Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)
24-11-2009
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APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
Subarcan 75 mg Comprimidos revestidos por película
Clopidogrel
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários
não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico
Neste folheto:
1. O que é Subarcan e para que é utilizado
2. Antes de tomar Subarcan
3. Como tomar Subarcan
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Subarcan
6. Outras informações
1. O QUE É SUBARCAN E PARA QUE É UTILIZADO
Subarcan
pertence
grupo
medicamentos
denominados
antiagregantes
plaquetários. As plaquetas são estruturas muito pequenas no sangue, mais pequenas do
que os glóbulos brancos ou vermelhos, que se agregam durante a coagulação do sangue.
Impedindo
esta
agregação, os
medicamentos
antiagregantes
plaquetários
reduzem
possibilidade de formação de coágulos sanguíneos (um processo denominado trombose).
Subarcan é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) que se
formam
vasos
sanguíneos
endurecidos
(artérias),
processo
conhecido
como
aterotrombose, que pode conduzir a acidentes aterotrombóticos (tais como o acidente
vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).
Foi-lhe prescrito Subarcan para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e
reduzir o risco destes efeitos graves, porque:
Tem uma situação de endurecimento das artérias (também conhecida por aterosclerose), e
Já teve anteriormente um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou uma situação
conhecida como doença arterial periférica, ou
teve
forte
peito
conhecida
como
“angina
instável”
“enfarte
miocárdio” (ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter
colocado um stent na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de
sangue.
médico
deverá
também
prescrever-lhe
ácido
acetilsalicílico
(uma
substância presente em muitos medicamentos utilizada para aliviar a dor e baixar a febre,
e também como anticoagulante).
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2. ANTES DE TOMAR SUBARCAN
Não tome Subarcan:
Se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente de
Subarcan;
hemorragia
activa,
como
exemplo,
úlcera
estômago
hemorragia cerebral;
Se sofrer de uma doença grave do fígado;
Se pensa que algum destes problemas se aplica a si, ou se tiver quaisquer dúvidas,
consulte o seu médico antes de tomar Subarcan.
Tome especial cuidado com Subarcan:
Se alguma das seguintes situações se aplicar ao seu caso, deverá informar o seu médico
antes de tomar Subarcan:
Se tem risco de hemorragia, tal como:
uma situação médica que o coloca em risco de hemorragia interna (tal como uma úlcera
de estômago)
uma perturbação sanguínea que o torna susceptível a hemorragias internas (hemorragias
dentro de quaisquer tecidos, órgãos ou articulações do seu corpo).
uma lesão grave recente
uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)
uma cirurgia planeada (incluindo cirurgia dentária) para os próximos sete dias
Se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que
ocorreu nos últimos sete dias
está
tomar
outros
medicamentos
(ver
“Ao
tomar
Subarcan
outros
medicamentos").
Se sofre de doença dos rins ou do fígado
Enquanto está a tomar Subarcan:
Deve informar o seu médico se uma cirurgia (incluindo dentária) está planeada.
Deve também
informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição
médica que inclui febre e nódoas negras debaixo da pele que podem parecer como
minúsculos pontos vermelhos, com ou sem cansaço extremo inexplicável, confusão,
amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia) (ver “Efeitos Secundários Possíveis”).
Se se cortar ou ferir, poderá levar mais de tempo do que o normal para estancar a
hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma
vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes
ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) normalmente não tem que se
preocupar. No entanto se tiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar o seu
médico de imediato (ver Efeitos Secundários Possíveis).
O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.
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Deve informar o seu médico ou farmacêutico se sentir algum efeito secundário não
mencionado na secção Efeitos Secundários Possíveis deste folheto ou se notar que um
efeito secundário se torna grave.
Subarcan não se destina a ser utilizado por crianças ou adolescentes.
Ao tomar Subarcan com outros medicamentos:
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Subarcan ou vice-versa.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente
outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais (medicamentos utilizados para reduzir a
coagulação do sangue) com Subarcan.
Deve dizer especificamente ao seu médico se está a tomar um medicamento anti-
inflamatório não- esteróide, usado normalmente para tratar situações dolorosas e/ou
inflamatórias dos músculos e articulações, ou se está a tomar heparina, ou qualquer outro
medicamento utilizado para reduzir a coagulação do sangue, ou se está a tomar um
inibidor da bomba de protões (por exemplo o omeprazol) para dores no estômago.
Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado
Subarcan em associação com ácido acetilsalicílico, uma substância presente em muitos
medicamentos usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma utilização ocasional de
ácido acetilsalicílico (até 1000 mg em 24 horas) não deve normalmente causar problema,
mas o uso prolongado noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.
Ao tomar Subarcan com alimentos e bebidas
As refeições/comida não têm qualquer influência. O Subarcan pode ser tomado com ou
sem alimentos.
Gravidez e aleitamento
É preferível não utilizar este medicamento durante a gravidez ou amamentação.
Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu
farmacêutico antes de iniciar o tratamento com Subarcan. Se ficar grávida durante o
tratamento com Subarcan, deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é
recomendado não tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.
Enquanto estiver a tomar Subarcan, consulte o seu médico sobre a amamentação de um
bebé.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
A sua capacidade para conduzir ou para trabalhar com máquinas não deverá ser afectada
pelo Subarcan.
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Informações importantes sobre alguns componentes de Subarcan:
O Subarcan contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar dispepsia ou diarreia.
3. COMO TOMAR SUBARCAN
Tomar Subarcan sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico
ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode
receitar-lhe
300 mg de Subarcan (4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do tratamento. Em
seguida a dose habitual é um comprimido de 75 mg de Subarcan por dia para ser tomado
por via oral com ou sem alimentos e à mesma hora, todos os dias.
Deve tomar Subarcan durante o tempo que o médico assim o prescrever.
Se tomar mais Subarcan do que deveria
Contacte o seu médico ou o serviço de urgência hospitalar mais próximo devido ao risco
aumentado de hemorragia
Caso se tenha esquecido de tomar Subarcan:
Se se esquecer de tomar uma dose de Subarcan e ainda não tiverem passado 12 horas da
hora normal da toma, tome o comprimido imediatamente e tome o próximo comprimido
na hora habitual.
Se se esquecer por mais de 12 horas, tome simplesmente a próxima dose na hora habitual.
Não tome uma dose a dobrar para compensar as doses individuais que se esqueceu de
tomar.
Se parar de tomar Subarcan
Não
interrompa
tratamento.
Contacte
médico
farmacêutico
antes
interromper o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico
ou farmacêutico.
4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS
Como todos os medicamentos, Subarcan pode causar efeitos secundários, no entanto
estes não se manifestam em todas as pessoas.
Contacte imediatamente o seu médico se tiver:
Febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Isto pode ser devido a uma diminuição rara
de algumas células sanguíneas.
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Sinais de alterações ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e/ou olhos
(icterícia), associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos
pontos vermelhos, e/ou confusão (ver Tome especial cuidado com Subarcan).
Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão e comichão, bolhas na pele. Isto
pode ser sinais de reacção alérgica.
O efeito secundário mais frequente (afecta 1 a 10 doentes em 100) comunicado com
Subarcan é a hemorragia. A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou
intestinos, nódoas negras, hematoma (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragia
nasal, sangue na urina. Foi também referido um pequeno número de casos de hemorragia
ocular, no interior da cabeça, pulmão ou articulações.
Se surgir uma hemorragia prolongada ao tomar Subarcan:
Se se cortar ou ferir, poderá
levar
mais tempo do que o normal para estancar a
hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma
vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes
ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se
preocupar. No entanto se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve de imediato
contactar o seu médico (ver Tome especial cuidado com Subarcan).
Outros efeitos secundários descritos com clopidogrel são:
Efeitos secundários frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 100): Diarreia, dor abdominal,
indigestão ou azia,
Efeitos secundários pouco frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 1000): dores de cabeça,
úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, gás excessivo no estômago ou
intestinos, erupção cutânea, comichão, tonturas e sensação anormal ao toque
Efeitos secundários raros (afecta 1 a 10 doentes em 10000): Vertigens
Efeitos secundários muito raros (afecta menos de 1 doente em 10000): icterícia, dor
abdominal grave, com ou sem dores de costas, febre, dificuldade em respirar por vezes
associada com tosse, reacções alérgicas generalizadas, inchaço na boca, bolhas na pele,
alergia cutânea,
inflamação da boca (estomatite), diminuição da pressão sanguínea,
confusão, alucinações, dor articular e muscular, alterações gustativas.
Além disso, o seu médico pode identificar alterações nos resultados dos seus exames ao
sangue ou à urina.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários
não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5. COMO CONSERVAR SUBARCAN
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
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Não utilize Subarcan após o prazo de validade impresso na cartonagem após VAL.
O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Não utilize Subarcan se verificar quaisquer sinais visíveis de deterioração.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.
Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.
Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Subarcan
A substância activa é o clopidogrel. Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel (sob
a forma de besilato).
Os outros componentes são:
Núcleo do comprimido:
Macrogol 6000
Celulose microcristalina (E460)
Crospovidona, tipo A
Óleo de rícino hidrogenado
Revestimento do comprimido.
Macrogol 6000
Etilcelulose (E462)
Dióxido de titânio (E 171)
Qual o aspecto de Subarcan e conteúdo da embalagem
comprimidos
Subarcan
são
comprimidos
revestidos
película
brancos
esbranquiçados, redondos e biconvexos.
Estão disponíveis em cartonagens contendo blisters de alumínio contendo 14, 28, 30, 50,
84, 90, ou 100 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante
YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Bahnstrasse 42-46
61381 Friedrichsdorf
Alemanha
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Fabricante
Acino AG
Am Windfeld 35
83714 Miesbach
Alemanha
Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico
Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:
Alemanha:
Subarcan
Dinamarca:
Subarcan
Itália:
Subarcan
Luxemburgo: Subarcan
Noruega:
Subarcan
Portugal:
Subarcan
Países Baixos: Subarcan
Reino Unido: Subarcan
Este folheto foi aprovado pela última vez em
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Subarcan 75 mg comprimidos revestidos por película.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma de
besilato).
Excipientes: cada comprimido contém 3.8 mg de óleo de rícino hidrogenado.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimidos revestidos por película de cor branca a esbranquiçado, redondos e
biconvexos.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
O clopidogrel é indicado em adultos na prevenção de acidentes aterotrombóticos em:
Doentes com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns
dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período
compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.
Doentes com síndrome coronária aguda:
- Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de
miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um stent após
uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS).
- Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o ácido
acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para
terapêutica trombolítica.
Para mais informações consulte por favor a secção 5.1.
4.2 Posologia e modo de administração
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Adultos e Idosos
O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg,
com ou sem alimentos.
Em doentes com síndrome coronária aguda:
- A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento
ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma
dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido
acetilsalicílico, AAS, 75 mg – 325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido
acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose
de ácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg. A duração óptima do tratamento não
foi formalmente estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até
12 meses, observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).
- A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do
segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o
ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de
75 mg de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser
iniciado sem dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo
possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O
benefício da associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico além das 4 semanas
não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1)
- Doentes pediátricos
A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram
estabelecidas.
- Compromisso da função renal
A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada (ver
secção 4.4).
- Compromisso da função hepática
A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter
diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Compromisso da função hepática grave.
Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
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Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejáveis hematológicos, deve ser
considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que
surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a secção
4.8). À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado com
precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a
traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber
tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa ou
anti-inflamatórios não esteróides incluindo inibidores da Cox-2 . Os doentes devem ser
acompanhados cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia
incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento
e/ou após processos cardíacos invasivos ou cirurgia. A co-administração do clopidogrel
com anticoagulantes orais, não é recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade
das hemorragias (ver a secção 4.5).
Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um
efeito anti-plaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da
cirurgia. Os doentes devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel
antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco.
O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com precaução em
doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nível
gastrointestinal e intra-ocular).
Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido
acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo
do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico
qualquer hemorragia invulgar (local ou duração).
Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a
administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É
caracterizada por trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada a
sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente
fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.
O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente
vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.
Farmacogenómica: Com base em dados de literatura, doentes com redução genética da
função do CYP2C19 têm menor exposição sistémica ao metabolito activo do clopidogrel
e diminuição das respostas antiplaquetárias e apresentam geralmente maiores taxas de
eventos cardiovasculares após enfarte do miocárdio do que os doentes com função
normal do CYP2C19 (ver secção 5.2) .
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo, em parte, pelo
CYP2C19, é esperado que o uso de fármacos que inibam a actividade desta enzima,
resulte em níveis reduzidos do metabolito activo do clopidogrel e reduza a eficácia
clínica. O uso concomitante de fármacos que inibem o CYP2C19 deve ser
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desaconselhados (ver secção 4.5 para uma lista de fármacos inibidores do CYP2C19, ver
também secção 5.2). Embora a evidência de que a inibição do CYP2C19 varie dentro da
classe dos inibidores da bomba de protões, os resultados de ensaios clínicos sugerem uma
interacção entre o clopidogrel e possivelmente todos os membros desta classe. Por isso, o
uso concomitante de inibidores da bomba de protões deve ser evitado a menos que seja
absolutamente necessário.
A experiência existente em doentes com compromisso da função renal é limitada. O
clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de doentes
(ver secção 4.2)
A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam
apresentar diátese hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado
com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).
de doentes (ver secção 4.2).
Subarcan 75 mg, comprimidos revestidos por película contém contém óleo de rícino
hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Anticoagulantes orais: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes
orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver a
secção 4.4).
Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos
doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo,
cirurgia ou outras condições patológicas com administração concomitante de terapêutica
com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção 4.4).
Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da
agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel
potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo
colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico,
duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de
hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção
farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco
aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser
efectuada com precaução (ver a secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido
acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver a secção
5.1).
Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou
a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.
A coadministração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da
agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interacção
farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de
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hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com
precaução (ver a secção 4.4).
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes
trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes
com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi
semelhante à observada na administração concomitante de agentes trombolíticos e
heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).
Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs): num estudo clínico conduzido em voluntários
sãos, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da
perda de sangue oculto a nível gastrointestinal. Contudo, devido à inexistência de estudos
de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência, ou não, de um
risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente
a co-administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2 e clopidogrel deverá ser
encarada com precaução (ver a secção 4.4).
Outras terapêuticas concomitantes:
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo, em parte, pelo
CYP2C19, é esperado que o uso de fármacos que inibam a actividade desta enzima,
resulte em níveis reduzidos do metabolito activo do clopidogrel e reduza a eficácia
clínica. O uso concomitante de fármacos que inibem o CYP2C19 deve ser
desaconselhados (ver secção 4.4 e 5.2).
Fármacos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina,
fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina,
carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.
Inibidores da bomba de protões: Embora a evidência de que a inibição do CYP2C19 varie
dentro da classe dos inibidores da bomba de protões, os resultados de ensaios clínicos
sugerem uma interacção entre o clopidogrel e possivelmente todos os membros desta
classe. Por isso, o uso concomitante de inibidores da bomba de protões deve ser evitado a
menos que seja absolutamente necessário.
Foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas
concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e
farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas
clinicamente importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol,
com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade
farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente influenciada pela
coadministração de fenobarbital, cimetidina ou estrogénio
As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela adminstração
concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do
clopidogrel.
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Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fígado humano, indicaram
que o metabolito do clopidogrel, ácido carboxílico pode inibir a actividade do citocromo
2C9. Este facto pode conduzir a um aumento dos níveis plasmáticos de
medicamentos tais como fenitoína, tolbutamida e AINEs, que são metabolizados pelo
citocromo P
2C9. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoína e a
tolbutamida podem ser co-administradas em segurança com o clopidogrel.
Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima descritas,
não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns fármacos
normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os
doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel tomaram vários
medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas
do cálcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes (incluindo a
insulina), antiepilépticos, e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de interacções adversas
de relevância clínica.
4.6 Gravidez e aleitamento
Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é
preferível não usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no
que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao
desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).
Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais
demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a
amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com clopidogrel.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou
desprezíveis.
4.8 Efeitos indesejáveis
A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em
estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou
superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados
nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos de seguida.
Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia,
no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raça. Além da experiência em
ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas.
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios
clínicos como na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi
notificada durante o primeiro mês de tratamento.
No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência
global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4 % para o
clopidogrel e 1,6% para o AAS.
No estudo CURE a taxa de episódios hemorrágicos major para o clopidogrel + AAS foi
dependente da dose de ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%;
>200 mg: 4,9%), tal como para a taxa de episódios hemorrágicos major para o placebo +
ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).
O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras) diminuiu ao
longo do ensaio: 0-1 mês (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel:
4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).
Não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel + AAS, nos 7 dias
após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de
5 dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5,3% placebo +
ácido acetilsalicílico). Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à
cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + ácido
acetilsalicílico e 6,3% para placebo + ácido acetilsalicílico.
No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel +
ácido acetilsalicílico (17,4%) vs o grupo placebo + ácido acetilsalicílico (12,9%). A
incidência de hemorragias maior foi semelhante entre os dois grupos (1,3% versus 1,1%
para os grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Isto foi
consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de base
pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.
No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais major ou hemorragias
cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6% versus 0,5% nos grupos
clopidogrel+AAS e placebo + AAS, respectivamente).
As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas
espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de
acordo com as seguintes convenções: frequentes (
1/100 a <1/10); pouco frequentes
1/1000 a <1/100); raros (
1/10000 a <1/1000), muito raros (<1/10000). Os efeitos
indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe
de frequência.
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
Classes de
sistemas de
órgãos
Frequentes
Pouco
frequentes
Raros
Muito Raros
Doenças do
sangue e do
sistema
linfático
Trombocitope
nia,
leucopenia,
eosinofilia
Neutropenia,
incluindo
neutropenia
grave
Púrpura
Trombocitopénica
Trombótica (PTT)
(ver secção 4.4),
anemia
aplástica/Pancitopéni
a, agranulocitose,
trombocitopenia
grave,
granulocitopenia,
anemia.
Doenças do
sistema
imunitário
Reacções
anafilactóides,
doença do soro
Perturbações
do foro
psiquiátrico
Estados confusionais
e alucinações
Doenças do
sistema
nervoso
Hemorragia
intracraneana
(alguns casos
relatados
foram fatais),
cefaleias,
parestesias e
tonturas
Alterações de paladar
Afecções
oculares
Hemorragia
ocular
(conjuntival,
intra-ocular,
retiniana)
Afecções do
ouvido e do
labirinto
Vertigens
Vasculopatias
Hematoma
Hemorragia grave,
hemorragia de feridas
cirúrgicas, vasculite,
hipotensão
APROVADO EM
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INFARMED
Classes de
sistemas de
órgãos
Frequentes
Pouco
frequentes
Raros
Muito Raros
Doenças
respiratórias,
torácicas e do
mediastino
Epistaxis
Hemorragia do tracto
respiratório
(hemoptise,
hemorragia
pulmonar),
broncospasmo,
pneumonite
intersticial,
Doenças
gastrointestinai
Hemorragia
gastrointesti
nal, diarreia,
abdominal,
dispepsia
Úlcera
gástrica e
duodenal,
gastrite,
vómitos,
náusea,
obstipação,
flatulência.
Hemorragia
retroperitonea
Hemorragia
gastrointestinal e
retroperitoneal (com
desfecho fatal),
pancreatite, colite
(incluindo colite
ulcerosa ou
linfocítica),
estomatite
Afecções
hepatobiliares
Insuficiência hepática
aguda, hepatite,
alterações dos
parâmetros
laboratoriais da
função hepática
Afecções dos
tecidos
cutâneos e
subcutâneas
Nódoas
negras
Erupção
cutânea,
prurido,
hemorragia
cutânea
(púrpura)
Dermatite bulhosa
(necrólise epidérmica
tóxica, síndrome de
Stevens Johnson,
eritema multiforme),
angioedema, erupção
cutânea eritematosa,
urticária, eczema e
líquen plano
Afecções
musculoesquel
éticas, dos
tecidos
conjuntivos e
dos ossos
Hemorragia musculo-
esquelético
(hemartrose),
artralgia, artrite,
mialgia
Doenças renais
e urinárias
Hematúria
Glomerulonefrite,
aumento da creatinina
sanguínea
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INFARMED
Classes de
sistemas de
órgãos
Frequentes
Pouco
frequentes
Raros
Muito Raros
Perturbações
gerais e
alterações no
local de
administração
Hemorragia
em locais de
injecção
Febre
Exames
complementare
s de
diagnóstico
Aumento do
tempo de
hemorragia e
diminuição da
contagem de
plaquetas e
neutrófilos
4.9 Sobredosagem
A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento
do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se
observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.
Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for
necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra
prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os
efeitos do clopidogrel.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmaco-terapêutico : 4.3.1.4 – Sangue, Anticoagulantes e antitrombóticos,
Anticoagulantes, Antiagregantes plaquetários excluindo heparina, Código ATC : B01AC-
O clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu
receptor plaquetário, e a subsequente activação do complexo GPIIb-IIIa mediada pelo
ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. A biotransformação do clopidogrel é
necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária. O clopidogrel também inibe
a agregação de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da
activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP. O clopidogrel actua
modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetário. Consequentemente, as
plaquetas expostas ao clopidogrel são afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a
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24-11-2009
INFARMED
recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com o turn-over
plaquetário.
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação
plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e
atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de
inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A
agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de
base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatroestudos clínicos de dupla
ocultação com 80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e
AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e
placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.
Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica
estabelecida
O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de
miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias
e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram
aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico
325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a
maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante os primeiros dias após o
enfarte agudo de miocárdio.
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos
(objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e
morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Na análise
da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1.020 no
grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%,
IC 95%: 0,2-
16,4%
; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1.000 doentes tratados em 2 anos,
10 doentes adicionais
IC: 0-20
seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente
isquémico. A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou
existir uma diferença estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o ácido
acetilsalicílico (6,0%).
Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio,
acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece ser
superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0,003) para os
doentes com doença arterial periférica (particularmente para aqueles também com
história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com
uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido acetilsalicílico),
nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos
doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de miocárdio recente, o
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24-11-2009
INFARMED
clopidogrel, revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente diferentes
dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR= -4,0%; IC: -22,5 a 11,7 [p=0,639]).
Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que
o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades
anos.
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos
individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo,
avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.
Síndrome coronária aguda
O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do
segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos
num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas
consistentes com isquémia. Os doentes teriam de apresentar alterações no ECG
compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas, troponina I ou T até
pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes foram aleatorizados para o
clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6.259) ou placebo
(N=6.303, ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325
mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um
ano. No estudo CURE, 823 (6,6%) dos doentes receberam terapêutica concomitante com
antagonistas GPIIb/IIIa. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes,
não tendo sido afectada de forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o
clopidogrel e o placebo pela terapêutica concomitante com heparina.
O número de doentes que atingiram o objectivo primário
morte cardiovascular (CV),
enfarte de miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral
foi de 582 (9,3%) no grupo
tratado com clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com redução do
risco relativo em 20% (IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com
clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma
conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia coronária percutânea
transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass enxerto
arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares
(objectivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC:
12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante os
intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Assim, para além
dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + ácido
acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver a secção
4.4).
O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de
terapêutica trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa
(RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%).
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM,
acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado
com o clopidogrel e 1187 (18,8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco
relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%; p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel.
Este benefício deve-se em grande parte à redução estisticamente significativa na
incidência de EM
287 (4,6%) no grupo tratado com clopidogrel e 363 (5,8%) no grupo
tratado com placebo
. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por
angina instável.
Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável
ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes,
necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados
da análise primária. Em particular, numa análise pós-hoc em 2172 doentes (17% da
população total do CURE) que passaram pela colocação de um stent (Stent CURE), os
dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou uma redução do
risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objectivo primário
combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco
relativo significativo de 23,9% para o segundo objectivo primário combinado (morte CV,
EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança
do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em
particular. Ou seja os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados
globais do ensaio clínico.
Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas
cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM, antagonistas
GPIIb/IIIa, hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da
angiotensina). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de
ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).
Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a
segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT,
randomizados, controlados por placebo e de dupla ocultação.
O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do
enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com
trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de
75 mg/dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325 mg
de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando
apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. O objectivo
primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no
angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da
angiografia coronária.
Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte ou
enfarte do miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A população de
doentes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65
APROVADO EM
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anos. Um total de 99,7% dos doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a
fibrina e 31,1% não específicos para a fibrina); 89,5% heparina; 78,7% beta-bloqueantes;
54,7% IECAs e 63% estatinas.
Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do
placebo alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e
36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001), na
sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte.
Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos segundo a
idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina
usados.
O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24 horas
após o inicio dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por um
electrocardiograma anormal (isto é elevação do segmento ST, depressão do segmento ST
ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22.961)
ou placebo (n=22.891), em associação com o AAS (162 mg/dia), durante 28 dias ou até à
alta hospitalar. Os objectivos co primários foram a morte por qualquer causa e a primeira
ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A população incluiu 27,8% de
mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26%
70 anos) e
54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em
7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em
9% (p=0,02), representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respectivamente. Este
benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem
fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 horas.
Propriedades farmacocinéticas
Após doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. No
entanto, após 2 horas, as concentrações plasmáticas do composto original encontram-se
muito abaixo do limite de quantificação (0,00025 mg/l). A absorção é de, pelo menos,
50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.
O clopidogrel é extensivamente metabolizado a nível hepático, sendo o principal
metabolito (que é inactivo), o derivado do ácido carboxílico, que representa cerca de 85%
do composto circulante no plasma. Ocorrem picos plasmáticos deste metabolito
(aproximadamente 3 mg/l após doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora
após a administração da dose.
O clopidogrel é um pró-fármaco. O seu metabolito activo é um derivado tiólico, formado
pela oxidação do clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel com hidrólise subsequente. O passo
oxidativo é primeiramente regulado pelo Citocromo P
, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e
em menor extensão pelas, 1A1, 1A2 e 2C19. O metabolito tiólico activo, que foi isolado
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
in vitro, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, inibindo a
agregação plaquetária. Este metabolito não foi detectado no plasma.
A cinética do principal metabolito circulante foi linear (as concentrações plasmáticas
aumentaram proporcionalmente à dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre
50 a 150 mg.
In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam-se reversivelmente às
proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é
saturável para uma vasta gama de concentrações.
Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através
C, verificou-se uma taxa de excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de
aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose. A semi-vida
de eliminação do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer após a administração
de dose única, quer após a administração de doses repetidas.
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/dia, os níveis plasmáticos do principal
metabolito circulante revelaram-se mais baixos em doentes com doença renal grave
(depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), por comparação com doentes com doença
renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min) e por comparação com os
níveis de outros estudos efectuados em indivíduos sãos. Embora a inibição da agregação
plaquetária induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%) que a observada em
indivíduos sãos, o prolongamento da hemorragia foi semelhante ao observado em
indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância
clínica foi boa em todos os doentes.
A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose
única e de dose múltipla, em indivíduos sãos e em cirróticos (classes A ou B de Child-
Pugh). A administração de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias,
revelou-se segura e bem tolerada. A C
de clopidogrel no estado estacionário revelou-se
muito superior para os cirróticos, em comparação com os indivíduos sãos. Contudo, os
níveis plasmáticos do principal metabolito circulante, juntamente com o efeito do
clopidogrel na agregação plaquetária induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia,
foram comparáveis para os dois grupos.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos
observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses
pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75
mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não
se verificou efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas em seres humanos, em
indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa
tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).
Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de
clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando
administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposição pelo
menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que receberam a dose
clínica de 75 mg/dia).
O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo,
onde demonstrou não possuir actividade genotóxica.
Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea, e
também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando administrado
no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da
ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado
radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são
excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um
efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Macrogol 6000
Celulose microcristalina (E460)
Crospovidona, tipo A
Óleo de rícino hidrogenado
Revestimento do comprimido:
Macrogol 6000
Etilcelulose (E462)
Dióxido de titânio (E171)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
APROVADO EM
24-11-2009
INFARMED
Manter o medicamento na embalagem de origem para proteger da humidade.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de Alu/Alu contendo 14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 comprimidos revestidos por
película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
YES Pharmaceutical Development Services GmbH
Bahnstrasse 42-46
61381 Friedrichsdorf
Alemanha
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO