Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)
14-11-2008
14-10-2009
APROVADO EM
14-11-2008
INFARMED
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
-Conserve o folheto. Pode ter necessidade de o reler.
-Caso ainda tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
-Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento
pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
-Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos
secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
Neste folheto:
1. O que é Topiramato Alter e para que é utilizado
2. Antes de tomar Topiramato Alter
3. Como tomar Topiramato Alter
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Topiramato Alter
6. Outras informações
1. O QUE É Topiramato ALTER E PARA QUE É UTILIZADO
O topiramato pertencente ao grupo dos antiepilépticos e anticonvulsionantes.
O topiramato é um fármaco antiepiléptico de amplo espectro e com múltiplos
mecanismos de acção. Actua a nível do sistema nervoso central. Quando usado em
associação com outros medicamentos controla diversas crises convulsivas.
Grupo farmacoterapêutico:
2.6. Sistema Nervoso Central. Antiepilépticos e anticonvulcionantes.
Indicações terapêuticas
O Topiramato Alter está indicado nas seguintes situações:
- tratamento isolado ou combinado da epilepsia;
- profilaxia da enxaqueca.
2. ANTES DE TOMAR Topiramato ALTER
Não tome Topiramato Alter
-Se tem alergia (hipersensibilidade) ao topiramato ou a qualquer outro componente
de Topiramato Alter.
Tome especial cuidado com Topiramato Alter
Deverá prevenir o seu médico nas seguintes situações:
-se sofre de insuficiência renal moderada ou grave;
-se sofre de depressão ou perturbação de humor;
-se tem antecedentes familiares de nefrolitíase e/ou hipercalciúria;
-se toma medicamentos que induzam nefrolitíase;
-se apresenta a função hepática diminuída;
-se sofre de doenças respiratórias graves;
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-se está submetido a uma dieta cetogénica;
-se vai ser submetido a uma cirurgia.
Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepilépticos como
o topiramato teve pensamentos de auto-agressão e suicídio. Se a qualquer momento
tiver estes pensamentos deve contactar imediatamente o seu médico.
Tomar Topiramato Alter com outros medicamentos
Administração
simultânea
outros
fármacos
antiepilépticos
(ex.
fenitoína,
carbamazepina, ácido valpróico)
Esta co-administração pode originar uma elevação das concentrações plasmáticas de
fenitoína.
Verifica-se que a fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática do
topiramato.
A associação ou retirada de ácido valpróico não produz alterações significativas nas
concentrações plasmáticas de topiramato.
Administração simultânea com digoxina (medicamento utilizado na insuficiência
cardíaca)
Esta
co-administração
origina
diminuição
concentração
plasmática
digoxina.
Administração simultânea com fármacos depressores do sistema nervoso central (ex.
bromazepam, lorazepam, alprazolam)
Recomenda-se que o topiramato não seja usado concomitantemente com esta classe
de medicamentos.
Administração simultânea com contraceptivos orais
Existe a possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do aumento de
hemorragia quando as doentes estão a tomar concomitantemente o topiramato.
A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de hemorragia ou na
ausência de falta de hemorragia.
Administração simultânea com hidroclorotiazida (medicamento usado para facilitar a
eliminação de líquidos)
A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode exigir um
ajuste na dose de topiramato.
Administração simultânea com metformina (medicamento usado para controlo da
diabetes mellitus)
Esta co-administração origina um aumento nos níveis plasmáticos de metformina.
eliminação
topiramato
pode
estar
diminuído
quando
administrado
concomitantemente com a metformina.
Quando o topiramato é associado ou retirado a doentes sobre tratamento com
metformina, deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina para o
controlo adequado de diabetes.
Administração simultânea com pioglitazona (medicamento usado no controlo da
diabetes mellitus)
Quando se associa topiramato a uma terapêutica com pioglitazona ou se associa
pioglitazona
tratamento
topiramato,
deve-se
fazer
cuidadosa
monitorização de rotina aos doentes de controlo adequado da situação da diabetes.
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Testes laboratoriais
A administração de topiramato origina um decréscimo de 4 mmol dos níveis séricos
de bicarbonato de sódio.
Tomar Topiramato Alter com alimentos ou bebidas
O topiramato pode ser administrado às refeições ou fora delas.
O topiramato não deve ser administrado concomitantemente com álcool.
Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Não tome este medicamento se estiver grávida, a não ser por indicação do seu
médico. Comunique ao seu médico se engravidar durante o tratamento.
O tratamento com topiramato não deve ser interrompido subitamente uma vez que
pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe
e/ou feto.
Não deve tomar este medicamento se estiver a amamentar. O seu médico ponderará
se opta por interromper o medicamento ou a amamentação.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Durante
condução
veículos
utilização
máquinas
deve
ter-se
consideração que Topiramato Alter pode provocar sonolência, tonturas ou outros
sintomas relacionados.
Informações importantes sobre alguns componentes de Topiramato Alter
Este medicamento contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem
alguma
intolerância
alguns
açúcares,
contacte-o
antes
tomar
este
medicamento.
3. COMO TOMAR TOPIRAMATO ALTER
Tomar Topiramato Alter sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o
seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Modo de administração e posologia
Recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um
ajuste posológico até se alcançar a dose eficaz.
Terapêutica adjuvante da epilepsia
Adultos
A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma
semana.
Em intervalos semanais ou de 2 em 2 semanas, a dose deve ser aumentada de 25-
50 a 100 mg/ dia.
A dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas.
Insuficientes renais
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Uma vez
topiramato
é removido
plasma
por hemodiálise,
doentes
submetidos a hemodiálise devem administrar um dose suplementar de topiramato
em doses repartidas, antes e no final da hemodiálise.
Crianças de idade igual ou superior a 2 anos
A dose total diária recomendada é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida
em duas tomas.
Monoterapia na epilepsia
Quando se pretende substituir uma administração simultânea de antiepilépticos por
monoterapia
topiramato,
recomenda-se
redução
gradual
aproximadamente um terço do antiepiléptico administrado em simultâneo, de duas
em duas semanas.
Adultos
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma
semana.
A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2
semanas, administrados em duas doses divididas.
A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato, em adultos, é de
100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg.
Crianças
O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com
0.5 a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada
em 0.5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1
ou 2 semanas.
A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato, em crianças de
idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia.
Enxaqueca
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose
deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana ou
intervalos maiores se necessário.
A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da
enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas.
Duração do tratamento
O seu médico indicar-lhe-á a duração do seu tratamento com Topiramato Alter. Não
suspenda o tratamento antes, uma vez que o tratamento pode não ser efectivo.
Não é aconselhável suspender-se subitamente o tratamento com topiramato uma
vez que pode aumentar o risco de crises epilépticas. A dose deve ser gradualmente
reduzida.
Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão que Topiramato Alter é
demasiado forte ou demasiado fraco.
Se tomar mais Topiramato Alter do que deveria
Se tomar acidentalmente demasiados comprimidos de Topiramato Alter, ou se outra
pessoa
criança
tomar
medicamento,
fale
médico
farmacêutico.
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INFARMED
Sintomas
Os sintomas de uma sobredosagem por topiramato incluem convulsões, sonolência,
perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual, letargia, coordenação
anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas, depressão e acidose
metabólica grave. Por vezes fatais, em caso de politerapia.
Tratamento
Devem ser instituídas medidas de suporte adequadas, como vigilância rigorosa das
funções vitais.
Se a ingestão foi recente recomenda-se o vómito (se o doente estiver consciente),
lavagem gástrica e administração de carvão activado.
O topiramato é removido por hemodiálise.
Os doentes devem ser bem hidratados.
Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato Alter
Tente tomar diariamente este medicamento conforme indicado pelo seu médico. No
entanto, se se esqueceu de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que se lembrar,
em vez de a tomar na altura da dose seguinte, seguindo-se depois o esquema
habitual.
Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de
tomar.
4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, Topiramato Alter pode causar efeitos secundários,
no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Os efeitos secundários mais frequentes em adultos incluem sonolência, tonturas,
nervosismo, ataxia (má coordenação dos movimentos), fadiga, dores de cabeça,
perturbações na fala/problemas relacionados com o discurso, atraso psicomotor,
visão anormal, dificuldade de memória, confusão, parestesia (qualquer sensação
anormal de picadas, formigueiro, impressão de pele empergaminhada), diplopia
(percepção de duas imagens de um só objecto), anorexia, nistagmo (sucessão de
movimentos rítmicos, involuntários e conjugados, dos globos oculares), náuseas,
diminuição do peso, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/atenção,
depressão, dor abdominal, astenia (enfraquecimento do estado geral) e problemas
de humor.
Os efeitos secundários mais frequentes em crianças incluem sonolência, anorexia,
fadiga, dores de cabeça, nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade na
concentração/atenção, reacção agressiva, diminuição de peso, marcha anormal,
perturbação de humor, ataxia, aumento na saliva, náuseas, dificuldade de memória,
hipercinésia
(movimentos
involuntário
excessivos),
tonturas,
perturbações
discurso e parestesia.
Os efeitos secundários menos frequentes em adultos incluem problemas de paladar,
agitação, problemas cognitivos, labilidade emocional, problemas de coordenação,
marcha
anormal,
apatia
(estado
insensibilidade
indiferença
acontecimentos), sintomas psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento
agressivo, concepção ou tentativas de suicídio, leucopenia (diminuição dos leucócitos
circulantes) e nefrolitíase (formação de cálculos nos rins).
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Os efeitos secundários menos frequentes em crianças incluem labilidade emocional
(instabilidade emocional), agitação, apatia, problemas cognitivos, atraso psicomotor,
confusão, alucinação, depressão e leucopenia.
5. COMO CONSERVAR Topiramato ALTER
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize Topiramato Alter após o prazo de validade impresso na embalagem
exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.
Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não
necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Topiramato Alter
A substância activa deste medicamento é o topiramato.
Os outros componentes são:
Núcleo: lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico; copolividona, estearato
de magnésio e sílica coloidal anidra.
Revestimento:
Dosagem de 25 mg: Dióxido de titânio (E171), Polidextrose, Hipromelose 2910 (3
cps), Hipromelose 2910 (6 cps), Hipromelose 2910 (50 cps), Citrato de trietilo,
Polietilenoglicol 8000
Dosagem de 50 mg, 100 mg e 200 mg: Álcool polivinílico hidrolisado, Dióxido de
titânio (E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas na
dosagem de 50 mg e de 100 mg), Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas na
dosagem de 50 mg e de 200 mg)
Qual o aspecto de Topiramato Alter e conteúdo da embalagem
O Topiramato Alter apresenta-se na forma de comprimidos revestidos por película,
estando disponível em embalagens de 20 ou 60 comprimidos.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Alter, S.A.
Estrada Marco do Grilo, Zemouto
2830 Coina
Portugal
Fabricante
Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua João de Deus,19 - Venda Nova Amadora
Portugal
Medicamento sujeito a receita médica
Este folheto informativo foi aprovado pela última vez
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película
Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de
topiramato.
Contém lactose – 47.960 mg, 95.920 mg, 191.840 e 124.505 mg respectivamente para as
dosagens de 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Epilepsia:
Topiramato
Alter
está
indicado
como
monoterapia
doentes
epilepsia
recentemente
diagnosticada
para
conversão
monoterapia
doentes
epilepsia.
O Topiramato Alter está indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças (de
idade igual ou superior a 2 anos) com crises parciais ou crises generalizadas tónico-
clónicas.
O Topiramato Alter está também indicado como terapêutica adjuvante para adultos e
crianças com crises associadas à síndroma de Lennox-Gastault.
Enxaqueca:
O Topiramato Alter está indicado em adultos para a profilaxia da enxaqueca. A utilidade
do Topiramato Alter no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.
4.2 Posologia e modo de administração
Generalidades
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Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a terapêutica
seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até ser alcançada uma
dose eficaz.
O Topiramato Alter está disponível em comprimidos revestidos por película. Não se
recomenda o seu fraccionamento.
Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para optimizar
a terapêutica com Topiramato Alter. Em ocasiões raras, a associação de topiramato à
fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico
favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica
adjuvante com Topiramato Alter pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato Alter.
O Topiramato Alter pode ser tomado independentemente das refeições.
Terapêutica adjuvante na epilepsia:
Adultos:
A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana.
Embora
esteja
descrito,
doses
iniciais
mais
baixas
não
estudado
sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em 2
semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, sendo administrada dividida
em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico.
Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.
Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a dose
mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária
habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam a dose
máxima de 1600 mg por dia.
Uma vez que o topiramato é removido do plasma por hemodiálise, deve ser administrada
uma dose suplementar de Topiramato Alter, igual a aproximadamente metade da dose
diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser administrada em doses
repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose suplementar pode ser diferente,
com base nas características do equipamento de hemodiálise utilizado.
Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo os idosos, na
ausência de doença renal. (ver secção 4.4).
Crianças de idade igual ou superior a 2 anos
A dose total diária recomendada de Topiramato Alter como terapêutica adjuvante é de,
aproximadamente, 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve começar
com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite,
durante a primeira semana. A posologia deve ser aumentada semanalmente ou de 2 em 2
semanas, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia (administrados divididos em duas tomas
diárias) para obter uma resposta clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de
acordo com os resultados clínicos.
Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.
Monoterapia na epilepsia
Generalidades
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Quando se suspende a administração simultânea de antiepilépticos para se conseguir
monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no
controlo das convulsões.
A menos que aspectos de segurança exijam uma interrupção abrupta dos antiepilépticos
administrados
concomitantemente,
recomenda-se
redução
gradual,
aproximadamente um terço do antiepiléptico administrado em simultâneo, de duas em
duas semanas.
Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se for
clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de Topiramato
Alter.
Adultos
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana.
A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas,
administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a titulação, podem ser
usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e
a titulação devem ser efectuados de acordo com o resultado clínico.
A dose inicial recomendada para uma monoterapia com topiramato em adultos é de 100
mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes com formas
refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia de topiramato com doses de 1000
mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo os
idosos na ausência de doença renal subjacente.
Crianças
O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0.5 a
1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada em 0.5 a 1
mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se
a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser usados aumentos mais
pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e a titulação devem ser
efectuadas de acordo com o resultado clínico.
A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade
igual
superior
anos
mg/kg/dia.
Crianças
crises
parciais
recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.
Enxaqueca
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose deve
ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana. Se o doente não
suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os
ajustes da dose.
A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da enxaqueca
é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir melhorias com
uma dose diária total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total diária de 200
mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado
clínico.
4.3 Contra-indicações
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Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Os antiepilépticos, incluindo o Topiramato Alter, devem ser retirados gradualmente para
minimizar
potencial
aumento
frequência
crises.
ensaios
clínicos
realizados
adultos,
doses
foram
diminuídas
mg/dia,
intervalos
semanais. Em alguns doentes, a retirada da medicação foi acelerada sem que tenham
surgido complicações.
renal
principal
eliminação
do topiramato
inalterado
seus
metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade.
Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15 dias
até
serem
atingidas
concentrações
plasmáticas
estado
estacionário,
comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.
Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser
guiado pelos resultados clínicos (i.e., controlo de crises, evitar o surgimento de efeitos
secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar dum período
de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose.
É muito importante fazer uma hidratação adequada quando se toma topiramato. A
hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver a seguir). Uma hidratação apropriada,
antes e durante actividades como exercício ou exposição a temperaturas altas, pode
reduzir o risco de efeitos secundários relacionados com o calor (ver secção 4.8).
Perturbações do humor/Depressão
Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante
o tratamento com topiramato.
Tentativa de suicídio
fases
dupla
ocultação
ensaios
clínicos
topiramato
indicações
aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003 (13
eventos/3999 doentes por ano) com topiramato versus 0 (0 ocorrências/1430 doentes por
ano) com placebo. Foi relatado um suicídio completado num ensaio em doença bipolar
com um doente a tomar topiramato.
Nefrolitíase
Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, pode ser
maior o risco de formação de cálculos renais com sinais e sintomas associados, tais como
cólica renal, dor renal ou dor nos flancos. Recomenda-se hidratação adequada para
reduzir este risco.
Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes
familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de risco permite prever
de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além
disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos associados ao risco de
nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.
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Função hepática diminuída
Em doentes com função hepática diminuída, recomenda-se precaução na administração
de topiramato, pois pode estar diminuída a depuração deste fármaco.
Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado
Uma síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado
foi descrito em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início agudo de
diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem miopia,
edema
câmara
anterior,
hiperemia
ocular
(vermelhidão)
aumento
pressão
intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Esta síndroma pode estar associada a
derrame
supraciliar
resultando
deslocamento
anterior
cristalino
íris,
glaucoma secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um
mês do início da terapêutica com topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do
ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma
secundário do ângulo fechado associado ao topiramato foi descrito em doentes em idade
pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão
rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas
para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da
pressão intraocular.
Acidose metabólica
A acidose metabólica, sem anion-gap, hiperclorémia (ex. níveis de bicarbonato de sódio
diminuídos para valores inferiores ao intervalo de referência normal na ausência de
alcalose respiratória) está associada ao tratamento com topiramato.
Este decréscimo do bicarbonato de sódio sérico é devido ao efeito inibidor de topiramato
sobre a anidrase carbónica renal. Geralmente, o decréscimo do bicarbonato ocorre no
início do tratamento, embora possa ocorrer a qualquer momento do tratamento. Estes
decréscimos são, geralmente, ligeiros a moderados (a média de decréscimo é maior ou
igual a 4 mmol/l em doses de 100 mg/dia em adultos e de aproximadamente 6 mg/kg/dia
em crianças. Raramente, os doentes apresentaram decréscimos para valores inferiores a
10 mmol/l. Certas condições ou terapêuticas predisponentes para acidose (tais como
doença renal, doenças respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta
cetogénica,
certos
fármacos)
podem
efeitos
aditivos
topiramato
diminuição de bicarbonato. A acidose metabólica crónica em crianças pode reduzir a taxa
de crescimento. O efeito de topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi
investigado
sistematicamente
crianças
adultos.
Dependendo
condições subjacentes, é recomendada uma avaliação apropriada, durante o tratamento
com topiramato, incluindo os níveis de bicarbonato. Se ocorrer desenvolvimento ou
persistência
acidose
metabólica,
deve-se
considerar
redução
dose
descontinuação de topiramato (utilizando uma redução progressiva da dose).
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com
medicamentos epilépticos, em várias
indicações terapêuticas. Uma
meta-anaálise de
ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também
pequeno
aumento
risco
ideação
comportamento
suicida.
Não
ainda
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conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a
possibilidade de um aumento do risco para o topiramato.
Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento
suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os
prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim
que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.
Suplemento alimentar
Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento na
ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste
medicamento.
Este
medicamento
contém
lactose.
Doentes
raros
problemas
hereditários
intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção da glucose-galactose não
devem tomar este medicamento.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Efeitos de Topiramato Alter sobre os outros fármacos antiepilépticos
A associação de Topiramato Alter a outros medicamentos antiepilépticos (fenitoína,
carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afecta as concentrações
plasmáticas no estado estacionário, excepto num ou noutro doente, em que a associação
Topiramato
Alter
fenitoína
pode
provocar
elevação
concentrações
plasmáticas de fenitoína. Isto é, possivelmente, devido à inibição da isoforma dum
enzima polimórfico específico (CYP2C meph). Consequentemente, em qualquer doente
submetido a tratamento com fenitoína e que apresenta sinais ou sintomas de toxicidade,
deve-se proceder à monitorização dos níveis de fenitoína.
Um estudo de interacção farmacocinética, em doentes com epilepsia, revelou que a
adição de topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas, no
regime estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, não
houve alteração nas concentrações plasmáticas no regime estacionário de topiramato nem
durante nem após a suspensão do tratamento com o tratamento de lamotrigina (dose
média de 327 mg/dia).
Efeitos dos outros fármacos antiepilépticos sobre o topiramato
A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A
associação ou retirada de fenitoína ou carbamazepina à terapêutica com Topiramato Alter
pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efectuadas por
avaliação do efeito clínico. A associação ou retirada de ácido valpróico não produz
alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do topiramato, pelo
que neste caso não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Alter.
Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
FAE co-administrado
Concentração do FAE
Concentração de topiramato
Fenitoína
«**
Carbamazepina (CBZ)
Ácido Valpróico
Fenobarbital
Primidona
« = Sem efeito sobre a concentração plasmática
«** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados
R = Redução das concentrações plasmáticas
NE = Não estudado
FAE = Fármaco antiepiléptico
Outras interacções medicamentosas
Digoxina
Num estudo de dose única, a área sob a curva da concentração plasmática da digoxina
sérica (AUC) decresceu 12% devido à administração concomitante de topiramato. A
relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se adiciona ou retira
topiramato a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina, deve-se prestar
uma estreita atenção à monitorização da digoxina sérica.
Depressores do sistema nervoso central
A administração concomitante de topiramato e álcool ou outros fármacos depressores do
sistema nervoso central não foi avaliada em estudos clínicos.
Recomenda-se que Topiramato Alter não seja usado concomitantemente com álcool ou
outros fármacos depressores do sistema nervoso central.
Contraceptivos orais
Num estudo de interacção farmacocinética em voluntários saudáveis com contraceptivos
orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de noretindrona (NET)
e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o topiramato administrado na ausência de outros
medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou, de forma estatisticamente
significativa, a exposição média (AUC) a nenhum dos componentes do contraceptivo
oral.
Noutro
estudo,
exposição
teve
diminuição
estatisticamente
significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%,
respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante em doentes a tomar
ácido valpróico. Em ambos os estudos, topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afectou
significativamente
exposição
NET.
Embora
tenha
havido
diminuição
dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-800 mg/dia, não houve
alteração significativa na dependência da dose na exposição ao EE para doses de 50-200
mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das alterações observadas. A possibilidade
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
diminuição
eficácia
contraceptiva
aumento
hemorragia
devem
consideradas em doentes que estão a tomar uma associação de contraceptivos orais e
topiramato.
Deve-se
solicitar
doentes
tomar
contraceptivos
comuniquem
qualquer alteração nos respectivos padrões hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode
diminuir mesmo em caso de hemorragia.
A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de hemorragia.
Hidroclorotiazida (HCTZ)
Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis avaliou a
farmacocinética
regime
estacionário
HCTZ
q24h)
topiramato
(96 mg q12h) quando administrado isolado e em associação. Os resultados deste estudo
indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou cerca de 29%
quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado clínico desta alteração é
desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um
ajuste
dose
topiramato.
estabilidade
farmacocinética
HCTZ
não
significativamente influenciada pela administração concomitante de topiramato.
Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos nos níveis séricos de potássio após
a administração do topiramato ou HCTZ, os quais eram maiores quando a HCTZ e o
topiramato eram administrados ao mesmo tempo.
Metformina
Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para
avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no
plasma, quando a metformina era administrada isoladamente e/ou concomitantemente
com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a Cmáx média e a AUC média
da metformina aumentavam em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que a CL/F
diminuía
20%,
quando
metformina
topiramato
eram
administrados
simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx da metformina. Não é claro o
significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina.
A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada com
a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração.
Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do
topiramato. Quando o topiramato é associado ou retirado em doentes a receberem
tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina
para o controlo adequado da diabetes.
Pioglitazona
Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para
avaliar
farmacocinética,
no regime estacionário, do topiramato e da pioglitazona
quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na
AUCss da pioglitazona sem alteração na Cmáx. Este achado não foi estatisticamente
significativo. Além disso, foi demonstrado um decréscimo do hidroxi-metabolito activo
de 13% e 16% na Cmáx e na AUCss, respectivamente, assim como um decréscimo de
60% na Cmáx e na AUCss do ceto-metabolito activo. O significado clínico deste achado
não é conhecido. Quando se associa topiramato a uma terapia de pioglitazona ou se
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
associa
pioglitazona
tratamento
topiramato,
deve-se
fazer
cuidadosa
monitorização de rotina aos doentes para controlo adequado da situação da diabetes.
Outros
Quando usado concomitantemente com outros medicamentos que possam predispor para
nefrolitíase, o topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento
com topiramato devem ser evitados estes medicamentos, dado que podem criar um
ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculos renais.
Estudos adicionais de interacção farmacocinética
Foram efectuados ensaios clínicos para estudar a potencial interacção farmacocinética
entre topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou AUC como resultado das
interacções estão resumidas a seguir. A segunda coluna (concentração concomitante do
fármaco) descreve o que acontece à concentração do fármaco concomitante mencionado
na primeira coluna quando se associa topiramato.
A terceira coluna (concentração de topiramato) descreve como a co-administração do
fármaco mencionado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.
Resumo dos resultados de estudos adicionais de interacção farmacocinética clínica
FAE co-administrado
Concentração de co-fármaco a
Concentração de Topiramato a
Amitriptilina
20% de aumento na Cmáx e
metabolito
nortriptilina
Diidroergotamina
(oral e subcutâneo)
Haloperidol
31% de aumento na AUC do
metabolito reduzido
Propanolol
17% de aumento na Cmáx para
4-OH propanol (TPM 50 mg
q12h)
16% de aumento na Cmáx
17% de aumento na AUC (80
mg de propanolol q12h)
Sumatriptan
(oral e subcutâneo)
Pizotifen
(a) % de valores
alterações na
média de Cmáx ou
AUC relacionados com a
monoterapia
« = Sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alteração = 15%) do fármaco intacto
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
NS = Não estudado
Testes laboratoriais
Resultados de ensaios clínicos indicam que o topiramato foi associado com uma média de
decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio (ver secção 4.4).
4.6 Gravidez e aleitamento
Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber
aconselhamento
médico
especializado
antes
iniciarem
tratamento,
devido
aumento de risco de malformações congénitas.
O tratamento com medicamentos antiepilépticos deverá ser reavaliado sempre que a
mulher pretender engravidar.
Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de
grávidas
medicadas
antiepilépticos durante a gravidez.
malformações
mais
frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.
tratamento
vários
medicamentos
antiepilépticos
(politerapia)
poderá
estar
associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com
um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível, os regimes de politerapia
deverão ser simplificados.
O tratamento com antiepilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que
pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe e/ou
para o feto.
Tal como sucede com os outros fármacos, o topiramato revelou-se teratogénico, em
modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). Em ratos, o topiramato atravessa a
barreira placentária.
Não existem estudos sobre o uso de topiramato na mulher grávida. No entanto, o
topiramato só deverá ser usado durante a gravidez no caso dos benefícios potenciais
compensarem o risco potencial.
O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de topiramato
no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações limitadas em
doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite materno.
Em virtude de muitos fármacos serem excretados no leite humano, deverá ser ponderada
a decisão de interromper o aleitamento ou o medicamento, tomando em consideração a
importância do medicamento para a mãe.
Na experiência pós-marketing, têm sido relatados casos de hipospadias em bébés do sexo
masculino expostos a topiramato no útero, com ou sem outros anticonvulsantes, contudo,
não foi estabelecida nenhuma causa relacionada com topiramato.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
À semelhança do que acontece com todos os antiepilépticos, o topiramato actua sobre o
sistema
nervoso
central
pode
provocar
sonolência,
tonturas
outros
sintomas
relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados podem ser potencialmente
perigosos em doentes que conduzam veículos ou operem máquinas, particularmente até
ser estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
4.8 Efeitos indesejáveis
As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um dicionário
da OMS-ART modificado.
Ensaios clínicos na terapêutica adjuvante da epilepsia
Uma vez que o topiramato tem sido muito frequentemente co-administrado com outros
medicamentos antiepilépticos, não é possível determinar quais os agentes, no caso de
existir algum, que estiveram associados aos eventos adversos.
Adultos
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, alguns dos quais incluíam um período rápido de
titulação inicial, os eventos adversos, que ocorreram com uma frequência igual ou
superior a 5% e com uma maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato
do que no grupo placebo, incluíram sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga,
perturbações na fala/problemas relacionados com o discurso, atraso psicomotor, visão
anormal, dificuldade de memória NOS (não especificado de outra forma), confusão,
parestesia, diplopia, anorexia,
nistagmo, náusea, diminuição de peso, problemas
linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e
problemas de humor.
eventos
adversos
ocorreram
menos
frequentemente,
foram
potencialmente considerados como clinicamente importantes incluíram: problemas de
paladar,
agitação,
problemas
cognitivos
(não
especificados
outra
forma),
labilidade
emocional,
problemas
coordenação,
marcha
anormal,
apatia,
sintomas
psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento agressivo, concepção ou tentativas
de suicídio, leucopenia e nefrolitíase. Também foram referidos casos isolados de eventos
tromboembólicos, embora não tenha sido estabelecida uma associação com o fármaco.
Crianças
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os eventos adversos, que ocorreram com uma
frequência igual ou maior a 5% e com uma maior incidência nos doentes pediátricos
tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram sonolência, anorexia, fadiga,
nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade na concentração/atenção, reacção
agressiva, diminuição no peso, marcha anormal, perturbações do humor, ataxia, aumento
na saliva, náusea, dificuldade de memória NOS (não especificados de outra forma),
hipercinésia, tonturas, perturbações do discurso/problemas relacionados com o discurso e
parestesia.
eventos
adversos
ocorreram
menos
frequentemente
foram
potencialmente
considerados
como
clinicamente
relevantes
incluíram
labilidade
emocional,
agitação,
apatia,
problemas
cognitivos
(não
especificado
outra
forma), atraso psicomotor, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.
Ensaios clínicos na monoterapia da epilepsia
Qualitativamente, os tipos de eventos adversos observados em ensaios clínicos realizados
em monoterapia foram geralmente idênticos aos observados durante os ensaios em
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
terapêutica adjuvante, com a excepção de parestesia e fadiga, estes eventos adversos
foram descritos com incidência idêntica ou mais baixa nos ensaios de monoterapia.
Adultos
Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes, que ocorreram com
uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes adultos tratados com topiramato,
incluíram parestesia, dores de cabeça, tonturas, fadiga, sonolência, diminuição de peso,
náuseas, e anorexia.
Crianças
Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes, que ocorreram com
uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes em idade pediátrica tratados com
topiramato, incluíram dores de cabeça, fadiga, anorexia e sonolência.
Ensaios clínicos na profilaxia da enxaqueca
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os eventos adversos clinicamente relevantes,
que ocorreram com uma frequência igual ou superior a 5 % e com uma maior incidência
doentes
tratados
topiramato
grupo
placebo,
incluíram
fadiga,
parestesia, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia, dispepsia,
boca seca, diminuição de peso, anorexia, sonolência, dificuldade de memória NOS (não
especificados de outra forma), dificuldade de concentração/atenção, insónia, ansiedade,
alteração do humor, depressão, alteração do paladar, alteração da visão.
Doentes
tratados
topiramato
experimentaram
alterações
médias
peso
estiveram dependentes da dose. Estas alterações não se verificaram no grupo de placebo.
Variações médias de 0.0, -2.3 %, -3.2% e -3.8 % foram verificadas no grupo de placebo,
nos grupos de topiramato, respectivamente, de 25, 50, 100 e 200 mg.
Pós-comercialização e outras experiências
Foram recebidos relatórios de aumento nos testes da função hepática, em doentes tratados
com topiramato com ou sem outros medicamentos. Foram recebidos relatos isolados de
hepatite e insuficiência hepática ocorrendo em doentes tomando vários medicamentos
enquanto estavam a ser tratados com o topiramato.
Foram
igualmente
relatados
casos
isolados
pele
bulhosa
reacções
mucosa
(incluindo
eritema
multiforme,
pênfigo,
síndrome
Stevens-Johnson
necrólise
epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorreu em doentes que tomavam outros
medicamentos também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da
mucosa.
Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento com topiramato. A maioria destes
casos foi verificada em crianças.
Foram observados aumentos na incidência de perturbações do humor e de depressão,
durante o tratamento com topiramato.
Ideações suicidas, tentativas e suicídio foram muito raramente relatados (ver secção 4.4).
Foi raramente relatada acidose metabólica (ver secção 4.5).
4.9 Sobredosagem
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
Foram descritos casos de sobredosagem de topiramato. Os sinais e sintomas incluíram
convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual,
letargia, coordenação anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e
depressão. As consequências clínicas não foram graves, na maioria dos casos, mas foram
relatadas mortes após sobredosagens de politerapia envolvendo topiramato.
A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4).
Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de topiramato foi admitido
no hospital em coma que durou 20-24 horas, seguido de recuperação total após 3-4 dias.
Tratamento
Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se
esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão
activado mostrou adsorver o topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de
suporte
apropriado.
hemodiálise
constitui
meio
eficaz
para
remoção
topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo
farmacoterapêutico:
2.6.
Sistema
Nervoso
Central.
Antiepilépticos
anticonvulsivantes.
Código ATC: N03AX11
Química
O topiramato é um novo composto antiepiléptico quimicamente designado como 2,3:4,5-
bis-O-(1-metiletilideno)-b-D
fructopiranose
sulfamato.
fórmula
molecular
C12H21NO8S. O peso molecular é de 339,36. O topiramato é um pó branco cristalino
com um sabor amargo. O topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo
hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH de 9 a 10. Facilmente solúvel em
acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A solubilidade em água é de 9,8 mg/ml.
A sua solução saturada tem um pH de 6,3.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de acção:
O topiramato é um novo agente antiepiléptico classificado como um monossacárido
sulfamato-substituído. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o seu
efeito anticonvulsivante. Os estudos electrofisiológicos e bioquímicos em culturas de
neurónios
identificaram
três
propriedades,
podem
contribuir
para
eficácia
anticonvulsivante do topiramato.
O topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando os
neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um bloqueio
dos canais de sódio estado-dependente.
O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo ¡-
aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões cloreto
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
nos neurónios, sugerindo que o topiramato potencia a actividade deste neurotransmissor
inibitório.
Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas, nem
o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando o
topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA.
Como
perfil
antiepiléptico
topiramato
difere
acentuadamente
benzodiazepinas,
pode
modular
subtipo
receptor
GABAA
insensível
benzodiazepinas.
topiramato
antagoniza
capacidade
kainato
activar
receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (a-amino-3-
hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente na actividade
de N-metil-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA. Estes efeitos do
topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de 1 mcM a 200 mcM,
com um mínimo de actividade de 1 mcM a 10 mcM.
Além disto, o topiramato inibe alguns isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito
farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da
anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da
actividade antiepiléptica do topiramato.
Em estudos animais, o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes de
crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de
epilepsia
roedores,
qual
inclui
crises
tónicas
ausência
crises
rato
espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por
inflamação da amígdala ou por isquémia global.
O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo
antagonista do receptor GABAA, pentilenetetrazol.
Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo do
topiramato e carbamazepina ou fenobarbital, mostraram actividade anticonvulsivante
sinérgica,
enquanto
associação
fenitoína
mostrou
actividade
anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados,
não foi demonstrada nenhuma correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a
sua eficácia clínica. Em seres
humanos, não se demonstrou qualquer evidência de
tolerância.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Metabolismo:
As formulações dos comprimidos e das cápsulas são bioequivalentes.
perfil
farmacocinético
topiramato
comparação
outros
fármacos
antiepilépticos mostra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e
ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.
O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode
ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização
das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma
relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou eventos adversos.
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
Absorção:
O topiramato é bem absorvido e de forma rápida. Após a administração por via oral de
100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração
plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 mcg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na
radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100 mg
de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de alimentos não exerce um efeito
clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do topiramato. Geralmente, 13-17%
de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas.
Distribuição:
Observou-se uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são
saturáveis
para
concentrações
plasmáticas
superiores
mcg/ml.
volume
distribuição varia inversamente com a dose. O volume médio aparente de distribuição foi
de 0,80 – 0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg.
Detectou-se um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o sexo
feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior
percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.
Eliminação:
O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O
topiramato
metabolizado
até
doentes
receberem
terapêutica
antiepiléptica concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras de
fármacos. Seis
metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoconjugação
foram isolados, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres
humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioactividade total excretada
após a administração de C14–topiramato. Testaram-se dois metabolitos, que retiveram a
maior parte da estrutura do topiramato, e descobriu-se que possuíam pouca ou nenhuma
actividade anticonvulsivante.
Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus
metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de
C14–topiramato
excretada
forma
intacta
urina,
quatro
dias.
Após
administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração
renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente.
Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por
estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide
e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a
depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral.
topiramato
exibe
baixa
variabilidade
inter-individual
concentrações
plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética
do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um
aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses
orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes
com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações
plasmáticas no estado estacionário. A Cmáx média após a administração por via oral de
doses múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76
mcg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21
horas. A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg,
duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina mostra um aumento, proporcional à
dose, nas concentrações plasmáticas de topiramato.
A depuração plasmática e renal de topiramato sofrem um decréscimo nos doentes com
insuficiência renal (CLcr £ 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se reduzida
nos doentes renais em estadio terminal. Como resultado, são esperadas concentrações
plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em doentes
insuficiência
renal,
comparativamente
doentes
função
renal
normal.
topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise.
A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência
hepática moderada a grave.
A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de
doença renal subjacente.
Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade
farmacocinética
topiramato
crianças,
como
adultos,
terapêutica
adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas
no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças
têm uma maior depuração e uma semi-vida de eliminação mais curta. Consequentemente,
em crianças, as concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg
deve ser mais baixa comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os fármacos
antiepilépticos indutores das enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas
no estado estacionário.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato foi
bem tolerada.
Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos ratos, a
qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento.
Foram observados tumores no músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por via
oral até 300 mg/kg durante 21 meses) e parece ser um efeito único nesta espécie.
Uma vez que não existe ensaio aplicável ao homem não foram considerados clinicamente
relevantes. Estes achados não foram observados no estudo de carcinogenicidade do rato
(doses orais
até
mg/kg/dia,
durante
meses).
Outros
efeitos toxicológicos
patológicos de topiramato observados nestes estudos, podem estar relacionados com a
fraca
indução das enzimas
metabolizadoras de
fármacos ou pela
fraca
inibição da
anidrase carbónica.
Apesar da toxicidade materna e paterna, em doses tão baixas, como 8 mg/kg/dia, não se
observou nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com doses até
100 mg/kg/dia.
semelhança
passa
outros
fármacos,
topiramato
revelou-se
teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). No ratinho, o
peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de
500 mg/kg/dia,
juntamente
toxicidade
materna.
Especialmente,
números
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco
(20,
mg/kg/dia),
não
observaram,
para
além
disso,
diferenças
significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas, sugestivas de
que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade materna.
Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose
(redução
peso
fetal
e/ou ossificação
esqueleto)
observada
doses
até
20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos)
com doses de 400 mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada
com a dose foi observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal
(aumento de letalidade) até 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas
costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia.
Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos eram semelhantes aos verificados
com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações
nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos
mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos fêmea
que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o
topiramato atravessa a barreira placentária.
Numa bateria de testes de mutagenicidade, in vitro e in vivo, o topiramato não revelou
potencial genotóxico.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo: lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico; copolividona, estearato de
magnésio e sílica coloidal anidra.
Revestimento:
Dosagem de 25 mg: Dióxido de titânio (E171), Polidextrose, Hipromelose 2910 (3 cps),
Hipromelose
2910
cps),
Hipromelose
2910
cps),
Citrato
trietilo,
Polietilenoglicol 8000
Dosagem de 50 mg, 100 mg e 200 mg: Álcool polivinílico hidrolisado, Dióxido de titânio
(E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas na dosagem de 50
mg e de 100 mg), Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas na dosagem de 50 mg e de
200 mg)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
Após abertura inicial do frasco HDPE: 3 meses
6.4 Precauções especiais de conservação
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14-10-2009
INFARMED
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de Alu/ Alu.
Blister de PVC/PVDC - Alu.
Frasco de HPDE com tampa de polipropileno.
Embalagens de 20 e 60 comprimidos
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Alter, S.A.
Estrada Marco do Grilo, Zemouto
2830 Coina
Portugal
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película
Nº registo: 5040209 – 20 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister Alu/Alu
Nº registo: 5040217 – 60 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister Alu/Alu
registo:
5040167
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
registo:
5040175
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
Nº registo: 5040225 – 20 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE
Nº registo: 5040233 – 60 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE
Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película
Nº registo: 5040266 – 20 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister Alu/Alu
Nº registo: 5040274 – 60 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister Alu/Alu
registo:
5040241–
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
registo:
5040258
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
Nº registo: 5040308 – 20 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, frasco HDPE
Nº registo: 5040316 – 60 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, frasco HDPE
Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película
APROVADO EM
14-10-2009
INFARMED
Nº registo: 5040340 – 20 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister Alu/Alu
Nº registo: 5040357 – 60 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister Alu/Alu
registo:
5040324
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
registo:
5040332
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
Nº registo: 5040365 – 20 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, frasco HDPE
Nº registo: 5040373 – 60 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, frasco HDPE
Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película
Nº registo: 5040423 – 20 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister Alu/Alu
Nº registo: 5040431 – 60 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister Alu/Alu
registo:
5040407
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
registo:
5040415
Comprimidos
revestidos
película,
blister
PVC/PVDC-Alu
Nº registo: 5040449 – 20 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, frasco HDPE
Nº registo: 5040456 – 60 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, frasco HDPE
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
29-06-2007
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO