Systen 100 100 µg/24 h Sistema transdérmico

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Estradiol
Disponível em:
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Código ATC:
G03CA03
DCI (Denominação Comum Internacional):
Estradiol
Dosagem:
100 µg/24 h
Forma farmacêutica:
Sistema transdérmico
Composição:
Estradiol hemi-hidratado 0.2 mg/cm²
Via de administração:
Via transdérmica
Unidades em pacote:
Saqueta - 6 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
8.5.1.1 Tratamento de substituição
Área terapêutica:
estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol estradiol
Resumo do produto:
3202181 - Saqueta 6 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: inferior a 25°C - Não comercializado - 10007737 -
Status de autorização:
Revogado (26 de Junho de 2007)
Número de autorização:
290/ND/97
Data de autorização:
2000-02-17

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO

J-C2005___________________________________________________________

SYSTEN

25, 50, 75, 100

Sistema transdérmico

Estradiol – TTS

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

1.O que é SYSTEN

e para que é utilizado

2.Antes de utilizar SYSTEN

3.Como utilizar SYSTEN

4. Efeitos secundários possíveis

5. Conservação de SYSTEN

6. Outras informações

SYSTEN

25, 50, 75, 100

Sistema transdérmico

Estradiol – TTS

SYSTEN

25 contém 1,6 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de

libertação de 25

g de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos

transdérmicos.

SYSTEN

50 contém 3,2 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de

libertação de 50

g de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos

transdérmicos.

SYSTEN

75 contém 4,8 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de

libertação de

g de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos transdérmicos.

SYSTEN

100 contém 6,4 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de

libertação de 100

g de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos

transdérmicos.

Titular de Autorização de Introdução no Mercado:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A - Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

Tel: 21 436 88 35

Fabricante

Janssen Pharmaceutica N.V.

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

1.

O que é SYSTEN

e para que é utilizado

Grupo Farmacoterpêutico: 8.5.1.1 Tratamento de substituição.

SYSTEN é um sistema terapêutico transdérmico, de forma quadrada, transparente, auto-

adesivo,

adesivo, com aproximadamente 0,1 mm de espessura

para aplicação na

superfície cutânea.

SYSTEN é um sistema terapêutico transdérmico constituído por um laminado rectilíneo de

duas camadas. A primeira camada é flexível, translúcida e quase incolor. A segunda camada é

um filme adesivo de monocamada (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém

o hemihidrato de estradiol. O sistema é protegido por uma membrana destacável de folha de

poliéster, que está fixada na matriz adesiva e é removida antes da aplicação do adesivo na

pele . A folha de poliéster usada é revestida com silicone nos dois lados. A membrana

destacável tem uma abertura em forma de S para facilitar a sua remoção antes de usar. Cada

adesivo está dentro de uma saqueta protectora hermeticamente selada.

SYSTEN está disponível em quatro tamanhos correspondentes a quatro dosagens.

SYSTEN 25 tem uma superfície de 8 cm

e contém 1,6 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 25

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 25.

SYSTEN 50 tem uma superfície de 16 cm

e contém 3,2 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 50

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 50.

SYSTEN 75 tem uma superfície de 24 cm

e contém 4,8 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 75

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 75.

SYSTEN 100 tem uma superfície de 32 cm

e contém 6,4 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 100

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 100.

SYSTEN

é utilizado para tratamento dos sintomas associados à deficiência de estrogénios

devidos à menopausa ex.: perturbações vasomotoras (afrontamentos) e atrofia urogenital em

mulheres

pós-menopaúsicas,

histerectomizadas.

mulheres

útero

são,

progestagénio deve ser utilizado como terapia de apoio para a prevenção de hiperplasia e

cancro do endométrio.

Pode também ser utilizado na prevenção de osteroperose em mulheres pós-menopáusicas. A

prescrição de terapêuticas não-estrogénicas deve ser inicialmente considerada. A prescrição

em monoterapia de Systen pode

ser considerada

em mulheres com risco elevado de

osteoporose.

2. Antes de tomar SYSTEN

Não tome SYSTEN em caso de:

Hipersensibilidade

substância

activa

qualquer

outro

componente

medicamento;

Tumores malignos da mama;

Neoplasias do tracto genital ou outras estrogénio-dependentes;

Hemorragia genital de causa não diagnosticada;

Gravidez e aleitamento;

Doença hepática ou doença renal;

Doenças tromboembólicas activas ou tromboflebites.

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INFARMED

Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, a terapêutica com SYSTEN só deve ser

iniciada para sintomas que afectem negativamente a qualidade de vida. Em qualquer caso,

uma análise cuidada dos riscos/benefícios deve ser realizada, pelos menos uma vez por ano.

A terapêutica com SYSTEN só deve ser mantida enquanto os benefícios superarem os riscos.

Exame médico / follow-up

Antes de iniciar ou reinstituir a estrogenoterapia deve ser recolhida uma história clínica e

familiar completas. Exames Físicos (incluindo exames pélvicos e mamários) devem ser

realizados,

tendo

conta

contra-indicações

precauções

uso.

Durante

tratamento, são recomendados check-ups periódicos, numa frequência e natureza de acordo

com a doente. As doentes devem ser aconselhadas relativamente às alterações da mama a

relatar ao seu médico ou enfermeiro (ver cancro de mama). Exames, incluindo mamografia,

devem ser realizados de acordo com a prática clínica e modificados de acordo com as

necessidades clínicas da doente.

Tome especial cuidado com SYSTEN

se sofre de:

enxaqueca ou dores de cabeça fortes

hipertensão

alteração da função cardíaca

lúpus eritematoso sistémico

epilepsia

diabetes mellitus

história de icterícia colestática

disfunção hepática ou renal

endometriose

leiomioma

mastopatia ou história familiar de cancro de mama

Hiperplasia do endométrio

O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma aumenta quando os estrogénios são

administrados individualmente a mulheres com um útero intacto, durante longos períodos.

Para reduzir, mas não para eliminar o risco, é portanto essencial associar à terapêutica de

estrogénios, progestagénios durante pelo menos 10-12 dias por ciclo, em mulheres não-

histerectomizadas.

Este

regime

estrogénios

associados

estrogénio+progestagénio

provoca hemorragia cíclica na maioria das mulheres.

A hemorragia de privação e spotting podem ocorrer ocasionalmente. Se surgir hemorragia de

privação ou spotting após algum tempo de tratamento, ou se persistirem após a conclusão do

mesmo, deve-se investigar a razão, podendo ser necessária a realização de biópsia do

endométrio para exclusão de malignidade.

A estimulação por estrogénios pode provocar transformações pré-malignas ou malignas no

tecido residual da endometriose. Portanto, a associação de progestagénio a um tratamento de

substituição com estrogénios deve ser considerada em mulheres submetidas a histerectomia

por endometriose, especialmente na presença de endometriose residual.

Cancro de mama

Ensaios aleatorizados, controlados, e estudos epidemiológicos, têm evidenciado um aumento

do risco de cancro de mama em mulheres tratadas com estrogénios ou associações de

estrogénio-progestagénio para a estrogenoterapia de substituição, durante vários anos. O risco

adicional aumenta com a duração da administração da estrogenoterapia de substituição e

parece voltar ao nível basal no final de um período de cinco anos após interrupção do

tratamento. Mulheres tratadas com associações de estrogénio-progestagénio apresentaram

um risco semelhante ou maior comparativamente a mulheres tratadas apenas estrogénios.

De acordo com estudos epidemiológicos, os casos de metastização de cancro de mama

diagnosticados em mulheres sob estrogenoterapia de substituição, passada ou recente, foram

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menos

frequentes do que

nas mulheres que não

efectuavam qualquer

terapêutica.

mulheres em que ocorreu desenvolvimento de cancro de mama após estrogenoterapia de

substituição,

tenderam

apresentar

tumores

características

menos

graves

comparativamente a mulheres com cancro de mama sob estrogenoterapia de substituição. O

risco aumentado foi encontrado principalmente em mulheres magras ou de constituição

normal. Embora as mulheres obesas tenham um risco acrescido de desenvolvimento de

cancro de mama, a estrogenoterapia de substituição não agravou esse risco.

Tromboembolismo venoso

estrogenoterapia

substituição

está

associada

risco

mais

elevado

desenvolvimento

tromboembolismo

venoso

(TEV),

ex.:

tromboembolismo

vascular

profundo

embolismo

pulmonar.

ensaio

controlado,

aleatorizado

estudos

epidemiológicos

relataram

risco

duas

três

vezes

maior

para

utilizadoras

comparativamente a não-utilizadoras. Para não-utilizadoras está avaliado que o número de

casos de tromboembolismo venoso que ocorrerão durante um período de 5 anos é de cerca

de 3 em 1000 mulheres dos 50-59 anos e 8 em 1000 mulheres dos 60-69 anos. Foi estimado

que em mulheres saudáveis que utilizaram a estrogenoterapia de substituição durante 5 anos,

o número de casos adicionais de

tromboembolismo venoso será de 2 e 6 (melhor

estimativa=4) por 1000 mulheres dos 50-59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa=9) por 1000

mulheres de 60-69 anos. A ocorrência de tal efeito é mais provável no primeiro ano de

estrogenoterapia de substituição do que nos anos seguintes.

Os factores de risco para a ocorrência de TEV, geralmente reconhecidos, incluem história

pessoal ou familiar, obesidade (Índice de Massa Corporal

>

30 kg/m

) e Lúpus Eritematoso

Disseminado (LED). Não existe consenso quanto ao papel de veias varicosas no TEV.

Doentes com história de TEV ou estados trombembólicos têm um maior risco de TEV. A

estrogenoterapia de substituição pode aumentar esse risco. História familiar ou pessoal grave

de tromboembolismo recorrente ou de abortos espontâneos deve ser investigada de maneira a

excluir uma predisposição trombofílica. Até ser feita uma avaliação completa dos factores

trombofílicos ou ser iniciado tratamento anticoagulante, a estrogenoterapia de substituição

nestas doentes deve ser considerada contra-indicada. As mulheres que já estejam a fazer

tratamento

anticoagulante

requerem

avaliação

cuidada

benefício-risco

estrogenoterapia de substituição.

O risco de TEV pode ser aumentado temporariamente com imobilização prolongada, trauma

major ou cirurgia major. Assim como em todas as doentes que foram operadas, deve ser

assegurada uma atenção especial a medidas profilácticas para evitar TEV após cirurgia.

Quando a imobilização prolongada é necessária após cirurgia electiva, particularmente cirurgia

abdominal ou ortopédica aos membros inferiores, deve interromper-se a estrogenoterapia de

substituição quatro ou seis semanas antes, se possível. O tratamento não deve recomeçar até

que a mulher esteja completamente mobilizada.

Se o TEV desenvolver após o início da terapia, SYSTEN deve ser descontinuado. As doentes

devem ser avisadas para contactar o médico imediatamente na presença de sintomas

tromboembólicos potenciais (ex.: edema doloroso do membro inferior, dor súbita no peito,

dispneia).

Doença das artérias coronárias (DAC)

Não há evidência de benefício cardiovascular, através de ensaios controlados, aleatorizados,

com a associação contínua de estrogénios e acetato de medroxiprogesterona (AMP). Ensaios

clínicos realizados num número elevado de doentes, mostraram um possível aumento no risco

da morbilidade cardiovascular no primeiro ano de utilização e ausência de benefício nos anos

seguintes. Para outros tratamentos de estrogenoterapia de substituição não existem ainda

ensaios controlados, aleatorizados, que estudem o benefício na morbilidade ou mortalidade

cardiovasculares em mulheres sem evidência de doença isquémica. Contudo foi observada

uma tendência no aumento de risco cardíaco em mulheres menopausicas com isquémia

comprovada por angiografia e tratadas com estrogénios.

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Cancro do ovário

Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogenoterapia de substituição, só com

estrogénios, por um período longo (pelo menos 5 a 10 anos) em mulheres histerectomizadas

foi associado a um aumento do risco de cancro do ovário. Não é certo que a utilização a longo

prazo

estrogenoterapia

substituição

associada

determine

risco

diferente

observado nas terapias exclusivamente com estrogénios.

Hemorragia cerebral

Um ensaio clínico aleatorizado, de grande dimensão, (WHI),

mostrou, como resultado

secundário, um aumento do risco de derrame cerebral em mulheres saudáveis durante o

tratamento com estrogénios e AMP. Para mulheres que não utilizam a estrogenoterapia de

substituição, estima-se que o número de casos de hemorragia cerebral que ocorrerá durante

um período 5 anos é de cerca de 3 em 1000 mulheres de idades 50-59 e 11 em 1000 mulheres

de idades 60-69. Estima-se que em mulheres que utilizam estrogénios associados com AMP

durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 a 3 (melhor estimativa=1) em 1000

utilizadoras de idades 50-59 e entre 1 e 9 (melhor estimativa=4) em 1000 utilizadoras de

idades 60-69. Não é conhecido se o aumento do risco também se verifica com outros

fármacos usados na estrogenoterapia de substituição.

Demência

Não há resultados conclusivos relativos à melhoria da função cognitiva. Alguns resultados do

estudo WHI, mostram um aumento de risco de demência provável, em mulheres que iniciaram

terapia

associação

estrogénios

equinos

conjugados

acetato

medroxiprogesterona, após os 65 anos.

Desconhece-se se estes resultados podem ser

aplicados a mulheres pós-menopáusicas mais jovens ou a outros fármacos utilizados na

terapia hormonal de substituição.

Gravidez

O uso de SYSTEN

está contra–indicado durante a gravidez.

Aleitamento

O uso de SYSTEN

está contra–indicado durante aleitamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não existem dados conhecidos acerca dos efeitos de SYSTEN

na capacidade de condução e

uso de máquinas.

Informações importantes sofre alguns componentes de SYSTEN

SYSTEN 25, SYSTEN 50, SYSTEN 75 e SYSTEN 100 têm como excipientes Adesivo de

polímetro acrílico (Duro-Tak ), Cola Guar. Membrana de protecção e membrana destacável

(Hostaphan).

Utilizar SYSTEN

com outros medicamentos

medicamentos

causadores

indução

enzimática

nível

hepático,

especialmente

indutores do citocromo P450, podem alterar o metabolismo dos estrogénios. Constituem

exemplo de tais medicamentos: barbitúricos, hidantoína, carbamazepina, meprobamato, fenil

butazona, rifampicina, rifabutina e certos inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa

(ex.: nevirapina e efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores das enzimas do citocromo

P450, pelo contrário, mostraram propriedades indutoras quando utilizados em associação com

hormonas esteróides. O metabolismo do fármaco pode ser afectado por preparações como o

hipericão, que induzem certas enzimas do citocromo P450 no fígado (ex: CYP 3A4) assim

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31-10-2005

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como p-glicoproteína. A indução das isoenzimas P450 pode reduzir as concentrações de

plasma do componente estrogénico do SYSTEN, possivelmente originando numa diminuição

dos efeitos terapêuticos.

3.Como utilizar SYSTEN

Posologia

Adultos

SYSTEN, sistema terapêutico transdérmico, deve ser aplicado duas vezes por semana; cada

sistema terapêutico transdérmico usado, deve ser removido após 3 a 4 dias, sendo aplicado

um novo sistema. SYSTEN pode ser usado em ciclos de tratamento de 3 semanas seguidos

de um período repouso de 7 dias. Durante a pausa pode surgir hemorragia vaginal.

Pode estar indicado o tratamento contínuo com SYSTEN, na mulher histerectomizada ou

perante manifestações intensas de síndroma de deficiência de estrogénios que sucedam

durante o período de repouso terapêutico.

O tratamento deve ser iniciado com um sistema terapêutico transdérmico de SYSTEN 50. Se

necessário, a dose pode ser ajustada, em função dos sinais de super–estrogenização ou de

ausência de eficácia.

Para a terapêutica de manutenção, deve-se sempre usar a dose mínima eficaz. Para

o tratamento da osteoporose recomendam-se sistemas terapêuticos transdérmicos de

50, 75 ou 100

g. A dose de 100

g de estradiol/24 horas não deve aumentada. Ter em

atenção que em mulheres com o útero são, não estão recomendados SYSTEN 75 e SYSTEN

100, pois a segurança da associação de progestagénio a nível do endométrio não foi estudada

para doses transdérmicas de estradiol acima de 50

g /dia.

Existem

dados

insuficientes

acerca do ajuste

posológico em doentes com

insuficiência

hepática ou renal.

Para tratamento de sintomas pós-menopausa deve ser utilizada a dose efectiva mais baixa. A

estrogenoterapia de substituição deve ser continuada somente enquanto o benefício do alívio

dos sintomas graves ultrapassar o risco da estrogenoterapia de substituição.

O tratamento com progestagénios está recomendado em qualquer mulher com um

útero intacto:

nos últimos 10 a 14 dias do ciclo, durante o tratamento ininterrupto com

SYSTEN;

ou nos últimos 10 a 12 dias do mês do ciclo de 21 dias durante o qual se administra

SYSTEN.

Se há um diagnóstico prévio de endometriose, a associação de progestagénio a

SYSTEN também pode ser considerada no caso de mulheres histerectomizadas.

A hemorragia vaginal pode surgir normalmente após o início do tratamento com

progestagénios.

Crianças

SYSTEN

não está indicado nas crianças.

Idosas

Existem dados insuficientes acerca do uso de SYSTEN

em idosas (mais de 65 anos de

idade)

Modo de Administração

SYSTEN

deve ser colocado numa zona da pele, limpa, seca, sã e intacta, no tronco abaixo

da cintura. Cremes, loções ou pós podem interferir com as propriedades do adesivo. O

sistema transdérmico não deve ser colocado nem nos seios, nem em áreas próximas. A área

de aplicação deve ser mudada com um intervalo de pelo menos uma semana entre as

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aplicações. A zona da pele escolhida não deve estar lesada, nem inflamada. A zona da cintura

não deve ser utilizada porque pode ocorrer fricção excessiva do sistema transdérmico.

O sistema transdérmico deve ser aplicado imediatamente após a abertura da saqueta.

Remova uma parte da folha protectora. Aplicar a parte exposta do adesivo no local desde a

extremidade até à área central; evitar enrugar o sistema transdérmico. De seguida, a outra

parte da folha de alumínio deve ser removida e o resto de adesivo deve ser colocado. Mais

uma vez se deve evitar enrugar e deve utilizar a palma da mão para pressionar o sistema

transdérmico e levar o sistema transdérmico à temperatura da pele à qual o efeito do adesivo é

optimizado.

Durante a aplicação a doente deve evitar contacto entre os dedos e a parte adesiva do sistema

transdérmico.

No caso de o sistema cair , deve ser aplicado imediatamente um novo sistema. Contudo, o dia

da mudança do adesivo deve ser mantido. Não é necessário tirar o adesivo durante o banho

ou duche. Contudo é recomendado que se retire o adesivo antes da sauna, e que se aplique

um novo adesivo imediatamente depois.

Para tirar o adesivo, levante uma extremidade do adesivo e puxe devagar. Depois de tirar o

adesivo, os restos de adesivo, podem ser removidos lavando com sabão e água ou esfregando

com os dedos.

Se tomar mais SYSTEN

do que deveria:

sintomas

sobredosagem

podem

incluir

peito

sensibilidade,

náusea,

hemorragia vaginal, cólicas abdominais e/ou edema.

Estes sintomas podem ser reversíveis após a remoção do sistema terapêutico transdérmico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Foram recolhidas informações sobre efeitos secundários em dois ensaios clínicos comparando

SYSTEN 100 e SYSTEN 50 com placebo. Das 104 mulheres em cada grupo, metade (com o

útero intacto) foram acompanhadas durante 3 meses, e a outra metade (histerectomizadas)

durante 24 meses. Das mulheres tratadas com SYSTEN 100, 21% relataram pelo menos uma

reacção adversa ao fármaco durante um período de follow-up de 3 meses. No grupo das

mulheres histerectomizadas, com um acompanhamento de 24 meses, 26% relataram pelo

menos uma reacção adversa ao fármaco. Das mulheres tratadas com SYSTEN 50, 18% das

que foram acompanhadas durante três meses e 29% das que foram acompanhadas durante

24 meses relataram pelo menos uma reacção adversa ao fármaco. O efeito secundário mais

frequente relatado por 17% das mulheres no grupo SYSTEN 100 foi dor no peito.

Outros efeitos secundários relatados nos ensaios clínicos com uma frequência inferior a 10%

estão mencionados abaixo.

Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com

Systen 100 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, palpitações,

náusea, dor no peito, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios no

local de aplicação e edema.

Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com

Systen 50 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, erupção, dor

generalizada ou local, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios

no local de aplicação e edema.

Raramente

(incidência

<1/1000)

relatado

tromboembolismo

nestes

ensaios

clínicos.

Tromboembolismo venoso, ex.: trombose venosa pélvica ou trombose profunda da perna e

embolismo pulmonar são mais frequentes nas mulheres sob estrogenoterapia de substituição

comparativamente com as restantes(ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de

utilização).

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

*O risco do cancro da mama aumenta com o passar dos anos com estrogenoterapia de

substituição.

acordo

resultados

estudos

epidemiológicos

estudos

epidemiológicos efectuados entre 1970 e 1990 e relatados numa re-análise, e de acordo com

estudos

mais

recentes

melhor

estimativa

risco

mulheres

não

sujeitas

estrogenoterapia de substituição, é de cerca de 45 mulheres em cada 1000 que apresentam

cancro de mama diagnosticado entre os 50 e 70 anos. Estima-se que, de entre aquelas que

começaram ou que já utilizam a estrogenoterapia de substituição, o número total de casos

adicionais com as mesmas idades será entre 1 e 3 (melhor estimativa=2) casos extra por 1000

mulheres que utilizaram THS por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa=6) casos extra por

1000 mulheres que utilizaram durante 10 anos, e entre 5 e 20 (melhor estimativa=12) casos

extra por 1000 mulheres que utilizaram estrogenoterapia de substituição durante 15 anos (ver

secção 4.4). O número de casos adicionais de cancro de mama é largamente semelhante para

mulheres que começaram estrogenoterapia de substituição sem atender à idade de início

(somente entre os 45 e os 65).

A frequência dos efeitos secundários relacionados com estrogénios (ex.: dor do peito) é

normal quando se aumenta a dose dos sistemas transdérmicos de estradiol.

Os efeitos secundários, a sua frequência e gravidade, em mulheres com um útero intacto,

tratadas com Systen 25 ou 50 em associação com progestagénios, variam com a natureza e

a dose de progestagénio utilizado em associação com Systen.

Outros efeitos secundários foram relatados em associação com o tratamento de substituição

com estrogénio/progestagénio oral:

Neoplasias benignas e malignas dependentes de estrogénios; cancro do endométrio;

Enfarte do miocárdio e hemorragia cerebral;

Galactorreia;

Agravamento da epilepsia;

Inflamação da vesícula, adenoma do fígado;

Perturbações cutâneas e subcutâneas:

cloasma, eritema multiforme,

eritema nodoso,

púrpura vascular;

Demência provável.

Se estes efeitos ocorrerem, Systen deve ser descontinuado imediatamente

Durante a vigilância pós-comercialização até à data, não foram relatados mais efeitos

secundários além dos que foram identificados neste documento.

Deve comunicar ao seu médico ou farmacêutico os efeitos indesejáveis detectados e que não

constem do folheto.

Deve verificar o prazo de validade inscrito na embalagem ou no recipiente.

5. Conservação de SYSTEN

Não guardar acima de 25º C .

Conservar na embalagem de origem.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Também se aplica aos sistemas usados.

6. Outras informações

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JANSSEN-CILAG

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INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Systen 25 (25 µg/24 h), sistema transdérmico

Systen 50 (50 µg/24 h), sistema transdérmico

Systen 75 (75 µg/24 h), sistema transdérmico

Systen 100 (100 µg/24h), sistema transdérmico

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substância activa

Systen 25

1,55,mg de estradiol formulado a 1,6 mg de estradiol hemihidrato.

Systen 50

3,10 mg de estradiol formulado a 3,2 mg de estradiol hemihidrato.

Systen 75

4,65 mg de estradiol formulado a 4,8 mg de estradiol hemihidrato.

Systen 100

6,20 mg de estradiol formulado a 6,4 mg de estradiol hemihidrato.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Sistema transdérmico.

Systen é um sistema terapêutico transdérmico, de forma quadrada, transparente, auto-

adesivo,

adesivo

transdérmico,

aproximadamente 0,1 mm de

espessura

para

aplicação na superfície cutânea.

Systen é um laminado rectilíneo de duas camadas. A primeira camada é um filme de

protecção flexível, translúcido e quase incolor. A segunda camada é um filme adesivo de

monocamada (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém o hemihidrato de

estradiol (17

estradiol). O sistema é protegido por uma membrana destacável de folha de

poliéster, que está fixada na matriz adesiva e é removida antes da aplicação do adesivo na

pele. A folha de poliéster usada é revestida com silicone nos dois lados. A membrana

destacável tem uma abertura em forma de S para facilitar a sua remoção antes de usar. Cada

adesivo está dentro de uma saqueta protectora hermeticamente selada.

Systen está disponível em quatro tamanhos correspondentes a quatro dosagens.

Systen 25

superfície

de 8

e contém

1,6 mg de

estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 25

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 25.

Systen 50 tem uma superfície de 16 cm

e contém 3,2 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 50

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 50.

Systen 75 tem uma superfície de 24 cm

e contém 4,8 mg de estradiol hemihidrato

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

correspondendo à libertação de 75

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 75.

Systen 100 tem uma superfície de 32 cm

e contém 6,4 mg de estradiol hemihidrato

correspondendo à libertação de 100

g de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico

está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com:

CE 100.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Estrogenoterapia de substituição para tratamento dos sintomas associados à deficiência de

estrogénios devidos à menopausa ex.: perturbações vasomotoras (afrontamentos) e atrofia

urogenital em mulheres pós-menopaúsicas, histerectomizadas. Em mulheres com o útero são,

o progestagénio deve ser utilizado como terapia de apoio para a prevenção de hiperplasia e

cancro do endométrio.

Prevenção de osteroperose em mulheres pós-menopáusicas. A prescrição de terapêuticas

não-estrogénicas deve ser inicialmente considerada. A prescrição em monoterapia de Systen

pode ser considerada em mulheres com risco elevado de osteoporose.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

Systen, sistema terapêutico transdérmico, deve ser aplicado duas vezes por semana. Cada

sistema terapêutico transdérmico usado deve ser removido após 3 a 4 dias, sendo aplicado

um novo sistema. Systen pode ser usado em ciclos de tratamento de 3 semanas seguidos de

um período repouso de 7 dias. Durante a pausa pode surgir hemorragia vaginal.

Pode estar indicado o tratamento contínuo com Systen, na mulher histerectomizada ou

perante manifestações intensas de síndroma de deficiência de estrogénios que sucedam

durante o período de repouso terapêutico.

O tratamento deve ser iniciado com um sistema terapêutico transdérmico de Systen 50. Se

necessário, a dose pode ser ajustada em função dos sinais de super–estrogenização ou de

ausência de eficácia.

Para a terapêutica de manutenção, deve-se sempre usar a dose mínima eficaz. Para

o tratamento da osteoporose recomendam-se sistemas terapêuticos transdérmicos de

50, 75 ou 100

g. A dose de 100

g de estradiol/24 horas não deve ser aumentada. Ter em

atenção que em mulheres com o útero são, não estão recomendados Systen 75 e Systen

100, pois a segurança da associação de progestagénio a nível do endométrio, não foi

estudada para doses transdérmicas de estradiol acima de 50

g /dia.

Existem dados insuficientes sobre o ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática

ou renal.

Para tratamento de sintomas pós-menopausa deve ser utilizada a dose efectiva mais baixa. A

estrogenoterapia de substituição deve ser continuada somente enquanto o benefício do alívio

dos sintomas graves ultrapassar o risco da estrogenoterapia de substituição.

O tratamento com progestagénios está recomendado em qualquer mulher com um

útero intacto:

nos últimos 10 a 14 dias do ciclo, durante o tratamento ininterrupto com

Systen;

ou nos últimos 10 a 12 dias do mês do ciclo de 21 dias, durante o qual se administra

Systen.

Se há um diagnóstico prévio de endometriose, a associação de progestagénio a

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

Systen pode também ser considerada, no caso de mulheres histerectomizadas.

hemorragia

vaginal

pode

surgir

normalmente

após

início

tratamento

progestagénios.

Crianças

Systen

não está indicado nas crianças.

Idosas

Existem dados insuficientes acerca do uso de Systen em idosas (mais de 65 anos de idade).

Modo de administração

Systen deve ser colocado numa zona da pele, limpa, seca, sã e intacta, no tronco abaixo da

cintura. Cremes, loções ou pós podem interferir com as propriedades do adesivo. O sistema

transdérmico não deve ser colocado nem nos seios, nem em áreas próximas. A área de

aplicação deve ser mudada com um intervalo de pelo menos uma semana entre as aplicações.

A zona da pele escolhida não deve estar lesada, nem inflamada. A zona da cintura não deve

ser utilizada porque pode ocorrer fricção excessiva do sistema transdérmico.

O sistema transdérmico deve ser aplicado imediatamente após a abertura da saqueta.

Remova uma parte da folha protectora. Aplicar a parte exposta do adesivo no local desde a

extremidade até à área central; evitar enrugar o sistema transdérmico. De seguida, a outra

parte da folha de alumínio deve ser removida e o resto de adesivo deve ser colocado. Mais

uma vez se deve evitar enrugar e deve utilizar a palma da mão para pressionar o sistema

transdérmico e levar o sistema transdérmico à temperatura da pele à qual o efeito do adesivo é

optimizado.

Durante a aplicação a doente deve evitar contacto entre os dedos e a parte adesiva do

sistema transdérmico.

No caso de o sistema cair , deve ser aplicado imediatamente um novo sistema. Contudo, o dia

da mudança do adesivo deve ser mantido. Não é necessário tirar o adesivo durante o banho

ou duche. Contudo é recomendado que se retire o adesivo antes da sauna e que se aplique

um novo adesivo imediatamente depois.

Para tirar o adesivo, levante uma extremidade do adesivo e puxe devagar (ver secção 6.6 –

Instruções de Utilização e Manipulação).

Depois de o retirar, os restos de adesivo podem ser removidos lavando com sabão e água ou

esfregando com os dedos.

4.3. Contra–indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a algum dos excipientes;

Tumores malignos da mama;

Neoplasias do tracto genital ou outras estrogénio-dependentes;

Hemorragia genital de causa não diagnosticada;

Gravidez e aleitamento;

Doença hepática ou doença renal;

Doenças tromboembólicas activas ou tromboflebites.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de iniciar a estrogenioterapia de substituição e periodicamente no seu decurso, a

doente deve ser submetida a exame físico e ginecológico minuciosos. Deve efectuar-se uma

história

clínica

completa,

incluindo

antecendentes

familiares.

Hemorragias

repetidas,

hemorragia vaginal e quaisquer alterações detectadas durante o exame mamário devem

merecer a necessária avaliação.

Portanto, antes de iniciar o tratamento prolongado deve efectuar-se uma avaliação cuidadosa

do risco/benefício.

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31-10-2005

INFARMED

Hiperplasia do endométrio

O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma aumenta quando os estrogénios são

administrados individualmente a mulheres com um útero intacto, durante longos períodos.

Para reduzir, mas não para eliminar o risco, é portanto essencial associar à terapêutica de

estrogénios, progestagénios durante pelo menos 10-12 dias por ciclo, em mulheres não-

histerectomizadas.

Este

regime

estrogénios

associados

estrogénio+progestagénio

provoca hemorragia cíclica na maioria das mulheres.

A hemorragia de privação e spotting podem ocorrer ocasionalmente. Se surgir hemorragia de

privação ou spotting após algum tempo de tratamento, ou se persistirem após a conclusão do

mesmo, deve-se investigar a razão, podendo ser necessária a realização de biópsia do

endométrio para exclusão de malignidade.

A estimulação por estrogénios pode provocar transformações pré-malignas ou malignas no

tecido residual da endometriose. Portanto, a associação de progestagénio a um tratamento de

substituição com estrogénios deve ser considerada em mulheres submetidas a histerectomia

por endometriose, especialmente na presença de endometriose residual.

Cancro da mama

Ensaios aleatorizados, controlados, e estudos epidemiológicos, têm evidenciado um aumento

do risco de cancro de mama em mulheres tratadas com estrogénios ou associações de

estrogénio-progestagénio para a estrogenoterapia de substituição, durante vários anos (ver

secção 4.8). O risco adicional aumenta com a duração da administração da estrogenoterapia

de substituição e parece voltar ao nível basal no final de um período de cinco anos após

interrupção do tratamento. Mulheres tratadas com associações de estrogénio-progestagénio

apresentaram um risco semelhante ou maior comparativamente a mulheres tratadas apenas

estrogénios.

De acordo com estudos epidemiológicos, os casos de metastização de cancro de mama

diagnosticados em mulheres sob estrogenoterapia de substituição, passada ou recente, foram

menos

frequentes do que

nas mulheres que não

efectuavam qualquer

terapêutica.

mulheres em que ocorreu desenvolvimento de cancro de mama após estrogenoterapia de

substituição,

tenderam

apresentar

tumores

características

menos

graves

comparativamente a mulheres com cancro de mama sob estrogenoterapia de substituição. O

risco aumentado foi encontrado principalmente em mulheres magras ou de constituição

normal. Embora as mulheres obesas tenham um risco acrescido de desenvolvimento de

cancro de mama, a estrogenoterapia de substituição não agravou esse risco.

Tromboembolismo venoso

estrogenoterapia

substituição

está

associada

risco

mais

elevado

desenvolvimento

tromboembolismo

venoso

(TEV),

ex.:

tromboembolismo

vascular

profundo

embolismo

pulmonar.

ensaio

controlado,

aleatorizado

estudos

epidemiológicos

relataram

risco

duas

três

vezes

maior

para

utilizadoras

comparativamente a não-utilizadoras. Para não-utilizadoras está avaliado que o número de

casos de tromboembolismo venoso que ocorrerão durante um período de 5 anos é de cerca

de 3 em 1000 mulheres dos 50-59 anos e 8 em 1000 mulheres dos 60-69 anos. Foi estimado

que em mulheres saudáveis que utilizaram a estrogenoterapia de substituição durante 5 anos,

o número de casos adicionais de

tromboembolismo venoso será de 2 e 6 (melhor

estimativa=4) por 1000 mulheres dos 50-59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa=9) por 1000

mulheres de 60-69 anos. A ocorrência de tal efeito é mais provável no primeiro ano de

estrogenoterapia de substituição do que nos anos seguintes.

Os factores de risco para a ocorrência de TEV, geralmente reconhecidos, incluem história

pessoal ou familiar, obesidade (Índice de Massa Corporal

>

30 kg/m

) e Lúpus Eritematoso

APROVADO EM

31-10-2005

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Disseminado (LED). Não existe consenso quanto ao papel de veias varicosas no TEV.

Doentes com história de TEV ou estados trombembólicos têm um maior risco de TEV. A

estrogenoterapia de substituição pode aumentar esse risco. História familiar ou pessoal grave

de tromboembolismo recorrente ou de abortos espontâneos deve ser investigada de maneira a

excluir uma predisposição trombofílica. Até ser feita uma avaliação completa dos factores

trombofílicos ou ser iniciado tratamento anticoagulante, a estrogenoterapia de substituição

nestas doentes deve ser considerada contra-indicada. As mulheres que já estejam a fazer

tratamento

anticoagulante

requerem

avaliação

cuidada

benefício-risco

estrogenoterapia de substituição.

O risco de TEV pode ser aumentado temporariamente com imobilização prolongada, trauma

major ou cirurgia major. Assim como em todas as doentes que foram operadas, deve ser

assegurada uma atenção especial a medidas profilácticas para evitar TEV após cirurgia.

Quando a imobilização prolongada é necessária após cirurgia electiva, particularmente cirurgia

abdominal ou ortopédica aos membros inferiores, deve interromper-se a estrogenoterapia de

substituição quatro ou seis semanas antes, se possível. O tratamento não deve recomeçar até

que a mulher esteja completamente mobilizada.

Se o TEV desenvolver após o início da terapia, Systen deve ser descontinuado. As doentes

devem ser avisadas para contactar o médico imediatamente na presença de sintomas

tromboembólicos potenciais (ex.: edema doloroso do membro inferior, dor súbita no peito,

dispneia).

Doença das artérias coronárias (DAC)

Não há evidência de benefício cardiovascular, através de ensaios controlados, aleatorizados,

com a associação contínua de estrogénios e acetato de medroxiprogesterona (AMP). Ensaios

clínicos realizados num número elevado de doentes, mostraram um possível aumento no risco

da morbilidade cardiovascular no primeiro ano de utilização e ausência de benefício nos anos

seguintes. Para outros tratamentos de estrogenoterapia de substituição não existem ainda

ensaios controlados, aleatorizados, que estudem o benefício na morbilidade ou mortalidade

cardiovasculares em mulheres sem evidência de doença isquémica. Contudo foi observada

uma tendência no aumento de risco cardíaco em mulheres menopausicas com isquémia

comprovada por angiografia e tratadas com estrogénios.

Cancro do ovário

Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogenoterapia de substituição, só com

estrogénios, por um período longo (pelo menos 5 a 10 anos) em mulheres histerectomizadas

foi associado a um aumento do risco de cancro do ovário. Não é certo que a utilização a longo

prazo

estrogenoterapia

substituição

associada

determine

risco

diferente

observado nas terapias exclusivamente com estrogénios.

Hemorragia cerebral

Um ensaio clínico aleatorizado, de grande dimensão, (WHI),

mostrou, como resultado

secundário, um aumento do risco de derrame cerebral em mulheres saudáveis durante o

tratamento com estrogénios e AMP. Para mulheres que não utilizam a estrogenoterapia de

substituição, estima-se que o número de casos de hemorragia cerebral que ocorrerá durante

um período 5 anos é de cerca de 3 em 1000 mulheres de idades 50-59 e 11 em 1000 mulheres

de idades 60-69. Estima-se que em mulheres que utilizam estrogénios associados com AMP

durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 a 3 (melhor estimativa=1) em 1000

utilizadoras de idades 50-59 e entre 1 e 9 (melhor estimativa=4) em 1000 utilizadoras de

idades 60-69. Não é conhecido se o aumento do risco também se verifica com outros

fármacos usados na estrogenoterapia de substituição.

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

Demência

Não há resultados conclusivos relativos à melhoria da função cognitiva. Alguns resultados do

estudo WHI, mostram um aumento de risco de demência provável, em mulheres que iniciaram

terapia

associação

estrogénios

equinos

conjugados

acetato

medroxiprogesterona, após os 65 anos.

Desconhece-se se estes resultados podem ser

aplicados a mulheres pós-menopáusicas mais jovens ou a outros fármacos utilizados na

terapia hormonal de substituição.

Outras situações

Recomenda–se uma monitorização apropriada das doentes com enxaqueca ou cefaleias

graves, hipertensão, alteração da função cardíaca, lúpus eritematoso sistémico, epilepsia,

diabetes mellitus, história de icterícia colestática, disfunção hepática ou renal, endometriose,

leiomioma, mastopatia ou história familiar de cancro de mama

Systen não deve ser usado como contraceptivo.

Manter Systen fora do alcance das crianças e dos animais domésticos.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os medicamentos causadores de indução enzimática a nível hepático podem alterar o

metabolismo

estrogénios.

Constituem

exemplo

tais

medicamentos:

barbitúricos,

hidantoína,

carbamazepina,

meprobamato,

fenilbutazona,

rifampicina,

rifabutina

certos

inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (ex.: nevirapina e efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores das enzimas do citocromo

P450, pelo contrário, mostraram propriedades indutoras quando utilizados em associação com

hormonas esteróides. O metabolismo do fármaco pode ser afectado por preparações como o

hipericão, que induzem certas enzimas do citocromo P450 no fígado (ex: CYP 3A4) assim

como p-glicoproteína. A indução das isoenzimas P450 pode reduzir as concentrações de

plasma do componente estrogénico do Systen, possivelmente originando numa diminuição

dos efeitos terapêuticos.

4.6. Gravidez e Aleitamento

O uso de Systen está contra–indicado durante a gravidez e aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existem dados conhecidos acerca dos efeitos de Systen na capacidade de condução e

uso de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Foram recolhidas informações sobre efeitos secundários em dois ensaios clínicos comparando

Systen 100 e Systen 50 com placebo. Das 104 mulheres em cada grupo, metade (com o

útero intacto) foram acompanhadas durante 3 meses, e a outra metade (histerectomizadas)

durante 24 meses. Das mulheres tratadas com Systen 100, 21% relataram pelo menos uma

reacção adversa ao fármaco durante um período de follow-up de 3 meses. No grupo das

mulheres histerectomizadas, com um acompanhamento de 24 meses, 26% relataram pelo

menos uma reacção adversa ao fármaco. Das mulheres tratadas com Systen 50, 18% das

que foram acompanhadas durante três meses e 29% das que foram acompanhadas durante

24 meses, relataram pelo menos uma reacção adversa ao fármaco. O efeito secundário mais

frequente relatado por 17% das mulheres no grupo Systen 100 foi dor no peito.

Outros efeitos secundários relatados nos ensaios clínicos com uma frequência inferior a 10%

estão mencionados abaixo.

Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com

Systen 100 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, palpitações,

náusea, dor no peito, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios no

local de aplicação e edema.

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com

Systen 50 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, erupção, dor

generalizada ou local, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios

no local de aplicação e edema.

Raramente

(incidência

<1/1000)

relatado

tromboembolismo

nestes

ensaios

clínicos.

Tromboembolismo venoso, ex.: trombose venosa pélvica ou trombose profunda da perna e

embolismo pulmonar são mais frequentes nas mulheres sob estrogenoterapia de substituição

comparativamente com as restantes(ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de

utilização).

*O risco do cancro da mama aumenta com o passar dos anos com estrogenoterapia de

substituição.

acordo

resultados

estudos

epidemiológicos

estudos

epidemiológicos efectuados entre 1970 e 1990 e relatados numa re-análise, e de acordo com

estudos

mais

recentes

melhor

estimativa

risco

mulheres

não

sujeitas

estrogenoterapia de substituição, é de cerca de 45 mulheres em cada 1000 que apresentam

cancro de mama diagnosticado entre os 50 e 70 anos. Estima-se que, de entre aquelas que

começaram ou que já utilizam a estrogenoterapia de substituição, o número total de casos

adicionais com as mesmas idades será entre 1 e 3 (melhor estimativa=2) casos extra por 1000

mulheres que utilizaram THS por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa=6) casos extra por

1000 mulheres que utilizaram durante 10 anos, e entre 5 e 20 (melhor estimativa=12) casos

extra por 1000 mulheres que utilizaram estrogenoterapia de substituição durante 15 anos (ver

secção 4.4). O número de casos adicionais de cancro de mama é largamente semelhante para

mulheres que começaram estrogenoterapia de substituição sem atender à idade de início

(somente entre os 45 e os 65).

A frequência dos efeitos secundários relacionados com estrogénios (ex.: dor do peito) é

normal quando se aumenta a dose dos sistemas transdérmicos de estradiol.

Os efeitos secundários, a sua frequência e gravidade, em mulheres com um útero intacto,

tratadas com Systen 25 ou 50 em associação com progestagénios, variam com a natureza e

a dose de progestagénio utilizado em associação com Systen.

Outros efeitos secundários foram relatados em associação com o tratamento de substituição

com estrogénio/progestagénio oral:

Neoplasias benignas e malignas dependentes de estrogénios; cancro do endométrio;

Enfarte do miocárdio e hemorragia cerebral;

Galactorreia;

Agravamento da epilepsia;

Inflamação da vesícula, adenoma do fígado;

Perturbações cutâneas e subcutâneas:

cloasma, eritema multiforme,

eritema nodoso,

púrpura vascular;

Demência provável (ver secção 4.4).

Se estes efeitos ocorrerem, Systen deve ser descontinuado imediatamente

Durante a vigilância pós-comercialização até à data, não foram relatados mais efeitos

secundários além dos que foram identificados neste documento.

4.9. Sobredosagem

sintomas

sobredosagem

podem

incluir

peito

sensibilidade,

náusea,

hemorragia vaginal, cólicas abdominais e/ou edema.

Estes

sintomas podem ser

reversíveis

após

remoção

do sistema

terapêutico

transdérmico.

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Systen contém como princípio activo o hemihidrato de 17-

-estradiol. Quimicamente, o

estradiol é o Estra–1,3,5(10)–trieno–3,17

–diol.

A fórmula química do estradiol é C

e o seu peso molecular é 272,37.

O estradiol apresenta–se como pequenos cristais de cor branca ou branca leitosa ou como um

pó cristalino. É praticamente insolúvel na água e facilmente solúvel no álcool, acetona e outros

solventes orgânicos.

5.1. Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 8.5.1.1 Tratamento de substituição.

Código ATC: G03CA03

hormona

activa

Systen

-estradiol,

estrogénio

produzido

ovário

biologicamente mais potente. A sua síntese nos folículos ováricos é regulada pelas hormonas

da hipófise. À semelhança das hormonas esteróides, o estradiol difunde-se livremente até às

células alvo, onde se liga a macromoléculas específicas (receptores). O complexo estradiol-

receptor interactua com o DNA do genoma, alterando a actividade da transcrição. Disto

resulta o aumento ou diminuição da síntese proteica e mudanças das funções celulares.

O estradiol é secretado em ritmos variáveis ao longo do ciclo menstrual . O endométrio é

altamente sensível ao estradiol, que regula a proliferação do endométrio durante a fase

folicular, e juntamente com a progesterona provoca alterações durante a fase lútea. Na

menopausa, a secreção de estrogénios pelo ovário torna-se irregular e eventualmente cessa. A

ausência de estradiol está associada com os sintomas da menopausa, tais com, instabilidade

vasomotora, perturbações no sono, sintomas depressivos, atrofia vulvovaginal e urogenital e

aumento na perda da massa óssea. Para além disto, há evidência crescente para um aumento

na incidência de doença cardiovascular na ausência de estrogénios.

Ao contrário da administração de estrogénio por via oral, com a administração transdérmica

evita-se grandemente a estimulação da síntese proteica hepática. Consequentemente há

ausência de efeito nos níveis circulantes do substrato de renina, ligante da tiróide, globulina,

globulina de ligação às hormonas sexuais e globulina de ligação ao cortisol. De modo idêntico,

também parecem não ser afectados os factores de coagulação

A estrogenioterapia de

substituição é um dos mais eficazes meios nas mulheres pós–

menopausicas para compensar a deplecção do estrogénio endógeno. Demonstrou-se que a

administração transdérmica de 50

g de estradiol por dia é eficaz no tratamento dos sintomas

da menopausa e na prevenção da perda de massa óssea.

Nas mulheres pós–menopausicas, Systen aumenta o estradiol para níveis semelhantes aos

da fase folicular precoce com consequente redução significativa dos afrontamentos, e melhoria

no índice de Kupperman e mudanças benéficas na citologia vaginal.

Num ensaio clínico controlado com placebo, em dupla ocultação e aleatorizado, realizado em

mulheres pós-menopáusicas que tiveram diariamente oito ou mais afrontamentos moderados a

graves,

tratamento

tanto

Systen

Systen

resultou

decréscimo

estatisticamente significativo de afrontamentos moderados a graves, assim como todos os

afrontamentos em comparação com o placebo. Systen 100 resultou num decréscimo de

frequência de 92% de todos os afrontamentos Systen 50 resultaram um decréscimo de 86%; a

resposta ao placebo foi de 55%. A proporção de ausência de sintomas na 9ª e 12ª semanas

de tratamento foi de 38% e 37% respectivamente, com Systen e 5% com tratamento com

placebo.

terapêutica

estrogénica

substituição

agentes

terapêuticos

mais

eficazes na prevenção da osteoporose nas mulheres e mostrou reduzir a reabsorção

dos ossos e retardar ou parar a perda óssea em mulheres pós-menopausicas. O

mecanismo de acção do estrogénio é semelhante

a outros agentes de anti-

reabsorção: diminuindo

reabsorção óssea

preenchendo

o espaço

óssea,

possível um aumento de cinco a dez por cento da densidade mineral óssea.

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

ensaios

controlados

mulheres

caucasianas,

terapêutica

hormonal

substituição tem estado associada com uma redução na incidência das fracturas do

colo do fémur e pulsos nas doentes em que se iniciou a terapêutica com estrogénios

alguns anos antes da menopausa.

Num ensaio clínico controlado com placebo, em dupla ocultação e aleatorizado

efectuado em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, o tratamento com

Systen 50 ou

Systen 100 resultou no aumento estatisticamente significativo da densidade mineral óssea da

coluna lombar, distal e da anca. A média de alteração da densidade óssea mineral na coluna

lombar, após dois anos de tratamento com Systen 50 teve uma percentagem de mais de 6.2

% versus placebo e de mais de 4.1% em relação ao nível antes do tratamento. Medidas

repetidas de análise de variância mostraram alterações estatisticamente significativas em

relação ao placebo a partir do 6º mês de tratamento. A média de alteração da densidade

óssea mineral na coluna lombar, após dois anos de tratamento com Systen 100 teve uma

percentagem de mais de 7.4 % versus placebo.

5.2. Propriedades Farmacocinéticas

O estradiol é facilmente absorvido no tracto gastrintestinal e é extensivamente metabolizado

na mucosa

intestinal

e no

fígado

durante o

efeito de primeira

passagem.

absorção

transdérmica do estradiol é suficiente para causar um efeito sistémico.

O estradiol é largamente distribuído nos tecidos do corpo e liga-se à albumina (

60-65%) e à

globulina de ligação às hormonas sexuais (

35-45%) no soro. A fracção ligada às proteínas

séricas

permanece

inalterada

após

aplicação

transdérmica

estradiol.

estradiol

rapidamente eliminado da circulação

sistémica. A semivida de eliminação é de

1 hora após administração intravenosa. O

estradiol é metabolizado principalmente em estrona, farmacologicamente menos activo, e nos

seus conjugados. O estradiol, a estrona e o sulfato de estrona são interconvertidos entre si e

são excretados na urina como glucoronidos e sulfatos. A pele metaboliza o estradiol numa

pequena extensão.

Num estudo de aplicação única para avaliar a proporcionalidade da dose administrada de

Systen 25, Systen 50, Systen 75 e Systen 100 em mulheres pós-menopáusicas, as

concentrações de estradiol sérico aumentaram rapidamente dos níveis pré- tratamento (

pg/ml) para uma média de concentrações de mais de

20 pg/ml quatro horas após a

aplicação

sistema

terapêutico

transdérmico.

média

das concentrações

séricas

estradiol de ~ 23, 44, 71 E 101 pg/ml acima dos níveis pré-tratamento e observaram-se durante

período

aplicação

para

Systen

Systen

Systen

Systen

100,

respectivamente.

As semividas médias séricas de estradiol foram de 5 a 11 horas após a remoção do sistema

terapêutico transdérmico, indicando um efeito "depot" na pele.

Durante o tratamento a razão da concentração sérica de estradiol e estrona aumentaram de

0.1 antes do tratamento para os respectivos valores médios de 0.61, 0.93, 1.10 e 1.30 que se

mantiveram durante o período de aplicação do sistema terapêutico transdérmico.

As concentrações de estradiol e estrona voltaram aos valores pré-tratamento em 24

horas após a remoção do adesivo. Contrastando com preparações orais, a proporção

do estradiol para a estrona durante a utilização de

Systen apresenta uma variação

fisiológica abaixo de 2 valores, semelhante à das mulheres na pós-menopausa.

5.3. – Dados de Segurança Pré–Clínica

Estradiol é o estrogénio natural nos seres humanos e nos animais. O etinilestradiol (EE), um

estrogénio sintético largamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol no que diz respeito à

acção estrogénica, mas mais potente e por isso potencialmente mais tóxico do que o

estradiol. Estudos sobre toxicidade aguda do EE foram efectuados em ratinhos, ratos e cães.

Os valores da DL50 em ratos foram calculados como sendo de 5,3 g/kg para machos e 3,2

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

g/kg para fêmeas. No cão, após doses individuais até 5,0 g/kg, não houve mortalidade. Estas

doses representam aproximadamente 50,000 a 78,000 vezes a dose clínica prevista. Em

estudos de

toxicidade crónica

e de carcinogenicidade

estrogénios em

roedores,

observado um exagero nos efeitos farmacológicos. Em estudos de toxicidade crónica são

cruciais as diferenças entre espécies no que diz respeito à regulação hormonal e metabolismo.

Portanto, a extrapolação de estudos em animais para humanos requer uma atenção muito

cuidadosa nas diferenças das espécies. O estradiol não induziu a aberrações cromossómicas

das células da massa óssea dos ratinhos tratados in vivo. Foram encontrados nucleótidos

raros no DNA do rim em hamsters tratados. Houve indução do micronúcleo, mas não

aneuploidia, aberrações cromossómicas ou alterações cromatídeas em células humanas in

vitro. Nas células dos roedores induziu aneuploidia e síntese do DNA irregular, mas não foi

mutagénica e não induziu DNA irregular ou alterações cromatídias. Não foi mutagénico em

bactérias. Existem alguns estudos demonstrando efeitos embriotóxicos de estrona em ratos e

ratinhos e uma redução dependente da dose na fertilidade dos ratos. Estes efeitos estão

evidentemente relacionados com a acção hormonal.

Realizaram-se

estudos

toxicológicos

Systen,

compreenderam

estudos

irritação subcrónica da pele de coelhos, e o teste de sensibilização dérmica em cobaias.

Os estudos revelam que o sistema terapêutico transdérmico de estradiol transdérmico é um ir

ritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos teste

realizados nas coelhas são preditivos de irritação cutânea que ocorre nos humanos.

O teste de sensibilização dérmica mostrou que Systen não é um sensibilizante da pele.

6

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de Excipientes

Adesivo de polímetro acrílico (Duro-Tak ), Cola Guar. Membrana de protecção e membrana

destacável (Hostaphan).

6.2. Incompatibilidades

Não devem aplicar–se cremes, loções ou pós na área cutânea onde irá aplicar–se o sistema

terapêutico transdérmico, a fim de evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas

de Systen.

6.3. Prazo de Validade

Systen 50 - 3 anos

Systen25, Systen

75 e Systen 100 - 2 anos.

6.4. Precauções Especiais de Conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Conservar na embalagem de origem.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Também se aplica aos sistemas usados.

6.5. Natureza e Conteúdo do Recipiente

Cada embalagem contém 6 sistemas terapêuticos transdérmicos embalados em saquetas

individuais. Cada saqueta tem quatro camadas laminadas, que incluem uma barreira contra a

humidade e uma superfície exterior de papel.

6.6 Instruções de Utilização e Manipulação

Os adesivos devem ser dobrados e colocados no lixo (não deite pela sanita), e devem-se

manter longe do alcance das crianças.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

APROVADO EM

31-10-2005

INFARMED

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A- Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Systen 25: 6 sistemas terapêuticos transdérmicos - número de registo: 3201985

Systen 50: 6 sistemas terapêuticos transdérmicos - número de registo: 2467181

Systen 75: 6 sistemas terapêuticos transdérmicos - número de registo: 3202082

Systen 100: 6 sistemas terapêuticos transdérmicos - número de registo: 3202181

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Systen 50 : 31 de Outubro de 1996

Systen 25 / 75 / 100 : 17 de Fevereiro de 2000

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Código 24671/7

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