Topiramato Alter 200 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Topiramato
Disponível em:
Alter, S.A.
Código ATC:
N03AX11
DCI (Denominação Comum Internacional):
Topiramate
Dosagem:
200 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Topiramato 200 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 20 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
2.6 Antiepilépticos e anticonvulsivantes
Área terapêutica:
topiramate
Resumo do produto:
5040407 - Blister 20 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 - ; 5040415 - Blister 60 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 - ; 5040423 - Blister 20 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 - ; 5040431 - Blister 60 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 - ; 5040449 - Frasco 20 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiaisTipo de embalagem: AbertaPrazo de validade: 3 Mese(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 - ; 5040456 - Frasco 60 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiaisTipo de embalagem: AbertaPrazo de validade: 3 Mese(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10017770 -
Status de autorização:
Revogado (03 de Junho de 2011)
Número de autorização:
06/H/0318/004
Data de autorização:
2007-06-29

APROVADO EM

14-11-2008

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

-Conserve o folheto. Pode ter necessidade de o reler.

-Caso ainda tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

-Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

-Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Topiramato Alter e para que é utilizado

2. Antes de tomar Topiramato Alter

3. Como tomar Topiramato Alter

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Topiramato Alter

6. Outras informações

1. O QUE É Topiramato ALTER E PARA QUE É UTILIZADO

O topiramato pertencente ao grupo dos antiepilépticos e anticonvulsionantes.

O topiramato é um fármaco antiepiléptico de amplo espectro e com múltiplos

mecanismos de acção. Actua a nível do sistema nervoso central. Quando usado em

associação com outros medicamentos controla diversas crises convulsivas.

Grupo farmacoterapêutico:

2.6. Sistema Nervoso Central. Antiepilépticos e anticonvulcionantes.

Indicações terapêuticas

O Topiramato Alter está indicado nas seguintes situações:

- tratamento isolado ou combinado da epilepsia;

- profilaxia da enxaqueca.

2. ANTES DE TOMAR Topiramato ALTER

Não tome Topiramato Alter

-Se tem alergia (hipersensibilidade) ao topiramato ou a qualquer outro componente

de Topiramato Alter.

Tome especial cuidado com Topiramato Alter

Deverá prevenir o seu médico nas seguintes situações:

-se sofre de insuficiência renal moderada ou grave;

-se sofre de depressão ou perturbação de humor;

-se tem antecedentes familiares de nefrolitíase e/ou hipercalciúria;

-se toma medicamentos que induzam nefrolitíase;

-se apresenta a função hepática diminuída;

-se sofre de doenças respiratórias graves;

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14-11-2008

INFARMED

-se está submetido a uma dieta cetogénica;

-se vai ser submetido a uma cirurgia.

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepilépticos como

o topiramato teve pensamentos de auto-agressão e suicídio. Se a qualquer momento

tiver estes pensamentos deve contactar imediatamente o seu médico.

Tomar Topiramato Alter com outros medicamentos

Administração

simultânea

outros

fármacos

antiepilépticos

(ex.

fenitoína,

carbamazepina, ácido valpróico)

Esta co-administração pode originar uma elevação das concentrações plasmáticas de

fenitoína.

Verifica-se que a fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática do

topiramato.

A associação ou retirada de ácido valpróico não produz alterações significativas nas

concentrações plasmáticas de topiramato.

Administração simultânea com digoxina (medicamento utilizado na insuficiência

cardíaca)

Esta

co-administração

origina

diminuição

concentração

plasmática

digoxina.

Administração simultânea com fármacos depressores do sistema nervoso central (ex.

bromazepam, lorazepam, alprazolam)

Recomenda-se que o topiramato não seja usado concomitantemente com esta classe

de medicamentos.

Administração simultânea com contraceptivos orais

Existe a possibilidade da diminuição da eficácia contraceptiva e do aumento de

hemorragia quando as doentes estão a tomar concomitantemente o topiramato.

A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo em caso de hemorragia ou na

ausência de falta de hemorragia.

Administração simultânea com hidroclorotiazida (medicamento usado para facilitar a

eliminação de líquidos)

A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode exigir um

ajuste na dose de topiramato.

Administração simultânea com metformina (medicamento usado para controlo da

diabetes mellitus)

Esta co-administração origina um aumento nos níveis plasmáticos de metformina.

eliminação

topiramato

pode

estar

diminuído

quando

administrado

concomitantemente com a metformina.

Quando o topiramato é associado ou retirado a doentes sobre tratamento com

metformina, deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina para o

controlo adequado de diabetes.

Administração simultânea com pioglitazona (medicamento usado no controlo da

diabetes mellitus)

Quando se associa topiramato a uma terapêutica com pioglitazona ou se associa

pioglitazona

tratamento

topiramato,

deve-se

fazer

cuidadosa

monitorização de rotina aos doentes de controlo adequado da situação da diabetes.

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14-11-2008

INFARMED

Testes laboratoriais

A administração de topiramato origina um decréscimo de 4 mmol dos níveis séricos

de bicarbonato de sódio.

Tomar Topiramato Alter com alimentos ou bebidas

O topiramato pode ser administrado às refeições ou fora delas.

O topiramato não deve ser administrado concomitantemente com álcool.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Não tome este medicamento se estiver grávida, a não ser por indicação do seu

médico. Comunique ao seu médico se engravidar durante o tratamento.

O tratamento com topiramato não deve ser interrompido subitamente uma vez que

pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe

e/ou feto.

Não deve tomar este medicamento se estiver a amamentar. O seu médico ponderará

se opta por interromper o medicamento ou a amamentação.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Durante

condução

veículos

utilização

máquinas

deve

ter-se

consideração que Topiramato Alter pode provocar sonolência, tonturas ou outros

sintomas relacionados.

Informações importantes sobre alguns componentes de Topiramato Alter

Este medicamento contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem

alguma

intolerância

alguns

açúcares,

contacte-o

antes

tomar

este

medicamento.

3. COMO TOMAR TOPIRAMATO ALTER

Tomar Topiramato Alter sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o

seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Modo de administração e posologia

Recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um

ajuste posológico até se alcançar a dose eficaz.

Terapêutica adjuvante da epilepsia

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma

semana.

Em intervalos semanais ou de 2 em 2 semanas, a dose deve ser aumentada de 25-

50 a 100 mg/ dia.

A dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas.

Insuficientes renais

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14-11-2008

INFARMED

Uma vez

topiramato

é removido

plasma

por hemodiálise,

doentes

submetidos a hemodiálise devem administrar um dose suplementar de topiramato

em doses repartidas, antes e no final da hemodiálise.

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

A dose total diária recomendada é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida

em duas tomas.

Monoterapia na epilepsia

Quando se pretende substituir uma administração simultânea de antiepilépticos por

monoterapia

topiramato,

recomenda-se

redução

gradual

aproximadamente um terço do antiepiléptico administrado em simultâneo, de duas

em duas semanas.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma

semana.

A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2

semanas, administrados em duas doses divididas.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato, em adultos, é de

100 mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com

0.5 a 1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada

em 0.5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1

ou 2 semanas.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato, em crianças de

idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia.

Enxaqueca

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose

deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana ou

intervalos maiores se necessário.

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da

enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas.

Duração do tratamento

O seu médico indicar-lhe-á a duração do seu tratamento com Topiramato Alter. Não

suspenda o tratamento antes, uma vez que o tratamento pode não ser efectivo.

Não é aconselhável suspender-se subitamente o tratamento com topiramato uma

vez que pode aumentar o risco de crises epilépticas. A dose deve ser gradualmente

reduzida.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão que Topiramato Alter é

demasiado forte ou demasiado fraco.

Se tomar mais Topiramato Alter do que deveria

Se tomar acidentalmente demasiados comprimidos de Topiramato Alter, ou se outra

pessoa

criança

tomar

medicamento,

fale

médico

farmacêutico.

APROVADO EM

14-11-2008

INFARMED

Sintomas

Os sintomas de uma sobredosagem por topiramato incluem convulsões, sonolência,

perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual, letargia, coordenação

anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas, depressão e acidose

metabólica grave. Por vezes fatais, em caso de politerapia.

Tratamento

Devem ser instituídas medidas de suporte adequadas, como vigilância rigorosa das

funções vitais.

Se a ingestão foi recente recomenda-se o vómito (se o doente estiver consciente),

lavagem gástrica e administração de carvão activado.

O topiramato é removido por hemodiálise.

Os doentes devem ser bem hidratados.

Caso se tenha esquecido de tomar Topiramato Alter

Tente tomar diariamente este medicamento conforme indicado pelo seu médico. No

entanto, se se esqueceu de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que se lembrar,

em vez de a tomar na altura da dose seguinte, seguindo-se depois o esquema

habitual.

Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de

tomar.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Topiramato Alter pode causar efeitos secundários,

no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Os efeitos secundários mais frequentes em adultos incluem sonolência, tonturas,

nervosismo, ataxia (má coordenação dos movimentos), fadiga, dores de cabeça,

perturbações na fala/problemas relacionados com o discurso, atraso psicomotor,

visão anormal, dificuldade de memória, confusão, parestesia (qualquer sensação

anormal de picadas, formigueiro, impressão de pele empergaminhada), diplopia

(percepção de duas imagens de um só objecto), anorexia, nistagmo (sucessão de

movimentos rítmicos, involuntários e conjugados, dos globos oculares), náuseas,

diminuição do peso, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/atenção,

depressão, dor abdominal, astenia (enfraquecimento do estado geral) e problemas

de humor.

Os efeitos secundários mais frequentes em crianças incluem sonolência, anorexia,

fadiga, dores de cabeça, nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade na

concentração/atenção, reacção agressiva, diminuição de peso, marcha anormal,

perturbação de humor, ataxia, aumento na saliva, náuseas, dificuldade de memória,

hipercinésia

(movimentos

involuntário

excessivos),

tonturas,

perturbações

discurso e parestesia.

Os efeitos secundários menos frequentes em adultos incluem problemas de paladar,

agitação, problemas cognitivos, labilidade emocional, problemas de coordenação,

marcha

anormal,

apatia

(estado

insensibilidade

indiferença

acontecimentos), sintomas psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento

agressivo, concepção ou tentativas de suicídio, leucopenia (diminuição dos leucócitos

circulantes) e nefrolitíase (formação de cálculos nos rins).

APROVADO EM

14-11-2008

INFARMED

Os efeitos secundários menos frequentes em crianças incluem labilidade emocional

(instabilidade emocional), agitação, apatia, problemas cognitivos, atraso psicomotor,

confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

5. COMO CONSERVAR Topiramato ALTER

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Topiramato Alter após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não

necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Topiramato Alter

A substância activa deste medicamento é o topiramato.

Os outros componentes são:

Núcleo: lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico; copolividona, estearato

de magnésio e sílica coloidal anidra.

Revestimento:

Dosagem de 25 mg: Dióxido de titânio (E171), Polidextrose, Hipromelose 2910 (3

cps), Hipromelose 2910 (6 cps), Hipromelose 2910 (50 cps), Citrato de trietilo,

Polietilenoglicol 8000

Dosagem de 50 mg, 100 mg e 200 mg: Álcool polivinílico hidrolisado, Dióxido de

titânio (E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas na

dosagem de 50 mg e de 100 mg), Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas na

dosagem de 50 mg e de 200 mg)

Qual o aspecto de Topiramato Alter e conteúdo da embalagem

O Topiramato Alter apresenta-se na forma de comprimidos revestidos por película,

estando disponível em embalagens de 20 ou 60 comprimidos.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Alter, S.A.

Estrada Marco do Grilo, Zemouto

2830 Coina

Portugal

Fabricante

Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, S.A.

Rua João de Deus,19 - Venda Nova Amadora

Portugal

Medicamento sujeito a receita médica

Este folheto informativo foi aprovado pela última vez

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película

Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de

topiramato.

Contém lactose – 47.960 mg, 95.920 mg, 191.840 e 124.505 mg respectivamente para as

dosagens de 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Epilepsia:

Topiramato

Alter

está

indicado

como

monoterapia

doentes

epilepsia

recentemente

diagnosticada

para

conversão

monoterapia

doentes

epilepsia.

O Topiramato Alter está indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças (de

idade igual ou superior a 2 anos) com crises parciais ou crises generalizadas tónico-

clónicas.

O Topiramato Alter está também indicado como terapêutica adjuvante para adultos e

crianças com crises associadas à síndroma de Lennox-Gastault.

Enxaqueca:

O Topiramato Alter está indicado em adultos para a profilaxia da enxaqueca. A utilidade

do Topiramato Alter no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.

4.2 Posologia e modo de administração

Generalidades

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Para o controlo ideal tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a terapêutica

seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico até ser alcançada uma

dose eficaz.

O Topiramato Alter está disponível em comprimidos revestidos por película. Não se

recomenda o seu fraccionamento.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para optimizar

a terapêutica com Topiramato Alter. Em ocasiões raras, a associação de topiramato à

fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico

favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica

adjuvante com Topiramato Alter pode necessitar de ajuste da dose de Topiramato Alter.

O Topiramato Alter pode ser tomado independentemente das refeições.

Terapêutica adjuvante na epilepsia:

Adultos:

A titulação deve ser iniciada com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana.

Embora

esteja

descrito,

doses

iniciais

mais

baixas

não

estudado

sistematicamente. Subsequentemente, em intervalos de tempo semanais ou de 2 em 2

semanas, a dose deve ser aumentada de 25-50 a 100 mg/dia, sendo administrada dividida

em duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico.

Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi eficaz e a dose

mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária

habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam a dose

máxima de 1600 mg por dia.

Uma vez que o topiramato é removido do plasma por hemodiálise, deve ser administrada

uma dose suplementar de Topiramato Alter, igual a aproximadamente metade da dose

diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser administrada em doses

repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose suplementar pode ser diferente,

com base nas características do equipamento de hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo os idosos, na

ausência de doença renal. (ver secção 4.4).

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos

A dose total diária recomendada de Topiramato Alter como terapêutica adjuvante é de,

aproximadamente, 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve começar

com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite,

durante a primeira semana. A posologia deve ser aumentada semanalmente ou de 2 em 2

semanas, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia (administrados divididos em duas tomas

diárias) para obter uma resposta clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de

acordo com os resultados clínicos.

Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Monoterapia na epilepsia

Generalidades

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Quando se suspende a administração simultânea de antiepilépticos para se conseguir

monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no

controlo das convulsões.

A menos que aspectos de segurança exijam uma interrupção abrupta dos antiepilépticos

administrados

concomitantemente,

recomenda-se

redução

gradual,

aproximadamente um terço do antiepiléptico administrado em simultâneo, de duas em

duas semanas.

Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se for

clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de Topiramato

Alter.

Adultos

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana.

A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas,

administrados em duas doses divididas. Se o doente não tolerar a titulação, podem ser

usados aumentos mais pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e

a titulação devem ser efectuados de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para uma monoterapia com topiramato em adultos é de 100

mg/dia e a dose máxima recomendada por dia é de 500 mg. Alguns doentes com formas

refractárias de epilepsia toleraram uma monoterapia de topiramato com doses de 1000

mg/dia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo os

idosos na ausência de doença renal subjacente.

Crianças

O tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0.5 a

1 mg/dia, à noite, durante a primeira semana. Esta dose pode ser aumentada em 0.5 a 1

mg/kg/dia, administrada em duas tomas divididas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se

a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser usados aumentos mais

pequenos ou intervalos maiores entre cada aumento. A posologia e a titulação devem ser

efectuadas de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade

igual

superior

anos

mg/kg/dia.

Crianças

crises

parciais

recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia.

Enxaqueca

A titulação deve ser iniciada com 25 mg, todas as noites, durante 1 semana. A dose deve

ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1 semana. Se o doente não

suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os

ajustes da dose.

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento preventivo da enxaqueca

é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir melhorias com

uma dose diária total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total diária de 200

mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado

clínico.

4.3 Contra-indicações

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os antiepilépticos, incluindo o Topiramato Alter, devem ser retirados gradualmente para

minimizar

potencial

aumento

frequência

crises.

ensaios

clínicos

realizados

adultos,

doses

foram

diminuídas

mg/dia,

intervalos

semanais. Em alguns doentes, a retirada da medicação foi acelerada sem que tenham

surgido complicações.

renal

principal

eliminação

do topiramato

inalterado

seus

metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade.

Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15 dias

até

serem

atingidas

concentrações

plasmáticas

estado

estacionário,

comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser

guiado pelos resultados clínicos (i.e., controlo de crises, evitar o surgimento de efeitos

secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar dum período

de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose.

É muito importante fazer uma hidratação adequada quando se toma topiramato. A

hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver a seguir). Uma hidratação apropriada,

antes e durante actividades como exercício ou exposição a temperaturas altas, pode

reduzir o risco de efeitos secundários relacionados com o calor (ver secção 4.8).

Perturbações do humor/Depressão

Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante

o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio

fases

dupla

ocultação

ensaios

clínicos

topiramato

indicações

aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003 (13

eventos/3999 doentes por ano) com topiramato versus 0 (0 ocorrências/1430 doentes por

ano) com placebo. Foi relatado um suicídio completado num ensaio em doença bipolar

com um doente a tomar topiramato.

Nefrolitíase

Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, pode ser

maior o risco de formação de cálculos renais com sinais e sintomas associados, tais como

cólica renal, dor renal ou dor nos flancos. Recomenda-se hidratação adequada para

reduzir este risco.

Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes

familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de risco permite prever

de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além

disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos associados ao risco de

nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Função hepática diminuída

Em doentes com função hepática diminuída, recomenda-se precaução na administração

de topiramato, pois pode estar diminuída a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

Uma síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado

foi descrito em doentes tratados com topiramato. Os sintomas incluem início agudo de

diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem miopia,

edema

câmara

anterior,

hiperemia

ocular

(vermelhidão)

aumento

pressão

intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Esta síndroma pode estar associada a

derrame

supraciliar

resultando

deslocamento

anterior

cristalino

íris,

glaucoma secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um

mês do início da terapêutica com topiramato. Em contraste com o glaucoma primário do

ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma

secundário do ângulo fechado associado ao topiramato foi descrito em doentes em idade

pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de topiramato, tão

rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas

para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da

pressão intraocular.

Acidose metabólica

A acidose metabólica, sem anion-gap, hiperclorémia (ex. níveis de bicarbonato de sódio

diminuídos para valores inferiores ao intervalo de referência normal na ausência de

alcalose respiratória) está associada ao tratamento com topiramato.

Este decréscimo do bicarbonato de sódio sérico é devido ao efeito inibidor de topiramato

sobre a anidrase carbónica renal. Geralmente, o decréscimo do bicarbonato ocorre no

início do tratamento, embora possa ocorrer a qualquer momento do tratamento. Estes

decréscimos são, geralmente, ligeiros a moderados (a média de decréscimo é maior ou

igual a 4 mmol/l em doses de 100 mg/dia em adultos e de aproximadamente 6 mg/kg/dia

em crianças. Raramente, os doentes apresentaram decréscimos para valores inferiores a

10 mmol/l. Certas condições ou terapêuticas predisponentes para acidose (tais como

doença renal, doenças respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta

cetogénica,

certos

fármacos)

podem

efeitos

aditivos

topiramato

diminuição de bicarbonato. A acidose metabólica crónica em crianças pode reduzir a taxa

de crescimento. O efeito de topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi

investigado

sistematicamente

crianças

adultos.

Dependendo

condições subjacentes, é recomendada uma avaliação apropriada, durante o tratamento

com topiramato, incluindo os níveis de bicarbonato. Se ocorrer desenvolvimento ou

persistência

acidose

metabólica,

deve-se

considerar

redução

dose

descontinuação de topiramato (utilizando uma redução progressiva da dose).

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com

medicamentos epilépticos, em várias

indicações terapêuticas. Uma

meta-anaálise de

ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também

pequeno

aumento

risco

ideação

comportamento

suicida.

Não

ainda

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a

possibilidade de um aumento do risco para o topiramato.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento

suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os

prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim

que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Suplemento alimentar

Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento na

ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste

medicamento.

Este

medicamento

contém

lactose.

Doentes

raros

problemas

hereditários

intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção da glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de Topiramato Alter sobre os outros fármacos antiepilépticos

A associação de Topiramato Alter a outros medicamentos antiepilépticos (fenitoína,

carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afecta as concentrações

plasmáticas no estado estacionário, excepto num ou noutro doente, em que a associação

Topiramato

Alter

fenitoína

pode

provocar

elevação

concentrações

plasmáticas de fenitoína. Isto é, possivelmente, devido à inibição da isoforma dum

enzima polimórfico específico (CYP2C meph). Consequentemente, em qualquer doente

submetido a tratamento com fenitoína e que apresenta sinais ou sintomas de toxicidade,

deve-se proceder à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética, em doentes com epilepsia, revelou que a

adição de topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas, no

regime estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, não

houve alteração nas concentrações plasmáticas no regime estacionário de topiramato nem

durante nem após a suspensão do tratamento com o tratamento de lamotrigina (dose

média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos antiepilépticos sobre o topiramato

A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A

associação ou retirada de fenitoína ou carbamazepina à terapêutica com Topiramato Alter

pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efectuadas por

avaliação do efeito clínico. A associação ou retirada de ácido valpróico não produz

alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do topiramato, pelo

que neste caso não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topiramato Alter.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

FAE co-administrado

Concentração do FAE

Concentração de topiramato

Fenitoína

«**

Carbamazepina (CBZ)

Ácido Valpróico

Fenobarbital

Primidona

« = Sem efeito sobre a concentração plasmática

«** = Aumento das concentrações plasmáticas em casos isolados

R = Redução das concentrações plasmáticas

NE = Não estudado

FAE = Fármaco antiepiléptico

Outras interacções medicamentosas

Digoxina

Num estudo de dose única, a área sob a curva da concentração plasmática da digoxina

sérica (AUC) decresceu 12% devido à administração concomitante de topiramato. A

relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se adiciona ou retira

topiramato a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina, deve-se prestar

uma estreita atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do sistema nervoso central

A administração concomitante de topiramato e álcool ou outros fármacos depressores do

sistema nervoso central não foi avaliada em estudos clínicos.

Recomenda-se que Topiramato Alter não seja usado concomitantemente com álcool ou

outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Contraceptivos orais

Num estudo de interacção farmacocinética em voluntários saudáveis com contraceptivos

orais em que se utilizou um produto de associação contendo 1 mg de noretindrona (NET)

e 35 mcg de etinilestradiol (EE), o topiramato administrado na ausência de outros

medicamentos com doses de 50 a 200 mg/dia não afectou, de forma estatisticamente

significativa, a exposição média (AUC) a nenhum dos componentes do contraceptivo

oral.

Noutro

estudo,

exposição

teve

diminuição

estatisticamente

significativa com doses de 200, 400 e 800 mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%,

respectivamente) quando administradas como terapêutica adjuvante em doentes a tomar

ácido valpróico. Em ambos os estudos, topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afectou

significativamente

exposição

NET.

Embora

tenha

havido

diminuição

dependência da dose na exposição ao EE para doses entre 200-800 mg/dia, não houve

alteração significativa na dependência da dose na exposição ao EE para doses de 50-200

mg/dia. Não é conhecido o significado clínico das alterações observadas. A possibilidade

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

diminuição

eficácia

contraceptiva

aumento

hemorragia

devem

consideradas em doentes que estão a tomar uma associação de contraceptivos orais e

topiramato.

Deve-se

solicitar

doentes

tomar

contraceptivos

comuniquem

qualquer alteração nos respectivos padrões hemorrágicos. A eficácia contraceptiva pode

diminuir mesmo em caso de hemorragia.

A eficácia contraceptiva pode diminuir mesmo na ausência de falta de hemorragia.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Um estudo de interacção entre fármacos efectuado com voluntários saudáveis avaliou a

farmacocinética

regime

estacionário

HCTZ

q24h)

topiramato

(96 mg q12h) quando administrado isolado e em associação. Os resultados deste estudo

indicam que a Cmax de topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou cerca de 29%

quando a HCTZ foi associada ao topiramato. O significado clínico desta alteração é

desconhecido. A associação de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um

ajuste

dose

topiramato.

estabilidade

farmacocinética

HCTZ

não

significativamente influenciada pela administração concomitante de topiramato.

Resultados clínicos laboratoriais indicam decréscimos nos níveis séricos de potássio após

a administração do topiramato ou HCTZ, os quais eram maiores quando a HCTZ e o

topiramato eram administrados ao mesmo tempo.

Metformina

Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para

avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no

plasma, quando a metformina era administrada isoladamente e/ou concomitantemente

com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a Cmáx média e a AUC média

da metformina aumentavam em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que a CL/F

diminuía

20%,

quando

metformina

topiramato

eram

administrados

simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx da metformina. Não é claro o

significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina.

A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada com

a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração.

Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do

topiramato. Quando o topiramato é associado ou retirado em doentes a receberem

tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina

para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interacção fármaco-fármaco realizou-se em voluntários saudáveis para

avaliar

farmacocinética,

no regime estacionário, do topiramato e da pioglitazona

quando administrados concomitantemente. Foi observado um decréscimo de 15% na

AUCss da pioglitazona sem alteração na Cmáx. Este achado não foi estatisticamente

significativo. Além disso, foi demonstrado um decréscimo do hidroxi-metabolito activo

de 13% e 16% na Cmáx e na AUCss, respectivamente, assim como um decréscimo de

60% na Cmáx e na AUCss do ceto-metabolito activo. O significado clínico deste achado

não é conhecido. Quando se associa topiramato a uma terapia de pioglitazona ou se

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

associa

pioglitazona

tratamento

topiramato,

deve-se

fazer

cuidadosa

monitorização de rotina aos doentes para controlo adequado da situação da diabetes.

Outros

Quando usado concomitantemente com outros medicamentos que possam predispor para

nefrolitíase, o topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento

com topiramato devem ser evitados estes medicamentos, dado que podem criar um

ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculos renais.

Estudos adicionais de interacção farmacocinética

Foram efectuados ensaios clínicos para estudar a potencial interacção farmacocinética

entre topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou AUC como resultado das

interacções estão resumidas a seguir. A segunda coluna (concentração concomitante do

fármaco) descreve o que acontece à concentração do fármaco concomitante mencionado

na primeira coluna quando se associa topiramato.

A terceira coluna (concentração de topiramato) descreve como a co-administração do

fármaco mencionado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados de estudos adicionais de interacção farmacocinética clínica

FAE co-administrado

Concentração de co-fármaco a

Concentração de Topiramato a

Amitriptilina

20% de aumento na Cmáx e

metabolito

nortriptilina

Diidroergotamina

(oral e subcutâneo)

Haloperidol

31% de aumento na AUC do

metabolito reduzido

Propanolol

17% de aumento na Cmáx para

4-OH propanol (TPM 50 mg

q12h)

16% de aumento na Cmáx

17% de aumento na AUC (80

mg de propanolol q12h)

Sumatriptan

(oral e subcutâneo)

Pizotifen

(a) % de valores

alterações na

média de Cmáx ou

AUC relacionados com a

monoterapia

« = Sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alteração = 15%) do fármaco intacto

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

NS = Não estudado

Testes laboratoriais

Resultados de ensaios clínicos indicam que o topiramato foi associado com uma média de

decréscimo de 4 mmol/l dos níveis séricos de bicarbonato de sódio (ver secção 4.4).

4.6 Gravidez e aleitamento

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber

aconselhamento

médico

especializado

antes

iniciarem

tratamento,

devido

aumento de risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepilépticos deverá ser reavaliado sempre que a

mulher pretender engravidar.

Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de

grávidas

medicadas

antiepilépticos durante a gravidez.

malformações

mais

frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

tratamento

vários

medicamentos

antiepilépticos

(politerapia)

poderá

estar

associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com

um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível, os regimes de politerapia

deverão ser simplificados.

O tratamento com antiepilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que

pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe e/ou

para o feto.

Tal como sucede com os outros fármacos, o topiramato revelou-se teratogénico, em

modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). Em ratos, o topiramato atravessa a

barreira placentária.

Não existem estudos sobre o uso de topiramato na mulher grávida. No entanto, o

topiramato só deverá ser usado durante a gravidez no caso dos benefícios potenciais

compensarem o risco potencial.

O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de topiramato

no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações limitadas em

doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite materno.

Em virtude de muitos fármacos serem excretados no leite humano, deverá ser ponderada

a decisão de interromper o aleitamento ou o medicamento, tomando em consideração a

importância do medicamento para a mãe.

Na experiência pós-marketing, têm sido relatados casos de hipospadias em bébés do sexo

masculino expostos a topiramato no útero, com ou sem outros anticonvulsantes, contudo,

não foi estabelecida nenhuma causa relacionada com topiramato.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

À semelhança do que acontece com todos os antiepilépticos, o topiramato actua sobre o

sistema

nervoso

central

pode

provocar

sonolência,

tonturas

outros

sintomas

relacionados. Estes efeitos adversos ligeiros ou moderados podem ser potencialmente

perigosos em doentes que conduzam veículos ou operem máquinas, particularmente até

ser estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um dicionário

da OMS-ART modificado.

Ensaios clínicos na terapêutica adjuvante da epilepsia

Uma vez que o topiramato tem sido muito frequentemente co-administrado com outros

medicamentos antiepilépticos, não é possível determinar quais os agentes, no caso de

existir algum, que estiveram associados aos eventos adversos.

Adultos

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, alguns dos quais incluíam um período rápido de

titulação inicial, os eventos adversos, que ocorreram com uma frequência igual ou

superior a 5% e com uma maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato

do que no grupo placebo, incluíram sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga,

perturbações na fala/problemas relacionados com o discurso, atraso psicomotor, visão

anormal, dificuldade de memória NOS (não especificado de outra forma), confusão,

parestesia, diplopia, anorexia,

nistagmo, náusea, diminuição de peso, problemas

linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e

problemas de humor.

eventos

adversos

ocorreram

menos

frequentemente,

foram

potencialmente considerados como clinicamente importantes incluíram: problemas de

paladar,

agitação,

problemas

cognitivos

(não

especificados

outra

forma),

labilidade

emocional,

problemas

coordenação,

marcha

anormal,

apatia,

sintomas

psicóticos/psicoses, reacção agressiva/comportamento agressivo, concepção ou tentativas

de suicídio, leucopenia e nefrolitíase. Também foram referidos casos isolados de eventos

tromboembólicos, embora não tenha sido estabelecida uma associação com o fármaco.

Crianças

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os eventos adversos, que ocorreram com uma

frequência igual ou maior a 5% e com uma maior incidência nos doentes pediátricos

tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram sonolência, anorexia, fadiga,

nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade na concentração/atenção, reacção

agressiva, diminuição no peso, marcha anormal, perturbações do humor, ataxia, aumento

na saliva, náusea, dificuldade de memória NOS (não especificados de outra forma),

hipercinésia, tonturas, perturbações do discurso/problemas relacionados com o discurso e

parestesia.

eventos

adversos

ocorreram

menos

frequentemente

foram

potencialmente

considerados

como

clinicamente

relevantes

incluíram

labilidade

emocional,

agitação,

apatia,

problemas

cognitivos

(não

especificado

outra

forma), atraso psicomotor, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

Ensaios clínicos na monoterapia da epilepsia

Qualitativamente, os tipos de eventos adversos observados em ensaios clínicos realizados

em monoterapia foram geralmente idênticos aos observados durante os ensaios em

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

terapêutica adjuvante, com a excepção de parestesia e fadiga, estes eventos adversos

foram descritos com incidência idêntica ou mais baixa nos ensaios de monoterapia.

Adultos

Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes, que ocorreram com

uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes adultos tratados com topiramato,

incluíram parestesia, dores de cabeça, tonturas, fadiga, sonolência, diminuição de peso,

náuseas, e anorexia.

Crianças

Em ensaios clínicos, os eventos adversos clinicamente relevantes, que ocorreram com

uma incidência igual ou superior a 10% nos doentes em idade pediátrica tratados com

topiramato, incluíram dores de cabeça, fadiga, anorexia e sonolência.

Ensaios clínicos na profilaxia da enxaqueca

Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os eventos adversos clinicamente relevantes,

que ocorreram com uma frequência igual ou superior a 5 % e com uma maior incidência

doentes

tratados

topiramato

grupo

placebo,

incluíram

fadiga,

parestesia, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia, dispepsia,

boca seca, diminuição de peso, anorexia, sonolência, dificuldade de memória NOS (não

especificados de outra forma), dificuldade de concentração/atenção, insónia, ansiedade,

alteração do humor, depressão, alteração do paladar, alteração da visão.

Doentes

tratados

topiramato

experimentaram

alterações

médias

peso

estiveram dependentes da dose. Estas alterações não se verificaram no grupo de placebo.

Variações médias de 0.0, -2.3 %, -3.2% e -3.8 % foram verificadas no grupo de placebo,

nos grupos de topiramato, respectivamente, de 25, 50, 100 e 200 mg.

Pós-comercialização e outras experiências

Foram recebidos relatórios de aumento nos testes da função hepática, em doentes tratados

com topiramato com ou sem outros medicamentos. Foram recebidos relatos isolados de

hepatite e insuficiência hepática ocorrendo em doentes tomando vários medicamentos

enquanto estavam a ser tratados com o topiramato.

Foram

igualmente

relatados

casos

isolados

pele

bulhosa

reacções

mucosa

(incluindo

eritema

multiforme,

pênfigo,

síndrome

Stevens-Johnson

necrólise

epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorreu em doentes que tomavam outros

medicamentos também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da

mucosa.

Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento com topiramato. A maioria destes

casos foi verificada em crianças.

Foram observados aumentos na incidência de perturbações do humor e de depressão,

durante o tratamento com topiramato.

Ideações suicidas, tentativas e suicídio foram muito raramente relatados (ver secção 4.4).

Foi raramente relatada acidose metabólica (ver secção 4.5).

4.9 Sobredosagem

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Foram descritos casos de sobredosagem de topiramato. Os sinais e sintomas incluíram

convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual,

letargia, coordenação anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e

depressão. As consequências clínicas não foram graves, na maioria dos casos, mas foram

relatadas mortes após sobredosagens de politerapia envolvendo topiramato.

A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4).

Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de topiramato foi admitido

no hospital em coma que durou 20-24 horas, seguido de recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento

Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se

esvaziar o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão

activado mostrou adsorver o topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de

suporte

apropriado.

hemodiálise

constitui

meio

eficaz

para

remoção

topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo

farmacoterapêutico:

2.6.

Sistema

Nervoso

Central.

Antiepilépticos

anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AX11

Química

O topiramato é um novo composto antiepiléptico quimicamente designado como 2,3:4,5-

bis-O-(1-metiletilideno)-b-D

fructopiranose

sulfamato.

fórmula

molecular

C12H21NO8S. O peso molecular é de 339,36. O topiramato é um pó branco cristalino

com um sabor amargo. O topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo

hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH de 9 a 10. Facilmente solúvel em

acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A solubilidade em água é de 9,8 mg/ml.

A sua solução saturada tem um pH de 6,3.

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de acção:

O topiramato é um novo agente antiepiléptico classificado como um monossacárido

sulfamato-substituído. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o seu

efeito anticonvulsivante. Os estudos electrofisiológicos e bioquímicos em culturas de

neurónios

identificaram

três

propriedades,

podem

contribuir

para

eficácia

anticonvulsivante do topiramato.

O topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando os

neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um bloqueio

dos canais de sódio estado-dependente.

O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo ¡-

aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões cloreto

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

nos neurónios, sugerindo que o topiramato potencia a actividade deste neurotransmissor

inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas, nem

o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando o

topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA.

Como

perfil

antiepiléptico

topiramato

difere

acentuadamente

benzodiazepinas,

pode

modular

subtipo

receptor

GABAA

insensível

benzodiazepinas.

topiramato

antagoniza

capacidade

kainato

activar

receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (a-amino-3-

hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente na actividade

de N-metil-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA. Estes efeitos do

topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de 1 mcM a 200 mcM,

com um mínimo de actividade de 1 mcM a 10 mcM.

Além disto, o topiramato inibe alguns isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito

farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da

anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da

actividade antiepiléptica do topiramato.

Em estudos animais, o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes de

crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de

epilepsia

roedores,

qual

inclui

crises

tónicas

ausência

crises

rato

espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por

inflamação da amígdala ou por isquémia global.

O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo

antagonista do receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo do

topiramato e carbamazepina ou fenobarbital, mostraram actividade anticonvulsivante

sinérgica,

enquanto

associação

fenitoína

mostrou

actividade

anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados,

não foi demonstrada nenhuma correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a

sua eficácia clínica. Em seres

humanos, não se demonstrou qualquer evidência de

tolerância.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo:

As formulações dos comprimidos e das cápsulas são bioequivalentes.

perfil

farmacocinético

topiramato

comparação

outros

fármacos

antiepilépticos mostra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração

predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e

ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.

O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode

ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização

das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma

relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou eventos adversos.

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Absorção:

O topiramato é bem absorvido e de forma rápida. Após a administração por via oral de

100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração

plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 mcg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na

radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100 mg

de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de alimentos não exerce um efeito

clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do topiramato. Geralmente, 13-17%

de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas.

Distribuição:

Observou-se uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são

saturáveis

para

concentrações

plasmáticas

superiores

mcg/ml.

volume

distribuição varia inversamente com a dose. O volume médio aparente de distribuição foi

de 0,80 – 0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg.

Detectou-se um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o sexo

feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior

percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

Eliminação:

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O

topiramato

metabolizado

até

doentes

receberem

terapêutica

antiepiléptica concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras de

fármacos. Seis

metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoconjugação

foram isolados, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres

humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioactividade total excretada

após a administração de C14–topiramato. Testaram-se dois metabolitos, que retiveram a

maior parte da estrutura do topiramato, e descobriu-se que possuíam pouca ou nenhuma

actividade anticonvulsivante.

Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus

metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de

C14–topiramato

excretada

forma

intacta

urina,

quatro

dias.

Após

administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração

renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente.

Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por

estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide

e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a

depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral.

topiramato

exibe

baixa

variabilidade

inter-individual

concentrações

plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética

do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo constante, e um

aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses

orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes

com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações

plasmáticas no estado estacionário. A Cmáx média após a administração por via oral de

doses múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76

mcg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21

horas. A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg,

duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina mostra um aumento, proporcional à

dose, nas concentrações plasmáticas de topiramato.

A depuração plasmática e renal de topiramato sofrem um decréscimo nos doentes com

insuficiência renal (CLcr £ 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se reduzida

nos doentes renais em estadio terminal. Como resultado, são esperadas concentrações

plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em doentes

insuficiência

renal,

comparativamente

doentes

função

renal

normal.

topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise.

A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência

hepática moderada a grave.

A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de

doença renal subjacente.

Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade

farmacocinética

topiramato

crianças,

como

adultos,

terapêutica

adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas

no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças

têm uma maior depuração e uma semi-vida de eliminação mais curta. Consequentemente,

em crianças, as concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg

deve ser mais baixa comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os fármacos

antiepilépticos indutores das enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas

no estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato foi

bem tolerada.

Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos ratos, a

qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento.

Foram observados tumores no músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por via

oral até 300 mg/kg durante 21 meses) e parece ser um efeito único nesta espécie.

Uma vez que não existe ensaio aplicável ao homem não foram considerados clinicamente

relevantes. Estes achados não foram observados no estudo de carcinogenicidade do rato

(doses orais

até

mg/kg/dia,

durante

meses).

Outros

efeitos toxicológicos

patológicos de topiramato observados nestes estudos, podem estar relacionados com a

fraca

indução das enzimas

metabolizadoras de

fármacos ou pela

fraca

inibição da

anidrase carbónica.

Apesar da toxicidade materna e paterna, em doses tão baixas, como 8 mg/kg/dia, não se

observou nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com doses até

100 mg/kg/dia.

semelhança

passa

outros

fármacos,

topiramato

revelou-se

teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). No ratinho, o

peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de

500 mg/kg/dia,

juntamente

toxicidade

materna.

Especialmente,

números

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco

(20,

mg/kg/dia),

não

observaram,

para

além

disso,

diferenças

significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas, sugestivas de

que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade materna.

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose

(redução

peso

fetal

e/ou ossificação

esqueleto)

observada

doses

até

20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos)

com doses de 400 mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada

com a dose foi observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal

(aumento de letalidade) até 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas

costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos eram semelhantes aos verificados

com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações

nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos

mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos fêmea

que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o

topiramato atravessa a barreira placentária.

Numa bateria de testes de mutagenicidade, in vitro e in vivo, o topiramato não revelou

potencial genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo: lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico; copolividona, estearato de

magnésio e sílica coloidal anidra.

Revestimento:

Dosagem de 25 mg: Dióxido de titânio (E171), Polidextrose, Hipromelose 2910 (3 cps),

Hipromelose

2910

cps),

Hipromelose

2910

cps),

Citrato

trietilo,

Polietilenoglicol 8000

Dosagem de 50 mg, 100 mg e 200 mg: Álcool polivinílico hidrolisado, Dióxido de titânio

(E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas na dosagem de 50

mg e de 100 mg), Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas na dosagem de 50 mg e de

200 mg)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

Após abertura inicial do frasco HDPE: 3 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de Alu/ Alu.

Blister de PVC/PVDC - Alu.

Frasco de HPDE com tampa de polipropileno.

Embalagens de 20 e 60 comprimidos

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alter, S.A.

Estrada Marco do Grilo, Zemouto

2830 Coina

Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Topiramato Alter 25 mg Comprimidos revestidos por película

Nº registo: 5040209 – 20 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister Alu/Alu

Nº registo: 5040217 – 60 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, blister Alu/Alu

registo:

5040167

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

registo:

5040175

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

Nº registo: 5040225 – 20 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE

Nº registo: 5040233 – 60 Comprimidos revestidos por película, 25 mg, frasco HDPE

Topiramato Alter 50 mg Comprimidos revestidos por película

Nº registo: 5040266 – 20 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister Alu/Alu

Nº registo: 5040274 – 60 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, blister Alu/Alu

registo:

5040241–

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

registo:

5040258

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

Nº registo: 5040308 – 20 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, frasco HDPE

Nº registo: 5040316 – 60 Comprimidos revestidos por película, 50 mg, frasco HDPE

Topiramato Alter 100 mg Comprimidos revestidos por película

APROVADO EM

14-10-2009

INFARMED

Nº registo: 5040340 – 20 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister Alu/Alu

Nº registo: 5040357 – 60 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, blister Alu/Alu

registo:

5040324

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

registo:

5040332

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

Nº registo: 5040365 – 20 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, frasco HDPE

Nº registo: 5040373 – 60 Comprimidos revestidos por película, 100 mg, frasco HDPE

Topiramato Alter 200 mg Comprimidos revestidos por película

Nº registo: 5040423 – 20 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister Alu/Alu

Nº registo: 5040431 – 60 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, blister Alu/Alu

registo:

5040407

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

registo:

5040415

Comprimidos

revestidos

película,

blister

PVC/PVDC-Alu

Nº registo: 5040449 – 20 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, frasco HDPE

Nº registo: 5040456 – 60 Comprimidos revestidos por película, 200 mg, frasco HDPE

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

29-06-2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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