Tacrolímus Accord 5 mg Cápsula

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Tacrolímus
Disponível em:
Accord Healthcare Limited
Código ATC:
L04AD02
DCI (Denominação Comum Internacional):
Tacrolimus
Dosagem:
5 mg
Forma farmacêutica:
Cápsula
Composição:
Tacrolímus, mono-hidratado 5.11 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 30 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea c)
Grupo terapêutico:
16.3 Imunomoduladores
Área terapêutica:
tacrolimus tacrolimus
Resumo do produto:
5480728 - Blister 30 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 6 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conserv. na emb. de origem p/ proteger da humidade - Não comercializado - 10034766 - 50021206 ; 5480736 - Blister 50 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 6 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conserv. na emb. de origem p/ proteger da humidade - Não comercializado - 10034766 - 50057596 ; 5480744 - Blister 60 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 6 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conserv. na emb. de origem p/ proteger da humidade - Não comercializado - 10034766 - 50057596 ; 5480751 - Blister 100 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 6 Mese(s)Temperatura: inferior a 25°CCondições: Conserv. na emb. de origem p/ proteger da humidade - Não comercializado - 10034766 - 50058932
Status de autorização:
Revogado (05 de Novembro de 2014)
Número de autorização:
NL/H/1332/004/DC
Data de autorização:
2012-10-19

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Tacrolímus Accord 0,5 mg cápsulas

Tacrolímus Accord 1 mg cápsulas

Tacrolímus Accord 5 mg cápsulas

Tacrolímus

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois

contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

tiver

quaisquer

efeitos

secundários,

incluindo

possíveis

efeitos

secundários

não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Tacrolímus Accord e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Tacrolímus Accord

3. Como tomar Tacrolímus Accord

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Tacrolímus Accord

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Tacrolímus Accord e para que é utilizado

Tacrolímus Accord pertence a um grupo de medicamentos chamados imunossupressores.

Após ser submetido a um transplante de órgão (por exemplo, fígado, rim, coração), o

sistema de defesa do seu organismo tentará rejeitar o novo órgão. Tacrolímus Accord

utilizado para prevenir a rejeição de órgãos recentemente transplantados.

Tacrolímus Accord também pode ser receitado para tratar a rejeição de um órgão

transplantado. Se tem estado a tomar medicamentos para prevenir a rejeição e se estes

não forem suficientemente eficazes, o seu médico mudará o seu tratamento, começando a

tratá-lo com Tacrolímus Accord.

Tacrolímus Accord

é utilizado frequentemente em associação com outros medicamentos

que também suprimem o sistema imunitário.

2. O que precisa de saber antes de tomar Tacrolímus Accord

Não

tome

Tacrolímus

Accord

alergia

tacrolímus

qualquer

outro

componente deste medicamento(indicados na secção 6)..

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19-10-2012

INFARMED

Se tem alergia) a antibióticos do tipo dos macrólidos, como por exemplo, a eritromicina,

a claritromicina e a josamicina.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tacrolímus Accord

Terá de tomar tacrolímus todos os dias enquanto necessitar de imunossupressão para

prevenir a rejeição do seu órgão transplantado.

Deve manter-se em contacto regular com o

seu médico.

Durante o período de tratamento com Tacrolímus Accord, o seu médico pode querer

efetuar algumas análises (incluindo análises ao sangue e urina, provas da função

cardíaca e exames neurológicos e da visão) de vez em quando.

Estes exames são

normais e ajudarão o seu médico a decidir qual é a dose de Tacrolímus

Accord

mais

apropriada para si.

Não tome nenhum medicamento à base de plantas, como por exemplo o hipericão

(Hypericum perforatum) ou outros medicamentos à base de plantas, porque estes podem

afetar a ação do tacrolímus e, em consequência, a dose que necessita tomar. Em caso de

dúvida, contacte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento à base de plantas.

Se tem problemas de fígado ou se tiver tido uma doença que possa ter afetado o seu

fígado, informe o seu médico porque estes problemas podem afetar a dose de Tacrolímus

Accord que está a tomar.

Se tiver tido diarreia durante mais de um dia, informe o seu médico, porque poderá ser

necessário ajustar a dose de Tacrolímus Accord que está a tomar.

Limite a sua exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) enquanto estiver a tomar

Tacrolímus Accord usando vestuário protetor que proporcione uma cobertura completa e

um protetor solar com um fator de proteção elevado, devido ao risco possível de

alterações cancerosas da pele com a terapêutica imunossupressora.

Se necessitar de vacinações, informe primeiro o seu médico. O seu médico aconselhá-lo-á

qual é a melhor ação a tomar.

Outros medicamentos e Tacrolímus Accord

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou

se vier a tomar outros medicamentos.

Tacrolímus Accord

não deve ser tomado com ciclosporina.

Os níveis de tacrolímus no sangue podem ser afetados por outros medicamentos que

esteja a tomar, e os níveis dos outros medicamentos no sangue podem ser afetados pela

utilização de Tacrolímus Accord.

Em consequência, pode ser necessário aumentar ou

diminuir a dose de tacrolímus. Informe especialmente o seu médico se estiver a tomar ou

tiver

tomado

recentemente

medicamentos

seguintes

substâncias

ativas:

medicamentos

antifúngicos

antibióticos

(especialmente

aqueles

conhecidos

antibióticos macrólidos) para o tratamento de infeções, como por exemplo, cetoconazol,

fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, eritromicina, claritromicina, josamicina

e rifampicina.

Inibidores das proteases do VIH, como por exemplo o ritonavir

omeprazol ou lansoprazol para tratar as úlceras do estômago

tratamentos hormonais com

etinilestradiol (como por exemplo, a pílula contracetiva) ou

danazol

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medicamentos para tratar a tensão arterial elevada, como por exemplo, nifedipina,

nicardipina, diltiazem e verapamil

medicamentos conhecidos pelo nome de “estatinas”

utilizados para tratar os níveis elevados de colesterol e triglicéridos

os medicamentos

antiepiléticos

fenobarbital

fenitoína

corticosteroides

prednisolona

metilprednisolona

antidepressor

nefazodona

hipericão

(Hypericum

perforatum)

antieméticos, utilizados para tratar o enjoo e os vómitos (por exemplo, metoclopramida)

cisaprida ou o antiácido hidróxido de magnésio-alumínio, utilizado para tratar a azia

Se necessitar de vacinações informe com antecedência o seu médico antes de tomar estes

medicamento.

Informe o seu médico se tem de utilizar, ou está presentemente a utilizar, ibuprofeno,

anfotericina B ou antivirais (como o aciclovir). Estes medicamentos

podem exacerbar as

doenças renais e do sistema nervoso se tomados em conjunto com Tacrolímus Accord.

Além disso, enquanto estiver a utilizar Tacrolímus Accord, o seu médico também deve ser

informado se estiver a tomar suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio

(certos diuréticos como amilorida, triamtereno ou espironolactona), certos analgésicos

(conhecidos por AINES, por exemplo ibuprofeno), anticoagulantes, ou medicamentos orais

para tratar a diabetes.

Tacrolímus Accord com alimentos e bebidas

Geralmente, deve tomar Tacrolímus Accord com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora

antes, ou 2 a 3 horas após as refeições.

Não deve comer toranja ou beber sumo de toranja

durante o tratamento com Tacrolímus Accord.

Gravidez, amamentação e fertilidade

está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar

, consulte o

seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

O tacrolímus é excretado no leite materno. Portanto, não deve amamentar enquanto

estiver a tomar Tacrolímus

Accord

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza ou utilize ferramentas ou máquinas se sentir tonturas ou sono ou se tiver

problemas de visão após tomar Tacrolímus Accord.

Estes efeitos são observados mais

frequentemente quando Tacrolímus Accord é utilizado em conjunto com álcool.

Tacrolímus Accord contém lactose

As cápsulas de 0,5 mg, de 1 mg e de 5 mg de Tacrolímus Accord contêm respetivamente

0,050 g, 0,048 g e 0,098 g de lactose. Quando tomada de acordo com as recomendações

posológicas, cada dose liberta respetivamente 0,050 g/0,048 g/0,098 g de lactose. Se foi

informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de

tomar este medicamento. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem

tomar este medicamento.

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INFARMED

3. Como tomar Tacrolímus Accord

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose inicial de Tacrolímus Accord para prevenir a rejeição do seu órgão transplantado

será

decidida

pelo

médico

estará

relacionada

peso

corporal.

Habitualmente, a primeira dose logo após a transplantação será de 0,075 mg a 0,30 mg

por kg do peso corporal por dia, dependendo do órgão transplantado.

A sua dose dependerá do seu estado geral e de outros medicamentos imunossupressores

que esteja a utilizar.

O seu médico deverá efetuar análises regulares ao sangue para

determinar a dose correta e, de vez em quando, para a ajustar. Normalmente, o seu médico

reduzirá a dose de Tacrolímus Accord quando a sua condição estabilizar.

O seu médico

dir-lhe-á o número exato de cápsulas de tacrolímus que tem de tomar e com que

frequência.

Tacrolímus Accord é administrado duas vezes por dia, normalmente de manhã e à noite.

Geralmente, deve tomar tacrolímus com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes, ou

2 a 3 horas após as refeições. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo

de água. Tome a cápsula imediatamente depois de a ter retirado do blister. Evite o sumo de

toranja enquanto estiver a tomar tacrolímus.

Se tomar mais Tacrolímus Accord do que deveria

Se tomar acidentalmente um número excessivo de cápsulas, consulte o seu médico ou

contacte imediatamente o serviço de urgência do hospital mais próximo.

Caso se tenha esquecido de tomar Tacrolímus Accord

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

No caso de se ter esquecido de tomar as cápsulas de tacrolímus, aguarde até ser a altura de

tomar a dose seguinte, e depois continue como é habitual.

Se parar de tomar Tacrolímus Accord

A interrupção do tratamento com Tacrolímus Accord pode aumentar o risco de rejeição do

seu órgão transplantado.

Não pare o tratamento a não ser que indicado pelo seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como

todos

medicamentos,

este

medicamento

pode

causar

efeitos

secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

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19-10-2012

INFARMED

efeitos

secundários

possíveis

estão

indicados

seguintes

classificações

frequências:

muito frequentes: podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10

frequentes: podem afetar 1 am 10 pessoas

pouco frequentes: podem afectar 1 em 100 pessoas

raros: podem afetar 1 am 1000 pessoas

muito raros: podem afetar maté 1 em 10.000 pessoas

desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.

Muito frequentes

aumento

açúcar

sangue

diabetes mellitus

aumento do potássio no sangue

dificuldade em dormir

tremores

dores de cabeça

aumento

tensão

arterial

diarreia

náuseas

problemas renais

Frequentes

diminuição das contagens de células do sangue (plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos), aumento

contagens de glóbulos brancos, alterações nas contagens de glóbulos vermelhos

diminuição de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, sobrecarga de fluidos, aumen

ácido úrico ou dos lípidos no sangue, diminuição do apetite, aumento da acidez do sangue, outras altera

nos sais sanguíneos

sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, alterações do humor, pesadelos, perturbações mentais

convulsões, perturbações da consciência, formigueiros e dormência (por vezes, dolorosos) nas mãos e

tonturas, perturbações na capacidade de escrever, doenças do sistema nervoso

visão pouco nítida, aumento da sensibilidade à luz

zumbido nos ouvidos

diminuição do fluxo de sangue nos vasos cardíacos, batimentos cardíacos mais rápidos

hemorragia, bloqueio completo ou parcial dos vasos sanguíneos, diminuição da tensão arterial

falta de ar, alterações do tecido pulmonar, acumulação de líquido à volta dos pulmões, inflamação da far

tosse, sintomas de tipo gripal

inflamações ou úlceras que causam dor abdominal ou diarreia, hemorragia no estômago, inflamaçõe

úlceras na boca, acumulação de líquidos no abdómen, vómitos, dor abdominal, indigestão, prisão de ve

libertação de gases com mais frequência (flatulência), distensão abdominal, fezes moles, problema

estômago

alterações da função e enzimas hepáticas, cor amarelada da pele devido a problemas hepáticos, lesõe

tecido hepático e inflamação do fígado

comichão, erupções na pele, queda de cabelo e pelos, acne, aumento da transpiração

dor nas articulações, membros ou costas, cãibras musculares

função deficiente dos rins, diminuição da produção de urina, micção dolorosa ou alterada

fraqueza geral, febre, acumulação de fluidos no corpo, dor e desconforto, aumento sanguíneo da en

fosfatase alcalina, aumento de peso, perturbação da sensação de temperatura

função insuficiente do órgão transplantado

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INFARMED

Pouco frequentes

alterações da coagulação do sangue, diminuição das contagens de todas as células do sangue

desidratação, diminuição de proteínas ou açúcar no sangue, aumento do fosfato no sangue

coma, hemorragias cerebrais, acidente vascular cerebral, paralisia, doenças cerebrais, perturbações da f

comunicação, problemas de memória

opacidade do cristalino

audição deficiente

batimentos cardíacos irregulares, paragem dos batimentos cardíacos, diminuição do desempenho card

perturbações

músculo

cardíaco,

aumento

músculo

cardíaco,

batimentos

cardíacos

mais

eletrocardiograma anormal, frequência cardíaca e pulso anormais

coágulo sanguíneo numa veia de um membro, choque

dificuldade em respirar, doenças das vias respiratórias, asma

obstrução do intestino, aumento do nível sanguíneo da enzima amilase, refluxo do conteúdo do estômago

a garganta, atraso no esvaziamento gástrico

dermatite, sensação de ardor à luz solar

perturbações articulares

incapacidade de urinar, dor menstrual e menstruações anormais

falência de alguns órgãos, sintomas de tipo gripal, aumento da sensibilidade ao calor e ao frio, sensaçã

opressão no peito, sensação de agitação, sensação anormal, aumento da enzima desidrogenase láctic

sangue, perda de peso

Raros

pequenas

hemorragias

pele

devido a coágulos sanguíneos

aumento da rigidez muscular

acumulação de fluidos à vol

coração

cegueira

surdez (audição deficiente)

falta súbita de ar

formação de quistos no pâncreas

problemas com o fluxo sanguíneo

no fígado

aumento de pelos

doença

grave

formação

bolhas

pele,

boca,

olhos

órgãos genitais

sede

sensação de pressão no peito

diminuição da mobilidade

úlcera

Muito raros

fraqueza muscular

ecocardiograma anormal

insuficiência hepática

aperto dos canais biliares

micção dolorosa com sangue na urina

aumento do tecido adiposo

Foram notificados casos de aplasia eritrocitária pura /uma diminuição muito grave das

contagens de glóbulos vermelhos)

Os imunossupressores, incluindo o tacrolímus, diminuem os mecanismos de defesa do

seu organismo de modo a parar a rejeição do seu órgão transplantado.

Em consequência,

o seu organismo não estará nas condições normais para combater as infeções.

Portanto,

enquanto estiver a tomar tacrolímus poderá apanhar mais infeções do que é habitual,

como por exemplo infeções da pele, boca, estômago e intestinos, pulmão e vias urinárias.

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INFARMED

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com

o seu médico ou farmacêutico.

5. Como conservar Tacrolímus Accord

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e

no blister, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar a temperatura inferior a 25°C. Conservar na embalagem de origem para

proteger da humidade.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao

seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas

ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Tacrolímus Accord

A substância ativa é o tacrolímus.

Para 0,5 mg: Cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolímus (sob a forma de tacrolimus

mono-hidratado).

Para 1 mg: Cada cápsula contém 1 mg de tacrolímus (sob a forma de tacrolimus mono-

hidratado).

Para 5 mg: Cada cápsula contém 5 mg de tacrolimus (sob a forma de tacrolimus mono-

hidratado).

Os outros componentes de Tacrolímus 0,5 mg, 1 mg e 5 mg são: lactose mono-hidratada,

croscarmelose sódica (E468), hipromelose (E464), estearato de magnésio (E470b)

Composição do revestimento da cápsula de Tacrolímus 0,5 mg: Gelatina, dióxido de

titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), laurilsulfato de sódio

Composição do revestimento da cápsula de Tacrolímus 1 mg: Gelatina, dióxido de titânio

(E171), laurilsulfato de sódio

Composição do revestimento da cápsula de Tacrolímus 5 mg: Gelatina, dióxido de titânio

(E171), óxido de ferro vermelho (E172), laurilsulfato de sódio

Tinta de impressão do revestimento da cápsula: goma-laca, propilenoglicol, hidróxido de

potássio, óxido de ferro preto (E172).

Qual o aspeto de Tacrolímus Accord e conteúdo da embalagem

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INFARMED

Tacrolímus Accord 0,5 mg: Cápsulas de gelatina dura, amarelo claro / amarelo claro, com

aproximadamente 11,40 mm, tamanho “5”, impressas com “TCR” na cabeça e "0.5" no

corpo, contendo um pó granular branco a esbranquiçado.

Tacrolímus

Accord

1 mg:

Cápsulas

gelatina

dura,

branco

branco,

aproximadamente 11,40 mm, tamanho “5”, impressas com “TCR” na cabeça e "1" no

corpo, contendo um pó granular branco a esbranquiçado.

Tacrolímus Accord 5 mg: Cápsulas de gelatina dura, cor-de-rosa / cor-de-rosa, com

aproximadamente 14,30 mm, tamanho “4”, impressas com “TCR” na cabeça e "5" no

corpo, contendo um pó granular branco a esbranquiçado.

Tacrolímus Accord é apresentado em embalagens blister de:

Tacrolímus Accord 0,5 mg cápsulas

Embalagens de 20, 30, 50, 60 e 100 cápsulas.

Tacrolímus Accord 1 mg cápsulas

Embalagens de 20, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.

Tacrolímus Accord 5 mg cápsulas

Embalagens de 30, 50, 60 e 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

Fabricante

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Nome do Estado membro

Denominação do medicamento

Países Baixos

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg Capsule hard

Áustria

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg hartkapseln

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Bulgária

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg

Капсула

твърда

República Checa

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg tvrdé tobolky

Dinamarca

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapsler hårde

Finlândia

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapseli kova

Alemanha

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg hartkapseln

Grécia

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg

Καψάκιο

σκληρό

Hungria

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kemény kapszula

Irlanda

Tacrolimus 0.5/1/5 mg Capsule hard

Itália

Tacrolimus Accord Healthcare 0,5/1/5 mg Capsule hard

Letónia

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg capsules, hard

Lituânia

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kietos kapsules

Malta

Tacrolimus Accord 0.5/1/5 mg Capsule hard

Noruega

Tacrolimus Accord 0,5/1/5mg kapsler harde

Polónia

Tacrolimus Accord

Portugal

Tacrolímus Accord

Roménia

Tacrolimusum Accord 0,5/1/5 mg Capsule

Eslováquia

Tacolimusum Accord 1/5 mg tvrdé kapsule

Eslovénia

Takrolimus Accord 1/5 mg trde kapsule

Espanha

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg cápsulas duras EFG

Suécia

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapsel hård

Este folheto foi revisto pela última vez em

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tacrolímus Accord 0,5 mg cápsulas

Tacrolímus Accord 1 mg cápsulas

Tacrolímus Accord 5 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Para 0,5 mg

Cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolimus (sob a forma de tacrolimus mono-hidratado)

Excipientes: 50,14 mg de lactose mono-hidratada

Para 1 mg:

Cada cápsula contém 1 mg de tacrolimus (sob a forma de tacrolimus mono-hidratado)

Excipientes: 48,68 mg de lactose mono-hidratada

Para 5 mg:

Cada cápsula contém 5 mg de tacrolimus (sob a forma de tacrolimus mono-hidratado)

Excipientes: 98,86 mg de lactose mono-hidratada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Para 0,5 mg:

Cápsulas

gelatina

dura,

amarelo

claro

amarelo

claro,

aproximadamente

11,40 mm, tamanho “5” impressas com “TCR” na tampa e "0.5" no corpo, contendo um

pó granular branco a esbranquiçado.

Para 1 mg:

Cápsulas de gelatina dura, branco / branco, com aproximadamente 11,40 mm, tamanho

“5” impressas com “TCR” na tampa e "1" no corpo, contendo um pó granular branco a

esbranquiçado.

Para 5 mg:

Cápsulas de gelatina dura, cor-de-rosa / cor-de-rosa, com aproximadamente 14,30 mm,

tamanho “4” impressas com “TCR” na tampa e "5" no corpo, contendo um pó granular

branco a esbranquiçado.

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19-10-2012

INFARMED

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante em recetores de transplante alogénico de fígado, rim

ou coração.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente a tratamento com outros

medicamentos imunossupressores.

4.2 Posologia e modo de administração

terapêutica

tacrolímus

requer

monitorização

cuidadosa

pessoal

devidamente

equipado

qualificado.

Este

medicamento

deve

prescrito

alterações

terapêutica

imunossupressora

iniciadas

apenas

médicos

experiência em terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados.

substituição

inadvertida,

involuntária

não

supervisionada

formulações

libertação imediata ou de libertação prolongada de tacrolímus não é segura. Esta pode

causar

rejeição

transplante

maior

incidência

efeitos

secundários,

incluindo imunossupressão insuficiente ou excessiva, devido a diferenças clinicamente

relevantes na exposição sistémica ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos apenas

numa

formulação

tacrolímus

esquema

posológico

diário

correspondente;

alterações da formulação ou do esquema posológico só devem ser implementadas sob a

supervisão cuidadosa de um especialista de transplantação (ver secções 4.4 e 4.8). Após

conversão para uma formulação alternativa, devem efetuar-se a monitorização terapêutica

ajustes

posológicos

medicamento

para

assegurar

mantida

exposição

sistémica ao tacrolímus.

Considerações gerais

As posologias iniciais recomendadas, abaixo apresentadas, são dadas unicamente como

orientação.

posologia

Tacrolímus

Accord

deve

basear-se

essencialmente

avaliações

clínicas

rejeição

tolerabilidade

cada

doente,

auxiliada

pela

monitorização dos níveis sanguíneos (ver abaixo as concentrações mínimas previstas no

sangue total).

Se os sinais clínicos de rejeição forem evidentes, deve considerar-se a

alteração do regime imunossupressor.

O tacrolímus

pode ser administrado por via intravenosa ou oral.

Em geral, o tratamento

pode ser iniciado por via oral, se necessário, por administração do conteúdo da cápsula

suspenso em água através de uma sonda nasogástrica.

Tacrolímus

Accord

administrado

rotina

associação

outros

imunossupressores na fase inicial do período pós-operatório. A dose de Tacrolímus

Accord pode variar dependendo do regime imunossupressor escolhido.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Modo de administração

Recomenda-se que a dose oral diária seja administrada em duas doses divididas (ex., de

manhã e à noite).

As cápsulas devem ser tomadas imediatamente depois de retiradas do

blister.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um líquido (de preferência com

água).

As cápsulas devem ser administradas geralmente com o estômago vazio ou pelo menos 1

hora antes ou 2 a 3 horas após as refeições, para que seja atingida a absorção máxima (ver

secção 5.2).

Duração do tratamento

Para

suprimir

rejeição

transplante,

imunossupressão

deve

mantida;

consequência, não se pode especificar um limite para a duração da terapêutica oral.

Posologias recomendadas - Transplantação hepática

Profilaxia da rejeição do transplante - adultos

A terapêutica oral com Tacrolímus deve ser iniciada numa dose de 0,10 - 0,20 mg/kg/dia

administrada em duas doses divididas (ex., de manhã e à noite).

A administração deve ser

iniciada aproximadamente 12 horas após conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral devido ao estado clínico do doente, a

administração

intravenosa

0,01 - 0,05 mg/kg/dia

deve

iniciada

perfusão

contínua durante 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante - crianças

Uma dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser administrada em duas doses divididas

(ex., de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente não permitir a administração oral,

deve ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/dia por perfusão

contínua durante 24 horas.

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolímus Accord são geralmente diminuídas no período pós-transplante.

Em alguns casos é possível suspender a terapêutica imunossupressora concomitante, o

que resulta na monoterapia com Tacrolímus Accord.

A melhoria pós-transplante do

estado do doente pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessários

ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças:

aumento

doses

Tacrolímus

Accord,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de ciclos terapêuticos de curta duração com anticorpos

mono/policlonais foram

meios

utilizados para controlar e tratar os episódios de rejeição.

Se forem observados sinais de toxicidade (ex., reações adversas pronunciadas - ver

secção 4.8), a dose de Tacrolímus Accord pode ter de ser diminuída.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Ao efetuar-se a conversão para Tacrolímus Accord, o tratamento deve começar com a

dose oral inicial recomendada para a imunossupressão primária.

Para informações sobre a conversão da ciclosporina para o tacrolímus, ver abaixo

“Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas - Transplantação renal

Profilaxia da rejeição do transplante - adultos

A terapêutica oral com Tacrolímus deve ser iniciada numa dose de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia

administrada em duas doses divididas (ex., de manhã e à noite). A administração deve ser

iniciada num período de 24 horas após conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral devido ao estado clínico do doente, a

terapêutica intravenosa de 0,05 - 0,10 mg/kg/dia deve ser iniciada por perfusão contínua

durante 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante – crianças

Uma dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser administrada em duas doses divididas

(ex., de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente não permitir a administração oral,

deve ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0,075 - 0,100 mg/kg/dia por

perfusão contínua durante 24 horas.

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolímus Accord são geralmente diminuídas no período pós-transplante.

Em alguns casos é possível suspender a terapêutica imunossupressora concomitante, o

que resulta numa terapêutica dupla com base em Tacrolímus Accord. A melhoria pós-

transplante do estado do doente pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser

necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica da rejeição – adultos e crianças

aumento

doses

Tacrolímus

Accord,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de ciclos terapêuticos de curta duração com anticorpos

mono/policlonais foram meios utilizados para controlar e tratar os episódios de rejeição.

Se forem observados sinais de toxicidade (ex., reações adversas pronunciadas - ver secção

4.8), a dose de Tacrolímus Accord pode ter de ser diminuída.

Para se efetuar a conversão para Tacrolímus Accord, o tratamento deve começar com a

dose oral inicial recomendada para a imunossupressão primária.

Para informações sobre a conversão da ciclosporina para o tacrolímus, ver abaixo “Ajustes

posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas - Transplantação cardíaca

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Profilaxia da rejeição do transplante - adultos

Tacrolímus Accord

pode ser utilizado com indução de anticorpos (permitindo o atraso do

início da terapêutica com

Tacrolímus Accord

) ou alternativamente sem indução de

anticorpos em doentes clinicamente estáveis.

Após indução de anticorpos, a terapêutica oral com Tacrolímus Accord deve ser iniciada

com uma dose de 0,075 mg/kg/dia administrada em duas doses divididas (ex., de manhã e à

noite).

A administração deve ser iniciada no período de 5 dias após conclusão da cirurgia,

assim que o estado clínico do doente estiver estabilizado.

Se a dose não puder ser

administrada por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser

iniciada a

terapêutica intravenosa com 0,01 a 0,02 mg/kg/dia por perfusão contínua durante 24

horas.

Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolímus oral foi administrado no

período de 12 horas após a transplantação.

Esta abordagem foi reservada para doentes

sem disfunção de órgãos (ex., disfunção renal). Neste caso, foi utilizada uma dose inicial

oral de 2 a 4 mg de tacrolímus por dia em associação com micofenolato de mofetil e

corticosteroides ou em associação com sirolímus e corticosteroides.

Profilaxia da rejeição do transplante – crianças

Tacrolímus Accord foi utilizado em associação com (ou sem) indução de anticorpos em

transplantação cardíaca pediátrica.

Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com Tacrolímus Accord for

iniciada por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia por

perfusão contínua durante 24 horas, com o objetivo de atingir uma concentração de

tacrolímus no sangue total de 15 - 25 ng/ml.

Os doentes devem ser convertidos para uma

terapêutica oral logo que seja clinicamente praticável.

A primeira dose da terapêutica

oral

deve ser de

0,30 mg/kg/dia

com início

8 a

12 horas

após a interrupção da

terapêutica intravenosa.

Após indução de anticorpos, se a terapêutica com Tacrolímus Accord for iniciada por via

oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 - 0,30 mg/kg/dia administrada em duas doses

divididas (ex., de manhã e à noite).

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolímus Accord são geralmente diminuídas no período pós-transplante.

melhoria pós-transplante do estado do doente pode alterar a farmacocinética do tacrolímus,

podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica da rejeição – adultos e crianças

aumento

doses

Tacrolímus

Accord,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de ciclos terapêuticos de curta duração com anticorpos

mono/policlonais foram meios utilizados para controlar e tratar os episódios de rejeição.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Em doentes adultos que foram convertidos para Tacrolímus Accord, uma dose oral inicial de

0,15 mg/kg/dia deve ser administrada em duas doses divididas (ex., de manhã e à noite).

Em doentes pediátricos que foram convertidos para Tacrolímus Accord, uma dose oral

inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia deve ser administrada em duas doses divididas (ex., de

manhã e à noite).

Para informações sobre a conversão da ciclosporina para o tacrolímus, ver abaixo “Ajustes

posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos

As recomendações posológicas para a transplantação de pulmão, pâncreas e intestino

baseiam-se em dados limitados obtidos em ensaios clínicos prospetivos.

Tacrolímus

Accord tem sido utilizado numa dose oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/dia no caso de

transplante de pulmão, de 0,2 mg/kg/dia no caso de transplante de pâncreas e de

0,3 mg/kg/dia no caso de transplante intestinal.

Ajustes posológicos em populações específicas de doentes

Raça

Em comparação com os doentes de raça caucasiana, os doentes de raça negra podem

necessitar de doses

mais elevadas de tacrolímus para se atingirem

níveis

mínimos

semelhantes.

Sexo

Não existe qualquer evidência de que doentes do sexo masculino e feminino necessitem

de doses diferentes para se atingirem níveis mínimos semelhantes.

Doentes com afeção hepática

Nos doentes com compromisso hepático grave pode ser necessária uma diminuição da

dose

para

manter

níveis

sanguíneos

mínimos

dentro

intervalo

previsto

recomendado.

Doentes com compromisso renal

Como a farmacocinética do tacrolímus não é afetada pela função renal, não deverá ser

necessário quaisquer ajustes posológicos. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do

tacrolímus,

recomenda-se

monitorização

cuidadosa

função

renal

(incluindo

concentrações séricas sucessivas da creatinina, cálculo da depuração da creatinina e

monitorização do débito urinário).

Doentes pediátricos

De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ - 2 vezes superiores às

doses dos adultos para atingirem níveis sanguíneos semelhantes.

Doentes idosos

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Atualmente não existe qualquer evidência que indique que a posologia deve ser ajustada

em doentes idosos.

Conversão de ciclosporina

Devem tomar-se precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de

ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de tacrolímus (ver secções 4.4 e

4.5).

terapêutica

Tacrolímus

Accord

deve

iniciada

após

avaliação

concentrações sanguíneas de ciclosporina e do estado clínico do doente.

A administração

do medicamento

deve

adiada na

presença

níveis

sanguíneos

elevados de

ciclosporina.

Na prática, a terapêutica com Tacrolímus Accord foi iniciada 12 a 24 horas

após

interrupção

ciclosporina.

monitorização

níveis

sanguíneos

ciclosporina deve continuar a ser efetuada após a conversão, dado que a depuração da

ciclosporina pode ser afetada.

Recomendações sobre as concentrações mínimas previstas no sangue total

A posologia deve basear-se essencialmente em avaliações clínicas da rejeição e na

tolerabilidade de cada doente em particular.

Como auxílio para otimizar a determinação das doses, existem vários imunoensaios para

determinar

concentrações

tacrolímus

sangue

total,

incluindo

ensaio

imunoenzimático

micropartículas

(MEIA

microparticle

enzyme

immunoassay)

semiautomático. A comparação entre as concentrações publicadas na literatura e os

valores individuais observados na prática clínica deve ser efetuada com cuidado e com

conhecimento dos métodos de doseamento utilizados.

Na prática clínica corrente os

níveis no sangue total são monitorizados utilizando imunoensaios.

Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante o período

pós-transplantação.

Quando

administrado

oralmente,

níveis

sanguíneos

mínimos

devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente

antes da dose seguinte.

A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-

se nas necessidades clínicas. Como Tacrolímus Accord é um medicamento com uma

depuração baixa, os ajustes do esquema posológico podem demorar alguns dias até que

sejam evidentes alterações nos níveis sanguíneos. Os níveis sanguíneos mínimos devem

ser monitorizados aproximadamente duas vezes por semana, durante a fase inicial do

período pós-transplante e depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção.

Os níveis mínimos sanguíneos de tacrolímus também devem ser monitorizados após um

ajuste posológico, alterações do regime imunossupressor ou depois da coadministração

de substâncias que podem alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver

secção 4.5.).

análise

estudos

clínicos

sugere

doentes,

maioria,

podem

controlados

êxito

desde

níveis

sanguíneos

mínimos

tacrolímus

mantenham abaixo dos 20 ng/ml. É necessário ter em consideração o estado clínico do

doente quando se efetua a interpretação dos níveis no sangue total.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total situam-se geralmente entre 5 -

ng/ml

nos recetores de transplantes hepáticos e entre 10 - 20 ng/ml nos recetores de

transplantes

renais

coração,

fase

inicial

período

pós-transplante.

ubsequentemente, durante a terapêutica de manutenção, as concentrações sanguíneas

mantiveram-se geralmente entre 5 - 15 ng/ml em recetores de transplantes hepáticos,

renais e cardíacos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros macrólidos ou a qualquer dos excipientes

mencionados na secção 6.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o período inicial pós-transplantação, a monitorização dos seguintes parâmetros

deve ser efetuada por rotina: tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicemia

em jejum, eletrólitos (especialmente o potássio), provas da função hepática e renal,

parâmetros

hematológicos,

valores

coagulação

determinações

proteínas

plasmáticas. Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, deve considerar-se

o ajuste do regime imunossupressor.

Observaram-se erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, involuntária ou

não supervisionada de formulações de tacrolímus de libertação imediata ou de libertação

prolongada.

Estes

causaram

acontecimentos

adversos

graves,

incluindo

rejeição

transplante,

outros

efeitos

secundários

podem

resultar

numa

exposição

insuficiente ou excessiva ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos apenas numa

formulação de tacrolímus com o esquema posológico diário correspondente; alterações

formulações

esquema

posológico

devem

implementadas

supervisão cuidadosa de um especialista de transplantação (ver secções 4.2 e 4.8).

Devem ser evitadas preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum

perforatum)

outras

preparações

base

plantas

durante

tratamento

Tacrolímus Accord, devido ao risco de interações que produzem a diminuição das

concentrações sanguínea de tacrolímus e a redução do seu efeito clínico (ver secção 4.5).

Como os níveis de tacrolímus no sangue podem sofrer alterações significativas durante

episódios de diarreia, recomenda-se a monitorização suplementar das concentrações de

tacrolímus durante episódios de diarreia.

Deve evitar-se a administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus e devem

tomar-se

precauções

quando

tacrolímus

administrado

doentes

medicados

previamente com ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.5)

Observaram-se casos raros de hipertrofia ventricular ou de hipertrofia do septo, que

foram notificadas como cardiomiopatias.

A maioria dos casos foi reversível e ocorreram

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus

muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores, que se observou

aumentarem o risco destas condições clínicas, incluíram a existência prévia de doença

cardíaca, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infeções,

sobrecarga hídrica e edema. C

onsequentemente, os doentes em alto risco, especialmente

crianças pequenas e doentes submetidos a terapêutica imunossupressora substancial,

devem ser monitorizados utilizando métodos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-

transplante (ex., inicialmente ao fim de três meses e depois ao fim de 9-12 meses). No

caso de se desenvolverem anomalias, deve considerar-se a diminuição da dose da

terapêutica

Tacrolímus

Accord

mudança

tratamento

para

outro

imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT, no entanto, até à data, não

existe

evidência

substancial

cause

torsades

pointes.

Devem

tomar-se

precauções em doentes com síndrome congénita de QT longo.

Foi notificado que doentes tratados com Tacrolímus Accord desenvolveram doenças

linfoproliferativas

associadas

vírus

Epstein-Barr

(EBV).

doentes

cuja

terapêutica

foi substituída pela terapêutica com Tacrolímus

Accord não devem ser

medicados

concomitantemente

tratamento

antilinfocitário.

notificado

crianças

muito

jovens

(<

2 anos)

EBV-VCA-negativas

têm

risco

acrescido

desenvolvimento de doenças linfoproliferativas.

Portanto, neste grupo de doentes, a

serologia EBV-VCA deve ser verificada antes do início do tratamento com tacrolímus.

Durante o tratamento, recomenda-se que seja efetuada a monitorização cuidadosa com a

reação em cadeia da polimerase para o EBV (EBV-PCR). Um resultado positivo com a

EBV-PCR pode persistir durante alguns meses e, por si só, não é indicativo de doença

linfoproliferativa ou de linfoma.

Foi notificado que os doentes tratados com Tacrolímus Accord desenvolveram síndrome

encefalopatia

reversível

posterior

(PRES

Posterior

Reversible

Encephalopathy

Syndrome). Se os doentes medicados com tacrolímus apresentarem sintomas indicativos

de PRES como cefaleias, alteração do estado mental, crises convulsivas e perturbações

visuais, deve ser efetuado um exame radiológico (ex., Imagiologia de Ressonância

Magnética). Aconselha-se o controlo adequado da tensão arterial e das crises convulsivas

e a interrupção imediata de tacrolímus sistémico caso seja diagnosticada a PRES. A

maioria

doentes

recuperou

completamente

após

serem

tomadas

medidas

apropriadas.

Aplasia eritrocitária pura

Foram notificados casos de aplasia eritrocitária pura em doentes tratados com tacrolímus.

Todos os doentes referiram fatores de risco de aplasia eritrocitária pura como, por

exemplo, infeção por parvovírus B19, doença subjacente ou medicações concomitantes

associadas a aplasia eritrocitária pura.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo o tacrolímus, estão em risco

acrescido de infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias). Entre

estas afeções incluem-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

multifocal

progressiva

associada

vírus

Estas

infeções

estão

muitas

vezes

relacionadas com uma carga imunossupressora total elevada e podem causar condições

graves ou fatais, que os médicos devem considerar no diagnóstico diferencial em doentes

imunossuprimidos com deterioração da função renal ou com sintomas neurológicos.

Como com outros imunossupressores e devido ao risco potencial de alterações cutâneas

malignas, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário

de proteção e um protetor solar com fator de proteção elevado.

Como com outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é

desconhecido (ver secção 4.8).

Como Tacrolímus Accord contém lactose, devem tomar-se precauções especiais em

doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de

lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (ou 23 mg) de sódio por dose, ou seja, é

essencialmente "isento de sódio".

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações metabólicas

tacrolímus

disponível

sistemicamente

metabolizado

pela

CYP3A4

hepática

fígado.

Existe também evidência de metabolismo gastrointestinal mediado pela CYP3A4

na parede intestinal.

A utilização concomitante de medicamentos ou produtos à base de

plantas conhecidos por inibirem ou induzirem a CYP3A4 pode afetar o metabolismo do

tacrolímus

consequentemente,

aumentar

diminuir

níveis

sanguíneos

tacrolímus. Recomenda-se, portanto, que seja

efetuada a monitorização dos níveis

sanguíneos

tacrolímus

sempre

substâncias

potencial

para

alterar

metabolismo da CYP3A4 sejam utilizadas concomitantemente, e o ajuste da dose de

tacrolímus, conforme apropriado, de modo a manter uma exposição semelhante de

tacrolímus (ver secções 4.2 e 4.4).

Inibidores do metabolismo

Demonstrou-se que clinicamente as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos

de tacrolímus:

Observaram-se interações fortes com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol

e voriconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina ou com inibidores das proteases

do VIH (ex., ritonavir).

A utilização concomitante destas substâncias pode exigir a

diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes.

Observaram-se interações mais fracas com clotrimazol, claritromicina, josamicina,

nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol e

nefozodona.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Demonstrou-se

seguintes

substâncias

são

inibidores

potenciais

in vitro

metabolismo do tacrolímus:

bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno,

lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina,

tamoxifeno, troleandomicina.

Foi notificado que o sumo de toranja aumenta os níveis sanguíneos de tacrolímus e deve

ser evitado.

Lansoprazol e ciclosporina podem inibir potencialmente CYP3A4 mediada metabolismo

do tacrolimus e assim aumentar as concentrações de tacrolimus no sangue total

Indutores do metabolismo

Demonstrou-se que clinicamente as seguintes substâncias diminuem os níveis sanguíneos

de tacrolímus:

Observaram-se interações fortes com rifampicina, fenitoína ou hipericão (Hypericum

perforatum) que podem exigir o aumento das doses de tacrolímus em quase todos os

doentes.

Também

foram

observadas

interações

clinicamente

significativas

fenobarbital. Demonstrou-se que as doses de manutenção de corticosteroides diminuem

os níveis sanguíneos de tacrolímus.

Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona, administradas para o tratamento da

rejeição

aguda,

têm

potencial

aumentar

diminuir

níveis

sanguíneos

tacrolímus.

carbamazepina,

metamizol

isoniazida

têm

potencial

para

diminuir

concentrações de tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos

Como o tacrolímus é um inibidor conhecido da CYP3A4, a sua utilização concomitante

com medicamentos que sejam metabolizados pela CYP3A4 pode afetar o metabolismo

destes medicamentos.

A semivida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com

tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estes

motivos, a administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus não é recomendada e

devem

tomar-se

precauções

quando

administra

tacrolímus

doentes

medicados

previamente com ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.4).

Demonstrou-se que o tacrolímus aumenta os níveis sanguíneos da fenitoína.

Como o tacrolímus pode diminuir a depuração de contracetivos esteroides produzindo um

aumento da exposição hormonal, devem ser tomadas precauções especiais ao optar-se por

medidas contracetivas.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

O conhecimento disponível sobre a interação entre o tacrolímus e as estatinas é limitado.

dados

disponíveis

sugerem

farmacocinética

estatinas

permanece

praticamente inalterada com a coadministração de tacrolímus.

Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode potencialmente diminuir a

depuração e aumentar a semivida do pentobarbital e da fenazona

Outras interações que originaram efeitos clinicamente prejudiciais

A utilização concomitante de tacrolímus com medicamentos conhecidos por terem efeitos

nefrotóxicos

neurotóxicos

pode

aumentar

estes

efeitos

(ex.,

aminoglicosidos,

inibidores da girase, vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir ou

aciclovir).

Observou-se aumento da nefrotoxicidade após a administração de anfotericina B e de

ibuprofeno juntamente com tacrolímus.

Como

o tratamento

tacrolímus

pode

estar

associado

hipercaliemia

pode

aumentar uma hipercaliemia anterior, deve evitar-se o consumo de potássio em doses

elevadas

diuréticos

poupadores

potássio

(ex.,

amilorida,

triamtereno

espironolactona).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação, e a vacinação durante o

tratamento com tacrolímus pode ser menos eficaz. Deve evitar-se a utilização de vacinas

vivas atenuadas.

Considerações relativas à ligação às proteínas

tacrolímus

liga-se

extensivamente

proteínas

plasmáticas.

Devem

ter-se

consideração as possíveis interações com outros medicamentos conhecidos por terem uma

alta afinidade para as proteínas

plasmáticas

(ex.,

AINEs,

anticoagulantes

orais

antidiabéticos orais).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Dados no ser humano demonstram que o tacrolímus pode atravessar a placenta. Os dados

limitados obtidos com recetores de órgãos transplantados demonstram não existir evidência

de risco acrescido de efeitos adversos durante e após uma gravidez sob tratamento com

tacrolímus em comparação com outros medicamentos imunossupressores.

Até à data,

não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes.

Nos casos em que o

tratamento é necessário, o tacrolímus pode ser considerado em mulheres grávidas

quando não existir uma alternativa segura e quando o benefício observado justificar o

potencial risco para o feto.

No caso de exposição in utero, recomenda-se a monitorização

do recém-nascido para potenciais efeitos adversos do tacrolímus (em particular os efeitos

rins).

Existe

risco

parto

prematuro

(<37 semanas)

assim

como

hipercaliemia do recém-nascido, que contudo normaliza espontaneamente.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

ratos

coelhos,

tacrolímus

causa

toxicidade

embriofetal

doses

demonstraram toxicidade materna (ver secção 5.3). O tacrolímus afetou a fertilidade em

ratos macho (ver secção 5.3).

Amamentação

Os dados no ser humano demonstram que o tacrolímus é excretado no leite materno.

Como não se podem excluir efeitos prejudiciais sobre o recém-nascido, as mulheres

medicadas com Tacrolímus Accord não devem amamentar.

Fertilidade

Observou-se em ratos um efeito negativo do tacrolímus sobre a fertilidade masculina na

forma de diminuição das contagens e da motilidade dos espermatozoides.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O tacrolímus pode causar perturbações visuais e neurológicas.

Este efeito pode ser

intensificado se Tacrolímus Accord for administrado em associação com álcool.

4.8 Efeitos indesejáveis

O perfil de reações adversas medicamentosas associado aos imunossupressores é muitas

vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e à utilização concomitante de

várias medicações.

Muitas das reações adversas medicamentosas abaixo indicadas são reversíveis e/ou

respondem à diminuição da dose.

A administração oral parece estar associada a uma

incidência mais baixa de reações adversas medicamentosas em comparação com a via

intravenosa.

As reações adversas medicamentosas estão indicadas a seguir por ordem

decrescente de acordo com a frequência de ocorrência: muito frequentes (³(

1/10);

frequentes (³(

1/100, <1/10); pouco frequentes (³(

1/1.000, <1/100); raros (³(

1/10.000,

<1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos

dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de

cada classe de frequência.

seguintes

reações

adversas

foram

notificadas

durante

utilização

pós-

comercialização:

Infeções e infestações

Como é bem conhecido em relação a outros imunossupressores potentes, os doentes

submetidos a terapêutica com tacrolímus estão frequentemente em risco acrescido de

infeções (virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias).

A evolução de infeções pré-

existentes pode ser agravada.

Podem ocorrer infeções generalizadas e localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia

multifocal

progressiva

associada

vírus

doentes

tratados

como

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

imunossupressores, incluindo o tacrolímus.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)

Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora estão em risco acrescido de

desenvolvimento de doenças malignas.

Foram descritos tanto neoplasias benignas

como neoplasias malignas, incluindo doenças linfoproliferativas associadas a EBV e

neoplasias malignas da pele, em associação com o tratamento com tacrolímus.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes:

anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises anormais

de eritrócitos

Pouco frequentes:

coagulopatias,

análises

anormais

coagulação

tempo

hemorragia, pancitopenia, neutropenia

Raros:

púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia

Desconhecido:

Aplasia eritrocitária pura

Doenças do sistema imunitário

Foram

descritas

reações

alérgicas

anafilactóides

doentes

medicados

tacrolímus (ver secção 4.4)

Doenças endócrinas

Raros

hirsutismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes:

condições hiperglicémicas, diabetes mellitus, hipercaliemia

Frequentes:

hipomagnesemia,

hipofosfatemia,

hipocaliemia,

hipocalcemia,

hiponatremia, sobrecarga hídrica, hiperuricemia, diminuição do

apetite,

anorexia,

acidoses

metabólicas,

hiperlipidemia,

hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia,

outras

alterações

eletrolíticas

Pouco frequentes:

desidratação, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes:

insónia

Frequentes:

sintomas

ansiedade,

confusão

desorientação,

depressão,

humor depressivo, doenças e perturbações do humor, pesadelos,

alucinações, doenças mentais

Pouco frequentes:

doença psicótica

Doenças do sistema nervoso

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Muito frequentes:

cefaleias, tremores

Frequentes:

crises

convulsivas,

perturbações

consciência,

parestesia

disestesia,

neuropatias

periféricas,

tonturas,

perturbação

escrita, doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes:

coma,

hemorragias

sistema

nervoso

central

acidentes

vasculares

cerebrais,

paralisia

paresia,

encefalopatia,

perturbações da fala e comunicação, amnésia

Raros

hipertonia

Muito raros:

miastenia

Afeções oculares

Frequentes:

visão pouco nítida, fotofobia, perturbações oculares

Pouco frequentes:

catarata

Raros:

cegueira

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes:

acufeno

Pouco frequentes:

hipoacusia

Raros:

surdez neurosensorial

Muito raros:

audição deficiente

Cardiopatias

Frequentes:

doenças coronárias isquémicas, taquicardia

Pouco frequentes:

arritmias

ventriculares

paragem

cardíaca,

insuficiências

cardíacas,

cardiomiopatias,

hipertrofia

ventricular,

arritmias

supraventriculares,

palpitações,

exames

eletrocardiográficos

anormais,

determinações

anormais

frequência

cardíaca

pulso

Raros:

derrame pericárdico

Muito raros:

ecocardiograma anormal

Vasculopatias

Muito frequentes:

hipertensão

Frequentes:

hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, doenças

vasculares periféricas, doenças vasculares hipotensivas

Pouco frequentes:

enfarte, trombose venosa profunda dos membros, choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

dispneia, doenças do parênquima pulmonar, derrame pleural,

faringite, tosse, congestão e inflamações nasais

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Pouco frequentes:

insuficiência respiratória, doenças das vias respiratórias, asma

Raros:

síndrome de dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

diarreia, náuseas

Frequentes:

doenças inflamatórias gastrointestinais, ulceração e perfuração

gastrointestinais,

hemorragias

gastrointestinais,

estomatite

ulceração,

ascite,

vómitos,

gastrointestinal

abdominal,

sinais e sintomas dispépticos, obstipação, flatulência, distensão

abdominal, fezes moles, sinais e sintomas gastrointestinais

Pouco frequentes:

íleo paralítico, peritonite, pancreatite aguda e crónica, amilase

sanguínea

aumentada,

doença

refluxo

gastroesofágico,

esvaziamento gástrico comprometido

Raros:

subíleo, pseudoquistos pancreáticos

Afeções hepatobiliares

Frequentes:

anomalias da função e enzimas hepáticas, colestase e icterícia,

lesão hepatocelular e hepatite, colangite

Raros:

trombose da artéria hepática, doença hepática veno-oclusiva

Muito raros:

insuficiência hepática, estenose dos canais biliares

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes:

prurido, exantema cutâneo, alopecia, acne, aumento da sudação

Pouco frequentes:

dermatite, fotosensibilidade

Raros:

necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Muito raros:

síndrome de Stevens-Johnson

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:

artralgias, cãibras musculares, dor nos membros, lombalgia

Raros:

perturbações articulares

Doenças renais e urinárias

Muito frequentes:

compromisso renal

Frequentes:

insuficiência renal, insuficiência renal aguda, oligúria, necrose

tubular renal, nefropatia tóxica, anomalias urinárias, sintomas

uretrais e vesicais

Pouco frequentes:

anúria, síndrome urémica hemolítica

Muito raros:

nefropatia, cistite hemorrágica

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Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

dismenorreia e hemorragia uterina

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes:

perturbações asténicas, doenças febris, edema, dor e desconforto,

aumento da fosfatase alcalina, aumento do peso, perturbações na

perceção da temperatura corporal

Pouco frequentes:

falência

multiorgânica,

doença

tipo

gripal,

intolerância

temperatura, sensação de pressão torácica, sensação de agitação,

sensação anormal, aumento da desidrogenase láctica sanguínea,

diminuição do peso

Raros:

sede, quedas, opressão no peito, diminuição da mobilidade,

úlceras

Muito raros:

aumento do tecido adiposo

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes:

disfunção primária do transplante.

Observaram-se

erros

medicação,

incluindo

substituição

inadvertida, involuntária ou não supervisionada de formulações

de tacrolímus de libertação imediata ou de libertação prolongada.

Foram

notificados

vários

casos

associados

rejeição

transplante (a frequência não pode ser calculada a partir dos

dados disponíveis).

4.9 Sobredosagem

A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram notificados vários casos de

sobredosagem acidental, cujos sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos,

infeções,

urticária,

letargia,

aumento

azoto

ureia

sanguínea

concentrações

elevadas da creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina-aminotransferase.

Não

existe

antídoto

específico

para

terapêutica

tacrolímus.

ocorrer

sobredosagem,

devem

implementadas

medidas

suporte

gerais

efetuado

tratamento sintomático.

Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e ligação extensa

aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de prever que o tacrolímus não seja

dialisável.

Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a

infiltração e a hemodiafiltração foram eficazes na diminuição de concentrações tóxicas.

Nos casos de intoxicação oral, pode ser útil a lavagem gástrica e/ou a utilização de

adsorventes (como o carvão ativado), se utilizados imediatamente após a ingestão.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.3. Medicamentos antineoplásicos e imunomodeladores.

Imunomodeladores., Código ATC: L04AD02

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A nível molecular, os efeitos do tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma

proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto.

complexo FKBP12-tacrolímus liga-se de forma específica e competitiva à calcineurina

inibindo-a, conduzindo à inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das

células T, impedindo deste modo a transcrição de um conjunto distinto de genes das

linfocinas.

O tacrolímus é um imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua atividade tanto

em experiências

in vitro

como

in vivo

tacrolímus

inibe,

especialmente,

formação

linfócitos

citotóxicos

são

responsáveis sobretudo pela rejeição de transplantes. O tacrolímus suprime a ativação das

células T e a proliferação das células B dependente das células T-Helper, assim como a

formação de linfocinas (como a interleucina-2 e interleucina-3 e o interferão

) e a

expressão dos recetores da interleucina-2.

Resultados de dados publicados em transplantação de outros órgãos primários

A terapêutica com tacrolímus evoluiu, passando a ser um tratamento reconhecido como

medicamento de imunossupressão principal após a transplantação do pâncreas, pulmão

ou intestino.

Em estudos prospetivos publicados, o tacrolímus foi investigado como

imunossupressor de primeira linha em aproximadamente 175 doentes após transplantação

pulmão,

475 doentes

após

transplantação

pâncreas

630 doentes

após

transplantação de intestino.

No global, o perfil de segurança do tacrolímus nestes

estudos publicados pareceu ser semelhante ao que foi descrito em estudos amplos,

onde o tacrolímus foi utilizado como tratamento de primeira linha na transplantação de

fígado, rim e coração.

Os resultados da eficácia em cada indicação obtidos nos estudos

mais vastos são a seguir resumidos.

Transplantação pulmonar

A análise preliminar de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que

foram aleatorizados na proporção de 1:1 para tacrolímus ou ciclosporina.

O tacrolímus

foi iniciado sob a forma de uma perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,01 a

0,03 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia.

Durante o primeiro ano após a transplantação foi notificada uma incidência menor de

episódios

rejeição

aguda

doentes

tratados

tacrolímus

relação

ciclosporina (11,5% versus 22,6%) e uma

incidência

menor de rejeição crónica, o

síndrome de bronquiolite obliterante, (2,86% versus 8,57%).

A taxa de sobrevida de

doentes ao fim de um ano foi de 80,8% no grupo tratado com tacrolímus e de 83% no

grupo tratado com ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

APROVADO EM

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INFARMED

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolímus versus 67 doentes com

ciclosporina.

tacrolímus

iniciado

forma

perfusão

intravenosa

contínua numa dose de 0,025 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose

0,15

mg/kg/dia

ajustes

posológicos

subsequentes

para

níveis

mínimos

previstos de 10 a 20 ng/ml. A sobrevida dos doentes ao fim de um ano foi de 83% no

grupo do tacrolímus e de 71% no grupo da ciclosporina e as taxas de sobrevida ao fim de

dois anos foram respetivamente de 76% e 66%.

Os episódios de rejeição aguda por

100 doentes-dias

foram

numericamente

inferiores

grupo

tacrolímus

(0,85 episódios) em relação ao grupo da ciclosporina (1,09 episódios)

A bronquiolite

obliterante desenvolveu-se em 21,7% dos doentes no grupo tratado com tacrolímus em

comparação com 38,0% dos doentes tratados com ciclosporina (p=0,025).

O número de

doentes tratados com ciclosporina (n=13) que necessitou de conversão para tacrolímus

foi significativamente superior aos doentes tratados com tacrolímus convertidos para

ciclosporina (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Num estudo adicional em dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o grupo do

tacrolímus e 24 doentes para o grupo da ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado sob a

forma de uma perfusão intravenosa contínua numa dose inicial de 0,05 mg/kg/dia e o

tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,3 mg/kg/dia com ajustes posológicos

subsequentes para os níveis mínimos previstos de 12 a 15 ng/ml. As taxas de sobrevida

ao fim de 1 ano foram de 73,1% no grupo do tacrolímus em relação 79,2% no grupo da

ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo do tacrolímus ao fim de

6 meses (57,7% versus 45,8%) e ao fim de um ano após a transplantação de pulmão

(50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Os três estudos demonstraram taxas de sobrevida semelhantes. A incidência de rejeição

aguda foi numericamente inferior com o tacrolímus nos três estudos e um dos estudos

citou uma incidência significativamente inferior da síndrome de bronquiolite obliterante

com o tacrolímus.

Transplantação pancreática

Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos a transplantação simultânea de

pâncreas e rim, que foram aleatorizados para tratamento com tacrolímus (n=103) ou com

ciclosporina (n=102).

A dose inicial oral de tacrolímus de acordo com o protocolo foi de

0,2 mg/kg/dia com ajustes posológicos subsequentes para obtenção dos níveis mínimos

previstos de 8 a 15 ng/ml no quinto dia e de 5 a 10 ng/ml após 6 meses.

A sobrevida na

transplantação de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o

tacrolímus, 91,3% versus 74,5% com a ciclosporina (p<0,0005), enquanto que a taxa de

sobrevida na transplantação de rim foi semelhante em ambos os grupos.

No total,

34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolímus, enquanto que apenas

6 doentes tratados com tacrolímus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et

al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantação intestinal

APROVADO EM

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INFARMED

A experiência clínica publicada obtida num centro sobre a utilização de tacrolímus

para o tratamento de primeira linha após transplantação de intestino demonstrou que a

taxa de sobrevida atuarial de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e

25 multivisceral) medicados com tacrolímus e prednisolona foi de 75% no primeiro

ano, 54% ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos.

Nos primeiros anos, a dose oral

inicial de tacrolímus foi de 0,3 mg/kg/dia.

Os resultados melhoraram continuamente

com o aumento da experiência durante 11 anos.

A variedade de inovações, como por

exemplo, as técnicas para deteção precoce de infeções por Epstein-Barr (EBV) e

CMV, aumento da medula óssea, utilização adjuvante do antagonista da interleucina-2

daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolímus com níveis mínimos previstos de 10 a

15 ng/ml e, mais recentemente, a irradiação de transplantes alogénicos, contribuíram

para melhorar os resultados nesta indicação com o decorrer do tempo.

(Abu-Elmagd et

al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Demonstrou-se que no homem, o tacrolímus é absorvido em todo o trato gastrointestinal.

Após

administração

oral

Tacrolímus

Accord,

concentrações

máximas

sanguíneas (C

) de tacrolímus são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas.

alguns doentes, o tacrolímus parece ser absorvido continuamente durante um período

prolongado, produzindo um perfil de absorção relativamente plano.

A biodisponibilidade

oral média do tacrolímus situa-se no intervalo de 20% - 25%.

Após administração oral (0,30 mg/kg/dia) em doentes submetidos a transplante de

fígado, as concentrações no estado de equilíbrio de tacrolímus foram atingidas, na

maioria dos doentes, em 3 dias.

indivíduos

saudáveis,

Tacrolímus

0,5 mg

Accord

Tacrolímus

1 mg

Accord

demonstraram ser bioequivalentes quando administrados em doses equivalentes.

A velocidade e a extensão da absorção do tacrolímus são superiores em jejum.

presença de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção do tacrolímus e o

efeito é mais acentuado após uma refeição com um teor elevado de lípidos.

O efeito de

uma refeição com um teor elevado de hidratos de carbono é menos pronunciado.

Em doentes submetidos a transplante hepático e estabilizados, a biodisponibilidade oral

de tacrolímus diminuiu quando este foi administrado após uma refeição com um teor

moderado de lípidos (34% de calorias).

Foram evidentes diminuições da AUC (27%) e

da C

(50%) e um aumento do t

(173%) no sangue total.

Num estudo realizado em doentes submetidos a transplante renal e estabilizados, aos

quais se administrou tacrolímus imediatamente após a ingestão de um pequeno-almoço

continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado.

Foram

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INFARMED

evidentes diminuições da AUC (2% a 12%) e da C

(15% a 38%) e um aumento do t

(38% a 80%) no sangue total.

O fluxo biliar não influencia a absorção do tacrolímus.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado

de equilíbrio.

Por conseguinte, a monitorização dos níveis mínimos no sangue total

proporciona uma boa estimativa da exposição sistémica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição do tacrolímus após perfusão intravenosa pode ser descrita

como bifásica.

Na circulação sistémica, o tacrolímus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando

numa

razão

distribuição

concentrações

sangue

total/plasma

aproximadamente 20:1; no plasma, o tacrolímus liga-se numa proporção elevada às

proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína

ácida alfa-

O tacrolímus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no

estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é aproximadamente de

1.300 l (indivíduos saudáveis). O

s dados correspondentes com base no sangue total

corresponderam em média a 47,6 litros.

O tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa.

Em indivíduos saudáveis,

a depuração corporal total média, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi

de 2,25 l/h. Em doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos, renais e cardíacos,

observaram-se valores, respetivamente, de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h.

As crianças recetoras

de transplantes hepáticos apresentaram uma depuração corporal total média cerca de

duas vezes superior à dos doentes adultos submetidos a transplante hepático.

Fatores

como baixos níveis do hematócrito e das proteínas, que resultam num aumento da fração

não ligada do tacrolímus, ou o aumento do metabolismo induzido por corticosteroides,

são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais elevadas observadas após o

transplante.

A semivida do tacrolímus é longa e variável.

Em indivíduos saudáveis, a semivida média

sangue

total

aproximadamente

43 horas.

doentes

adultos

crianças

submetidos a transplantes hepáticos, é em média, respetivamente, de 11,7 horas e de

12,4 horas em comparação com 15,6 horas nos recetores adultos de transplantes renais.

Taxas de depuração aumentadas contribuem para a semivida mais curta observada em

recetores de transplantes.

Metabolismo e biotransformação

O tacrolímus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo

CYP3A4. O

tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede do intestino.

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Existem

vários

metabolitos

identificados.

Apenas

destes

demonstrou

atividade imunossupressora in vitro semelhante à do tacrolímus. Os outros metabolitos

têm

apenas

atividade

imunossupressora

fraca,

não

possuem

atividade

imunossupressora. Na circulação sistémica apenas um dos metabolitos inativos está

presente em concentrações baixas. Portanto, os metabolitos não contribuem para a

atividade farmacológica do tacrolímus.

Excreção

Após administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com

C, a maior parte da

radioatividade foi eliminada nas fezes.

Aproximadamente 2% da radioatividade

eliminada na urina.

Menos de 1% de tacrolímus inalterado foi detetado na urina e nas

fezes, indicando que o tacrolímus é quase completamente metabolizado antes da

eliminação, sendo a bílis a principal via de eliminação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os

principais órgãos afetados.

Nos ratos, o tacrolímus causou efeitos tóxicos no sistema

nervoso e nos olhos.

Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após

a administração intravenosa de tacrolímus.

Observou-se toxicidade embriofetal em ratos e coelhos, limitada a doses que causam

toxicidade significativa nas mães.

Em ratos, verificou-se que a função reprodutiva

feminina incluindo o nascimento, estavam alterados em doses tóxicas e a descendência

apresentava peso à nascença, viabilidade e crescimento diminuídos.

Observou-se um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina sob a forma de

uma diminuição das contagens de espermatozoides e da sua mobilidade em ratos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose mono-hidratada

Croscarmelose sódica (E468)

Hipromelose (E464)

Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (para 0,5 mg)

Óxido de ferro vermelho (E 172) (para 5 mg)

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

Laurilsulfato de sódio

Tinta de impressão do revestimento: goma-laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio,

óxido de ferro preto (E172).

6.2 Incompatibilidades

O tacrolímus não é compatível com o cloreto de polivinilo (PVC). Os tubos, seringas e

outro equipamento utilizados para preparar ou administrar uma suspensão do conteúdo

das cápsulas de tacrolímus não devem conter PVC.

6.3 Prazo de validade

Para 0,5 mg e 1 mg: 2 anos

Para 5 mg: 6 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

As cápsulas devem ser tomadas imediatamente depois de retiradas do blister.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de Alumínio-Alumínio.

Para 0,5 mg: Embalagens de 20, 30, 50, 60 e 100 cápsulas.

Para 1 mg: Embalagens de 20, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.

Para 5 mg: Embalagens de 30, 50, 60 e 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

APROVADO EM

19-10-2012

INFARMED

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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