Tacrolímus Stada 1 mg Cápsula

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Tacrolímus Stada 0,5 mg cápsulas

Tacrolímus Stada 1 mg cápsulas

Tacrolímus Stada 5 mg cápsulas

Tacrolímus

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detetar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Tacrolímus Stada e para que é utilizado

2. Antes de tomar Tacrolímus Stada

3. Como tomar Tacrolímus Stada

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Tacrolímus Stada

6. Outras informações

1. O QUE É TACROLÍMUS STADA E PARA QUE É UTILIZADO

Tacrolímus Stada é um imunossupressor. Após o transplante de um órgão (por ex.:

fígado, rim, coração), o seu sistema imunológico tentará rejeitar o novo órgão.

Tacrolímus

Stada

usado

para

controlar

resposta

imunológica

corpo,

permitindo-lhe aceitar o órgão transplantado.

Tacrolímus Stada é frequentemente usado em combinação com outros medicamentos que

também suprimem o sistema imunitário.

Também lhe poderá ser administrado Tacrolímus Stada para evitar a rejeição do fígado,

rim, coração ou outro órgão transplantado ou se o tratamento anterior que lhe foi

indicado, não foi capaz de controlar a sua resposta imunológica após o seu transplante.

2. ANTES DE TOMAR TACROLÍMUS STADA

NÃO TOME TACROLÍMUS STADA

- se tem alergia (hipersensibilidade) ao tacrolímus ou a qualquer outro componente de

Tacrolímus Stada (ver secção 6).

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- se tem alergia (hipersensibilidade) ao sirolímus ou a qualquer antibiótico macrólido (por

ex.: eritromicina, claritromicina e josamicina).

Tome especial cuidado com Tacrolímus Stada

Informe o seu médico se algum dos seguintes se aplicar a si:

- se toma qualquer dos medicamentos mencionados em ‘Tomar Tacrolímus Stada com

outros medicamentos’

- se teve ou tem problemas hepáticos

- se teve diarreia por mais de um dia

- se precisa de tomar vacinas

O seu médico poderá necessitar de ajustar a dose de Tacrolímus Stada.

Deve manter um contacto regular com o seu médico. De tempos a tempos, o seu médico

poderá necessitar de fazer análises sanguíneas, à urina, ao coração e aos olhos, para

estabelecer a dose correta de Tacrolímus Stada.

Deve limitar a sua exposição ao sol e à luz UV (ultravioleta) enquanto toma Tacrolímus

Stada. Isto deve-se ao facto dos imunossupressores poderem aumentar o risco de cancro

da pele. Deve usar roupa protetora adequada e um protetor solar com um fator de

proteção solar elevado.

Ao tomar Tacrolímus Stada com outros medicamentos

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar,

tiver

tomado

recentemente, outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica

e produtos de ervanária.

Tacrolímus Stada não deve ser tomado com ciclosporina.

Os níveis sanguíneos de Tacrolímus Stada podem ser afetados por outros medicamentos

que tome e os níveis sanguíneos de outros medicamentos podem ser afetados pela toma

de Tacrolímus Stada, o que pode obrigar a um aumento ou diminuição da dose. Deve

informar o seu médico se está a tomar, ou tiver tomado recentemente, medicamentos

como:

- antifúngicos e antibióticos, especialmente antibióticos macrólidos usados para tratar

infeções,

como

cetoconazol,

fluconazol,

itraconazol,

voriconazol,

clotrimazol,

eritromicina, claritromicina, josamicina e rifampicina

- medicamentos para o VIH (por ex.: ritonavir), usado para tratar a infeção por VIH

- medicamentos para o tratamento de úlceras de estômago e refluxo gástrico (por ex.:

omeprazol, lansoprazol ou cimetidina)

- antieméticos, para o tratamento de náuseas e vómitos (por ex.: metoclopramida)

- cisaprida ou o antiácido hidróxido de magnésio e alumínio, usado no tratamento da azia

- pílula contracetiva ou outros tratamentos hormonais com etinilestradiol, tratamentos

hormonais com danazol

- medicamentos para o tratamento da hipertensão arterial ou problemas cardíacos (por

ex.: nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamilo)

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- medicamentos conhecidos por “estatinas”, usados para o tratamento do colesterol e

triglicerídeos elevados

- fenitoína ou fenobarbital, usados no tratamento da epilepsia

- os corticosteróides prednisolona e

metilprednisolona, que pertencem

à classe dos

corticosteróides,

usada

tratamento

inflamações

supressão

sistema

imunitário (por ex.: rejeição de um transplante)

- nefazodona, usada no tratamento da depressão

- produtos de ervanária que contenham hipericão (Erva de S. João)

Informe o seu médico se estiver a tomar, ou precisar de tomar ibuprofeno, anfotericina B

ou antivirais (por exemplo, aciclovir). Estes medicamentos podem agravar os problemas

do sistema renal ou nervoso se forem tomados concomitantemente com Tacrolímus

Stada.

O seu médico também necessita de saber se está a tomar suplementos que contenham

potássio ou determinados diuréticos usados na

insuficiência cardíaca, hipertensão e

doença renal (por exemplo, amilorida, triamtereno ou espironolactona), fármacos anti-

inflamatórios não esteroides (AINEs, por ex.: ibuprofeno) usados na febre, inflamação e

dor, anticoagulantes (diluidores sanguíneos) ou medicamentos orais para a diabetes,

enquanto toma Tacrolímus Stada.

Se necessitar de tomar vacinas, informe antecipadamente o seu médico de que está a

tomar este medicamento.

Ao tomar Tacrolímus Stada com alimentos e bebidas

Deve tomar Tacrolímus Stada com o estômago vazio ou 2 a 3 horas depois de uma

refeição. Espere pelo menos uma hora até à refeição seguinte. Evite toranjas (ou o seu

sumo) enquanto realiza o tratamento com Tacrolímus Stada, pois pode afetar os seus

níveis.

Gravidez e aleitamento

Se estiver grávida ou pensa que está grávida, aconselhe-se com o seu

médico ou

farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

O tacrolímus é excretado no leite humano. Deste modo, não deve amamentar enquanto

toma Tacrolímus Stada.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza nem use máquinas se sentir tonturas ou sonolência, ou se tiver problemas de

visão após tomar este medicamento. Estes efeitos são mais evidentes em caso de ingerir

também álcool.

Informações importantes sobre alguns componentes de Tacrolímus Stada

Tacrolímus Stada contém lactose. Se o seu médico lhe disse que tem uma intolerância a

alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

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3. COMO TOMAR TACROLÍMUS STADA

Tacrolímus Stada deve ser tomado exatamente de acordo com as instruções do seu

médico. Em caso de dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Certifique-se de que recebe sempre o mesmo medicamento de tacrolímus quando levantar

a sua receita, a menos que o seu especialista em transplantes tenha concordado em mudar

para outro medicamento.

Este medicamento deve ser tomado duas vezes por dia. Se o especto deste medicamento

for diferente do que é habitual, ou se as instruções posológicas tiverem sido alteradas,

fale com o seu médico ou farmacêutico o mais rapidamente possível, para ter a certeza de

que tem o medicamento correto.

A dose inicial para prevenir a rejeição do órgão transplantado será determinada pelo seu

médico, considerando o seu peso corporal. As doses iniciadas imediatamente depois do

transplante situam-se geralmente no intervalo 0,075 – 0,30 mg por quilo de peso corporal

e por dia, dependendo do órgão transplantado.

A sua dose depende da sua condição geral e da medicação imunossupressora que está a

tomar. Serão necessárias análises clínicas regulares para definir a dose correta e para

ajustar a dose de tempos a tempos. O seu médico reduzirá normalmente a sua dose de

cápsulas de tacrolímus assim que a sua condição estabilizar. O seu médico informá-lo-á

exatamente de quantas cápsulas tem de tomar e com que frequência.

Tacrolímus Stada é tomado oralmente duas vezes por dia, normalmente de manhã e à

noite. Deve tomar as cápsulas de tacrolímus com o estômago vazio ou pelo menos uma

hora antes ou 2 ou 3 horas depois da refeição. As cápsulas devem ser engolidas inteiras

com um copo de água. Deve evitar a ingestão de toranjas e sumo de toranja enquanto

estiver a tomar tacrolímus. Não ingira o exsicante incluído na bolsa de alumínio.

Se tomar mais Tacrolímus Stada do que deveria

Se tomar acidentalmente

mais do que deveria, consulte o seu médico ou contacte

imediatamente o serviço de urgência do hospital mais próximo.

Caso se tenha esquecido de tomar Tacrolímus Stada

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se se esqueceu de tomar as cápsulas, espere até à hora de tomar a próxima dose e depois

continue o tratamento como anteriormente.

Se parar de tomar Tacrolímus Stada

A interrupção do tratamento pode aumentar o risco de rejeição do órgão transplantado.

Não interrompa o tratamento a não ser que seu médico o recomende.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

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4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Tacrolímus Stada pode causar efeitos secundários; no

entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Tacrolímus Stada reduz o mecanismo de defesa do seu corpo, de modo a evitar a rejeição

do seu órgão transplantado. Consequentemente, o seu corpo não terá tanta capacidade

para combater as infeções. Se estiver a tomar Tacrolímus Stada, está mais suscetível às

infeções do que é normal, como infeções da pele, da boca, estômago e intestinos,

pulmões e trato urinário.

Podem

ocorrer

efeitos

graves,

incluem

reações

alérgicas

anafiláticas.

Como

resultado da imunossupressão, foram relatados tumores benignos e malignos após o

tratamento.

Os possíveis efeitos secundários estão listados de acordo com as seguintes categorias:

Os efeitos secundários muito frequentes apresentam-se em mais de um em cada dez

doentes.

Os efeitos secundários frequentes apresentam-se em menos de um em cada dez doentes,

mas em mais do que um em cada cem doentes.

Os efeitos secundários pouco frequentes apresentam-se em menos de um em cada cem

doentes, mas em mais do que um em cada mil doentes.

Os efeitos secundários raros apresentam-se em menos de um em cada mil doentes, mas

em mais do que um em cada dez mil doentes.

Os efeitos secundários muito raros apresentam-se em menos de um em cada dez mil

doentes.

Efeitos secundários muito frequentes

- aumento do açúcar no sangue, diabetes mellitus, aumento do potássio no sangue

- dificuldade em dormir

- tremores, dor de cabeça

- aumento da pressão sanguínea

- diarreia, enjoos

- problemas renais

Efeitos secundários frequentes

- redução das contagens sanguíneas (plaquetas, glóbulos brancos ou vermelhos), aumento

das contagens de glóbulos brancos, alterações nas contagens de glóbulos vermelhos

- redução do magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, hipervolemia,

aumento do ácido úrico ou lípidos no sangue, diminuição do apetite, aumento da acidez

do sangue, outras alterações nos sais sanguíneos (observados nas análises sanguíneas)

- sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, sensação de tristeza (depressão),

alterações de humor, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais

- desmaios, perturbações de consciência, formigueiro e dormência (por vezes doloroso)

das mãos e pés, tonturas, capacidade de escrita reduzida, distúrbios do sistema nervoso

- visão turva, aumento da sensibilidade à luz, perturbações visuais

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- zumbidos nos ouvidos

diminuição

fluxo

sanguíneo

veias

cardíacas,

aumento

ritmo

cardíaco

Hemorragia, bloqueio completo ou parcial dos vasos sanguíneos, diminuição da pressão

sanguínea

- respiração limitada, alterações no tecido pulmonar, acumulação de líquido à volta do

pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas gripais

- inflamações ou úlceras que provocam dores de barriga e diarreia, hemorragias no

estômago,

inflamação ou

ulceração

boca,

acumulação

líquidos

abdómen,

vómitos, dores de barriga, indigestão, prisão de ventre, libertação de gases com mais

frequência (flatulência), inchaço, fezes moles, problemas gástricos

- alterações na função e enzimas hepáticas, amarelecimento da pele devido a problemas

hepáticos, danificação do tecido hepático e inflamação do fígado

- comichão, erupção cutânea, perda de cabelo, acne, aumento da sudação

- dor nas articulações, nos membros ou nas costas, cãibras musculares

- função renal insuficiente, diminuição da produção de urina, diminuição de urina e dor

- sensação geral de fraqueza, febre, acumulação de fluidos no corpo, dor e desconforto,

aumento

enzima

fosfatase

alcalina

sangue,

aumento

peso,

problemas

perceção da temperatura corporal

- insuficiente funcionamento do órgão transplantado

Efeitos secundários pouco frequentes

- alterações na coagulação do sangue, redução do número de todos os tipos de células

sanguíneas

- desidratação, diminuição das proteínas ou açúcar no sangue, aumento do fosfato no

sangue

- coma, hemorragia cerebral, ataque, distúrbios cerebrais, perturbações na fala e discurso,

problemas de memória

- cataratas

- audição comprometida

- ritmo cardíaco irregular, paragem do batimento cardíaco, redução do desempenho

cardíaco, distúrbios no músculo cardíaco, aumento do músculo cardíaco, aumento do

ritmo cardíaco, ECG alterado, ritmo cardíaco e pulsação alterados

- coagulação sanguínea numa veia de um membro, choque

- dificuldades de respiração, distúrbios do trato respiratório, asma

- obstrução

intestinal,

aumento

nível

sanguíneo

enzima

amilase,

refluxo

conteúdo do estômago para a garganta, atraso no esvaziamento gástrico

- dermatite, sensação de queimadura à luz solar

- perturbações nas articulações

- incapacidade de urinar, dor menstrual e hemorragia menstrual anormal

- falha de alguns órgãos, sintomas gripais, aumento da sensibilidade ao calor e ao frio,

sensação de pressão torácica, nervosismo ou sensação anormal, aumento sanguíneo da

enzima lactato desidrogenase, diminuição de peso

Efeitos secundários raros

- pequenas hemorragias na pele devido a coágulos sanguíneos

- aumento da rigidez muscular

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- cegueira

- surdez

- acumulação de fluidos à volta do coração

- falta de ar aguda

- formação de quistos no pâncreas

- problemas com o fluxo sanguíneo no fígado

- doença grave com formação de bolhas na pele, boca, olhos e órgãos genitais, aumento

do número de pelos

- sede, queda, sensação de aperto no peito, diminuição da mobilidade, úlcera

Efeitos secundários muito raros

- fraqueza muscular

- alteração do ecocardiograma

- insuficiência hepática, estreitamento do ducto biliar

- urinar doloroso com sangue na urina

- aumento do tecido adiposo

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detetar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR TACROLÍMUS STADA

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

Conservar na embalagem de origem (dentro da bolsa metalizada), para proteger da

humidade e da luz.

Não utilize Tacrolímus Stada após o prazo de validade impresso na embalagem, após

“VAL:”. Após a abertura da bolsa metalizada, o produto deve ser usado no prazo de 1

ano. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Tacrolímus Stada

A substância ativa é tacrolímus.

Cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolímus

Os outros componentes são:

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- Conteúdo da cápsula: Povidona K-30, croscarmelose sódica (E 468), lactose anidra,

estearato de magnésio.

- Cápsula: Dióxido de titânio (E-171), óxido de ferro amarelo (E-172), gelatina

A substância ativa é tacrolímus.

Cada cápsula contém 1 mg de tacrolímus

Os outros componentes são:

- Conteúdo da cápsula: Povidona K-30, croscarmelose sódica (E 468), lactose anidra,

estearato de magnésio.

- Cápsula: Dióxido de titânio (E171), gelatina

A substância ativa é tacrolímus.

Cada cápsula contém 5 mg de tacrolímus

Os outros componentes são:

- Conteúdo da cápsula: Povidona K-30, croscarmelose sódica (E 468), lactose anidra,

estearato de magnésio.

- Cápsula: Dióxido de titânio (E-171), óxido de ferro vermelho (E-172), gelatina

Qual o aspeto de Tacrolímus Stada e conteúdo da embalagem

Cápsulas com cabeça e corpo de cor de marfim contendo pó branco.

Tacrolímus Stada é apresentado em blisters contendo 10 cápsulas numa bolsa de proteção

de alumínio, que inclui um exsicante para proteger as cápsulas da humidade. O exsicante

não deve ser engolido.

Cápsulas com cabeça e corpo de cor branca contendo pó branco.

Tacrolímus Stada é apresentado em blisters contendo 10 cápsulas numa bolsa de proteção

de alumínio, que inclui um exsicante para proteger as cápsulas da humidade. O exsicante

não deve ser engolido.

Cápsulas com cabeça e corpo de cor vermelha contendo pó branco.

Tacrolímus Stada é apresentado em blisters contendo 10 cápsulas numa bolsa de proteção

de alumínio, que inclui um exsicante para proteger as cápsulas da humidade. O exsicante

não deve ser engolido.

Tacrolímus Stada está disponível em embalagens de 20, 30, 50, 100 contendo blisters de

10 cápsulas cada.

Tacrolímus Stada está disponível em embalagens de 20, 50, 60, 100 contendo blisters de

10 cápsulas cada.

Tacrolímus Stada está disponível em embalagens de 30, 50, 60, 100 contendo blisters de

10 cápsulas cada

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

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Stada, Lda.

Quinta da Fonte

Edifício D. Amélia - Piso 1, Ala B

2770-229 Paço de Arcos

Fabricante

Laboratorios Cinfa, S.A.

Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra,

Espanha

Aliud Pharma GmbH & Co. KG

Gottlieb-Daimler-Strasse 19,

89150 Laichingen

Alemanha

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9,

4879 AC Etten-Leur

Holanda

PharmaCoDane ApS.

Marielundvej 46 A,

DK-2730 Herlev

Dinamarca

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18,

61118 Bad Vilbel

Alemanha

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Reino Unido: Tacrowell 0.5mg/1mg/5mg hard capsules

Alemanha:

Tacrolimus AL, 0.5mg/1mg/5mg Hartkapseln

Dinamarca:

Tacrolimus Stada 0.5mg/1mg/5mg hård kapsel

Finlândia:

Tacrolimus Stada, 0.5mg/1mg/5mg kapseli, kova

Holanda:

Tacrolimus CF 0.5mg/1mg/5mg capsules, harde

Portugal:

Tacrolímus Stada

Suécia:

Tacrolimus Stada, 0.5mg/1mg/5mg kapsel, hård

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tacrolímus Stada 0,5 mg cápsulas

Tacrolímus Stada 1 mg cápsulas

Tacrolímus Stada 5 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada Tacrolímus Stada 0,5 mg cápsulas contém 0,5 mg de tacrolímus

Cada Tacrolímus Stada 1 mg cápsulas contém 1 mg de tacrolímus

Cada Tacrolímus Stada 5 mg cápsulas contém 5 mg de tacrolímus

Excipiente(s):

Cada Tacrolímus Stada 0,5 mg cápsulas contém 109,1 mg de lactose anidra

Cada Tacrolímus Stada 1 mg cápsulas contém 108,6 mg de lactose anidra

Cada Tacrolímus Stada 5 mg cápsulas contém 104,6 mg de lactose anidra

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Tacrolímus Stada 0,5 mg cápsulas: cápsulas com cabeça e corpo de cor marfim contendo

pó branco.

Tacrolímus Stada 1 mg cápsulas: cápsulas com cabeça e corpo de cor branca contendo pó

branco.

Tacrolímus Stada 5 mg cápsulas: cápsulas com cabeça e corpo de cor vermelha contendo

pó branco.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante nos recetores do transplante alogénico de fígado, rim

ou coração.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros

medicamentos imunossupressores.

4.2 Posologia e modo de administração

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A terapêutica com Tacrolímus Stada requer uma monitorização cuidadosa realizada por

pessoal devidamente qualificado e equipado.

Apenas médicos com experiência em terapêutica imunossupressora e no controlo de

doentes

transplantados,

devem

prescrever

este

medicamento,

como

fazer

alterações na terapêutica imunossupressora prescrita inicialmente.

A troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata

ou prolongada de tacrolímus não é segura. Isto pode levar a uma rejeição do enxerto ou

aumento

incidência

efeitos

secundários,

incluindo

sub-

sobre-

imunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao

tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus

com o correspondente regime posológico diário; alterações à formulação ou no regime

posológico

devem

acontecer

restrita

supervisão

especialista

transplantação (ver secções 4.4 e 4.8). Após a conversão para qualquer formulação

alternativa, deve

efetuar-se a

monitorização terapêutica do

fármaco e consequentes

ajustes de dose, de modo a garantir que a exposição sistémica ao tacrolímus é mantida.

Considerações gerais

As dosagens iniciais recomendadas e apresentadas de seguida são apenas orientadoras. A

dose de tacrolímus deve basear-se em primeiro lugar, na avaliação clínica da rejeição e

tolerabilidade de cada doente, com o auxílio da monitorização dos parâmetros sanguíneos

(ver “Monitorização terapêutica do fármaco”). Se os sinais clínicos de rejeição forem

aparentes, deve considerar-se a alteração do regime imunossupressor.

tacrolímus

pode

administrado

intravenosa

oral.

Geralmente,

administração pode ser iniciada por via oral; se necessário, em doentes com entubação

nasogástrica

pode

administrar-se

conteúdo

cápsulas

suspenso

água.

tacrolímus

habitualmente

administrado

conjunto

outros

agentes

imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose de Tacrolímus Stada varia

mediante o regime imunossupressor escolhido.

Modo de administração

Recomenda-se que a administração da dose diária oral seja repartida por duas tomas (por

exemplo, de manhã e à noite). As cápsulas devem ser tomadas imediatamente após a sua

remoção do blister. As cápsulas devem ser engolidas com um líquido (preferencialmente

água).

Geralmente, as cápsulas devem ser administradas com o estômago vazio ou, pelo menos,

1 hora antes ou 2 a 3 horas após uma refeição, de modo a atingir a absorção máxima (ver

secção 5.2).

Deve recomendar-se aos doentes para não engolirem o exsicante.

Duração do tratamento

Para suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve manter-se a imunossupressão;

consequentemente, não deve haver qualquer limite para a duração da terapêutica oral.

Posologias recomendadas – Transplante hepático

Profilaxia da rejeição de transplante – adultos

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A terapêutica oral de tacrolímus deve iniciar-se com doses de 0,10 - 0,20 mg/kg/dia,

divididas por duas tomas (por ex.: de manhã e à noite). A administração deve iniciar-se

aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral devido ao estado clínico do doente,

deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01 - 0,05 mg/kg/dia de tacrolímus, por

perfusão contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição de transplante - crianças

Deve ser administrada por via oral, uma dose inicial de 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas

tomas (por ex.: de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente não permitir a

administração

oral,

deve

então

administrar-se

dose

intravenosa

inicial

0,05

mg/kg/dia de tacrolímus, por perfusão contínua de 24 horas.

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. Em

alguns casos, é possível descontinuar a terapêutica

imunossupressora concomitante,

baseando-se o tratamento na monoterapia de tacrolímus.

As melhorias pós-transplante do estado do doente podem alterar a farmacocinética do

tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

O aumento da dose de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a

introdução de curtos períodos de administrações com anticorpos mono/policlonais, têm

sido os meios utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detetados sinais

de toxicidade (por ex.: reações adversas pronunciadas – ver secção 4.8), poderá ser

necessário reduzir a dose de Tacrolímus Stada.

conversão

para

tacrolímus,

tratamento

deve

iniciado

dose

oral

recomendada para a imunossupressão primária.

Para informações sobre a conversão da ciclosporina para Tacrolímus Stada, ver no final

desta secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes".

Posologias recomendadas – Transplante renal

Profilaxia da rejeição de transplante - adultos

A terapêutica oral de tacrolímus deve iniciar-se com a dose de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia,

dividida em duas tomas (por ex.: de manhã e à noite). A administração deve iniciar-se no

período de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a administração não puder ser por via oral, devido ao estado clínico do doente, deve

iniciar-se a terapêutica intravenosa com 0,05 - 0,10 mg/kg/dia de tacrolímus, em perfusão

contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição de transplante - crianças

A administração da dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser dividida em duas tomas

(por ex.: de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente não permitir a administração

oral, deve iniciar-se a terapêutica intravenosa com 0,075 - 0,100 mg/kg/dia de tacrolímus,

em perfusão contínua de 24 horas.

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Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. Em

alguns casos, é possível descontinuar a terapêutica

imunossupressora concomitante,

baseando-se o tratamento no tacrolímus em dupla terapia. As melhorias pós-transplante

estado

doente,

podem

alterar

farmacocinética

tacrolímus,

podendo

necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

O aumento da dose de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a

introdução de curtos períodos de administrações com anticorpos mono/policlonais, têm

sido os meios utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detetados sinais

de toxicidade (por ex.: reações adversas pronunciadas – ver secção 4.8), poderá ser

necessário reduzir a dose de tacrolímus.

conversão

para

tacrolímus,

tratamento

deve

iniciado

dose

oral

recomendada para a imunossupressão primária.

Para informações sobre a conversão de ciclosporina para Tacrolímus Stada, ver no final

desta secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes".

Posologias recomendadas – Transplante cardíaco

Profilaxia da rejeição de transplante - adultos

Tacrolímus pode ser usado com indução de anticorpos (o que permite um atraso no início

da terapêutica com tacrolímus) ou em alternativa, sem indução de anticorpos em doentes

clinicamente estáveis.

Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral de tacrolímus deve iniciar-se com uma

dose de 0,075 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por ex.: de manhã e à noite).

A administração deve iniciar-se no período de 5 dias após a conclusão da cirurgia, logo

que a condição clínica do doente estabilize. Se a administração não puder ser por via oral,

devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01 -

0,02 mg/kg/dia de tacrolímus, em perfusão contínua de 24 horas.

Foi publicada uma estratégia alternativa, em que o tacrolímus oral foi administrado no

período de 12 horas após o transplante. Esta abordagem foi reservada a doentes sem

disfunções orgânicas (por ex.: disfunção renal). Neste caso, foi usada uma dose inicial de

tacrolímus

combinação

micofenolato

mofetil

corticosteróides ou em combinação com sirolímus e corticosteróides.

Profilaxia da rejeição de transplante – crianças

Tacrolímus tem sido administrado com ou sem indução de anticorpos em transplantes

cardíacos pediátricos. Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com

tacrolímus é iniciada por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 - 0,05

mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas, até atingir concentrações sanguíneas totais

de tacrolímus de 15 - 25 ng/ml.

Os doentes devem passar para terapêutica oral assim que for clinicamente praticável. A

primeira dose de terapêutica oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia, a iniciar 8 a 12 horas após a

descontinuação da terapêutica intravenosa.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Após a indução de anticorpos, se a terapêutica com tacrolímus for iniciada por via oral, a

dose inicial recomendada é de 0,10 - 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por ex.: de

manhã e à noite).

Ajuste da dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. As

melhorias pós-transplante do estado do doente podem alterar a

farmacocinética do

tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

O aumento da dose de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a

introdução de curtos períodos de administrações com anticorpos mono/policlonais, têm

sido os meios utilizados para controlar os episódios de rejeição. Em doentes adultos

convertidos para tacrolímus, deve administrar-se uma dose inicial de 0,15 mg/kg/dia

dividida em duas tomas (por ex.: de manhã e à noite).

Em doentes pediátricos convertidos para tacrolímus, deve administrar-se uma dose inicial

de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia dividida em duas tomas (por ex.: de manhã e à noite).

Para informações sobre a conversão de ciclosporina para Tacrolímus Stada, ver no final

desta secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes".

Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos

posologias

recomendadas

para

transplantes

pulmão,

pâncreas

intestino

baseiam-se em estudos clínicos prospetivos limitados. Tacrolímus tem sido usado numa

dose oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/dia no caso de transplante de pulmão, numa dose

oral inicial de 0,2 mg/kg/dia no caso de transplante de pâncreas e numa dose oral inicial

de 0,3 mg/kg/dia no caso de transplante intestinal.

Ajustes posológicos em populações específicas de doentes

Insuficiência hepática

Em doentes com insuficiência hepática grave, poderá ser necessária uma redução da dose,

de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus dentro do intervalo

recomendado.

Insuficiência renal

Uma vez que a farmacocinética de tacrolímus não é afetada pela função renal, (ver secção

5.2), não deverá ser

necessário qualquer ajuste da dose. Contudo, recomenda-se

monitorização cuidadosa da função renal devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus

(incluindo as concentrações séricas de creatinina periódicas, cálculo da depuração da

creatinina e monitorização da excreção urinária).

Raça: Em comparação aos Caucasianos, os doentes de raça negra podem necessitar de

doses de tacrolímus mais elevadas para atingir níveis mínimos semelhantes.

Sexo: Não há evidências de que doentes homens e

mulheres

necessitem de doses

diferentes para atingirem níveis mínimos semelhantes.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Doentes pediátricos

Em geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ a 2 vezes superiores às doses

dos adultos, para atingirem níveis sanguíneos semelhantes.

Doentes idosos

Atualmente, não existem evidências que indiquem que a dosagem deva ser ajustada nos

doentes idosos.

Conversão de ciclosporina

Deverão

tomadas

precauções

aquando

conversão

doentes

submetidos

terapêutica baseada em ciclosporina para uma terapêutica baseada em tacrolímus (ver

secções 4.4 e 4.5). A administração combinada de ciclosporina e tacrolímus não é

recomendada.

terapêutica

tacrolímus

deve

iniciada

após

avaliação

concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. Na presença de

níveis sanguíneos elevados de ciclosporina, a administração deve ser protelada. Na

prática, a terapêutica com tacrolímus inicia-se 12 a 24 horas após a descontinuação da

ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar após

a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afetada.

Monitorização terapêutica do fármaco

posologia

deve

basear-se

primeiro

lugar,

avaliação

clínica

rejeição

tolerabilidade de cada doente, juntamente com a monitorização dos níveis terapêuticos de

tacrolímus no sangue total.

Como auxílio para a otimização do doseamento, estão disponíveis diversos imunoensaios

para

determinar

concentrações

tacrolímus

sangue

total,

incluindo

imunodoseamento

enzimático

micropartículas

semiautomatizado

(MEIA

microparticle

enzyme

immunoassay).

comparação

valores

concentrações

publicadas na literatura e os valores individuais da prática clínica deve ser analisada com

cuidado e com o conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica

corrente,

níveis

sanguíneos

totais

são

monitorizados

através

métodos

imunodoseamento.

Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante o período

pós-transplante.

Quando administrado por via oral, os níveis sanguíneos mínimos devem ser determinados

aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da próxima toma.

A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades

clínicas. Sendo o Tacrolímus Stada um medicamento com baixa depuração, os ajustes ao

regime posológico podem demorar vários dias até que as alterações nos níveis sanguíneos

sejam

evidentes.

níveis

sanguíneos

mínimos

devem

monitorizados

aproximadamente duas vezes por semana, durante o período inicial pós-transplante e

depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção. Os níveis sanguíneos

mínimos de tacrolímus também devem ser monitorizados após o ajuste posológico,

alterações no regime imunossupressor ou após a coadministração de substâncias que

possam alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver secção 4.5).

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

As análises de um estudo clínico sugere que a maioria dos doentes pode ser controlada

com sucesso desde os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantenham abaixo dos

20 ng/ml. É necessário considerar o estado clínico do doente ao interpretar os níveis no

sangue total.

Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total estão por norma situados no

intervalo entre 5 e 20 ng/ml, nos recetores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml

nos recetores de transplantes renais e cardíaco, na fase inicial do período pós-transplante.

Subsequentemente, durante a terapêutica de manutenção, as concentrações sanguíneas

mantiveram-se

habitualmente

intervalo

entre

ng/ml,

recetores

transplantes hepáticos, renais e cardíacos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade ao tacrolímus ou a outros macrólidos.

Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou não

vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Isto levou a

efeitos adversos graves, incluindo a rejeição do órgão, ou outros efeitos secundários que

podem ser uma consequência de uma sub- ou sobre-exposição ao tacrolímus. Os doentes

devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente

regime posológico diário; as alterações à formulação ou ao regime só devem acontecer

sob restrita supervisão de um especialista em transplantes (ver secções 4,2 e 4.8).

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos seguintes parâmetros deve

ser realizada por rotina: tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de

glicose no sangue em jejum, eletrólitos (especialmente o potássio), testes da função

hepática

renal,

parâmetros

hematológicos,

valores

coagulação

proteínas

plasmáticas.

forem

observadas

alterações

clinicamente

significativas,

devem

considerar-se ajustes ao regime imunossupressor.

Se substâncias com potencial de

interação (ver secção 4.5) – especialmente

fortes

inibidores do CYP3A4 (como o cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou

claritromicina)

indutores

CYP3A4

(como

rifampicina,

rifabutina)

são

combinadas com tacrolímus, os níveis sanguíneos do tacrolímus devem ser monitorizados

para ajustar se necessário, a dose de tacrolímus, de modo a manter uma exposição

semelhante ao tacrolímus.

As preparações ervanárias que contêm Hipericão (Hypericum perforatum) devem ser

evitadas durante o tratamento com Tacrolímus Stada, devido ao risco de interações que

levam à redução de ambas as concentrações sanguíneas e do efeito terapêutico de

tacrolímus (ver secção 4.5).

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

A administração combinada de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e deverá haver

precaução

aquando

administração

tacrolímus

doentes

tenham

sido

submetidos anteriormente a ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.5).

Deve evitar-se a toma de doses elevadas de potássio e de diuréticos poupadores de

potássio (ver secção 4.5).

Certas

combinações

tacrolímus

fármacos

conhecidos

terem

efeitos

nefrotóxicos ou neurotóxicos, podem aumentar o risco destes efeitos (ver secção 4.5).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e durante o tratamento com

tacrolímus, a vacinação pode ser menos eficaz. Deve evitar-se o uso de vacinas vivas

atenuadas.

Uma vez que os níveis de tacrolímus no sangue podem variar significativamente durante

os episódios de diarreia, recomenda-se uma monitorização extra das concentrações de

tacrolímus durante os episódios de diarreia.

Cardiopatias

Em raras ocasiões, foram observadas hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo,

reportadas como cardiopatias, em doentes tratados com tacrolímus. Na maioria dos casos

foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas

mínimas de tacrolímus muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros

fatores observados que aumentam o risco destas situações clínicas incluíram doença

cardíaca pré-existente, uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática,

infeções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, doentes de alto risco, particularmente crianças e doentes que recebem

imunossupressores em doses elevadas, devem ser monitorizados, utilizando-se métodos

como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por ex.: ao inicialmente aos três

meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem anomalias, deve considerar-se uma

redução da dose da terapia com tacrolímus ou mudança de tratamento para outro agente

imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT mas, não há atualmente

evidências substanciais de causar Tordases de Pointes. Devem tomar-se as precauções em

doentes com suspeita ou diagnóstico de Síndrome do QT Longo Congénito.

Perturbações e malignidades linfáticas proliferativas

Foi reportado que os doentes tratados com tacrolímus desenvolveram perturbações linfo-

proliferativas associadas ao EBV. Os doentes que mudaram para a terapêutica com

tacrolímus não devem receber tratamento antilinfocitário concomitante. Foi reportado que

crianças muito jovens (<2 anos) EBV-VCA-negativas apresentam um risco acrescido de

desenvolverem perturbações linfo-proliferativas.

Por conseguinte, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser determinada

antes do início da terapêutica com tacrolímus. Durante o tratamento, recomenda-se a

monitorização cuidadosa do EBV-PCR. O EBV-PCR positivo pode persistir por meses e

não é per se indicativo de doença linfo-proliferativa ou linfoma.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Tal como para outros compostos imunossupressores, desconhece-se o risco de cancro

secundário (ver secção 4.8).

Tal como para outros agentes imunossupressores, devido ao potencial risco de lesões

cutâneas malignas, a exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada, através do uso de

roupas protetoras e de creme protetor solar com um fator de proteção elevado.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo tacrolímus, apresentam um risco

acrescido de infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e por protozoários). Entre

estas situações, encontra-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia

multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infeções estão frequentemente

relacionadas com elevada carga imunossupressora total e podem originar condições

graves ou fatais que os médicos devem considerar no diagnóstico diferencial em doentes

imunodeprimidos com deterioração da função renal ou sintomas neurológicos.

Foi reportado que os doentes tratados com tacrolímus desenvolvem uma síndrome de

encefalopatia

posterior

reversível

(PRES).

doentes

tomarem

tacrolímus

apresentarem sintomas que indiquem PRES, tais como: cefaleias, alteração do estado

mental, ataques e perturbações visuais, deve realizar-se um exame radiológico (por ex.:

Ressonância magnética). Em caso de diagnóstico de PRES, aconselha-se o controlo

adequado da pressão sanguínea e do controlo dos ataques e a descontinuação imediata de

tacrolímus

sistémico.

maioria

doentes

recupera

completamente

após

serem

tomadas as medidas adequadas.

Populações especiais

A experiência é limitada em doentes não-Caucasianos e doentes com elevado risco

imunológico (por ex.: novo transplante, evidência de um painel de anticorpos reativos,

PRA)

A redução da dose pode ser necessária em doentes com insuficiência hepática grave (ver

secção 4.2).

Tacrolímus

Stada

contém

lactose.

Doentes

problemas

hereditários

raros

intolerância à galactose, deficiência de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4.

Existem também evidências de metabolismo gastrointestinal pelo CYP3A4 na parede

intestinal. O uso concomitante de substâncias conhecidas por inibir ou induzir o CYP3A4

pode afetar o metabolismo do tacrolímus e consequentemente, aumentar ou diminuir os

níveis sanguíneos de tacrolímus. Recomenda-se portanto, a monitorização dos níveis

sanguíneos

tacrolímus

sempre

substâncias

potencial

para

alterar

metabolismo da CYP3A4, ou influenciar os níveis sanguíneos do tacrolímus, sejam

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

usadas concomitantemente e o ajuste adequado da dose de tacrolímus, de modo a manter

uma exposição semelhante ao tacrolímus (ver secções 4.2 e 4.4).

Inibidores do CYP3A4 que aumentam potencialmente os níveis sanguíneos de tacrolímus

As substâncias seguintes demonstraram clinicamente aumentar os níveis sanguíneos de

tacrolímus:

Foram

observadas

fortes

interações

agentes

antifúngicos

como

cetoconazol,

fluconazol,

itraconazol

voriconazol,

antibiótico

macrólido

eritromicina ou inibidores VIH da protease (por ex.: ritonavir). O uso concomitante

destas substâncias pode necessitar de uma redução das doses de tacrolímus em quase

todos os doentes. Estudos de farmacocinética indicaram que o aumento nos níveis

sanguíneos

essencialmente

resultado

aumento

biodisponibilidade

oral

tacrolímus, devido à inibição do metabolismo gastrointestinal. O efeito na depuração

hepática é menos pronunciado.

Foram observadas interações mais fracas com clotrimazol, claritromicina, josamicina,

nifedipina,

nicardipina,

diltiazem,

verapamilo,

danazol,

etinilestradiol,

omeprazol

nefazodona.

Foi demonstrado in vitro que as seguintes substâncias são potenciais inibidores do

metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno,

lidocaína,

mefenitoína,

miconazol,

midazolam,

nilvadipina,

noretisterona,

quinidina,

tamoxifeno, troleandomicina.

Foi reportado que o sumo de toranja aumenta os níveis sanguíneos de tacrolímus e deve

ser evitado. O lansoprazol e a ciclosporina podem potencialmente inibir o metabolismo

do tacrolímus mediado pelo CYP3A4 e assim, aumentar as concentrações de tacrolímus

no sangue total.

Outras interações que aumentam potencialmente os níveis sanguíneos de tacrolímus

O tacrolímus

liga-se

extensivamente às proteínas plasmáticas. Devem considerar-se

possíveis interações com outras substâncias ativas conhecidas por terem uma elevada

afinidade

para

proteínas

plasmáticas

(por

ex.:

AINEs,

anticoagulantes

orais

antidiabéticos orais).

Outras interações potenciais que podem aumentar a exposição sistémica do tacrolímus,

incluem agentes procinéticos (como a metoclopramida e a cisaprida), a cimetidina e o

hidróxido de magnésio e alumínio.

Indutores da CYP3A4 que diminuem potencialmente os níveis sanguíneos de tacrolímus

As substâncias seguintes demonstraram clinicamente reduzir os níveis sanguíneos de

tacrolímus: Foram observadas interações fortes com a rifampicina, fenitoína ou Hipericão

(Hypericum

perforatum),

pode

induzir

necessidade

maiores

doses

tacrolímus em praticamente todos os doentes.

Também foram observadas interações clinicamente significativas com fenobarbital. Foi

demonstrado que doses de manutenção de corticosteróides reduzem os níveis sanguíneos

de tacrolímus.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Uma dose elevada de prednisolona ou metilprednisolona administrada para o tratamento

da rejeição aguda tem o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de

tacrolímus.

A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm o potencial de reduzir as concentrações de

tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos

O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; assim, o uso concomitante de

tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afetar o

metabolismo desses medicamentos.

A semivida da ciclosporina é prolongada aquando da administração concomitante de

tacrolímus. Também podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinergéticos/aditivos. Por estas

razões, não se recomenda a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus,

devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração de tacrolímus a

doentes que tenham sido submetidos anteriormente a terapêutica com ciclosporina (ver

secções 4.2 e 4.4).

Foi demonstrado que o tacrolímus aumenta os níveis sanguíneos de fenitoína.

Uma vez que o tacrolímus pode reduzir a depuração de contracetivos esteróides, levando

a um aumento da exposição hormonal, ser tomadas precauções especiais antes da decisão

sobre medidas contracetivas.

O conhecimento disponível das interações entre o tacrolímus e as estatinas é limitado. Os

dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas não se altera em grande

parte devido à administração de tacrolímus.

Dados de animais sugerem que o tacrolímus tem o potencial de reduzir a depuração e o

aumento da semivida do pentobarbital e da fenazona.

Outras interações que levam a efeitos clinicamente prejudiciais

O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos conhecidos por terem efeitos

nefrotóxicos ou neurotóxicos poderá aumentar esses efeitos (por ex.: aminoglicosídeos,

inibidores da girase, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINEs, ganciclovir ou

aciclovir).

Foi observado um aumento da nefrotoxicidade após a administração de anfotericina B e

ibuprofeno em conjunto com tacrolímus.

Como

o tratamento

tacrolímus

pode

estar

associado

hipercaliémia

pode

aumentar a hipercaliémia pré-existente, deve evitar-se a toma elevada de potássio ou de

diuréticos poupadores de potássio (por ex.: amilorida, triamtereno ou espironolactona)

(ver secção 4.4).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação. Durante o tratamento com

tacrolímus, a vacinação pode ter menor eficácia. Deve evitar-se o uso de vacinas vivas

atenuadas (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus atravessa a placenta. Dados

limitados de recetores de órgãos transplantados, não apresentam evidências de um risco

aumentado

efeitos

adversos

durante

após

gravidez

tratamento

tacrolímus, em comparação com outros fármacos imunossupressores. Até à data, não há

outros dados epidemiológicos relevantes disponíveis. O tratamento com tacrolímus pode

ser considerado em mulheres grávidas quando não houver alternativa segura e quando o

benefício esperado justificar o potencial risco para o feto. Em caso de exposição in útero,

recomenda-se a

monitorização do recém-nascido relativamente aos efeitos adversos

potenciais (em particular efeitos renais). Existe o risco de parto prematuro (<37 semanas)

(incidência de 66 em 123 nascimentos, ou seja, 53,7%; contudo, os dados demonstram

que a maioria dos recém-nascidos apresentava peso normal para a idade gestacional),

bem como hipercaliémia do recém-nascido, (incidência de 8 em 111 recém-nascidos, ou

seja, 7,2%), que normaliza espontaneamente.

ratos

coelhos,

tacrolímus

provocou

toxicidade

embriofetal

doses

demonstraram toxicidade maternal (ver secção 5.3).

Amamentação

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus é excretado no leite materno.

Uma vez que não se podem excluir efeitos prejudiciais no recém-nascido, as mulheres

não devem amamentar enquanto recebem Tacrolímus Stada.

Fertilidade

Foi observado em ratos um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina, sob a

forma de redução das contagens de esperma e de mobilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tacrolímus

pode

causar

perturbações

visuais

neurológicas.

Este

efeito

pode

agravado se Tacrolímus Stada for administrado em associação com álcool. Não foram

realizados estudos sobre os efeitos de tacrolímus na capacidade de conduzir e utilizar

máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

O perfil de reações adversas medicamentosas associado aos agentes imunossupressores é

frequentemente difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante

de múltiplas medicações.

Muitas das reações adversas medicamentosas abaixo mencionadas são reversíveis e/ou

respondem à redução da dose. A frequência de reações adversas é definida do seguinte

modo: muito frequentes (

1/10); frequentes (

1/100, <1/10); pouco frequentes (

1/1.000,

<1/100); raros (

1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecidos (não pode

ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os

efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Cardiopatias

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Frequentes: perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia

Pouco frequentes: arritmias ventriculares e paragem cardíaca, insuficiências cardíacas,

cardiomiopatias,

hipertrofia

ventricular,

arritmias

supraventriculares,

palpitações,

anomalias no ECG, anomalias do ritmo cardíaco e pulso

Raros: efusão do pericárdio

Muito raros: alteração do ecocardiograma

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises anormais dos

eritrócitos

Pouco

frequentes:

coagulopatias,

análises

anormais

coagulação

hemorragia

pancitopenia, neutropenia

Raros: púrpura trombótica trombocitopénica, hipoprotrombinemia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: cefaleias, tremores

Frequentes: ataques, perturbações de consciência, parestesia e disestesias, neuropatias

periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso

Pouco

frequentes:

coma,

hemorragias

sistema

nervoso

central

acidentes

cerebrovasculares, paralisia e parestesia, encefalopatia, perturbações da fala e discurso,

amnésia

Raros: hipertonia

Muito raros: miastenia

Afeções oculares

Frequentes: visão turva, fotofobia, perturbações visuais

Pouco frequentes: cataratas

Raros: cegueira

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes: zumbidos

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Pouco frequentes: hipoacusia

Raros: surdez neurosensorial

Muito raros: audição debilitada

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: dispneia, alterações no parênquima pulmonar, efusão pleural, faringite, tosse,

congestão e inflamações nasais

Pouco frequentes: falhas respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma

Raros: síndrome de dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: diarreia, náuseas

Frequentes:

condições

inflamatórias

gastrointestinais,

ulceração

perfuração

gastrointestinais, hemorragias gastrointestinais, estomatite e ulceração, ascite, vómitos,

dores

gastrointestinais

abdominais,

sinais

sintomas

dispépticos,

obstipação,

flatulência, inchaço e distensão, fezes moles, sinais e sintomas gastrointestinais

Pouco

frequentes:

íleo

paralítico,

peritonite,

pancreatite

aguda

crónica,

amilase

sanguínea

aumentada,

doença

refluxo

gastroesofágico,

esvaziamento

gástrico

comprometido

Raros: sub-íleo, pseudoquistos pancreáticos

Doenças renais e urinárias

Muito frequentes: insuficiência renal

Frequentes: falha renal, falha renal aguda, oligúria, necrose renal tubular, nefropatia

tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga

Pouco frequentes:

anúria, síndrome urémico hemolítico

Muito raros: nefropatia, cistite hemorrágica

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes: prurido, exantema, alopécia, acne, aumento da sudação

Pouco frequentes: dermatite, fotossensibilidade

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: artralgia, cãibras musculares, dor nos membros, dores de costas

Pouco frequentes: perturbações nas articulações

Doenças endócrinas

Raros: hirsutismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: hiperglicemia, diabetes mellitus, hipercaliemia

Frequentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocaliemia, hipocalcemia, hiponatremia,

hipervolemia,

hiperuricemia,

diminuição

apetite,

anorexia,

acidose

metabólica,

hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, outras alterações eletrolíticas

Pouco frequentes: desidratação, hipoproteinemia, hipofosfatemia, hipoglicemia

Infeções e infestações

Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os doentes

submetidos a terapêutica com tacrolímus apresentam frequentemente um risco aumentado

para infeções (virais, bacterianas, fúngicas e por protozoários). O desenvolvimento de

infeções

pré-existentes

pode

agravar-se.

Podem

ocorrer

infeções

generalizadas

localizadas. Foram reportados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos

de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes

tratados com agentes imunossupressores, incluindo o tacrolímus.

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes: disfunção primária do transplante

Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou não

vigiada de formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Foi reportado

um número de casos associados de rejeição do órgão (a frequência não pode ser estimada

a partir dos dados disponíveis).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Os doentes submetidos à terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado

de desenvolverem doenças malignas. Foram descritos tanto neoplasias benignas como

malignas,

incluindo

perturbações

linfoproliferativas

associadas

doenças

malignas da pele, em associação com o tratamento com o tacrolímus.

Vasculopatias

Muito frequentes: hipertensão

Frequentes: hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, distúrbios vasculares

periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos

Pouco frequentes:

enfarte, trombose venosa profunda do membro, choque

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: astenia, febre, edema, dor e desconforto, aumento da fosfatase alcalina

sanguínea, aumento de peso, problemas na perceção da temperatura corporal

Pouco

frequentes:

falha

múltiplos

órgãos,

sintomas

gripe,

intolerância

temperatura, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal, aumento

da lactato-desidrogenase sanguínea, diminuição de peso.

Raros: sede, queda, úlcera, opressão torácica, redução da mobilidade

Muito raros: aumento do tecido adiposo

Doenças do sistema imunitário

Foram observadas reações alérgicas e do tipo anafilático em doentes submetidos a

terapêutica com tacrolímus (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

Frequentes:

alterações

função

enzimas

hepáticas,

colestase

icterícia,

danos

hepatocelulares e hepatite, colangite

Raros: trombose arterial hepática, doença hepática veno-oclusiva

Muito raros: insuficiência hepática, estenose do ducto biliar

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes: dismenorreia e hemorragia uterina

Perturbações do foro psiquiátrico

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Muito frequente: insónia

Frequentes:

sintomas

ansiedade,

confusão

desorientação,

depressão,

estado

depressivo,

perturbações

distúrbios

estado

espírito,

pesadelos,

alucinações,

distúrbios mentais

Pouco frequentes: distúrbios psicóticos

4.9 Sobredosagem

A experiência em casos de sobredosagem é limitada. Foram reportados diversos casos de

sobredosagem acidental; os sintomas incluíram tremores, cefaleias, náuseas e vómitos,

infeções, urticária,

letargia, aumento do azoto da ureia

no sangue e concentrações

elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis de alanina aminotransferase.

Não está disponível um antídoto específico para a terapêutica com Tacrolímus Stada. Em

caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de suporte gerais e tratamento

sintomático.

Com base no seu elevado peso molecular, fraca solubilidade aquosa e extensa ligação às

proteínas plasmáticas e aos eritrócitos, pode prever-se desde já que o tacrolímus não será

dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a

hemofiltração ou diafiltração, foi eficaz na redução das concentrações tóxicas. Em casos

de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou uso de adsorventes (como o

carvão ativado), se usados logo após a toma.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.3. Medicamentos antineoplásicos e imunomodeladores.

Imunomodeladores, código ATC L04AD02

Mecanismo de ação

Ao nível molecular, os efeitos do tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma

proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto. O

complexo FKBP12-tacrolímus liga-se de forma específica e competitiva à calcineurina,

inibindo-a, conduzindo à inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das

células-T, prevenindo assim a transcrição de um conjunto discreto de genes de citoquinas.

O tacrolímus é um agente imunossupressor altamente potente com atividade comprovada

quer em experiências in vitro como in vivo.

tacrolímus

inibe

particularmente

formação

linfócitos

citotóxicos,

são

responsáveis

principalmente

pela

rejeição

transplantes.

tacrolímus

suprime

ativação das células-T e a proliferação das células-B induzida pelas células-T-Helper,

bem como a formação de linfoquinas (como as interleucinas-2, -3 e interferão-

) e a

expressão dos recetores da interleuquina-2.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Eficácia clínica e segurança das cápsulas de tacrolímus no transplante primário de órgãos

Em estudos prospetivos publicados, o tacrolímus foi investigado como imunossupressor

primário em aproximadamente 175 doentes após o transplante de pulmão, 475 doentes

após o transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante de intestino. Globalmente,

o perfil de segurança do tacrolímus nestes estudos publicados pareceu ser semelhante ao

que foi reportado nos estudos de grande dimensão, em que o tacrolímus foi usado como

tratamento primário nos transplantes de fígado, rim e coração. Os resultados de eficácia

dos estudos de maior dimensão para cada indicação encontram-se resumidos abaixo.

Transplante de pulmão

A análise interina de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que foram

aleatorizados

proporção

para tacrolímus

ciclosporina.

Tacrolímus

iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,01 a 0,03 mg/kg/dia e o

tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia. Durante o primeiro

ano após o transplante, foi reportada uma menor incidência de episódios de rejeição

aguda em doentes tratados com tacrolímus versus ciclosporina (11,5 % versus 22,6 %) e

uma menor incidência de rejeição crónica, a síndrome de bronquiolite obliterante (2,86 %

versus 8,57 %). A taxa de sobrevivência dos doentes no primeiro ano foi de 80,8% no

grupo tratado com tacrolímus e de 83% no grupo tratado com ciclosporina.

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolímus versus 67 doentes com

ciclosporina. Tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de

0,025 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,15 mg/kg/dia com

ajustes de dose subsequentes para atingir os níveis mínimos pretendidos de 10 a 20

ng/ml. A sobrevivência dos doentes no primeiro ano foi de 83 % no grupo tratado com

tacrolímus e de 71 % no grupo tratado com ciclosporina e no segundo ano a taxas de

sobrevivência foi de 76 % e 66 %, respetivamente. Os episódios de rejeição aguda por

100 doentes-dia foram numericamente inferiores no grupo do tacrolímus (0,85 episódios)

do que no grupo da ciclosporina (1,09 episódios). 21,7% dos doentes desenvolveram

bronquiolite obliterante no grupo tratado com tacrolímus, em comparação com 38,0% dos

doentes tratados com ciclosporina (p=0,025). Significativamente mais doentes tratados

com ciclosporina (n = 13) necessitaram de conversão para tacrolímus do que doentes

tratados com tacrolímus foram convertidos para ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan

et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Num estudo adicional de dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o tacrolímus

versus

doentes

para

ciclosporina.

Tacrolímus

iniciado

perfusão

intravenosa contínua numa dose de 0,05 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado

numa dose de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia com ajustes de dose subsequentes para atingir os níveis

mínimos pretendidos de 12 a 15 ng/ml.

As taxas de sobrevivência de doentes durante o primeiro ano foram de 73,1 % no grupo

tacrolímus e 79,2 % no grupo da ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior

no grupo do tacrolímus aos 6 meses (57,7% versus 45,8%) e após um ano após o

transplante de pulmão (50% versus 33,3%).

Os três estudos exibiram taxas de sobrevivência semelhantes. A incidência de rejeição

aguda foi numericamente inferior com o tacrolímus nos três estudos e um dos estudos

relatou

incidência

significativamente

inferior

síndrome

bronquiolite

obliterante com tacrolímus.

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Transplante do pâncreas

estudo

multicêntrico

incluiu

doentes

submeteram

transplante

simultâneo de pâncreas e rim, que foram aleatorizados para tacrolímus (n=103) ou

ciclosporina (n=102). A dose oral inicial por dose protocolo de tacrolímus foi de 0,2

mg/kg/dia com ajustes subsequentes de dose, para atingir níveis mínimos pretendidos de

8 a 15 ng/ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ml após o sexto mês.

A sobrevivência do enxerto de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior

com o tacrolímus: 91,3 % versus 74,5 % com a ciclosporina (p < 0,0005), enquanto a taxa

de sobrevivência do transplante renal foi semelhante em ambos os grupos. No total, 34

doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolímus, enquanto que apenas 6

doentes tratados com tacrolímus necessitaram de terapêutica alternativa.

Transplante intestinal

A experiência clínica publicada de um único centro sobre o uso de tacrolímus para o

tratamento primário após o transplante intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência

atual de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) a

receberem tacrolímus e prednisona foi de 75 % no primeiro ano, 54 % ao fim de 5 anos e

42 % ao fim de 10 anos. Nos anos iniciais, a dose oral de tacrolímus foi de 0,3 mg/kg/dia.

Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11

anos.

Diversas inovações, como as técnicas de deteção precoce de infeções por Epstein-Barr

(EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do antagonista da interleucina-2,

o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolímus com níveis alvo mínimos de 10 a 15

ng/ml e mais recentemente, a irradiação do transplante alogénico, foram consideradas

como tendo contribuído para a melhoria dos resultados ao longo do tempo para esta

indicação.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

No ser humano, tacrolímus demonstrou ter a capacidade de ser absorvido pelo trato

gastrointestinal. Após a administração oral das cápsulas de tacrolímus, as concentrações

máximas (C

) de tacrolímus no sangue são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas.

Em alguns doentes, o tacrolímus parece ser continuamente absorvido durante um período

prolongado,

estabelecendo

perfil

absorção

relativamente

plano.

biodisponibilidade oral média de tacrolímus situa-se no intervalo entre 20% e 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) a doentes com transplante de fígado, as

concentrações de tacrolímus em estado estacionário foram atingidas em 3 dias pela

maioria dos doentes.

Em indivíduos saudáveis, tacrolímus 0,5 mg, tacrolímus 1 mg e tacrolímus 5 mg cápsulas

demonstraram ser bioequivalentes quando administrados em doses equivalentes.

A velocidade e extensão da absorção de tacrolímus são superiores em jejum. A presença

de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção de tacrolímus e o efeito é

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

mais pronunciado após uma refeição de elevado teor lipídico. O efeito de uma refeição de

elevado teor de hidratos de carbono é menos pronunciado.

Em doentes estáveis submetidos a transplante hepático, a biodisponibilidade oral do

tacrolímus diminuiu quando este foi administrado após uma refeição de teor lipídico

moderado (34% de calorias). Foram evidentes diminuições da AUC (27 %) e da C

%) e um aumento de t

(173 %) no sangue total.

Num estudo realizado em doentes submetidos a transplante renal e que se encontram em

condições estáveis, aos quais foi administrado tacrolímus imediatamente após a ingestão

de um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos

pronunciado.

Foi evidente a diminuição da AUC (de 2 a 12 %) e da C

(de 15 a 38 %) e o aumento

da t

(de 38% a 80 %) no sangue total.

O fluxo biliar não influencia a absorção de tacrolímus.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, no estado

estacionário. A monitorização dos níveis no sangue total constitui uma boa estimativa da

exposição sistémica.

Distribuição e eliminação

No homem, a disposição de tacrolímus após a perfusão intravenosa pode ser descrita

como bifásica.

Na circulação sistémica, o tacrolímus liga-se fortemente aos eritrócitos, o que resulta num

rácio de distribuição das concentrações sangue total/plasma de aproximadamente 20:1.

plasma,

tacrolímus

liga-se

fortemente

proteínas

plasmáticas

(>

98,8

principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida

O tacrolímus distribui-se extensivamente pelo organismo. O volume de distribuição no

estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1300 l

(nos

indivíduos

saudáveis).

dados

correspondentes

baseados

sangue

total

obtiveram uma média de 47,6 litros.

Metabolismo e biotransformação

Tacrolímus é vastamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo P450-

3A4.

O tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem

vários

metabolitos

identificados.

destes

demonstrou

atividade

imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolímus. Os outros metabolitos têm apenas

uma atividade imunossupressora fraca ou sem qualquer efeito imunossupressor. Na

circulação

sistémica,

metabolitos

inativos

está

presente

baixas

concentrações. Assim, os metabolitos não contribuem para a atividade farmacológica do

tacrolímus.

Excreção

tacrolímus

substância

depuração

baixa.

indivíduos

saudáveis,

depuração total média no organismo (DTC), calculada a partir das concentrações no

sangue total, foi de 2,25 l/h. Em doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos,

renais e cardíacos, foram observados valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h, respetivamente.

crianças

recetoras

transplantes

hepáticos

apresentaram

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

aproximadamente duas vezes superior à dos doentes adultos submetidos a transplante

hepático. Fatores como níveis baixos de hematócrito e proteínas, que resultam num

aumento da fração não ligada do tacrolímus, ou o metabolismo aumentado induzido por

corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração

superiores observadas após o transplante.

A semivida do tacrolímus é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a semivida média

sangue

total

aproximadamente

horas.

doentes

adultos

crianças

submetidos a transplantes hepáticos, é em média de 11,7 e de 12,4 horas, respetivamente,

em comparação a 15,6 horas em adultos recetores de transplantes renais. O aumento das

taxas de depuração contribui para uma menor semivida observada nos recetores de

transplantes.

Após a administração intravenosa e oral de tacrolímus

C, a maioria da radioatividade

foi eliminada nas fezes. Cerca de 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Foi

detetado menos de 1% do tacrolímus inalterado na urina e nas fezes, o que indica que o

tacrolímus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis é a principal

via de eliminação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os

principais órgãos afetados. Nos ratos, o tacrolímus provocou efeitos tóxicos no sistema

nervoso e nos olhos. Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após

a administração intravenosa de tacrolímus. Foi observada toxicidade embriofetal em ratos

e coelhos e limitada a doses que provocaram toxicidade significativa nas progenitoras.

Nos ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o parto, foi debilitada em dosagens

tóxicas e a descendência apresentou uma redução do peso à nascença, assim como da

viabilidade e do crescimento.

Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos, sob a

forma de redução das contagens de esperma e da mobilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo das cápsulas:

Povidona K-30

Croscarmelose sódica (E468)

Lactose anidra

Estearato de magnésio

Revestimento:

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E-172)

Gelatina

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Dióxido de titânio (E171)

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro vermelho (E-172)

Gelatina

6.2 Incompatibilidades

O tacrolímus não é compatível com PVC. Tubagem, seringas e outros equipamentos

usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo da cápsula de Tacrolímus

Stada não devem conter PVC.

6.3 Prazo de validade

2 anos

Após a abertura da bolsa de alumínio: 1 ano.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Conservar na embalagem de origem, para

proteger da humidade e da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem com blisters de PVC/PVDC-Alumínio

10 cápsulas por blister. Os blisters são colocados com um exsicante numa bolsa de

alumínio.

Tamanho das embalagens:

0,5 mg: 20, 30, 50, 100

1 mg: 20, 50, 60, 100

5 mg: 30, 50, 60, 100

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Stada, Lda.

Quinta da Fonte

APROVADO EM

19-07-2012

INFARMED

Edifício D. Amélia - Piso 1, Ala B

2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO