Ticlopidina Farmoz 250 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Leia atentamente este folheto informativo antes de tomar o medicamento

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

1. O que é TICLOPIDINA FARMOZ e para que é utilizado

2. Antes de tomar TICLOPIDINA FARMOZ

3. Como tomar TICLOPIDINA FARMOZ

4. Efeitos secundários possíveis

5. Conservação de TICLOPIDINA FARMOZ

Denominação do medicamento

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Descrição completa da substância activa e dos excipientes

A substância activa é o Cloridrato de Ticlopidina

Os outros ingredientes são: amido de milho, celulose microcristalina, talco, povidona, ácido

cítrico monohidratado, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio,

polietilenoglicol, propilenoglicol e monolaureato de sorbitano.

Nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e do titular da autorização

de fabrico

Detentor da Autorização de Introdução no Mercado:

FARMOZ – Sociedade Técnico-Medicinal, S.A.

Rua da Tapada Grande, n.º 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

Fabricado por:

West Pharma – Produções de Especialidades Farmacêuticas, S.A.

Rua João de Deus, nº 11

Venda Nova

2700-486 Amadora

1. O QUE É TICLOPIDINA FARMOZ E PARA QUE É UTILIZADO

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Forma farmacêutica e conteúdo; grupo farmacoterapêutico

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS apresenta-se na forma de

comprimidos revestidos, acondicionados em embalagens de 10 e 60 comprimidos.

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS pertence ao grupo

farmacoterapêutico: Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Inibidores da agregação

plaquetária (V.3.b.).

Indicações terapêuticas

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS está indicado na:

Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em doentes que

sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico

constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem

isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.

Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos

membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.

Prevenção e correcção das alterações plaquetárias induzidas pelos circuitos extracorporais:

-Cirurgia com circulação extracorporal;

-Hemodiálise crónica.

Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve

considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que

a relação benefício / risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é

aconselhável.

2. ANTES DE TOMAR TICLOPIDINA FARMOZ

Enumeração das informações necessárias antes da toma do medicamento

Contra – indicações

Não tome TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS:

Se apresenta diátese hemorrágica.

Se tem lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastrointestinal activa ou acidente

vascular hemorrágico em fase aguda.

Se apresenta hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia.

Se tem antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina.

Se tem antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose.

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Se apresenta alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou

antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Precauções de utilização adequadas; advertências especiais

Tome especial cuidado com TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS

REVESTIDOS:

Se durante o tratamento surgirem reacções adversas hematológicas graves, incluindo

neutropénia/agranulocitose e Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT):

Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até

às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a

partir deste período.

Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é

necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de

tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. Se for observada

qualquer evidência de discrasia sanguínea a terapêutica com ticlopidina deve ser imediatamente

interrompida.

Se ocorrerem reacções adversas Hematológicas:

Neutropénia:

A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução

das células precursoras mielóides. Após a suspensão de Ticlopidina a contagem de neutrófilos

aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:

Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica:

É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (esquisócitos: glóbulos vermelhos

fragmentados), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma,

insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre. Os sinais e sintomas podem

ocorrer em qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas

horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais. O tratamento atempado leva muitas vezes à

recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:

A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em

duas semanas durante os três primeiros meses. Devido à semi-vida plasmática da ticlopidina é

necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.

Se se verificarem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais

laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da

contagem de plaquetas) é necessário uma monitorização mais apertada e continuada até

restabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica:

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A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT. Outros sinais sugestivos de PTT

são: fraqueza, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos

biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões.

Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, deve interromper de imediato a

terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial:

A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:

-Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem

de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);

-Hemoglobina;

-Creatinina sérica.

Se ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina é necessário distingui-la da relacionada com

PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem de plaquetas deve ser

imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço

sanguíneo é presuntiva de PTT. Se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de

neutrófilos for inferior a 1200/mm3 o tratamento com ticlopidina deve ser interrompido.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves,

tendo já sido observados desfechos fatais. (ver “Efeitos Secundários Possíveis”).

Estes efeitos graves podem estar associados a:

-Monitorização inadequada;

-Diagnóstico tardio;

-Medidas terapêuticas de correcção inadequadas.

Administração concomitante de anticoagulantes ou outros anti-agregantes plaquetários, tais

como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a

ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de 1

mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA

TICLOPIDINA, SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes

hemorrágicos.

O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, os anticoagulantes orais e

outros anti-agregantes plaquetários (ver “Não tome TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg

COMPRIMIDOS REVESTIDOS” e “Não tomar TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg

COMPRIMIDOS REVESTIDOS com outros medicamentos”), contudo em casos excepcionais

de administração concomitante deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial

sistemática (ver “Não tomar TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS

REVESTIDOS com outros medicamentos”)

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível suspenso pelo

menos 10 dias antes da cirurgia.

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Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem

como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meios, isolados ou

conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/Kg de metilprednisolona I.V., renováveis;

desmopressina 0,2 a 0,4

g/Kg e a transfusão de plaquetas.

Se for um doente com insuficiência hepática deve utilizar o medicamento com precaução, uma

vez que a ticlopidina é extensivamente metabolizada pelo fígado, devendo o tratamento ser

suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou

icterícia). A re-exposição à ticlopidina deverá ser evitada.

Interacções com alimentos ou bebidas

Não são conhecidas interacções com alimentos ou bebidas.

Utilização durante a gravidez e o aleitamento

Gravidez

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração da ticlopidina na grávida, nem na

mulher a amamentar.

Aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Estudos efectuados no rato fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite.

Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou

amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas

Condução de veículos e utilização de máquinas com TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg

COMPRIMIDOS REVESTIDOS:

Não são conhecidos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Interacção com outros medicamentos

Tomar TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS com outros

medicamentos:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros

medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

Associações com aumento de risco hemorrágico:

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Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

Pode observar-se aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante

plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Anti-agregantes plaquetários:

Pode observar-se aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante

plaquetária).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Salicilatos (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico):

Pode observar-se aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante

plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal). Se a

associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. Na situação da

existência de um implante STENT, ver “Como tomar TICLOPIDINA FARMOZ” e “Tome

especial cuidado com TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS”.

Anticoagulantes orais:

Pode observar-se aumento do risco hemorrágico (por associação do efeito anticoagulante e do

efeito anti-agregante plaquetário). Se a associação for essencial deve ser efectuada uma rigorosa

vigilância clínica e laboratorial (INR).

Heparinas:

Pode observar-se aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito

anti-agregante plaquetário). Se a associação for essencial deve ser efectuada uma rigorosa

vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Um inibidor selectivo da recaptação da serotonina (incluindo mas não se restringindo à

fluoxetina ou fluvoxamina), medicamentos normalmente usados para tratar a depressão.

Pentoxifilina, um medicamento usado para a fraca circulação nos braços e nas pernas.

Associações que necessitam de precauções especiais de utilização:

Teofilina:

Pode observar-se aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem

(diminuição da depuração plasmática da teofilina). Vigilância clínica e, eventualmente, dos

níveis plasmáticos de teofilina. Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da

teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

Digoxina:

A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida das taxas plasmáticas de

digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

Fenobarbital:

Em voluntários saudáveis, os efeitos anti-agregantes plaquetários da ticlopidina não foram

afectados pela administração crónica de fenobarbital.

Fenitoína:

Foram notificados diversos casos de intoxicação por fenitoína em doentes, com terapêutica

concomitante com ticlopidina. Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a

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ligação da fenitoína ás proteínas plasmáticas. No entanto as interacções das ligações da

ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo. Foram raramente reportados

casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada

concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina, deve ser

encarada com precaução, sendo aconselhável, reavaliar as concentrações plasmáticas de

fenitoína.

Outras associações terapêuticas:

No decurso de estudos clínicos a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes,

inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis,

clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propranolol às proteínas

plasmáticas.

Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina.

Deverá portanto ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos da ciclosporina,

aquando de uma co-administração.

3. COMO TOMAR TICLOPIDINA FARMOZ

Instruções para uma utilização adequada

Tomar TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS sempre de acordo

com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Posologia

Via oral. É recomendado tomar os comprimidos durante as refeições.

Adultos

A posologia habitual é de dois comprimidos por dia, a tomar durante as refeições. No caso de

prevenção de oclusões subagudas após implante STENT coronário, o tratamento pode ser

iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser

continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com ácido

acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças

Não se encontra indicado.

Utilização no idoso

Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma

média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a

actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

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Via e modo de administração

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, ingeridos com água e sem mastigar.

Frequência da administração

Duração do tratamento

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que TICLOPIDINA FARMOZ

250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS é demasiado forte ou demasiado fraco.

Sintomas em caso de sobredosagem e medidas a tomar

Se tomar mais TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS do que

deveria:

Com base em estudos no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar uma

intolerância gastrointestinal grave.

Após uma sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo-se ainda proceder a uma lavagem

gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte (pelo que se recomenda o recurso a um

centro médico).

Acções a tomar quando houver esquecimento da toma de uma ou mais doses

Caso se tenha esquecido de tomar TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS

REVESTIDOS:

Retome a administração do medicamento logo que seja possível; no entanto, não tome uma dose

a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

Indicação de que existe um risco de síndroma de privação

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Descrição dos efeitos secundários

Como os demais medicamentos, TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS

REVESTIDOS pode ter efeitos secundários.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior

gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação

potencialmente grave e fatal.

Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta

critérios de frequência e gravidade. A incidência destes efeitos indesejáveis provém

fundamentalmente de dois ensaios clínicos, controlados, multicêntricos (CATS e TASS).

Efeitos Gastrointestinais:

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O tratamento com ticlopidina pode causar perturbações gastrointestinais - náuseas, anorexia,

vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos

notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com

maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5%

dos doentes dos ensaios clínicos. Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite

(incluindo colite linfocítica). Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a

terapêutica.

Efeitos Dermatológicos e Reacções de Sensibilidade:

Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema

do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais

comum. Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início

do tratamento e, em média, ao 11º dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas

desaparecem em alguns dias. Foram raramente reportados casos de eritema multiforme e de

síndroma de Stevens-Johnson.

Hepáticos:

Foram referidos casos raros de hepatite (citolítica e colestática), colestase grave, hepatite

colestática e necrose hepática.

Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções

alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndrome lúpico, nefropatia de

hipersensibilidade e pneumopatia alérgica.

Alterações nos testes laboratoriais:

Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de

colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se

também aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da

Alanina-aminotransferase (em 3,1% dos doentes).

Efeitos Hematológicos:

Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica

(PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular. A

neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave da ticlopidina,

tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/mm3)

ocorreram em 0,8% dos doentes.

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou

farmacêutico.

5. CONSERVAÇÃO DE TICLOPIDINA FARMOZ:

Conservar fora do alcance e da vista das crianças.

Condições de conservação e prazo de validade

Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem.

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Não utilize TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS após expirar o

prazo de validade indicado na embalagem.

Se for caso disso, advertência em relação a sinais visíveis de deterioração

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Para qualquer informação adicional sobre este medicamento contactar:

FARMOZ – Sociedade Técnico-Medicinal, S.A.

Rua da Tapada Grande, n.º 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

Este folheto foi revisto pela última vez em Setembro de 2004.

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TICLOPIDINA FARMOZ 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cloridrato de Ticlopidina ........................................................... 250 mg

Excipiente q.b.p. ........................................... um comprimido revestido

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

-Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em doentes que

sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído,

acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente

isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória;

-Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos

membros inferiores no estadio de claudicação intermitente;

-Prevenção e correcção das alterações plaquetárias induzidas pelos circuitos extracorporais:

-Cirurgia com circulação extracorporal;

-Hemodiálise crónica;

-Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário;

-Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve

considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a

relação benefício / risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é

aconselhável.

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4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Via oral. É recomendado tomar os comprimidos durante as refeições.

Adultos

A posologia habitual é de dois comprimidos por dia, a tomar durante as refeições.

No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante STENT coronário, o tratamento pode

ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser

continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com ácido

acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças

Não se encontra indicado.

Utilização no idoso

Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma

média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a

actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3. CONTRA-INDICAÇÕES

-Diátese hemorrágica;

-Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastrointestinal activa ou acidente vascular

hemorrágico em fase aguda;

-Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia;

-Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina;

-Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose;

-Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes

de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

4.4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO

Durante o tratamento com ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves,

incluindo neutropénia/agranulocitose e PTT. Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início

da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6

semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.

Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é

necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento

para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com ticlopidina deve

ser imediatamente interrompida assim que seja observada qualquer evidência de discrasia sanguínea.

Reacções Adversas Hematológicas:

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Neutropénia:

A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das

células precursoras mielóides. Após a suspensão de ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta,

vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:

Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica:

É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos: glóbulos

vermelhos fragmentados), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma,

insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre. Os sinais e sintomas podem

ocorrer em qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas

ou dias as alterações dos testes laboratoriais. O tratamento atempado leva muitas vezes à

recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:

A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em

duas semanas durante os três primeiros meses. Devido à semi-vida plasmática da ticlopidina é

necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.

Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex.: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou

sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da

contagem de plaquetas) é necessário uma monitorização mais apertada e continuada até

restabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica:

A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT. Outros sinais sugestivos de PTT são:

astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou

hemoglobina), icterícia e convulsões.

Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem

toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou

sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico

assistente.

Monitorização laboratorial:

A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:

-Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de

plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);

-Hemoglobina;

-Creatinina sérica.

Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina, sendo necessário distingui-la

da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem de plaquetas deve

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ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço

sanguíneo é presuntiva de PTT. O tratamento com ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais

laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já

sido observados desfechos fatais. (ver 4.8 Efeitos Indesejáveis)

Estes efeitos graves podem estar associados a:

Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção inadequadas;

Administração concomitante de anticoagulantes ou outros anti-agregantes plaquetários, tais como o

ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser

associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de 1 mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA

TICLOPIDINA, SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes

hemorrágicos.

O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, os anticoagulantes orais e

outros anti-agregantes plaquetários (ver 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções Medicamentosas e

Outras Formas de Interacção), contudo em casos excepcionais de administração concomitante deve

ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções

Medicamentosas e Outras Formas de Interacção)

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível suspenso pelo

menos 10 dias antes da cirurgia.

Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem

como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meios, isolados ou

conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/Kg de metilprednisolona I.V., renováveis;

desmopressina 0,2 a 0,4

g/Kg e a transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com

precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes

que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) e deverá ser

iniciada de imediato, investigação para esclarecimento da situação. A re-exposição à ticlopidina

deverá ser evitada.

4.5. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO

Associações com aumento de risco hemorrágico:

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs):

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante plaquetária conjugada ao

efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve ser

efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Anti-agregantes plaquetários:

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante plaquetária). Se a

associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Salicilatos (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico):

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade anti-agregante plaquetária conjugada ao

efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve

ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. Na situação da existência de um implante STENT, ver

4.2 Posologia e Modo de Administração e 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização.

Anticoagulantes orais:

Aumento do risco hemorrágico (por associação do efeito anticoagulante e do efeito anti-agregante

plaquetário). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e

laboratorial (INR).

Heparinas:

Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito anti-agregante

plaquetário). Se a associação for essencial deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e

laboratorial (APTT).

Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina ISRSs

Dado que os ISRSs afetam a ativação das plaquetas e aumentam o risco de hemorragia, a

administração concomitante de ISRSs com ticlopidina deve ser feita com precaução.

Pentoxifilina:

Devido ao risco aumentado de hemorragia, a administração concomitante de pentoxifilina com

ticlopidina deve ser feita com precaução.

Associações que necessitam de precauções especiais de utilização:

Teofilina:

Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração

plasmática da teofilina). Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina. Se

necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com

ticlopidina.

Digoxina:

A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas

plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

Fenobarbital:

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Em voluntários saudáveis, os efeitos anti-agregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados

pela administração crónica de fenobarbital.

Fenitoína:

Foram notificados diversos casos de intoxicação por fenitoína em doentes, com terapêutica

concomitante com ticlopidina. Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação

da fenitoína ás proteínas plasmáticas. No entanto as interacções das ligações da ticlopidina às

proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo. Foram raramente reportados casos de elevação

dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A

administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina, deve ser encarada com precaução, sendo

aconselhável, reavaliar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Outras associações terapêuticas:

No decurso de estudos clínicos a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes,

inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis,

clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propranolol às proteínas

plasmáticas.

Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina.

Deverá portanto ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos da ciclosporina, aquando

de uma co-administração.

4.6. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração da ticlopidina na grávida, nem na mulher a

amamentar.

Estudos efectuados no rato fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite.

Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a

amamentação.

4.7. EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS

Não são conhecidos.

4.8. EFEITOS INDESEJÁVEIS

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade

envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e

fatal.

Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta

critérios de frequência e gravidade.

A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos,

controlados, multicêntricos (CATS e TASS).

1) Efeitos Gastrointestinais:

O tratamento com ticlopidina pode causar perturbações gastrointestinais - náuseas, anorexia,

vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos

notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com

maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5% dos

doentes dos ensaios clínicos.

Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).

Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

2) Efeitos Dermatológicos e Reacções de Sensibilidade:

Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do

tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais

comum. Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do

tratamento e, em média, ao 11º dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em

alguns dias.

Foram raramente reportados casos de eritema multiforme e de síndroma de Stevens-Johnson.

3) Hepáticos:

Foram referidos casos raros de hepatite (citolítica e colestática), colestase grave, hepatite colestática

e necrose hepática.

4) Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa

Reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndrome lúpico, nefropatia

de hipersensibilidade e pneumopatia alérgica.

5) Alterações nos testes laboratoriais:

Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e

de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se também aumento da

concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da Alanina-aminotransferase (em

3,1% dos doentes).

6) Efeitos Hematológicos:

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica

(PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.

A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave da ticlopidina,

tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/mm3)

ocorreram em 0,8% dos doentes.

4.9. SOBREDOSAGEM

Com base em estudos no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar uma

intolerância gastrointestinal grave. Após uma sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo-se

ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Grupo Farmacoterapêutico: V.3.b Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Inibidores da

agregação plaquetária (V.3.b.).

Classificação ATC: B01A C05 (Agente antitrombótico – inibidor da agregação plaquetária não

heparínico)

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária, que provoca uma acção dose dependente sobre

a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do

tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no

entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em

circulação.

A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do

fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido

acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu

mecanismo de acção.

O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mmHg,

prolonga-se duas vezes mais comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de

hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia bem como os outros testes da função

plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito anti-agregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de

ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito anti-agregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8

dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 a 70% a agregação plaquetária induzida por ADP

(2,5

mol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários

ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e o ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke

Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral

transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos durante 2 a 5 anos. Durante a

duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou

não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano,

quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal)

comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas

mulheres.

Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study

ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram

tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco de global de

AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo. No decorrer do primeiro ano, o risco de

ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicenter Study

ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.

A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6

anos. A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global. A incidência

de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi diminuída em 41% (p=0;007).

5.2. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e

atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é

praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a

biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica,

com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semi-vida de eliminação terminal média no estado

de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária

não tem uma correspondência exacta aos níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada

radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico.

Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou

fetotóxico da ticlopidina quando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida

de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. LISTA DOS EXCIPIENTES

Núcleo: Amido de milho, celulose microcristalina, talco, povidona, ácido cítrico monohidratado e

estearato de magnésio.

Revestimento: hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, talco, polietilenoglicol,

propilenoglicol, estearato de magnésio e monolaureato de sorbitano.

6.2. INCOMPATIBILIDADES

Não são conhecidas.

6.3. PRAZO DE VALIDADE

5 anos.

6.4. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem.

6.5. NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE

Os comprimidos são acondicionados em blister de PVC / Alumínio.

As apresentações são de 10 e de 60 comprimidos.

6.6. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO E MANIPULAÇÃO

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FARMOZ - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A.

APROVADO EM

16-08-2017

INFARMED

Rua da Tapada Grande, n.º 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 10 comprimidos - Registo n.º 2182590

Embalagem de 60 comprimidos - Registo n.º 2182590

9. DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

18.Junho.2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Setembro.2004