Subarcan 75 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Clopidogrel
Disponível em:
YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Código ATC:
B01AC04
DCI (Denominação Comum Internacional):
Clopidogrel
Dosagem:
75 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Clopidogrel, besilato 111.85 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 14 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
4.3.1.3 Antiagregantes plaquetários
Área terapêutica:
clopidogrel
Resumo do produto:
5248513 - Blister 14 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248521 - Blister 28 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248539 - Blister 30 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248547 - Blister 50 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248554 - Blister 84 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248562 - Blister 90 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 - ; 5248570 - Blister 100 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s)Condições: Conservar ao abrigo da humidade. - Não comercializado - 10009179 -
Status de autorização:
Revogado (28 de Junho de 2010)
Número de autorização:
DE/H/2253/001/DC
Data de autorização:
2009-11-24

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Subarcan 75 mg Comprimidos revestidos por película

Clopidogrel

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico

Neste folheto:

1. O que é Subarcan e para que é utilizado

2. Antes de tomar Subarcan

3. Como tomar Subarcan

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Subarcan

6. Outras informações

1. O QUE É SUBARCAN E PARA QUE É UTILIZADO

Subarcan

pertence

grupo

medicamentos

denominados

antiagregantes

plaquetários. As plaquetas são estruturas muito pequenas no sangue, mais pequenas do

que os glóbulos brancos ou vermelhos, que se agregam durante a coagulação do sangue.

Impedindo

esta

agregação, os

medicamentos

antiagregantes

plaquetários

reduzem

possibilidade de formação de coágulos sanguíneos (um processo denominado trombose).

Subarcan é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) que se

formam

vasos

sanguíneos

endurecidos

(artérias),

processo

conhecido

como

aterotrombose, que pode conduzir a acidentes aterotrombóticos (tais como o acidente

vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).

Foi-lhe prescrito Subarcan para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e

reduzir o risco destes efeitos graves, porque:

Tem uma situação de endurecimento das artérias (também conhecida por aterosclerose), e

Já teve anteriormente um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou uma situação

conhecida como doença arterial periférica, ou

teve

forte

peito

conhecida

como

“angina

instável”

“enfarte

miocárdio” (ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter

colocado um stent na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de

sangue.

médico

deverá

também

prescrever-lhe

ácido

acetilsalicílico

(uma

substância presente em muitos medicamentos utilizada para aliviar a dor e baixar a febre,

e também como anticoagulante).

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2. ANTES DE TOMAR SUBARCAN

Não tome Subarcan:

Se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente de

Subarcan;

hemorragia

activa,

como

exemplo,

úlcera

estômago

hemorragia cerebral;

Se sofrer de uma doença grave do fígado;

Se pensa que algum destes problemas se aplica a si, ou se tiver quaisquer dúvidas,

consulte o seu médico antes de tomar Subarcan.

Tome especial cuidado com Subarcan:

Se alguma das seguintes situações se aplicar ao seu caso, deverá informar o seu médico

antes de tomar Subarcan:

Se tem risco de hemorragia, tal como:

uma situação médica que o coloca em risco de hemorragia interna (tal como uma úlcera

de estômago)

uma perturbação sanguínea que o torna susceptível a hemorragias internas (hemorragias

dentro de quaisquer tecidos, órgãos ou articulações do seu corpo).

uma lesão grave recente

uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)

uma cirurgia planeada (incluindo cirurgia dentária) para os próximos sete dias

Se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que

ocorreu nos últimos sete dias

está

tomar

outros

medicamentos

(ver

“Ao

tomar

Subarcan

outros

medicamentos").

Se sofre de doença dos rins ou do fígado

Enquanto está a tomar Subarcan:

Deve informar o seu médico se uma cirurgia (incluindo dentária) está planeada.

Deve também

informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição

médica que inclui febre e nódoas negras debaixo da pele que podem parecer como

minúsculos pontos vermelhos, com ou sem cansaço extremo inexplicável, confusão,

amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia) (ver “Efeitos Secundários Possíveis”).

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais de tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) normalmente não tem que se

preocupar. No entanto se tiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar o seu

médico de imediato (ver Efeitos Secundários Possíveis).

O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.

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Deve informar o seu médico ou farmacêutico se sentir algum efeito secundário não

mencionado na secção Efeitos Secundários Possíveis deste folheto ou se notar que um

efeito secundário se torna grave.

Subarcan não se destina a ser utilizado por crianças ou adolescentes.

Ao tomar Subarcan com outros medicamentos:

Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Subarcan ou vice-versa.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente

outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais (medicamentos utilizados para reduzir a

coagulação do sangue) com Subarcan.

Deve dizer especificamente ao seu médico se está a tomar um medicamento anti-

inflamatório não- esteróide, usado normalmente para tratar situações dolorosas e/ou

inflamatórias dos músculos e articulações, ou se está a tomar heparina, ou qualquer outro

medicamento utilizado para reduzir a coagulação do sangue, ou se está a tomar um

inibidor da bomba de protões (por exemplo o omeprazol) para dores no estômago.

Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado

Subarcan em associação com ácido acetilsalicílico, uma substância presente em muitos

medicamentos usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma utilização ocasional de

ácido acetilsalicílico (até 1000 mg em 24 horas) não deve normalmente causar problema,

mas o uso prolongado noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.

Ao tomar Subarcan com alimentos e bebidas

As refeições/comida não têm qualquer influência. O Subarcan pode ser tomado com ou

sem alimentos.

Gravidez e aleitamento

É preferível não utilizar este medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu

farmacêutico antes de iniciar o tratamento com Subarcan. Se ficar grávida durante o

tratamento com Subarcan, deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é

recomendado não tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.

Enquanto estiver a tomar Subarcan, consulte o seu médico sobre a amamentação de um

bebé.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

A sua capacidade para conduzir ou para trabalhar com máquinas não deverá ser afectada

pelo Subarcan.

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Informações importantes sobre alguns componentes de Subarcan:

O Subarcan contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar dispepsia ou diarreia.

3. COMO TOMAR SUBARCAN

Tomar Subarcan sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico

ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode

receitar-lhe

300 mg de Subarcan (4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do tratamento. Em

seguida a dose habitual é um comprimido de 75 mg de Subarcan por dia para ser tomado

por via oral com ou sem alimentos e à mesma hora, todos os dias.

Deve tomar Subarcan durante o tempo que o médico assim o prescrever.

Se tomar mais Subarcan do que deveria

Contacte o seu médico ou o serviço de urgência hospitalar mais próximo devido ao risco

aumentado de hemorragia

Caso se tenha esquecido de tomar Subarcan:

Se se esquecer de tomar uma dose de Subarcan e ainda não tiverem passado 12 horas da

hora normal da toma, tome o comprimido imediatamente e tome o próximo comprimido

na hora habitual.

Se se esquecer por mais de 12 horas, tome simplesmente a próxima dose na hora habitual.

Não tome uma dose a dobrar para compensar as doses individuais que se esqueceu de

tomar.

Se parar de tomar Subarcan

Não

interrompa

tratamento.

Contacte

médico

farmacêutico

antes

interromper o tratamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

Como todos os medicamentos, Subarcan pode causar efeitos secundários, no entanto

estes não se manifestam em todas as pessoas.

Contacte imediatamente o seu médico se tiver:

Febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Isto pode ser devido a uma diminuição rara

de algumas células sanguíneas.

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Sinais de alterações ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e/ou olhos

(icterícia), associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos

pontos vermelhos, e/ou confusão (ver Tome especial cuidado com Subarcan).

Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão e comichão, bolhas na pele. Isto

pode ser sinais de reacção alérgica.

O efeito secundário mais frequente (afecta 1 a 10 doentes em 100) comunicado com

Subarcan é a hemorragia. A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou

intestinos, nódoas negras, hematoma (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragia

nasal, sangue na urina. Foi também referido um pequeno número de casos de hemorragia

ocular, no interior da cabeça, pulmão ou articulações.

Se surgir uma hemorragia prolongada ao tomar Subarcan:

Se se cortar ou ferir, poderá

levar

mais tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se

preocupar. No entanto se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve de imediato

contactar o seu médico (ver Tome especial cuidado com Subarcan).

Outros efeitos secundários descritos com clopidogrel são:

Efeitos secundários frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 100): Diarreia, dor abdominal,

indigestão ou azia,

Efeitos secundários pouco frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 1000): dores de cabeça,

úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, gás excessivo no estômago ou

intestinos, erupção cutânea, comichão, tonturas e sensação anormal ao toque

Efeitos secundários raros (afecta 1 a 10 doentes em 10000): Vertigens

Efeitos secundários muito raros (afecta menos de 1 doente em 10000): icterícia, dor

abdominal grave, com ou sem dores de costas, febre, dificuldade em respirar por vezes

associada com tosse, reacções alérgicas generalizadas, inchaço na boca, bolhas na pele,

alergia cutânea,

inflamação da boca (estomatite), diminuição da pressão sanguínea,

confusão, alucinações, dor articular e muscular, alterações gustativas.

Além disso, o seu médico pode identificar alterações nos resultados dos seus exames ao

sangue ou à urina.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR SUBARCAN

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

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Não utilize Subarcan após o prazo de validade impresso na cartonagem após VAL.

O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não utilize Subarcan se verificar quaisquer sinais visíveis de deterioração.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Subarcan

A substância activa é o clopidogrel. Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel (sob

a forma de besilato).

Os outros componentes são:

Núcleo do comprimido:

Macrogol 6000

Celulose microcristalina (E460)

Crospovidona, tipo A

Óleo de rícino hidrogenado

Revestimento do comprimido.

Macrogol 6000

Etilcelulose (E462)

Dióxido de titânio (E 171)

Qual o aspecto de Subarcan e conteúdo da embalagem

comprimidos

Subarcan

são

comprimidos

revestidos

película

brancos

esbranquiçados, redondos e biconvexos.

Estão disponíveis em cartonagens contendo blisters de alumínio contendo 14, 28, 30, 50,

84, 90, ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

YES Pharmaceutical Development Services GmbH

Bahnstrasse 42-46

61381 Friedrichsdorf

Alemanha

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Fabricante

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Alemanha

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Alemanha:

Subarcan

Dinamarca:

Subarcan

Itália:

Subarcan

Luxemburgo: Subarcan

Noruega:

Subarcan

Portugal:

Subarcan

Países Baixos: Subarcan

Reino Unido: Subarcan

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Subarcan 75 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma de

besilato).

Excipientes: cada comprimido contém 3.8 mg de óleo de rícino hidrogenado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película de cor branca a esbranquiçado, redondos e

biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O clopidogrel é indicado em adultos na prevenção de acidentes aterotrombóticos em:

Doentes com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns

dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período

compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.

Doentes com síndrome coronária aguda:

- Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de

miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um stent após

uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS).

- Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o ácido

acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para

terapêutica trombolítica.

Para mais informações consulte por favor a secção 5.1.

4.2 Posologia e modo de administração

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Adultos e Idosos

O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg,

com ou sem alimentos.

Em doentes com síndrome coronária aguda:

- A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento

ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma

dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido

acetilsalicílico, AAS, 75 mg – 325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido

acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose

de ácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg. A duração óptima do tratamento não

foi formalmente estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até

12 meses, observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).

- A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do

segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o

ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de

75 mg de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser

iniciado sem dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo

possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O

benefício da associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico além das 4 semanas

não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1)

- Doentes pediátricos

A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram

estabelecidas.

- Compromisso da função renal

A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada (ver

secção 4.4).

- Compromisso da função hepática

A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter

diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Compromisso da função hepática grave.

Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

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Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejáveis hematológicos, deve ser

considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que

surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a secção

4.8). À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado com

precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a

traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber

tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa ou

anti-inflamatórios não esteróides incluindo inibidores da Cox-2 . Os doentes devem ser

acompanhados cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia

incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento

e/ou após processos cardíacos invasivos ou cirurgia. A co-administração do clopidogrel

com anticoagulantes orais, não é recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade

das hemorragias (ver a secção 4.5).

Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um

efeito anti-plaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da

cirurgia. Os doentes devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel

antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco.

O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com precaução em

doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nível

gastrointestinal e intra-ocular).

Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido

acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo

do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico

qualquer hemorragia invulgar (local ou duração).

Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a

administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É

caracterizada por trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada a

sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente

fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.

O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente

vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.

Farmacogenómica: Com base em dados de literatura, doentes com redução genética da

função do CYP2C19 têm menor exposição sistémica ao metabolito activo do clopidogrel

e diminuição das respostas antiplaquetárias e apresentam geralmente maiores taxas de

eventos cardiovasculares após enfarte do miocárdio do que os doentes com função

normal do CYP2C19 (ver secção 5.2) .

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo, em parte, pelo

CYP2C19, é esperado que o uso de fármacos que inibam a actividade desta enzima,

resulte em níveis reduzidos do metabolito activo do clopidogrel e reduza a eficácia

clínica. O uso concomitante de fármacos que inibem o CYP2C19 deve ser

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desaconselhados (ver secção 4.5 para uma lista de fármacos inibidores do CYP2C19, ver

também secção 5.2). Embora a evidência de que a inibição do CYP2C19 varie dentro da

classe dos inibidores da bomba de protões, os resultados de ensaios clínicos sugerem uma

interacção entre o clopidogrel e possivelmente todos os membros desta classe. Por isso, o

uso concomitante de inibidores da bomba de protões deve ser evitado a menos que seja

absolutamente necessário.

A experiência existente em doentes com compromisso da função renal é limitada. O

clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de doentes

(ver secção 4.2)

A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam

apresentar diátese hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado

com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).

de doentes (ver secção 4.2).

Subarcan 75 mg, comprimidos revestidos por película contém contém óleo de rícino

hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Anticoagulantes orais: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes

orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver a

secção 4.4).

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos

doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo,

cirurgia ou outras condições patológicas com administração concomitante de terapêutica

com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da

agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel

potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo

colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico,

duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de

hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção

farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco

aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser

efectuada com precaução (ver a secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido

acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver a secção

5.1).

Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou

a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.

A coadministração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da

agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interacção

farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de

APROVADO EM

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hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com

precaução (ver a secção 4.4).

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes

trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes

com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi

semelhante à observada na administração concomitante de agentes trombolíticos e

heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs): num estudo clínico conduzido em voluntários

sãos, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da

perda de sangue oculto a nível gastrointestinal. Contudo, devido à inexistência de estudos

de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência, ou não, de um

risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente

a co-administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2 e clopidogrel deverá ser

encarada com precaução (ver a secção 4.4).

Outras terapêuticas concomitantes:

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo, em parte, pelo

CYP2C19, é esperado que o uso de fármacos que inibam a actividade desta enzima,

resulte em níveis reduzidos do metabolito activo do clopidogrel e reduza a eficácia

clínica. O uso concomitante de fármacos que inibem o CYP2C19 deve ser

desaconselhados (ver secção 4.4 e 5.2).

Fármacos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina,

fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina,

carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.

Inibidores da bomba de protões: Embora a evidência de que a inibição do CYP2C19 varie

dentro da classe dos inibidores da bomba de protões, os resultados de ensaios clínicos

sugerem uma interacção entre o clopidogrel e possivelmente todos os membros desta

classe. Por isso, o uso concomitante de inibidores da bomba de protões deve ser evitado a

menos que seja absolutamente necessário.

Foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas

concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e

farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas

clinicamente importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol,

com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade

farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente influenciada pela

coadministração de fenobarbital, cimetidina ou estrogénio

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela adminstração

concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do

clopidogrel.

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fígado humano, indicaram

que o metabolito do clopidogrel, ácido carboxílico pode inibir a actividade do citocromo

2C9. Este facto pode conduzir a um aumento dos níveis plasmáticos de

medicamentos tais como fenitoína, tolbutamida e AINEs, que são metabolizados pelo

citocromo P

2C9. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoína e a

tolbutamida podem ser co-administradas em segurança com o clopidogrel.

Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima descritas,

não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns fármacos

normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os

doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel tomaram vários

medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas

do cálcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes (incluindo a

insulina), antiepilépticos, e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de interacções adversas

de relevância clínica.

4.6 Gravidez e aleitamento

Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é

preferível não usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no

que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao

desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).

Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais

demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a

amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com clopidogrel.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou

desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em

estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou

superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados

nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos de seguida.

Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia,

no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raça. Além da experiência em

ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas.

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios

clínicos como na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi

notificada durante o primeiro mês de tratamento.

No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência

global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4 % para o

clopidogrel e 1,6% para o AAS.

No estudo CURE a taxa de episódios hemorrágicos major para o clopidogrel + AAS foi

dependente da dose de ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%;

>200 mg: 4,9%), tal como para a taxa de episódios hemorrágicos major para o placebo +

ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras) diminuiu ao

longo do ensaio: 0-1 mês (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel:

4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses

(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel + AAS, nos 7 dias

após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de

5 dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5,3% placebo +

ácido acetilsalicílico). Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à

cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + ácido

acetilsalicílico e 6,3% para placebo + ácido acetilsalicílico.

No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel +

ácido acetilsalicílico (17,4%) vs o grupo placebo + ácido acetilsalicílico (12,9%). A

incidência de hemorragias maior foi semelhante entre os dois grupos (1,3% versus 1,1%

para os grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Isto foi

consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de base

pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.

No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais major ou hemorragias

cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6% versus 0,5% nos grupos

clopidogrel+AAS e placebo + AAS, respectivamente).

As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas

espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de

acordo com as seguintes convenções: frequentes (

1/100 a <1/10); pouco frequentes

1/1000 a <1/100); raros (

1/10000 a <1/1000), muito raros (<1/10000). Os efeitos

indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe

de frequência.

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Classes de

sistemas de

órgãos

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito Raros

Doenças do

sangue e do

sistema

linfático

Trombocitope

nia,

leucopenia,

eosinofilia

Neutropenia,

incluindo

neutropenia

grave

Púrpura

Trombocitopénica

Trombótica (PTT)

(ver secção 4.4),

anemia

aplástica/Pancitopéni

a, agranulocitose,

trombocitopenia

grave,

granulocitopenia,

anemia.

Doenças do

sistema

imunitário

Reacções

anafilactóides,

doença do soro

Perturbações

do foro

psiquiátrico

Estados confusionais

e alucinações

Doenças do

sistema

nervoso

Hemorragia

intracraneana

(alguns casos

relatados

foram fatais),

cefaleias,

parestesias e

tonturas

Alterações de paladar

Afecções

oculares

Hemorragia

ocular

(conjuntival,

intra-ocular,

retiniana)

Afecções do

ouvido e do

labirinto

Vertigens

Vasculopatias

Hematoma

Hemorragia grave,

hemorragia de feridas

cirúrgicas, vasculite,

hipotensão

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Classes de

sistemas de

órgãos

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito Raros

Doenças

respiratórias,

torácicas e do

mediastino

Epistaxis

Hemorragia do tracto

respiratório

(hemoptise,

hemorragia

pulmonar),

broncospasmo,

pneumonite

intersticial,

Doenças

gastrointestinai

Hemorragia

gastrointesti

nal, diarreia,

abdominal,

dispepsia

Úlcera

gástrica e

duodenal,

gastrite,

vómitos,

náusea,

obstipação,

flatulência.

Hemorragia

retroperitonea

Hemorragia

gastrointestinal e

retroperitoneal (com

desfecho fatal),

pancreatite, colite

(incluindo colite

ulcerosa ou

linfocítica),

estomatite

Afecções

hepatobiliares

Insuficiência hepática

aguda, hepatite,

alterações dos

parâmetros

laboratoriais da

função hepática

Afecções dos

tecidos

cutâneos e

subcutâneas

Nódoas

negras

Erupção

cutânea,

prurido,

hemorragia

cutânea

(púrpura)

Dermatite bulhosa

(necrólise epidérmica

tóxica, síndrome de

Stevens Johnson,

eritema multiforme),

angioedema, erupção

cutânea eritematosa,

urticária, eczema e

líquen plano

Afecções

musculoesquel

éticas, dos

tecidos

conjuntivos e

dos ossos

Hemorragia musculo-

esquelético

(hemartrose),

artralgia, artrite,

mialgia

Doenças renais

e urinárias

Hematúria

Glomerulonefrite,

aumento da creatinina

sanguínea

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Classes de

sistemas de

órgãos

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Muito Raros

Perturbações

gerais e

alterações no

local de

administração

Hemorragia

em locais de

injecção

Febre

Exames

complementare

s de

diagnóstico

Aumento do

tempo de

hemorragia e

diminuição da

contagem de

plaquetas e

neutrófilos

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento

do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se

observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for

necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra

prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os

efeitos do clopidogrel.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico : 4.3.1.4 – Sangue, Anticoagulantes e antitrombóticos,

Anticoagulantes, Antiagregantes plaquetários excluindo heparina, Código ATC : B01AC-

O clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu

receptor plaquetário, e a subsequente activação do complexo GPIIb-IIIa mediada pelo

ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. A biotransformação do clopidogrel é

necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária. O clopidogrel também inibe

a agregação de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da

activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP. O clopidogrel actua

modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetário. Consequentemente, as

plaquetas expostas ao clopidogrel são afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com o turn-over

plaquetário.

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação

plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e

atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de

inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A

agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de

base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.

A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatroestudos clínicos de dupla

ocultação com 80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e

AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e

placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.

Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica

estabelecida

O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de

miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias

e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram

aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico

325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a

maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante os primeiros dias após o

enfarte agudo de miocárdio.

O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos

(objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e

morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Na análise

da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1.020 no

grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%,

IC 95%: 0,2-

16,4%

; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1.000 doentes tratados em 2 anos,

10 doentes adicionais

IC: 0-20

seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente

isquémico. A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou

existir uma diferença estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o ácido

acetilsalicílico (6,0%).

Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio,

acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece ser

superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0,003) para os

doentes com doença arterial periférica (particularmente para aqueles também com

história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com

uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido acetilsalicílico),

nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos

doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de miocárdio recente, o

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

clopidogrel, revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente diferentes

dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR= -4,0%; IC: -22,5 a 11,7 [p=0,639]).

Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que

o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades

anos.

Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos

individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo,

avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.

Síndrome coronária aguda

O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do

segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos

num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas

consistentes com isquémia. Os doentes teriam de apresentar alterações no ECG

compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas, troponina I ou T até

pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes foram aleatorizados para o

clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6.259) ou placebo

(N=6.303, ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325

mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um

ano. No estudo CURE, 823 (6,6%) dos doentes receberam terapêutica concomitante com

antagonistas GPIIb/IIIa. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes,

não tendo sido afectada de forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o

clopidogrel e o placebo pela terapêutica concomitante com heparina.

O número de doentes que atingiram o objectivo primário

morte cardiovascular (CV),

enfarte de miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral

foi de 582 (9,3%) no grupo

tratado com clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com redução do

risco relativo em 20% (IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com

clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma

conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia coronária percutânea

transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass enxerto

arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares

(objectivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC:

12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante os

intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Assim, para além

dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + ácido

acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver a secção

4.4).

O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de

terapêutica trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa

(RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%).

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM,

acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado

com o clopidogrel e 1187 (18,8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco

relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%; p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel.

Este benefício deve-se em grande parte à redução estisticamente significativa na

incidência de EM

287 (4,6%) no grupo tratado com clopidogrel e 363 (5,8%) no grupo

tratado com placebo

. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por

angina instável.

Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável

ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes,

necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados

da análise primária. Em particular, numa análise pós-hoc em 2172 doentes (17% da

população total do CURE) que passaram pela colocação de um stent (Stent CURE), os

dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou uma redução do

risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objectivo primário

combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco

relativo significativo de 23,9% para o segundo objectivo primário combinado (morte CV,

EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança

do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em

particular. Ou seja os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados

globais do ensaio clínico.

Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas

cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM, antagonistas

GPIIb/IIIa, hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da

angiotensina). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de

ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).

Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a

segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT,

randomizados, controlados por placebo e de dupla ocultação.

O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do

enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com

trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de

75 mg/dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325 mg

de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando

apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. O objectivo

primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no

angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da

angiografia coronária.

Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte ou

enfarte do miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A população de

doentes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

anos. Um total de 99,7% dos doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a

fibrina e 31,1% não específicos para a fibrina); 89,5% heparina; 78,7% beta-bloqueantes;

54,7% IECAs e 63% estatinas.

Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do

placebo alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e

36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001), na

sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte.

Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos segundo a

idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina

usados.

O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24 horas

após o inicio dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por um

electrocardiograma anormal (isto é elevação do segmento ST, depressão do segmento ST

ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22.961)

ou placebo (n=22.891), em associação com o AAS (162 mg/dia), durante 28 dias ou até à

alta hospitalar. Os objectivos co primários foram a morte por qualquer causa e a primeira

ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A população incluiu 27,8% de

mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26%

70 anos) e

54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em

7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em

9% (p=0,02), representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respectivamente. Este

benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem

fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Após doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. No

entanto, após 2 horas, as concentrações plasmáticas do composto original encontram-se

muito abaixo do limite de quantificação (0,00025 mg/l). A absorção é de, pelo menos,

50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.

O clopidogrel é extensivamente metabolizado a nível hepático, sendo o principal

metabolito (que é inactivo), o derivado do ácido carboxílico, que representa cerca de 85%

do composto circulante no plasma. Ocorrem picos plasmáticos deste metabolito

(aproximadamente 3 mg/l após doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora

após a administração da dose.

O clopidogrel é um pró-fármaco. O seu metabolito activo é um derivado tiólico, formado

pela oxidação do clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel com hidrólise subsequente. O passo

oxidativo é primeiramente regulado pelo Citocromo P

, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e

em menor extensão pelas, 1A1, 1A2 e 2C19. O metabolito tiólico activo, que foi isolado

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

in vitro, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, inibindo a

agregação plaquetária. Este metabolito não foi detectado no plasma.

A cinética do principal metabolito circulante foi linear (as concentrações plasmáticas

aumentaram proporcionalmente à dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre

50 a 150 mg.

In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam-se reversivelmente às

proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é

saturável para uma vasta gama de concentrações.

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através

C, verificou-se uma taxa de excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de

aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose. A semi-vida

de eliminação do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer após a administração

de dose única, quer após a administração de doses repetidas.

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/dia, os níveis plasmáticos do principal

metabolito circulante revelaram-se mais baixos em doentes com doença renal grave

(depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), por comparação com doentes com doença

renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min) e por comparação com os

níveis de outros estudos efectuados em indivíduos sãos. Embora a inibição da agregação

plaquetária induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%) que a observada em

indivíduos sãos, o prolongamento da hemorragia foi semelhante ao observado em

indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância

clínica foi boa em todos os doentes.

A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose

única e de dose múltipla, em indivíduos sãos e em cirróticos (classes A ou B de Child-

Pugh). A administração de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias,

revelou-se segura e bem tolerada. A C

de clopidogrel no estado estacionário revelou-se

muito superior para os cirróticos, em comparação com os indivíduos sãos. Contudo, os

níveis plasmáticos do principal metabolito circulante, juntamente com o efeito do

clopidogrel na agregação plaquetária induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia,

foram comparáveis para os dois grupos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos

observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses

pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75

mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não

se verificou efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas em seres humanos, em

indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa

tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).

Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de

clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando

administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposição pelo

menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que receberam a dose

clínica de 75 mg/dia).

O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo,

onde demonstrou não possuir actividade genotóxica.

Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea, e

também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando administrado

no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da

ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado

radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são

excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um

efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Macrogol 6000

Celulose microcristalina (E460)

Crospovidona, tipo A

Óleo de rícino hidrogenado

Revestimento do comprimido:

Macrogol 6000

Etilcelulose (E462)

Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

APROVADO EM

24-11-2009

INFARMED

Manter o medicamento na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu/Alu contendo 14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 comprimidos revestidos por

película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

YES Pharmaceutical Development Services GmbH

Bahnstrasse 42-46

61381 Friedrichsdorf

Alemanha

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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