tomar

ou tiver tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita

médica, vitaminas ou medicamento à base de plantas. Topiramato Mer e alguns

medicamentos podem interagir entre si. Por vezes, a dose de Topiramato Mer ou de

outro medicamento que está a tomar, poderá ter de ser ajustada.

Diga ao seu médico ou farmacêutico se está especialmente a tomar:

outros medicamentos que podem comprometer ou reduzir o seu pensamento,

concentração ou

coordenação muscular (isto é, medicamentos depressores do sistema nervoso

central, tais como

relaxantes musculares e sedativos);

pílulas contraceptivas. Topiramato Mer pode diminuir a eficácia da sua pílula.

Consulte o seu médico caso tenha alterações na sua hemorragia menstrual enquanto

estiver a tomar a pílula contraceptiva e Topiramato Mer.

Guarde consigo uma lista de todos os medicamentos que toma. Mostre essa lista ao

seu médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato Mer.

Outros medicamentos que deverá informar o seu médico ou farmacêutico incluem

medicamentos

antiepilépticos,

risperidona,

lítio,

hidroclorotiazida,

metformina,

pioglitazona, gliburide, amitriptilina, propranolol, diltiazem, venlafaxina, flunarizina.

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Se não tem a certeza se algum dos pontos acima mencionados se aplica a si,

consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Topiramato Mer.

Ao tomar Topiramato Mer com alimentos e bebidas

Pode tomar Topiramato Mer com ou sem alimentos. Durante o tratamento com

Topiramato Mer beba uma grande quantidade de fluidos durante o dia para prevenir

pedras nos rins enquanto estiver a tomar Topiramato Mer. Deve evitar beber álcool

enquanto estiver a tomar Topiramato Mer.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico antes de tomar Topiramato Mer se está grávida, a tentar

engravidar ou a amamentar. O seu médico decidirá se pode tomar Topiramato Mer.

Tal como outros medicamentos antiepilépticos, existe um risco de causar dano ao

feto se Topiramato Mer é tomado durante a gravidez.

Certifique-se que está bem informada acerca dos riscos e benefícios de tomar

Topiramato Mer para a epilepsia durante a gravidez.

Não deve tomar Topiramato Mer para a prevenção da enxaqueca se está grávida ou

pode estar grávida e não está a utilizar contracepção eficaz.

As mães que amamentam enquanto estão a tomar Topiramato Mer devem dizer ao

seu médico assim que notarem algo fora do normal com a criança.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Durante o tratamento com Topiramato Mer pode ocorrer tonturas, cansaço e

problemas na visão. Não conduza ou utilize ferramentas ou máquinas sem consultar

o seu médico primeiro.

Informações importantes sobre alguns componentes de Topiramato Mer

Topiramato

contém

lactose.

informado

pelo

seu médico

que tem

intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR TOPIRAMATO MER

Tome Topiramato Mer sempre de acordo com as indicações do seu médico. Fale com

o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Tome Topiramato Mer exactamente como o seu médico lhe indicou. O seu médico

irá normalmente iniciar o seu tratamento com uma dose mais baixa de Topiramato

Mer que depois é aumentada lentamente, até atingir a dose mais adequada.

Topiramato Mer comprimidos devem ser engolidos inteiros. Evite mastigar os

comprimidos uma vez que podem ter um sabor amargo.

Topiramato Mer pode ser tomado antes, durante, ou após a refeição. Enquanto

estiver a tomar Topiramato Mer beba muitos líquidos durante o dia para prevenir

pedras nos rins.

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Se tomar mais Topiramato Mer do que deveria

Consulte o seu médico imediatamente. Leve consigo a embalagem.

Pode sentir sonolência ou cansaço ou ter movimentos anormais do corpo,

dificuldade em manter-se em pé e andar, sentir-se tonto devido a uma tensão

arterial baixa, ou ter um batimento cardíaco anormal ou ataques.

Pode ocorrer sobredosagem se estiver a tomar outros medicamentos em associação

com Topiramato Mer.

Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato Mer

Se verificou que se esqueceu de tomar uma dose, tome essa dose assim que se

lembrar.

Contudo, se está quase na hora da próxima dose, essa dose deve ser omitida e o

tratamento deverá continuar como habitualmente. Se foram omitidas duas ou mais

doses, contacte o seu médico.

Não tome uma dose a dobrar (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma

dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Topiramato Mer

Não pare de tomar este medicamento a não ser que o seu médico o tenha indicado.

Os seus sintomas podem voltar. Se o seu médico decidir parar esta medicação, a

dose deve diminuir gradualmente durante alguns dias.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, consulte o seu

médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos Topiramato Mer pode causar efeitos secundários, no

entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

A frequência dos efeitos secundários possíveis listados abaixo é definida da seguinte

forma:

muito frequentes (afectam mais de 1 utilizador em cada 10)

frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100)

pouco frequentes (afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000)

raros (afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000)

muito raros (afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000)

desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Efeitos secundários muito frequentes incluem:

Perda de peso

Sensação de formigueiro nos braços e pernas

Sonolência

Tonturas

Diarreia

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Náuseas

Corrimento nasal, nariz entupido e dor de garganta

Cansaço

Depressão

Efeitos secundários frequentes incluem:

Variações de humor ou comportamento, incluindo raiva, nervosismo e tristeza

Aumento de peso

Diminuição ou perda de apetite

Número reduzido das células vermelhas

Alterações no pensamento e grau de alerta, tal como confusão, problemas na

concentração, memória ou pensamento lento

Discurso pouco claro

Descoordenação ou problemas na marcha

Tremor involuntário dos braços, mãos e pés

Reduzido sentido do tacto ou sensação

Movimento involuntário dos olhos

Sentido do gosto alterado

Perturbações visuais, visão turva, visão dupla

Som agudo e constante no ouvido

Dor de ouvidos

Falta de ar

Sangrar do nariz

Vómitos

Prisão de ventre

Dor de estômago

Indigestão

Boca seca

Formigueiro ou entorpecimento da boca

Pedras nos rins

Vontade de urinar com frequência

Dor ao urinar

Queda de cabelo

Erupção na pele e/ ou comichão

Dor na articulação

Espasmos, contracções ou fraqueza muscular

Dor no peito

Febre

Perda de força

Sensação geral de mal-estar

Reacção alérgica

Efeitos secundários pouco frequentes incluem:

Cristais na urina

Contagem de células sanguíneas anormal, incluindo diminuição do número de

glóbulos brancos ou de plaquetas ou aumento do número de eosinófilos

Batimento cardíaco anormal ou diminuição do batimento cardíaco

Glândulas do pescoço, axilas e virilhas, inchadas

Aumento das convulsões

Problemas na comunicação verbal

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Ptialismo

Inquietação ou aumento da actividade física e mental

Perda de consciência

Desmaio

Movimentos lentos ou diminuídos

Alterações ou má qualidade do sono.

Compromisso ou sentido do olfacto alterado

Problemas ao escrever à mão

Sensação de movimentos por baixo da pele

Problemas nos olhos tais como, olho seco, sensibilidade à luz, contracções

involuntárias, lacrimejo e diminuição da visão

Diminuição ou perda da audição

Rouquidão

Inflamação do pâncreas

Gases

Azia

Falta de sensibilidade ao toque na boca

Hemorragia nas gengivas

Sensação de enfartamento ou inchaço

Dor ou sensação de queimadura na boca

Mau hálito

Incontinência urinária e/ou fecal

Urgência na micção

Dor na zona dos rins e/ou bexiga causada por pedras nos rins

Diminuição ou perda de transpiração

Descoloração da pele

Inchaço na pele localizado

Inchaço da face

Inchaço das articulações

Rigidez músculosquelética

Aumento dos níveis de acidez no sangue

Diminuição dos níveis de potássio no sangue

Aumento do apetite

Aumento da sede e ingestão anormal de grandes quantidades de líquidos

Pressão arterial baixa ou diminuição da pressão arterial quando se levanta

Afrontamentos

Doença do tipo gripal

Arrefecimento das extremidades (p. ex. mãos e face)

Dificuldades na aprendizagem

Distúrbios na função sexual (disfunção eréctil, perda da líbido)

Alucinações

Diminuição da comunicação verbal

Efeitos secundários raros incluem:

Sensibilidade cutânea aumentada

Sentido do olfacto comprometido

Glaucoma, definido como uma obstrução na drenagem de líquido no olho causando

aumento da pressão ocular, dor e diminuição da visão

Acidose tubular renal

Reactividade

grave

pele,

como

Síndrome

Steven-Johnson,

dermatose fatal em que a camada superior da pele se separa da camada inferior, e

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eritema multiforme, uma condição que se caracteriza pela presença de manchas

vermelhas com relevo que podem formar bolhas.

Odor

Inchaço nos tecidos perto do olho

Síndrome de Raynaud. Uma perturbação que afecta os vasos sanguíneos dos dedos

das mãos e pés e orelhas e que causam dor e sensibilidade ao frio.

Calcificação dos tecidos (calcinose)

Efeitos secundários de frequência desconhecida:

Maculopatia, uma doença da mácula, pequeno ponto na retina onde a visão é mais

nítida.

Deve consultar o seu médico se notar alteração ou diminuição da sua visão.

Inchaço da conjuntiva do olho.

Necrose tóxica epidérmica, que é a forma mais severa do Síndrome de Steven-

Johnson (ver pouco frequentes).

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR TOPIRAMATO MER

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Topiramato Mer após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não

necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Topiramato Mer

A substância activa é o topiramato.

Cada comprimido revestido por película de Topiramato Mer contém 25 mg, 50 mg,

100 mg ou 200 mg de topiramato.

- Os outros componentes de Topiramato Mer são:

Núcleo: celulose microcristalina, lactose, amido de milho, crospovidona, estearato de

magnésio e sílica coloidal anidra.

Revestimento: copolímero básico de metacrilato de butilo, laurilsulfato de sódio,

ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, estearato de magnésio, óxido de ferro

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amarelo (Topiramato Mer 50 mg e 100 mg), óxido de ferro vermelho (Topiramato

Mer 200 mg).

Qual o aspecto de Topiramato Mer e conteúdo da embalagem

Topiramato Mer encontra-se sob a forma de comprimidos revestidos por película, em

Embalagens de 20 e 60 comprimidos (Topiramato Mer 25 mg) ou em embalagens de

60 comprimidos (Topiramato Mer, 50 mg, 100 mg e 200 mg).

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Mer Medicamentos, Lda.

Rua João de Deus, 19

2700-487 Amadora

Portugal

Fabricante

Sofarimex – Indústria Química e Farmacêutica, Lda.

Av. das Indústrias

Alto de Colaride, Agualva

2735-213 Cacém

Generis Farmacêutica, S.A.

Rua João de Deus, 19, Venda Nova

2700-487 Amadora

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Topiramato Mer 25 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 50 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 100 mg comprimidos revestidos por película

Topiramato Mer 200 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de topiramato.

Excipiente: contém lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (Comprimido).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Em monoterapia em doentes adultos, adolescentes e crianças de idade superior a 6

anos, com crises parciais com ou sem generalização secundária e crises tónico-

clónicas primárias generalizadas.

Terapêutica adjuvante em crianças de idade igual ou superior a 2 anos, adolescentes

e adultos com crises parciais com ou sem generalização secundária ou crises tónico-

clónicas primárias generalizadas e para o tratamento de crises associadas ao

síndrome de Lennox-Gastault.

O topiramato é indicado para a profilaxia da enxaqueca, em adultos após avaliação

cuidadosa de possíveis opções alternativas de tratamento. O topiramato não é

indicado para tratamento agudo.

4.2 Posologia e modo de administração

Generalidades

Recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de uma

titulação, até ser alcançada uma dose eficaz. A posologia e a taxa de titulação devem

ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

Topiramato Mer está disponível em comprimidos revestidos por película. Não se

recomenda o fraccionamento dos comprimidos.

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Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para

optimizar a terapêutica com Topiramato Mer. Em ocasiões raras, a associação de

topiramato à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um

resultado clínico favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina

em terapêutica adjuvante com topiramato pode necessitar de ajuste da dose de

topiramato.

Topiramato Mer pode ser tomado independentemente das refeições.

doentes

historial

convulsões

epilepsia,

fármacos

antiepilépticos incluindo o topiramato devem ser descontinuados gradualmente para

minimizar o potencial de convulsões ou aumento da frequência destas. Em ensaios

clínicos, as dosagens diárias foram diminuídas com intervalos semanais de 50-100

mg em adultos com epilepsia e 25-50 mg em adultos a receber topiramato com

doses até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em ensaios clínicos em

pediatria, o topiramato foi gradualmente descontinuado durante um período de 2 a 8

semanas.

Monoterapia em epilepsia

Generalidades

Quando se suspende a administração concomitante de antiepilépticos de forma a

possibilitar a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que

poderão ocorrer no controlo das convulsões. A menos que aspectos de segurança

exijam

interrupção

abrupta

antiepilépticos

administrados

concomitantemente, é recomendado uma redução gradual, de aproximadamente um

terço do antiepiléptico administrado em simultâneo, de duas em duas semanas.

Quando se suspendem medicamentos indutores enzimáticos, os níveis de topiramato

aumentam. Se for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na

posologia de Topiramato Mer.

Adultos

Quer a dose, quer a titulação devem ser avaliadas através da resposta clínica. A

titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana.

A dose pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas,

administrados em duas tomas. Se o doente não tolerar o regime de titulação, podem

ser efectuados incrementos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de

dose.

A dose inicial recomendada para monoterapia com topiramato, em adultos, é de 100

mg/dia

mg/dia,

administrada

duas

tomas.

dose

máxima

diária

recomendada é de 500 mg/dia, também administrada em duas tomas. Alguns

doentes com formas refractárias de epilepsia toleraram 1000 mg/dia de topiramato,

em monoterapia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos

incluindo idosos, na ausência de doença renal subjacente.

População pediátrica (crianças com idade superior a 6 anos)

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Quer a dose, quer a taxa de titulação em crianças devem ser avaliadas pelo

resultado clínico. O tratamento de crianças de idade superior a 6 anos deve ser

iniciado com 0,5 a 1 mg/kg dia, administrados à noite, durante a primeira semana.

Esta dose pode ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas,

com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de

titulação, podem ser efectuados aumentos menores ou intervalos maiores entre cada

aumento de dose.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de

idade superior a 6 anos, é de 100 mg/dia dependendo do resultado clínico, (isto é, 2

mg/kg/dia em crianças entre os 6 e os 16 anos de idade).

Terapêutica adjuvante da epilepsia (crises parciais com ou sem generalização

secundária, crises primárias generalizadas tónico-clónicas ou crises associadas ao

síndrome de Lennox-Gastault)

Adultos

A terapêutica deve ser iniciada com 25 - 50 mg, administrados à noite, durante uma

semana. Embora esteja descrita, a utilização de doses iniciais mais baixas não foi

estudada sistematicamente. Posteriormente, a dose deve ser aumentada de 25 -50

mg/dia, em intervalos de tempo semanais ou quinzenais, sendo a dose administrada

em duas tomas. Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose

única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi a dose eficaz

mais baixa. A dose diária habitual é de 200 - 400 mg, dividida em duas tomas.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na

ausência de doença renal subjacente. (ver secção 4.4).

População pediátrica (crianças de idade igual ou superior a 2 anos)

A dose total diária recomendada de Topiramato Mer (topiramato) como terapêutica

adjuvante é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A

titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3

mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. A dose deve ser

aumentada semanalmente ou quinzenalmente, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia,

(administrados em duas tomas diárias), para obter uma resposta clínica óptima.

Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Enxaqueca

Adultos

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento profiláctico da

enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. A titulação deve ser iniciada

com 25 mg, administrados à noite, durante 1 semana. A dose deve ser então

aumentada em 25 mg diários, com intervalos de uma semana. Se o doente não

suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os

ajustes de dose.

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INFARMED

Alguns doentes podem sentir melhorias com uma dose diária total de 50 mg/dia. Os

doentes tomaram uma dose total diária até 200 mg/dia. Esta dose pode ter

benefícios em alguns doentes, no entanto, é aconselhada precaução devido ao

aumento da incidência de efeitos indesejáveis.

População pediátrica

Topiramato Mer (topiramato) não é recomendado no tratamento ou prevenção da

enxaqueca em crianças devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia.

Recomendações gerais de posologia para Topiramato Mer em populações especiais

de doentes

Compromisso renal

O topiramato deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso

renal (CLcr ≤ 60 ml/min), uma vez que a depuração plasmática e renal do

topiramato estão diminuídas. Indivíduos com compromisso renal conhecido podem

necessitar de mais tempo para atingir o estado estacionário em cada dose.

Uma vez que o topiramato é removido do plasma por hemodiálise, deve ser

administrado em doentes com insuficiência renal em estadio final, nos dias em que a

hemodiálise é efectuada, uma dose suplementar de Topiramato Mer igual ou

aproximadamente

igual

metade

dose

habitualmente

administrada

Topiramato Mer. A dose suplementar deve ser administrada em doses divididas no

início e no fim do procedimento de hemodiálise. Esta dose suplementar pode variar

de acordo com o tipo de equipamento de diálise utilizado.

Compromisso hepático

O topiramato deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso

hepático moderado a grave, uma vez que a depuração do topiramato está diminuída.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos desde que a sua função renal

esteja intacta.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Na profilaxia da enxaqueca em mulheres em idade fértil se não estiverem a utilizar

métodos contraceptivos eficazes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Nas situações em que a descontinuação rápida de topiramato seja clinicamente

necessária, é recomendado uma monitorização adequada (ver secção 4.2 para mais

informações).

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INFARMED

Assim como com outros fármacos antiepilépticos, alguns doentes podem ter um

aumento na frequência das crises ou de início de novos tipos de crises com

topiramato. Este fenómeno pode ser a consequência de uma sobredosagem, de uma

diminuição

concentrações

plasmáticas

antiepilépticos

utilização

concomitante, da progressão da doença ou um efeito paradoxal.

Uma adequada hidratação durante o tratamento com topiramato é muito importante.

A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma adequada

hidratação, antes e durante actividades como o exercício físico ou a exposição a

temperaturas elevadas, pode reduzir o risco de acontecimentos de reacções adversas

relacionada com o calor (ver secção 4.8).

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão

durante o tratamento com topiramato.

Suicídio/Ideação suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados

com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-

análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo,

mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento

suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica esse risco e os dados

disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o topiramato.

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos relacionados com suicídio

(ARS) (ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio) ocorreram com frequências

de 0,5% em doentes tratados com topiramato (46 de 8652 doentes tratados) e com

uma incidência quase três vezes superior aos doentes tratados com placebo (0,2%;

8 dos 4045 doentes tratados).

Como tal, os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e

comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento mais

adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde aos doentes) devem

ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e

comportamento suicida.

Nefrolitíase

Em alguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o

risco de formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados,

tais como, cólica renal, dor lombar ou dor nos flancos, pode ser superior.

Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos,

antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de

risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento

com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos

associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

Função hepática diminuída

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doentes

alteração

função

hepática,

recomenda-se

precaução

administração de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Uma síndrome consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo

fechado foi notificado em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem

início agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. As descobertas

oculares incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão)

e aumento da pressão intra-ocular. A midríase pode estar ou não presente. Este

síndrome pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento

anterior do cristalino e íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os

sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com

topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro

em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo

fechado associado a topiramato foi notificado em doentes em idade pediátrica, bem

como em adultos.

O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão rapidamente quanto possível e

de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão

intra-ocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da pressão intra-

ocular.

Uma pressão intra-ocular elevada de qualquer etiologia, se não for tratada, pode dar

origem a sequelas graves incluindo uma perda permanente da visão.

Deve ser efectuada uma avaliação do tratamento com topiramato em doentes com

um historial de distúrbios visuais.

Acidose metabólica

acidose

metabólica

hiperclorémica,

“non-anion

gap”

(isto

redução

bicarbonato sérico abaixo dos níveis normais de referência, na ausência de alcalose

respiratória),

está

associada

ao tratamento com topiramato. Esta

redução

bicarbonato sérico deve-se ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbónica

renal. Geralmente, a redução de bicarbonato ocorre no início do tratamento,

podendo, no entanto, ocorrer em qualquer altura do tratamento. Estas reduções de

bicarbonato são ligeiras a moderadas (com reduções médias de 4 mmol/l para doses

de 100 mg/dia ou mais de topiramato, em adultos, e de aproximadamente 6

mg/Kg/dia, em doentes pediátricos). Raramente, os doentes apresentaram redução

para

valores

inferiores

mmol/l.

Situações

clínicas

terapêuticas

predisponham

acidose,

(tais

como,

doenças

renais,

alterações

respiratórias

severas,

estados

epilépticos,

diarreia,

cirurgia,

dieta

cetogénica,

alguns

medicamentos), podem ter um efeito aditivo à redução de bicarbonato provocada

pelo topiramato.

A acidose metabólica crónica aumenta o risco de formação de cálculos renais e pode

potencialmente levar a osteopenia.

A acidose metabólica crónica, em doentes pediátricos, pode reduzir as taxas de

crescimento.

efeito

topiramato

sequelas

ósseas

não

estudado

sistematicamente em populações pediátricas ou adultas.

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

De acordo com a situação clínica inicial, uma avaliação adequada, incluindo níveis

plasmáticos de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato.

Se a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser tida em consideração a

redução da dose ou a interrupção do tratamento com topiramato (através de uma

diminuição gradual da dose).

O topiramato deve ser utilizado com precaução em doentes cujas condições ou

tratamentos sejam um factor de risco para o aparecimento de acidose metabólica.

Suplementação alimentar

Alguns

doentes

podem ter

diminuição

peso

durante

tratamento

topiramato. É recomendado que os doentes em tratamento com o topiramato sejam

monitorizados para a perda de peso. Deve ser considerada a administração de um

suplemento alimentar ou aumento da ingestão de alimentos em doentes que percam

peso, durante a administração do topiramato.

Intolerância à lactose

Topiramato Mer contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de

intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose

não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos do topiramato sobre outros medicamentos antiepilépticos

associação

topiramato

outros

medicamentos

antiepilépticos

(fenitoína,

carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, ou primidona) não afecta as suas

concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto em doentes ocasionais

em que a associação de topiramato à fenitoína pode provocar uma elevação das

concentrações plasmáticas desta. Isto deve-se possivelmente à inibição da isoforma

duma enzima polimórfica específica (CYP2C19). Consequentemente, em qualquer

doente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade,

deve proceder-se à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética com doentes epilépticos indicou que a

adição do topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas

desta, para doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve

alteração das concentrações plasmáticas de topiramato durante e após a interrupção

do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

O topiramato inibe a enzima CYP 2C19 e pode interferir com outras substâncias que

são

metabolizadas

esta

enzima

(por

exemplo:

diazepam,

imipramina,

moclobemida, proguanilo, omeprazol).

Efeitos de outros medicamentos antiepilépticos sobre o topiramato

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática do topiramato. A

associação

interrupção

tratamento

fenitoína

carbamazepina,

terapêutica com topiramato, pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas

alterações devem ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

interrupção do tratamento com ácido valpróico não produz alterações clinicamente

significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato pelo que, neste caso, não

é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Mer. Os resultados destas

interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado Concentração do FAE Concentração de

topiramato

Fenitoína

Carbamazepina (CBZ)

Ácido valpróico

Lamotrigina

Fenobarbital

Primidona

= Sem efeito sobre a concentração plasmática (alteração ≤ 15%)

= Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados

= Redução das concentrações plasmáticas

NE = Não estudado

= Fármaco antiepiléptico

Outras interacções medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática da

digoxina sérica diminui 12% devido à administração concomitante de topiramato.

Não foi estabelecida a relevância clínica desta observação. Quando se adiciona ou

retira topiramato a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina,

deve prestar-se especial atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do Sistema Nervoso Central

A administração concomitante de topiramato e álcool ou outros medicamentos

depressores do Sistema Nervoso Central não foi avaliada em estudos clínicos. É

recomendado que Topiramato Mer não seja utilizado concomitantemente com álcool

ou outros medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central.

Hipericão (Hypericum perforatum)

Pode ser observada com a administração concomitante de topiramato e de Hipericão,

uma diminuição das concentrações plasmáticas resultando numa perda de eficácia. O

potencial de interacção não foi avaliado em estudos clínicos.

Contraceptivos orais

estudo

interacção

farmacocinética,

voluntárias

saudáveis,

administração concomitante de um contraceptivo oral, constituído por 1 mg de

noretindrona (NET) e 35 µg de etinilestradiol (EE) e topiramato em doses de 50 a

200 mg/dia administrado na ausência de outros fármacos, não foi associado a

alterações

significativas

exposição

(AUC)

qualquer

componente

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

contraceptivo oral. Num outro estudo, a exposição de etinilestradiol diminuiu de

forma estatisticamente significativa, para doses de 200, 400 e 800 mg/dia de

topiramato

(18%,

30%,

respectivamente),

quando

administrado

como

terapêutica adjuvante a doentes epilépticos a tomar ácido valpróico. Em ambos os

estudos, o topiramato (em doses de 50-200 mg/dia em voluntários saudáveis e 200-

800 mg/dia em doentes epilépticos), não afectou a significativamente a exposição da

NET. Apesar de existir uma diminuição da exposição ao EE, dependente da dose,

para

doses

entre

200-800

mg/dia

doentes

epilépticos),

não

registou

alteração dependente da dose significativa na exposição ao EE, para doses entre 50-

200 mg/dia (em voluntários saudáveis). O significado clínico das alterações não é

conhecido.

A possibilidade de diminuição da eficácia do contraceptivo e do aumento da

hemorragia de privação devem ser tidas em consideração, para doentes a tomar

contraceptivos

orais

associação

topiramato.

doentes

tomar

contraceptivos

contendo

estrogénios

devem

comunicar

médico

quaisquer

alterações nos respectivos padrões hemorrágicos. A eficácia dos contraceptivos pode

diminuir mesmo na ausência de alteração dos padrões hemorrágicos.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (de 18% da AUC) na

exposição sistémica de lítio durante a administração concomitante de topiramato 200

mg/dia. Em doentes com perturbação bipolar, a farmacocinética do lítio não foi

afectada durante o tratamento com topiramato 200 mg/dia.

No entanto, foi observado um aumento (de 26% da AUC) na exposição sistémica ao

lítio, após tratamento com topiramato em doses até 600 mg/dia. Os níveis de lítio

devem ser monitorizados quando co-administrado com topiramato.

Risperidona

Estudos de interacção fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única em

voluntários saudáveis e dose múltipla em doentes bipolares, obtiveram resultados

semelhantes. Quando administrada concomitantemente com topiramato em doses

crescentes de 100, 250 e 400 mg/dia, houve uma redução da exposição sistémica da

risperidona (16% e 33% da AUC em estado estacionário para as doses de 250 e 400

mg/dia, respectivamente), quando esta foi administrada em doses que variaram

entre 1 e 6 mg/dia. Contudo, diferenças na AUC da fracção activa total entre o

tratamento com risperidona isolada e em associação com topiramato não foram

estatisticamente significativas. Na fracção antipsicótica activa total (risperidona e 9-

hidroxirisperidona) foram observadas alterações mínimas da farmacocinética, não

tendo sido observadas alterações para a 9-hidroxirisperidona isolada. Não foram

observadas alterações significativas na exposição sistémica da fracção activa total da

risperidona ou do topiramato. Quando topiramato foi adicionado ao tratamento já

existente com risperidona (1-6 mg/dia) foram notificados mais frequentemente

acontecimentos adversos do que antes da introdução (90% e 54% respectivamente)

do topiramato (250-400 mg/dia).

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados, quando topiramato foi

adicionado

tratamento

risperidona

foram:

sonolência

(27%

12%),

parestesia (22% e 0%) e náuseas (18% e 9%, respectivamente).

Hidroclorotiazida (HCTZ)

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

Um estudo de interacção fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a

farmacocinética no estado estacionário da HCTZ (25 mg/dia) e do topiramato (96 mg

de 12/12h), quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados do

estudo indicam que a Cmáx de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29%,

quando a HCTZ foi adicionada ao topiramato. É desconhecido o significado clínico

desta alteração. A adição de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um

ajuste da dose de topiramato. A farmacocinética do estado estacionário da HCTZ não

foi significativamente alterada com a administração do topiramato. Resultados

laboratoriais indicaram uma redução do potássio sérico após a administração de

topiramato e HCTZ. Esta redução é mais acentuada quando a administração de

topiramato e HCTZ é concomitante.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis,

para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato

plasma,

quando

metformina

administrada

isoladamente

concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostraram que a

média da Cmáx e da AUC 0-12h da metformina aumentaram em 18% e 25%

respectivamente, enquanto que a CL/F média reduziu 20%, quando a metformina e

o topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afectou a

Tmáx da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na

farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece

ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do

efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na

farmacocinética do topiramato.

Quando o topiramato é associado ou retirado em doentes a receberem tratamento

com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina, para

o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a

farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da pioglitazona, quando

administrados isolados ou concomitantemente. Foi observada uma redução de 15%

da AUCτ,ss da pioglitazona, sem alteração da Cmáx,ss. Este resultado não foi

estatisticamente significativo. Por outro lado, foi observada uma diminuição do

hidroxi-metabolito de 13% e 16% na Cmáx,ss e AUCτ,ss, respectivamente, assim

como uma diminuição de 60% na Cmáx e AUCτ,ss do ceto-metabolito activo. É

desconhecido o significado clínico destes resultados. Quando Topiramato Mer é

administrado em simultâneo com a pioglitazona ou vice-versa, deve dar-se especial

atenção à monitorização de rotina, para o controlo adequado da diabetes.

Gliburide

Um estudo de interacção fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a

farmacocinética no estado estacionário do gliburide (5 mg/dia) e do topiramato (150

mg/dia), quando administrados isolados ou concomitantemente. Observou-se uma

diminuição de 25% na AUC24 de gliburide, quando administrado com topiramato. A

exposição sistémica dos metabolitos activos, 4-trans-hidroxigliburide (M1) e 3-cis-

hidroxi-gliburide(M2), reduziu 13% e 15% respectivamente. A farmacocinética no

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

estado estacionário do topiramato não foi afectada pela administração concomitante

de gliburide.

Quando o topiramato é administrado em simultâneo com o gliburide ou vice-versa,

deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina para o controlo adequado da

diabetes.

Outras formas de interacção

Substâncias que predispõem para nefrolitíase

Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor

para nefrolitíase, o topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o

tratamento com Topiramato Mer devem ser evitadas estas substâncias, dado que

podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos

renais.

Ácido valpróico

A administração concomitante do topiramato e ácido valpróico está associada a

hiperamoniémia

encefalopatia

doentes

toleraram

estes

medicamentos quando administrados isoladamente. Na maioria dos casos, os sinais

e sintomas desaparecem com a descontinuação dos dois medicamentos. Esta

reacção adversa não é devido a uma interacção farmacocinética. Não foi estabelecida

a associação da hiperamoniémia com a terapêutica do topiramato em monoterapia

ou concomitante com outro antiepiléptico.

Outros estudos farmacocinéticos sobre interacções medicamentosas

Têm sido conduzidos estudos para avaliar o potencial farmacocinético da interacção

medicamentosa entre o topiramato e outros medicamentos. As alterações na Cmáx

ou na AUC, como resultado de interacções, estão resumidas abaixo. A segunda

coluna (concentração do medicamento concomitante) descreve o que acontece à

concentração do medicamento concomitante que se encontra na primeira coluna,

com o topiramato. A terceira coluna (concentração do topiramato) descreve como a

co-administrarão do fármaco da primeira coluna irá modificar a concentração do

topiramato.

Resumo dos resultados de outros estudos farmacocinéticos sobre interacções

medicamentosas

Medicamento

concomitante

Concentração concomitante

do medicamentoa

Concentração

topiramatoa

Amitriptilina

aumento

Cmáx e AUC no metabolito

da nortriptilina

Dihidroergotamina

(oral e subcutâneo)

Haloperidol

↔ aumento de 31% na AUC

do metabolito reduzido

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

Propranolol

aumento

Cmáx

para

4-OH

propranolol

(TPM

de12/12h)

aumento de 9% e 16%

na Cmáx,

aumento de 9%-17% na

propranolol

de12/12h,

respectivamente)

Sumatriptano (oral e

subcutâneo)

Pizotifeno

Diltiazem

Diminuição de 25% na AUC

do diltiazem e diminuição

de18% da DEA, e ↔ para o

DEM*

20% increase in AUC

Venlafaxina

Flunarizina

Aumento de 16% na AUC

(TPM 50 mg de12/12h)b

a Valores em % relativamente à alteração na média da Cmáx ou da AUC

relativamente à monoterapia.

↔ = Sem efeitos na Cmáx e na AUC (≤ 15% de alteração) do composto

precursor

NE = Não Estudado

*DEA = des acetilo diltiazem, DEM = N-dimetilo diltiazem

b Flunarizina aumento de 14% na AUC em indivíduos que tomam apenas

flunarizina. Um aumento na exposição pode estar associado a uma acumulação

durante o estabelecimento do estado estacionário.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Topiramato é teratogénico em ratinhos, ratos e coelhos. Em ratos, o topiramato

atravessa a barreira placentária.

Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de topiramato

em mulheres grávidas.

Dados epidemiológicos sugerem que poderá haver uma associação entre a utilização

topiramato

durante

gravidez

malformações

congénitas

(ex:

defeitos

craniofaciais, como por exemplo fissuras no lábio/palato, hipospádias e anomalias

envolvendo

vários

sistemas).

sido

notificado

topiramato

monoterapia e com topiramato incluído em regimes politerapêuticos. Estes dados

devem ser interpretados com precaução, uma vez que é necessário ter mais

informação para identificar um aumento dos riscos de malformações.

Para além disso, estes dados e outros estudos sugerem também que, comparado

com a monoterapia, o tratamento com fármacos antiepilépticos em politerapia

poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas.

É recomendado que as mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método

contraceptivo adequado.

Estudos em animais demonstraram a excreção do topiramato no leite. A excreção do

topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. Um número

limitado de observações em doentes sugere uma excreção extensa do topiramato no

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

leite materno. Uma vez que existem inúmeros medicamentos excretados no leite

materno, deve ser tomada uma decisão quanto à interrupção do aleitamento ou do

tratamento com topiramato, tendo em consideração a importância do medicamento

para a mãe (ver secção 4.4).

Indicação na epilepsia

Durante a gravidez, o topiramato deve ser prescrito após a mulher ser informada dos

riscos conhecidos da epilepsia não controlada na gravidez e dos potenciais riscos do

medicamento para o feto.

Indicação na profilaxia da enxaqueca

O topiramato é contra-indicado na gravidez e em mulheres em idade fértil que não

estão a utilizar um método contraceptivo eficaz (ver secção 4.3 e 4.5 Interacções

com contraceptivos orais).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O topiramato actua sobre o Sistema Nervoso Central e pode provocar sonolência,

tonturas ou outros sintomas relacionados. Pode causar também perturbações visuais

e/ou visão turva. Estas reacções adversas podem ser potencialmente perigosas em

doentes que conduzam veículos ou utilizem máquinas, particularmente até ser

estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança do topiramato foi avaliada através de uma base de dados de estudos

clínicos

4111

doentes

(3182

topiramato

placebo)

participaram em 20 estudos em dupla ocultação e 2847 doentes que participaram

em 34 estudos abertos para o topiramato como terapêutica adjuvante nas crises

primárias

generalizadas

tónico-clónicas,

crises

parciais,

crises

associadas

síndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia para uma epilepsia nova ou diagnosticada

recentemente ou para a profilaxia da enxaqueca. A maioria das reacções adversas

medicamentosas foram ligeiras a moderadas no que diz respeito à sua gravidade.

Estas reacções adversas medicamentosas, identificadas nos ensaios clínicos e na fase

de pós-comercialização (indicado por **), encontram-se descritas na tabela 1 abaixo

de acordo com a sua incidência. As frequências atribuídas estão organizadas da

seguinte forma:

Muito frequentes ≥ 1/10

Frequentes ≥ 1/100 e <1/10

Pouco frequentes ≥ 1/1000 e <1/100

Raros ≥ 1/10 000 e <1/1000

Desconhecido não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

As reacções adversas medicamentosas (RAMs) mais comuns (com uma incidência >

5% e maior que as observadas com placebo em pelo menos uma indicação em

estudos em dupla ocultação com topiramato): anorexia, diminuição do apetite,

bradifrenia, depressão, alterações na linguagem, insónia, alteração na coordenação,

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

alteração da atenção, tonturas, disartria, disgeusia, hipoestesia, letargia, alterações

de memória, nistagno, parestesia, sonolência, tremor, diplopia, visão turva, diarreia,

náuseas, fadiga, irritabilidade e perda de peso.

População pediátrica

As reacções adversas medicamentosas mais frequentes (≥ 2 vezes mais) nas

crianças do que nos adultos em estudos em dupla ocultação incluem diminuição do

apetite, aumento do apetite, acidose hiperclorémica, hipocaliemia, comportamento

anormal, agressão, apatia, insónia inicial, ideação suicida, alteração da atenção,

letargia, doença do ritmo circadiano do sono, sono de má qualidade, aumento da

lacrimação, bradicardia sinusal, mal-estar e alterações na marcha.

Entre as reacções adversas medicamentosas que apenas foram descritas em crianças

estudos

dupla

ocultação

descrevem-se:

eosinofilia,

hiperactividade

psicomotora, vertigens, vómitos, hipertermia, pirexia e dificuldade de aprendizagem.

Tabela 1: Reacções adversas medicamentosas do topiramato

Classes

sistemas

órgãos

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

Exames

complementar

diagnóstico

Diminuição

Peso

Aumento

peso*

Presença

cristais na urina,

teste de marcha

linha

recta

resultados

anómalos,

contagem

glóbulos brancos

diminuída

Diminuiçã

bicarbona

sangue

Cardiopatias

Bradicardia,

bradicardia

sinusal

palpitações

Doenças

sangue

sistema

linfático

Anemia

Leucopenia,

trombocitopenia,

linfadenopatia,

eosinofilia

Neutrope

nia*

Doenças

sistema

nervoso

Parestesia,

sonolência,

tonturas

Distúrbios

atenção,

alterações

memória,

amnésia,

alterações

cognitivas,

perturbações

mentais,

perturbações

capacidades

psicomotoras,

Nível reduzido de

consciência,

convulsões

grande

mal,

defeito do campo

visual,

crises

complexas

parciais,

distúrbio

discurso,

hiperactividade

psicomotora,

síncope,

Apraxia,

alteração

ritmo

circadiano

sono,

hiperestes

hiposmia,

anosmia,

tremor

essencial,

acinesia,

não

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

convulsões,

alteração

coordenação,

tremor,

letargia,

hipoestesia,

nistagmo,

disgeusia,

perturbação

equilíbrio,

disartria,

tremor

intencional,

sedação

perturbações

sensoriais,

ptialismo,

hipersonia,

afasia,

discurso

repetitivo,

hipocinesia,

discinésia,

tonturas

posturais,

qualidade

sono,

sensação

queimadura,

perda

sensações,

parosmia,

síndroma

cerebelar,

disastesia,

hipogeusia,

estupor,

descordenação,

aura,

ageusia,

disgrafia,

disfasia,

neuropatia

periférica,

pré-

síncope, distonia,

sensação

formigueiro

resposta

estímulo

Afecções

oculares

Visão

turva,

diplopia,

perturbações

visuais

Acuidade

visual

reduzida,

escotoma,

miopia*,

sensação

anormal

olho*, olho seco,

fotofobia,

blefarospasmo,

aumento

lacrimação,

fotopsia,

midríase,

presbiopia

Cegueira

unilateral,

cegueira

passageir

glaucoma,

distúrbio

acomodaç

ão,

alteração

percepção

visual

profundid

ade,

escotoma

cintilante,

edema da

pálpebra,

cegueira

nocturna,

Glaucoma de

ângulo

fechado*,

maculopatia*

distúrbios

movimento

ocular*

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

ambliopia

Afecções

ouvido

labirinto

Vertigem,

zumbido,

de ouvidos

Surdez,

surdez

unilateral, surdez

neurossensorial,

desconforto

ouvido, alteração

na audição

Doenças

respiratórias,

torácicas e do

mediastino

Dispneia,

epistaxis,

congestão

nasal,

rinorreia

Dispneia

esforço,

hipersecreção do

seio

paranasal

disfonia ,

Doenças

gastrointestina

Náuseas diarreia,

Vómitos,

obstipação,

dor abdominal

superior,

dispepsia, dor

abdominal,

boca

seca,

desconforto

gástrico,

parestesia

oral,

gastrite,

desconforto

abdominal,

Pancreatite,

flatulência,

doença

refluxo

gastroesofágico,

abdominal

inferior,

hipoestesia

oral,

hemorragia

gengival,

distensão

abdominal,

desconforto

epigástrico,

sensibilidade

abdominal,

hipersecreção

salivar, dor oral,

hálito,

glossodinia

Doenças

renais

urinárias

Nefrolitíase,

polaquiúria,

disúria

Cálculos

renais,

incontinência

urinária,

hematúria,

incontinência,

urgência

micção,

cólicas

renais, dor renal

Cálculos

ureterais,

acidose

tubular

renal*

Afecções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Alopecia,

erupção

cutânea,

prurido

Anidrose,

hipoestesia

facial,

urticária,

eritema,

prurido

generalizado,

erupção macular,

descoloração

pele,

dermatite

alérgica,

inflamação

face

Síndrome

Stevens-

Johnson*,

eritema

multiform

odor

pele

anormal,

edema

periorbital

Necrólise

tóxica

epidérmica *

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

urticária

localizada

Afecções

musculosquelé

ticas

tecidos

conjuntivos

Artralgia,

espasmos

musculares,

mialgia,

fasciculação

muscular,

fraqueza

muscular, dor

musculoesque

lética do peito

Inchaço

articulação*,

rigidez muscular,

lateral,

fadiga muscular

Desconfor

membro*

Doenças

metabolismo e

da nutrição

Anorexia,

diminuição do

apetite

Acidose

metabólica,

hipocaliemia,

aumento

apetite,

polidipsia

Acidose

hipercloré

mica

Infecções

infestações

Nasofaringite*

Vasculopatias

Hipotensão,

hipotensão

ortostática,

rubor,

afrontamento

Fenómeno

Raynaud

Perturbações

gerais

alterações

local

administração

Fadiga

Pirexia,

astenia,

irritabilidade,

alterações

marcha,

sentir-se

anormal, mal-

estar

Hipertermia,

sede, doença do

tipo

gripal*,

arrefecimento

extremidades,

sensação

embriaguez,

sensação

agitação

Edema da

face

calcinose

Circunstâncias

sociais

Dificuldade

aprendizagem

Doenças

sistema

imunitário

Hipersensibilid

Edema

alérgico*,

Edema

conjuntivo *

Doenças

órgãos

genitais

mama

Disfunção eréctil,

Disfunção sexual

Perturbações

foro

Depressão

Bradifrenia,

insónia,

Ideação

suicida,

tentativa suicida,

Mania,

anorgasm

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

psiquiátrico

distúrbio

expressão,

ansiedade,

estado

confusional,

desorientação

agressão,

alterações

humor,

agitação,

flutuações

humor, humor

depressivo,

cólera,

comportamen

to anormal,

alucinação,

distúrbio

psicótico,

alucinação

auditiva,

alucinação,

visual,

apatia,

perda

discurso

espontâneo,

perturbações

sono,

labilidade

afectiva,

diminuição

libido,

instabilidade

motora,

choro,

disfemia, euforia,

paranóia,

perseverança,

ataques

pânico,

estado

lacrimoso,

distúrbio

leitura,

insónia

inicial,

embotamento

afectivo,

pensamento

anormal,

perda

libido,

ausência

interesse

actividades

vida

diária,

insónia

intermédia,

distratibilidade,

despertar

muito

cedo, reacção de

pânico, exaltado

perturbaç

pânico

perturbaç

ões

excitação

sexual,

sensação

desespero

orgasmo

anormal,

hipomania

sensação

orgásmica

diminuída

* identificada como uma RAM durante os relatórios espontâneos de pós-comercialização. A sua

frequência foi calculada através de dados dos ensaios clínicos.

4.9 Sobredosagem

Sinais e sintomas

Foram notificados casos de sobredosagem com topiramato. Os sinais e sintomas

incluíram: convulsões, sonolência, perturbações do discurso, visão turva, diplopia,

défice

intelectual,

letargia,

coordenação

anormal,

estupor,

hipotensão,

abdominal, agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

graves na maioria dos casos, mas foram notificadas mortes após sobredosagens com

politerapia envolvendo topiramato.

A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção

4.4).

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda do topiramato, se a ingestão for recente, deve

esvaziar-se o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O

carvão activado mostrou absorver o topiramato in vitro. Deve ser efectuado um

tratamento de suporte apropriado e o doente deve ser bem hidratado. A hemodiálise

demonstrou ser um meio eficaz para a remoção do topiramato do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

2.6.

Sistema

nervoso

central.

Antiepilépticos

anticonvulsivantes

Código ATC: N03AX11

topiramato

classificado

como

monossacárido

sulfamato-substituído.

desconhecido o mecanismo preciso pelo qual o topiramato exerce o seu efeito

anticonvulsivante e na profilaxia da enxaqueca. Os estudos electrofisiológicos e

bioquímicos

culturas

neurónios

identificaram

três

propriedades

farmacológicas,

podem

contribuir

para

eficácia

anticonvulsivante

topiramato.

Os potenciais de acção eliciados repetidamente por uma despolarização prolongada

dos neurónios foram bloqueados pelo topiramato de uma forma tempo-dependente,

o que é sugestivo de um bloqueio dos canais de sódio estado-dependente. O

topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo

-aminobutirato (GABA) e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões

cloreto para dentro dos neurónios, sugerindo que o topiramato potência a actividade

deste neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas,

nem o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando

o topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA.

Como

perfil

antiepiléptico

topiramato

difere

acentuadamente

benzodiazepinas,

pode

modular

subtipo

receptor

GABAA

insensível

benzodiazepinas. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato em activar os

receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (ácido α-

amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente

na actividade de N-metilo-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA.

Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de

1 µM a 200 µM, com um mínimo de actividade de 1 µM a 10 µM.

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito

farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes

da actividade anti-epiléptica do topiramato.

Em estudos animais, o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes

de crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em

modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no

rato espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos

por inflamação da amígdala ou por isquémia global. O topiramato é apenas

fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo antagonista do

receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo

topiramato

carbamazepina

fenobarbital,

demonstraram

actividade

anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com a fenitoína mostrou

actividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante,

controlados,

não

demonstrada

nenhuma

correlação

entre

níveis

plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos, não se

demonstrou qualquer evidência de tolerância.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As formulações dos comprimidos e cápsulas são bioequivalentes.

perfil

farmacocinético

topiramato

comparação

outros

fármacos

antiepilépticos demonstra uma longa semi-vida plasmática, farmacocinética linear,

depuração predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas

plasmáticas e ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e

pode ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária

monitorização das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos,

não houve nenhuma relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a

eficácia ou acontecimentos adversos.

Absorção

O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral

de 100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de

concentração plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 µg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx).

Com base na radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção

duma dose de 100 mg por via oral de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A

ingestão de alimentos não exerce um efeito clinicamente significativo sobre a

biodisponibilidade do topiramato.

Distribuição

Geralmente 13-17% de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas. Observou-se

uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são saturáveis

para concentrações plasmáticas superiores a 4 µg/ml. O volume de distribuição varia

inversamente com a dose. O volume médio aparente de distribuição foi de 0,80 -

0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg. Foi detectado um efeito do sexo

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

no volume de distribuição, com valores para o sexo feminino de cerca de 50% dos

do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior percentagem de gordura em

mulheres, e não tem consequências clínicas.

Metabolismo

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis.

O topiramato é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica

antiepiléptica concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras

dos fármacos. Foram isolados seis metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e

glucuronidação, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de

seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioactividade total

excretada

após

administração

C14–topiramato.

Foram

testados

dois

metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e verificou-se

que possuíam pouca ou nenhuma actividade anticonvulsivante.

Eliminação

Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus

metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de

C14 topiramato foi excretada na forma intacta na urina, em quatro dias. Após a

administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da

depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente.

Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por

estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o

probenecide e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral,

no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min,

após a administração oral.

O topiramato exibe uma baixa variabilidade inter-individual nas concentrações

plasmáticas

consequentemente,

farmacocinética

previsível.

farmacocinética

topiramato

linear,

depuração

plasmática

permanecendo constante, e um aumento da área sob a curva da concentração

plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas entre 100 e

400mg em indivíduos saudáveis. Os doentes com função renal normal podem

necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado

estacionário. A média da Cmáx após a administração por via oral de doses múltiplas

de 100 mg, duas vezes por dia, em indivíduos saudáveis, foi de 6,76 µg/ml.

Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas

vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente

21 horas.

A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg,

duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina demonstra um aumento

proporcional à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.

A depuração plasmática e renal do topiramato sofre uma redução nos doentes com

compromisso renal (CLcr ≤ 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se

reduzida nos doentes renais em estádio terminal. Como resultado, são esperadas

concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose

determinada em doentes com compromisso renal, comparativamente a doentes com

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

função renal normal. O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por

hemodiálise.

A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com compromisso

hepático moderado a grave.

A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência

de doença renal subjacente.

População Pediátrica (farmacocinética em crianças até 12 anos de idade)

A farmacocinética do topiramato em crianças, como nos adultos, em terapêutica

adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações

plasmáticas no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No

entanto, as crianças têm uma maior depuração e uma semi-vida de eliminação mais

curta. Consequentemente, em crianças, as concentrações plasmáticas do topiramato

para a mesma dose em mg/kg deve ser mais baixa comparativamente aos adultos.

Como nos adultos, os fármacos antiepilépticos indutores das enzimas hepáticas

diminuem as concentrações plasmáticas no estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos não clínicos de fertilidade, apesar da toxicidade materna e paterna em

doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou nenhum efeito na fertilidade,

nos ratos machos ou fêmeas, com doses até 100 mg/dia.

Em estudos pré-clínicos, o topiramato demonstrou ser teratogénico nas espécies

estudadas (ratinho, ratos e coelhos). No ratinho, o peso dos fetos e a ossificação do

esqueleto sofreram uma redução com a dose de 500 mg/kg/dia, juntamente com

toxicidade materna. Os números de malformações fetais em ratinhos aumentaram

em todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia).

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a

dose (redução no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses

até 20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos

dedos) com doses igual ou superiores a 400 mg/kg/dia. Em coelhos, a toxicidade

materna relacionada com a dose foi observada em doses a partir de 10 mg/kg/dia,

com toxicidade embrionária/fetal (aumento de letalidade) a partir de 35 mg/kg/dia,

e efeitos teratogénicos (malformações nas costelas e vértebras) com doses de 120

mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos foram semelhantes aos

verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a

malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente

evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os

recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a

gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.

Em ratos juvenis, a administração oral diária do topiramato em doses até 300

mg/kg/dia,

durante

período

desenvolvimento

correspondente

primeira

infância, infância e adolescência resultou em toxicidades semelhantes às dos animais

adultos (diminuição no consumo de alimentos com diminuição no ganho do peso

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

corporal, hipertrofia hepatocelular centrolobular). Não surgiram efeitos relevantes no

crescimento dos ossos longos (tíbia) ou na densidade mineral dos ossos (fémur),

pré-desmame

desenvolvimento

reprodutivo,

desenvolvimento

neurológico

(incluindo avaliações da memória e aprendizagem), no acto sexual e fertilidade ou

nos parâmetros de histerotomia.

Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não

revelou potencial genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo: celulose microcristalina, lactose, amido de milho, crospovidona, estearato de

magnésio e sílica coloidal anidra.

Revestimento: copolímero básico de metacrilato de butilo, laurilsulfato de sódio,

ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, estearato de magnésio, óxido de ferro

amarelo (Topiramato Mer 50 mg e 100 mg), óxido de ferro vermelho (Topiramato

Mer 200 mg).

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Topiramato Mer, 25 mg

Blister de PVC/PE/PVDC/ALU ou blister de ALU/ALU

Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

Topiramato Mer, 50 mg, 100 mg e 200 mg

Blister de PVC/PE/PVDC/ALU ou blister de ALU/ALU

Embalagem de 60 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

APROVADO EM

20-09-2011

INFARMED

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mer Medicamentos, Lda.

Rua João de Deus, 19 - Venda Nova

2700-487 Amadora

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5061528 – 20 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061536 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061502 – 20 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061510 – 60 comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061551 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061544 – 60 comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061569 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061577 – 60 comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

Nº de registo: 5061619 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister

Alu/Alu

Nº de registo: 5061601 – 60 comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister

PVC/PE/PVDC/Alu

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

25 de Outubro de 2007.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO