Sinvastatina Bexal 10 mg Comprimidos Revestidos 10 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Sinvastatina
Disponível em:
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Código ATC:
C10AA01
DCI (Denominação Comum Internacional):
Simvastatin
Dosagem:
10 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Sinvastatina 10 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 30 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
3.7 Antidislipidémicos
Área terapêutica:
simvastatin
Resumo do produto:
4105383 - Blister 30 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: inferior a 30°C - Não comercializado - 10017628 - ; 4105284 - Blister 20 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: inferior a 30°C - Não comercializado - 10017628 - ; 5808787 - Blister 60 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: inferior a 30°C - Não comercializado - 10017628 -
Status de autorização:
Caducado (05 de Agosto de 2009)
Número de autorização:
02/H/0113/001
Data de autorização:
2002-10-30

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SINVASTATINA BEXAL 10 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

SINVASTATINA BEXAL 20 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

SINVASTATINA BEXAL 40 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Leia

atentamente

este

folheto

antes

de

utilizar

o

medicamento

- Conserve

este

folheto.

Pode

necessidade

novamente.

- Caso

tenha

dúvidas,

consulte

médico

farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

O que é Sinvastatina Bexal e para que é utilizado

2.

Antes de tomar Sinvastatina Bexal

3.

Como tomar Sinvastatina Bexal

Efeitos secundários possíveis

5.

Conservação de Sinvastatina Bexal

Sinvastatina Bexal 10 mg Comprimidos Revestidos

Sinvastatina Bexal 20 mg Comprimidos Revestidos

Sinvastatina Bexal 40 mg Comprimidos Revestidos

A substância activa é a Sinvastatina.

Os outros ingredientes são hidroxianisol butilado (E 320), ácido ascórbico, ácido cítrico, celulose

microcristalina,

amido

pré-gelatinizado,

lactose,

crospovidona,

estearato

magnésio,

metilhidroxipropilcelulose, dióxido de Titânio (E171) e triacetina.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Bexal Produtos Farmacêuticos, S.A.

Rua Professor Ricardo Jorge, 5-A

1495-153 Algés

1.

O que é Sinvastatina Bexal e para que é utilizado

Sinvastatina Bexal são comprimidos para administração oral, contendo 10 mg, 20 mg ou 40 mg de

sinvastatina.

A sinvastatina pertence ao grupo dos medicamentos chamados inibidores da redutase da HMG-CoA,

que diminuem o nível sanguíneo de colesterol e das substâncias gordas chamadas triglicéridos.

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Sinvastatina Bexal é utilizado:

No tratamento da hipercolesterolémia primária ou da dislipidémia mista como adjuvante da

dieta, sempre que a resposta à dieta isolada e a outros tratamentos não farmacológicos (ex.

exercício físico, perda de peso) for inadequada;

No tratamento da hipercolesterolémia familiar homozigótica como adjuvante da dieta ou de

outros tratamentos hipolipemiantes (que baixam os níveis de gorduras no organismo) ou quando

estes tratamentos não forem adequados;

redução

mortalidade

morbilidade

cardiovasculares

doentes

doença

cardiovascular aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, como adjuvante da correcção

de outros factores de risco ou de outras terapêuticas cardioprotectoras.

2.

Antes de tomar Sinvastatina Bexal

Não tome Sinvastatina Bexal:

hipersensibilidade

(alergia)

sinvastatina

qualquer

ingredientes

medicamento.

Se sofrer de doença hepática activa ou apresentar elevações persistentes e sem explicação das

transaminases no sangue;

Se estiver grávida ou a amamentar;

Se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: itraconazol, cetoconazol, inibidores da

protease do vírus da SIDA, eritromicina, claritromicina, telitromicina ou nefazodona.

Tome especial cuidado com Sinvastatina Bexal:

Caso apresente alguma das seguintes condições, deve informar o seu médico assistente da mesma,

antes de iniciar o tratamento com Sinvastatina Bexal:

- se tem mais de 70 anos;

- se tem insuficiência renal;

- se tem uma doença hepática;

- se consome grandes quantidades de álcool;

- se tem uma doença muscular ou historial pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários;

- se tem hipotiroidismo,

- se tem historial prévio de toxicidade muscular com medicamentos do grupo da sinvastatina ou com

outro medicamento usado para reduzir os níveis de gordura no sangue (grupo dos fibratos).

Se, durante o tratamento com Sinvastatina Bexal, especialmente no inicio do tratamento ou quando a

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dose

aumentada,

apresentar

dor,

cãimbras,

sensibilidade

fraqueza

musculares

causa

aparente, deve rapidamente contactar o seu médico assistente pois pode haver necessidade de

interromper o tratamento.

Se tiver necessidade de ser submetido a uma cirurgia deve antecipadamente informar o médico

assistente

está

tomar

Sinvastatina

Bexal

pois

pode

haver

necessidade

interromper

tratamento.

Tomar Sinvastatina Bexal com alimentos e bebidas:

Durante o tratamento com Sinvastatina Bexal deve ser evitado o consumo de sumo de toranja.

Gravidez e aleitamento

A Sinvastatina está contra-indicada durante a gravidez, pelo que se está grávida, suspeita de uma

gravidez ou planeia engravidar não deve tomar Sinvastatina Bexal.

Se está a amamentar não deve tomar Sinvastatina Bexal.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Sinvastatina Bexal não altera a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas raramente poderá

causar tonturas. Procure avaliar a forma como o medicamento o afecta antes de realizar tarefas que

envolvam algum perigo.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de Sinvastatina Bexal:

Sinvastatina

Bexal

contém

lactose.

problemas

hereditários

intolerância

galactose,

deficiência de lactase Lapp ou má absorção glucose-galactose não deve tomar este medicamento.

Tomar Sinvastatina Bexal com outros medicamentos:

Os medicamentos podem interagir entre si ou com outras substâncias não medicamentosas, originando

reacções inesperadas, podendo, nalguns casos, provocar uma diminuição ou um aumento do efeito

esperado. Assim, deverá informar o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado

recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

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Está contra-indicada a utilização de Sinvastatina Bexal em associação com itraconazol, cetoconazol,

inibidores da protease do VIH , eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona. Se o tratamento

qualquer

destes

medicamentos

inevitável,

terapêutica

sinvastatina

deverá

interrompida durante o tratamento.

administração

Sinvastatina

Bexal

simultâneo

fibratos,

ciclosporina,

genfibrozil,

amiodarona,

verapamil

anticoagulantes

orais

pode

originar

alterações

concentrações

sinvastatina

destes

outros

medicamentos

sangue,

pelo

doentes

recebem

estas

associações devem ser particularmente vigiados.

Se estiver a tomar medicamentos sequestrantes dos ácidos biliares, Sinvastatina Bexal deve ser

administrada 2 horas antes ou 4 horas depois da toma destes medicamentos.

3.

Como tomar Sinvastatina Bexal

Tome Sinvastatina Bexal sempre de acordo as indicações do seu médico e do esquema de tratamento

por ele definido.

A dose habitual de Sinvastatina Bexal situa-se entre os 5 mg e os 80 mg por dia, administrados numa

dose única à noite, sendo que a dose de 80 mg/dia é apenas recomendada em doentes com

hipercolesterolémia grave (níveis de colesterol muito elevados) e com risco elevado de complicações

cardiovasculares.

Hipercolesterolémia

A dose inicial habitual é de 10-20 mg/dia, administrados em dose única à noite. Os doentes que

necessitem de uma grande redução (mais de 45%) do Colesterol LDL podem iniciar a terapêutica com

20-40 mg/dia, em dose única administrada à noite. Deve manter a sua dieta de redução do colesterol

durante o tratamento.

Hipercolesterolémia familiar homozigótica

A posologia recomendada é de 40 mg/dia, tomados à noite, ou de 80 mg/dia, divididos por três

administrações, duas de 20 mg durante o dia e uma de 40 mg à noite. Sinvastatina Bexal deve ser

usado como adjuvante de outros tratamentos neste grupo de doentes, ou como tratamento isolado se

não houver outra alternativa.

Prevenção cardiovascular

A dose habitual é de 20 a 40 mg/dia, em toma única à noite, em doentes com elevado risco de doença

cardíaca coronária (com ou sem excesso de lípidos). A terapêutica com Sinvastatina Bexal poderá ser

iniciada em simultâneo com dieta e exercício físico.

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico

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Crianças

Não se recomenda a utilização de Sinvastatina Bexal em crianças.

Doentes com insuficiência renal

Em doentes com insuficiência renal moderada, não é necessário qualquer ajuste de dose. No entanto,

em casos de insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), as doses acima de 10

mg/dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessárias, instituídas com precaução.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Sinvastatina Bexal demasiado forte

ou demasiado fraco.

Se tomar mais Sinvastatina Bexal do que deveria:

Em caso de sobredosagem ou ingestão acidental consulte o seu médico, farmacêutico ou o Centro de

Informação Antivenenos (808250143).

Caso se tenha esquecido de tomar Sinvastatina Bexal

Tome a dose seguinte à hora habitual, mantendo o esquema de tratamento.

Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como os demais medicamentos, Sinvastatina Bexal pode ter efeitos secundários.

Encontram-se descritos os seguintes efeitos secundários, que ocorreram com uma frequência rara,

associados à utilização de sinvastatina: anemia; dor de cabeça; sensações anormais como picadelas,

queimaduras, comichão ou formigueiro, tonturas, sensibilidade reduzida nas extremidades (pés e mãos);

prisão de ventre, dor abdominal, flatulência, libertação anormal de ácido no

estômago, diarreia,

náuseas, vómitos, inflamação do pâncreas; hepatite, icterícia; erupção na pele, comichão, queda de

cabelo; miopatia (que se manifesta por dores, sensibilidade e fraqueza musculares), rabdomiólise

(degeneração do tecido muscular), dores musculares, cãimbras; fraqueza; aumento do nível sanguíneo

das transaminases (ALT, AST,

-glutamil transpeptidase), da fosfatase alcalina e da creatinaquinase

(CK).

Registou-se

também

raramente

síndroma

alérgico

poderá

incluir

inchaço

generalizado,

síndroma do tipo lúpus, dores musculares generalizadas, inflamação dos vasos sanguíneos, descida do

nível de plaquetas no sangue, aumento do nível de eosinófilos no sangue, velocidade de sedimentação

aumentada, artrite e dores ósseas, comichão, aumento da sensibilidade à luz, febre, rubor, dificuldade

em respirar e mal-estar.

Caso detecte efeitos secundários não descritos neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

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5.

Conservação de Sinvastatina Bexal

Conservar a temperaturas inferiores a 30º C na embalagem original.

Evitar as temperaturas, mesmo que momentâneas, superiores a 50º C.

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Prazo de validade

Não utilize Sinvastatina Bexal após expirar prazo de validade indicado na embalagem.

Este folheto foi revisto pela última vez em Fevereiro de 2005

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Sinvastatina Bexal 10 mg Comprimidos Revestidos

Sinvastatina Bexal 20 mg Comprimidos Revestidos

Sinvastatina Bexal 40 mg Comprimidos Revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 10 mg de Sinvastatina.

Cada comprimido contém 20 mg de Sinvastatina.

Cada comprimido contém 40 mg de Sinvastatina.

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos brancos, de forma lenticular contendo 10, 20 ou 40 mg de Sinvastatina.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações Terapêuticas

Hipercolesterolémia

Tratamento da hipercolesterolémia primária ou da dislipidémia mista, como adjuvante da dieta,

sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico,

perda de peso) for inadequada.

Tratamento da hipercolesterolémia familiar homozigótica como adjuvante da dieta e outros

tratamentos hipolipemiantes (ex. LDL-aferese) ou se tais tratamentos não forem apropriados.

Prevenção cardiovascular

Redução

mortalidade

morbilidade

cardiovasculares

doentes

doença

cardiovascular aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de

colesterol normais ou aumentados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e

de outras terapêuticas cardioprotectoras (ver secção 5.1).

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4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO

O intervalo posológico é de 5-80 mg/dia administrados por via oral numa dose única à noite. Os

ajustes

posológicos,

necessários,

devem

ser feitos

em intervalos

não

inferiores

semanas, até um máximo de 80 mg/dia administrados em dose única à noite. A dose de 80 mg

é apenas recomendada em doentes com hipercolesterolémia grave e em risco elevado de

complicações cardiovasculares.

Hipercolesterolémia

O doente deve estar a fazer uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá

continuar com esta dieta durante o tratamento com Sinvastatina Bexal. A dose inicial habitual é

de 10-20 mg/dia administrados em dose única à noite. Os doentes que necessitem de uma

grande redução do C-LDL (mais de 45 %) podem iniciar a terapêutica com 20-40 mg/dia em

dose

única

administrada

noite.

ajustes

posológicos,

necessários,

devem

efectuados da forma anteriormente especificada.

Hipercolesterolémia familiar homozigótica

Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada é de 40

mg/dia de Sinvastatina Bexal tomado à noite, ou de 80 mg/dia, divididos por 3 administrações,

duas diurnas de 20 mg e uma de 40 mg à noite. Sinvastatina Bexal deve ser usado como um

adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p.ex., LDL-aferese) neste grupo de doentes,

ou só por si, quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas.

Prevenção cardiovascular

A dose habitual de Sinvastatina Bexal é de 20 a 40 mg/dia, em toma única à noite, nos doentes

em elevado risco de doença cardíaca coronária (doença cardíaca coronária com ou sem

hiperlipidémia). A terapêutica farmacológica poderá ser iniciada em simultâneo com a dieta e o

exercício físico. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efectuados da forma

anteriormente especificada.

Terapêutica concomitante

Sinvastatina Bexal é eficaz isoladamente ou em associação com sequestrantes dos ácidos

biliares. A administração deve ocorrer 2 horas antes ou 4 horas após a administração de um

sequestrante dos ácidos biliares.

Nos doentes a tomar ciclosporina, genfibrozil, outros fibratos (excepto o fenofibrato) ou doses

hipolipemiantes (= 1 g/dia) de niacina concomitantemente com Sinvastatina Bexal, a dose de

Sinvastatina Bexal não deve exceder 10 mg/dia. Em doentes a tomar amiodarona ou verapamil

concomitantemente com Sinvastatina Bexal, a dose de Sinvastatina Bexal não deverá exceder

20 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

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Posologia na insuficiência renal

Não deverá ser necessária uma modificação da posologia em doentes com insuficiência renal

moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), as

posologias acima de 10 mg/dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessário,

instituídas com precaução.

Uso nos idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Uso nas crianças e nos adolescentes

A eficácia e segurança da utilização em crianças não foram estabelecidas. Consequentemente,

Sinvastatina Bexal não é recomendado para uso pediátrico.

4.3. Contra-indicações

1

Hipersensibilidade à sinvastatina ou a qualquer dos excipientes;

2

Doença hepática activa ou elevações persistentes e sem explicação das transaminases

séricas;

3

Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6);

4

Administração

concomitante

inibidores

potentes

CYP3A4

(ex.

itraconazol,

cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e

nefazodona) (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização

Miopatia/Rabdomiólise

A Sinvastatina, tal como outros inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente

miopatia que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, elevações de

creatinaquinase (CK) mais de dez vezes superiores ao limite superior da normalidade (LSN).

Por vezes, a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda

secundária a mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de

miopatia é aumentado pelos elevados níveis de actividade inibidora da redutase da HMG-CoA

plasmática.

O risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose. Em estudos clínicos, nos quais os doentes

foram cuidadosamente monitorizados e foram excluídos alguns dos fármacos que interagem, a

incidência foi de aproximadamente 0,03 % com 20 mg, 0,08 % com 40 mg e de 0,4 % com 80

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Medição da creatinaquinase

A creatinaquinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na presença

de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que isto torna difícil a

interpretação

daqueles

valores.

níveis

basais

estiverem

significativamente

elevados (> 5 x LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados.

Antes do tratamento

Todos os doentes a iniciar terapêutica com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina esteja a

ser aumentada, devem ser avisados sobre o risco de miopatia e aconselhados a relatar de

imediato qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação.

prescrição

sinvastatina

deve

feita

precaução

doentes

factores

predisponentes para rabdomiólise. Os níveis de CK devem ser avaliados antes do início da

terapêutica com sinvastatina, para estabelecer um valor de referência basal, nas seguintes

situações:

1

Idosos (idade > 70 anos);

2

Disfunção renal;

3

Hipotiroidismo não controlado;

4

História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias;

5

História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos;

6

Abuso de álcool.

Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao

possível

benefício

recomenda-se

monitorização

clínica.

doente

tiver

tido

anteriormente uma perturbação muscular com um fibrato ou com uma estatina, o tratamento

com um produto diferente dessa classe deverá ser iniciado com precaução. Se os níveis basais

de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Durante o tratamento

Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com sinvastatina, os

níveis de CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente elevados (> 5 x

LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o tratamento deverá ser interrompido. Se os

sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK

sejam < 5 x LSN, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento. Se houver suspeita

de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a

reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa, na dosagem mais baixa

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desde que seja efectuada uma monitorização cuidadosa.

A terapêutica com Sinvastatina deve ser temporariamente interrompida durante alguns dias

antes de grande cirurgia electiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interacções medicamentosas (ver

também secção 4.5)

risco

miopatia

rabdomiólise

está

significativamente

aumentado

pela

utilização

concomitante de sinvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol,

cetoconazol,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina,

inibidores

protease

VIH,

nefazodona), assim como com genfibrozil e ciclosporina (ver secção 4.2).

O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros

fibratos, doses hipolipemiantes (= 1 g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de amiodarona

ou verapamil com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.5). Ocorre também

um ligeiro aumento do risco quando o diltiazem é usado com sinvastatina 80 mg.

Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante

de Ssnvastatina com itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina,

claritromicina, telitromicina e nefazodona está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.5). Se o

tratamento

itraconazol,

cetoconazol,

eritromicina,

claritromicina

telitromicina

inevitável, a terapêutica com sinvastatina tem que ser interrompida durante o tratamento. Além

disso, deve usar-se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores

menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5). Deve

ser evitada a ingestão concomitante de sumo de toranja e de sinvastatina.

dose

sinvastatina

não

deve

exceder

doentes

tomar

concomitantemente ciclosporina, genfibrozil ou doses hipolipemiantes (= 1 g/dia) de niacina. A

utilização de Sinvastatina em associação com genfibrozil deve ser evitada, excepto quando for

provável que os benefícios superem os riscos aumentados desta associação medicamentosa.

Os benefícios da associação de 10 mg de sinvastatina por dia a outros fibratos (excepto o

fenofibrato), niacina ou ciclosporina devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos

riscos potenciais destas associações (ver secções 4.2 e 4.5).

Deve usar-se de precaução ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer

um destes medicamentos administrados isoladamente pode causar miopatia.

Deve ser evitada a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 20 mg por dia

com amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico supere o risco

aumentado de miopatia (ver secções 4.2 e 4.5).

Efeitos hepáticos

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Nos estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos tratados com

sinvastatina, aumentos persistentes (para > 3 x LSN) das transaminases séricas. Quando a

administração de sinvastatina foi interrompida ou suspensa nestes doentes, os níveis de

transaminases

baixaram

lentamente,

modo

geral,

para

níveis

anteriores

tratamento.

Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica,

e posteriormente quando indicado clinicamente. Doentes tratados com uma dose de 80 mg

devem fazer um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a

dose de 80 mg e periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento.

Deverá ser dada atenção especial aos

doentes que registem aumentos dos níveis das

transaminases séricas, e, nestes doentes, os doseamentos deverão ser repetidos de imediato,

e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis das transaminases séricas mostrarem

aumentos

progressivos,

especialmente

aumentarem

para mais

e forem

persistentes, a sinvastatina deverá ser suspensa.

O medicamento deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades

substanciais de álcool.

como

acontece

outros

agentes

hipolipemiantes,

têm

sido

referidas

elevações

moderadas

transaminases

séricas

(<

LSN)

sequência

tratamento

sinvastatina.

Estas

alterações

surgiram

pouco

tempo

após

início

tratamento

sinvastatina, foram geralmente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e

não foi necessária a interrupção do tratamento.

4.5. Interacçõesm Medicamentosas e Outras

Interacções farmacodinâmicas

Interacções com fármacos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados

isoladamente

risco

miopatia,

incluindo

rabdomiólise,

está

aumentado

durante

administração

concomitante com fibratos e niacina (ácido nicotínico) (= 1 g/dia). Além disso, existe uma

interacção farmacocinética com genfibrozil que resulta num aumento dos níveis plasmáticos de

sinvastatina

(ver

seguir

Interacções

farmacocinéticas

secções

4.4).

Quando

sinvastatina e fenofibrato são administrados concomitantemente, não há evidência de que o

risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada medicamento. Não estão

disponíveis dados adequados de farmacovigilância e farmacocinética para outros fibratos.

Interacções farmacocinéticas

Efeito de outros medicamentos na Sinvastatina

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Interacções que envolvem o CYP3A4

A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo

P450

aumentam

risco

miopatia

rabdomiólise

através

aumento

concentração

actividade

inibidora

plasmática

redutase

HMG-CoA

durante

terapêutica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, eritromicina,

claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH e nefazodona. A administração

concomitante de itraconazol resultou num aumento de mais de 10 vezes na exposição ao ácido

da sinvastatina (o metabolito beta-hidróxiácido activo). A telitromicina causou um aumento de

11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.

Consequentemente,

está

contra-indicada

utilização

concomitante

sinvastatina

itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina

e nefazodona. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou

telitromicina for inevitável, a terapêutica com sinvastatina deverá ser interrompida durante o

tratamento.

Deve

usar-se

precaução

quando

associa

sinvastatina

alguns

inibidores menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e

4.4).

Ciclosporina

risco

miopatia/rabdomiólise

está

aumentado

pela

administração

concomitante

ciclosporina, particularmente com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.4).

Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a

tomar

concomitantemente

ciclosporina.

Apesar

mecanismo

não

totalmente

compreendido, a ciclosporina aumenta a AUC do ácido da sinvastatina, possivelmente devido,

em parte, à inibição do CYP3A4.

Genfibrozil

O genfibrozil aumenta a AUC do ácido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à

inibição da via metabólica de glucoronidação (ver secções 4.2 e 4.4).

Amiodarona e verapamil

O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de

amiodarona ou verapamil com doses superiores de sinvastatina (ver secção 4.4). Num ensaio

clínico em curso, foi relatada miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de Sinvastatina e

amiodarona.

análise

ensaios

clínicos

disponíveis

mostrou

incidência

miopatia

aproximadamente 1 % em doentes a tomar 40 mg ou 80 mg de Sinvastatina e verapamil. Num

estudo

farmacocinética,

administração

concomitante

verapamil

resultou

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aumento de 2,3 vezes da exposição ao ácido da sinvastatina, possivelmente devido, em parte,

à inibição do CYP3A4.

Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a

tomar concomitantemente amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício

clínico ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise.

Diltiazem

Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de 1 % em

doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e diltiazem. O risco de miopatia em doentes a tomar 40

mg de sinvastatina não foi aumentado pelo uso concomitante de diltiazem (ver secção 4.4).

estudo

farmacocinética,

administração

concomitante

diltiazem

causou

aumento 2,7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina possivelmente devido à inibição do

CYP3A4. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg por dia em

doentes a tomar concomitantemente diltiazem, excepto se for provável que o benefício clínico

ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise.

Sumo de toranja

sumo

toranja

inibe

citocromo

P450

3A4.

ingestão

concomitante

grandes

quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num aumento

de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de

manhã e de sinvastatina à noite, resultou também num aumento de 1,9 vezes. Logo, deve ser

evitada a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com sinvastatina.

Anticoagulantes orais

Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e o outro em doentes

hipercolesterolémicos, 20-40 mg/dia de sinvastatina, potenciou modestamente o efeito dos

anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina registado como Razão Normalizada

Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7 para 1,8 no estudo efectuado em

voluntários e de 2,6 para 3,4 no estudo efectuado nos doentes. Foram relatados casos muito

raros de aumento da INR. Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de

protrombina deverá ser determinado antes de iniciar a sinvastatina, e com a frequência

necessária durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá alteração

significativa no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estável,

este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam

anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com

sinvastatina, dever-se-á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com sinvastatina não foi

associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam

anticoagulantes.

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Efeitos da Sinvastatina na farmacocinética de outros medicamentos

A sinvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, não se espera que a

sinvastatina afecte as concentrações plasmáticas de outras substâncias metabolizadas pelo

citocromo P450 3A4.

4.6. Gravidez e Aleitamento

Gravidez

Sinvastatina Bexal está contra-indicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas. Não foram efectuados ensaios

clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Foram recebidos relatos raros de

anomalias congénitas após exposição intrauterina a inibidores da redutase da HMG-CoA.

Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente,

expostas

durante

primeiro

trimestre

sinvastatina

outro

fármaco

estreitamente

relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA, a incidência de anomalias congénitas

comparável

observada

população

geral.

Este

número

gestações

estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual ou superior a 2,5 vezes de anomalias

congénitas em relação à incidência de base.

Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém-

nascidos de doentes a tomar sinvastatina ou outro fármaco estreitamente relacionado com um

inibidor da redutase da HMG-CoA difira da observada na população em geral, o tratamento

materno com Sinvastatina Bexal pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um

precursor

biossíntese

colesterol.

aterosclerose

processo

crónico

suspensão episódica dos fármacos hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco

impacto no risco a longo prazo associado a hipercolesterolémia primária. Por estas razões,

Sinvastatina Bexal não deve ser usada em mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com

suspeita de estar grávidas. O tratamento com Sinvastatina Bexal deve ser suspenso durante o

período da gravidez ou até que se determine que a mulher não está grávida (ver secção 4.3).

Aleitamento

Não se sabe se a sinvastatina, ou algum dos seus metabolitos, é excretada no leite humano.

Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de

reacções

adversas

graves,

mulheres

tomam

Sinvastatina

Bexal

não

deverão

amamentar os seus filhos (ver secção 4.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Sinvastatina Bexal sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos

ou desprezíveis. No entanto, durante a condução e utilização de máquinas, deve ser tomado

em consideração que foram relatadas raramente tonturas na experiência pós-comercialização.

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4.8. Efeitos Indesejáveis

As frequências dos seguintes acontecimentos adversos, que foram relatados durante os

estudos clínicos e/ou na pós-comercialização, são classificados com base numa avaliação das

suas taxas de incidência em ensaios clínicos de grande dimensão, a longo prazo, controlados

com placebo, que incluem os estudos HPS e 4S, respectivamente com, 20.536 e 4.444

doentes (ver secção 5.1). Para o HPS, os únicos acontecimentos adversos graves registados

foram mialgia, aumentos das transaminases séricas e da CK. Para o 4S, foram registados

todos os acontecimentos adversos abaixo mencionados. Se as taxas de incidência sobre a

sinvastatina foram menores ou semelhantes às do placebo nestes ensaios, e se houve

acontecimentos semelhantes com razoável nexo de causalidade relatados espontaneamente,

estes acontecimentos adversos são classificados como "raros".

No estudo HPS (ver secção 5.1), que envolveu 20.536 tratados com 40 mg/dia de sinvastatina

(n = 10.269) ou com placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre

doentes tratados com 40 mg de sinvastatina e doentes tratados com placebo durante os 5 anos

de duração média do estudo. As percentagens de interrupção devidas a efeitos colaterais

foram comparáveis (4,8 % nos doentes tratados com 40 mg de sinvastatina, em comparação

com 5,1 % nos doentes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi <0,1 % em

doentes tratados com 40 mg de sinvastatina. O aumento das transaminases (> 3 x LSN,

confirmada por repetição do teste) ocorreu em 0,21 % (n = 21)

dos doentes tratados com 40 mg de sinvastatina, em comparação com 0,09 % (n = 9) dos

doentes que receberam placebo.

frequências

acontecimentos

adversos

são

classificadas

seguinte

modo:

Muito

frequentes (>1/10), Frequentes (=1/100, <1/10), Pouco frequentes (=1/1000, <1/100), Raros

(=1/10.000, <1/1000), Muito raros (<1/10.000) incluindo relatos isolados.

Perturbações do sangue e do sistema linfático:

Raros: anemia.

Perturbações do sistema nervoso:

Raros: cefaleias, parestesias, tonturas, neuropatia periférica.

Perturbações gastrointestinais:

Raros:

obstipação,

abdominal,

flatulência,

dispepsia,

diarreia,

náuseas,

vómitos,

pancreatite.

Afecções hepatobiliares:

Raros: hepatite/icterícia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Raros: exantema, prurido, alopécia.

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos:

Raros: miopatia, rabdomiólise (ver secção 4.4), mialgia, cãibras musculares.

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Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Raros: astenia.

Registou-se, raramente, uma aparente síndrome de hipersensibilidade que incluiu algumas das

seguintes

manifestações:

angioedema,

síndroma

tipo

lúpus,

polimialgia

reumática,

dermatomiosite,

vasculite,

trombocitopénia,

eosinofilia,

velocidade

sedimentação

aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar.

Exames complementares de diagnóstico:

Raros: aumentos das transaminases séricas (ALT, AST,

-glutamil transpeptidase) (ver secção

4.4 Efeitos hepáticos), aumento da fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver

secção 4.4).

4.9.Sobredosagem

Até à data, foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima tomada foi de 3,6

g. Todos os doentes recuperaram sem sequelas. Não existe tratamento específico em caso de

sobredosagem. Neste caso, dever-se-ão adoptar medidas genéricas sintomáticas e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidor da redutase da HMG-CoA

CÓDIGO ATC: C10A A01

Após a administração oral, a sinvastatina, uma lactona inactiva, é hidrolisada no fígado na

forma do beta-hidroxiácido activo correspondente, que tem uma actividade significativa na

inibição da redutase da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). Esta enzima

cataliza a conversão de HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade

de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de C-LDL. As LDL

são

formadas

proteínas

muito

baixa

densidade

(VLDL)

são

catabolisadas

predominantemente pelo receptor de elevada afinidade das LDL. O mecanismo de redução das

LDL pela sinvastatina pode envolver a diminuição da concentração do colesterol das VLDL

(VLDL-C) e a indução do receptor das LDL, conduzindo a uma diminuição da produção e ao

aumento do catabolismo do C-LDL. A apolipoproteína B também diminui substancialmente

durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o

C-LDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado destas alterações, os rácios de C- total/C-

HDL e de C-LDL/C-HDL estão reduzidos.

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Risco Elevado de Doença Coronária (DC) ou Doença Coronária

estudo

(Heart

Protection

Study),

avaliaram-se

efeitos

terapêutica

sinvastatina em 20.536 doentes (entre 40 e 80 anos de idade), com ou sem hiperlipidémia e

com doença coronária, outra doença arterial oclusiva ou diabetes mellitus. Neste estudo,

10.269 doentes foram tratados com 40 mg/dia de Sivastatina e 10.267 doentes receberam

placebo durante um período médio de 5 anos. No início do estudo, 6.793 doentes (33 %)

apresentavam níveis de C-LDL inferiores a 116 mg/dl; 5.063 doentes (25 %) apresentavam

valores entre 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 doentes (42 %) apresentavam valores superiores

a 135 mg/dl.

tratamento

mg/dia

sinvastatina,

comparação

placebo,

reduziu

significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12,9 %] para os doentes

tratados com sinvastatina versus 1507 [14,7 %] para os doentes que receberam placebo; p =

0,0003) devido a uma diminuição de 18 % das mortes por doença coronária (587 [5,7 %]

versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; redução do risco absoluto de 1,2 %). A redução das mortes por

causas não-vasculares não foi estatisticamente significativa. Sinvastatina reduziu também em

cerca de 27 % (p<0,0001) o risco de acontecimentos coronários major (engloba o parâmetro de

avaliação final composto por enfarte do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária).

Sinvastatina reduziu em cerca de 30 % (p<0,0001) a necessidade de procedimentos de

revascularização coronária (incluindo bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária

transluminosa percutânea) e em 16 % (p = 0,006) os procedimentos de revascularização

periféricos e outros não coronários. Sinvastatina reduziu em cerca de 25 % (p<0,0001), o risco

de AVC, atribuível a uma redução de 30 % do AVC isquémico (p<0,0001). Além disso, no

subgrupo de doentes com diabetes, sinvastatina reduziu em cerca de 21 % (p=0,0293) o risco

desenvolvimento

complicações

macrovasculares,

incluindo

procedimentos

revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações dos membros inferiores, ou

úlceras da perna. A redução proporcional da taxa de acontecimentos, foi semelhante em cada

subgrupo de doentes estudados, incluindo os que não tinham doença coronária mas que

tinham doença vascular cerebral ou arterial periférica, em homens e mulheres com menos ou

mais de 70 anos à data de entrada no estudo, com presença ou ausência de hipertensão, e de

salientar, nos que tinham níveis iniciais de colesterol das LDL inferiores a 3,0 mmol/l.

No estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) avaliou-se o efeito, na mortalidade

total, da terapêutica com sinvastatina em 4.444 doentes com doença coronária e com um

colesterol

total

basal

212-309

mg/dl

(5,5-8

mmol/l).

Neste

estudo

multicêntrico,

distribuição aleatória, em dupla ocultação e controlado por placebo, os doentes com angina ou

enfarte do miocárdio (EM) prévio foram tratados com dieta, com o tratamento habitual e com

20-40 mg/dia de sinvastatina (n=2.221) ou com placebo (n=2.223) durante um tempo médio de

5,4 anos. Sinvastatina reduziu o risco de morte em 30 % (redução do risco absoluto de 3,3 %).

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O risco de morte por doença coronária foi reduzido em 42 % (redução do risco absoluto de 3,5

%). Sinvastatina reduziu também em 34 % o risco de ocorrência de acontecimentos coronários

major (morte por doença coronária com EM silencioso e não fatal confirmado em hospital).

Além

disso,

Sinvastatina

reduziu

significativamente

risco

acontecimentos

cerebrovasculares

fatais

não

fatais

(acidente

vascular

cerebral

acidente

isquémico

transitório) em 28%. Em relação à mortalidade não cardiovascular, não houve diferença

estatisticamente significativa entre os grupos.

Hipercolesterolémia Primária e Hiperlipidémia Mista

Em estudos que compararam a eficácia e a segurança de 10, 20, 40 e 80 mg de sinvastatina

diários

doentes

hipercolesterolémia,

reduções

médias

C-LDC

foram,

respectivamente, de 30, 38, 41 e 47%. Nos estudos realizados em doentes com hiperlipidémia

mista a tomar 40 mg e 80 mg de sinvastatina, as reduções médias nos triglicéridos foram,

respectivamente, de 28 e 33 % (placebo: 2%) e os aumentos médios do C-HDL foram,

respectivamente, de 13 e 16% (placebo: 3%).

5.2. Propriedades Farmacocinéticas

A sinvastatina é uma lactona inactiva que é rapidamente hidrolizada in vivo no correspondente

beta-hidroxi-ácido, que é um potente inibidor da redutase da HMG-CoA. A hidrólise ocorre

principalmente no fígado; a hidrólise no plasma humano é muito baixa.

Absorção

No Homem, a sinvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extracção de primeira

passagem hepática. A extracção no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o

principal local de acção da forma activa. A disponibilização do beta-hidroxiácido para a

circulação sistémica após a administração de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5 %

dose.

concentração

plasmática

máxima

inibidores

activos

atingida

aproximadamente 1-2 horas após a administração da sinvastatina. A ingestão concomitante de

alimentos não afecta a absorção.

A farmacocinética das doses únicas e múltiplas de sinvastatina revelou que não ocorreu

acumulação do medicamento após a administração de doses múltiplas.

Distribuição

A ligação da sinvastatina e do seu metabolito activo às proteínas é >95 %.

Eliminação

A sinvastatina é um substrato do CYP3A4 (ver secções 4.3 e 4.5). Os principais metabolitos da

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1415/14

sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabolitos activos

adicionais. Após a administração oral de uma dose de sinvastatina radioactiva ao Homem, 13

% da radioactividade foi excretada na urina e 60 % nas fezes, no período de 96 horas. A

quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e

excretado na bílis, assim como medicamento não absorvido. Após uma injecção intravenosa do

metabolito beta-hidroxiácido, a sua semi-vida média foi de 1,9 horas. Na urina, foi excretada

uma média de apenas 0,3 % da dose IV, como inibidores.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Segundo

estudos

convencionais

realizados

animais

relativamente

farmacodinamia,

toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não existem outros riscos

para

doente

para

além

daqueles

esperados

tendo

consideração

mecanismo

farmacológico. Nas doses máximas toleradas no rato e no coelho, a sinvastatina não produziu

malformações

fetais

não

teve

efeitos

fertilidade,

função

reprodutora

desenvolvimento neonatal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista de excipientes

Hidroxianisol

butilado,

ácido

ascórbico,

ácido

cítrico,

celulose

microcristalina,

amido

pré-

gelatinizado, lactose, crospovidona, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, dióxido

de titânio (E 171), triacetina.

6.2.Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3.Prazo de validade

Dois anos.

6.4.Precauções especiais de conservação

Conservar a temperaturas inferiores a 30º C na embalagem de origem.

Evitar as temperaturas transitórias superiores a 50º C.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Blisteres de PVC-PVDC / Al.

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Sinvastatina Bexal 10 mg Comprimidos Revestidos : Emb. de 20 e 30.

Sinvastatina Bexal 20 mg Comprimidos Revestidos : Emb. de 20, 30 e 60.

Sinvastatina Bexal 40 mg Comprimidos Revestidos : Emb. de 20, 30 e 60.

6.6.Instruções de utilização e manipulação

Fraccionar o comprimido de 10 mg caso seja necessário obter uma dose inicial de 5 mg.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BEXAL Produtos Farmacêuticos S.A.

Rua Profesor Ricardo Jorge, 5-A, Miraflores

1495-153 ALGÉS

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sinvastatina Bexal 10 mg Comprimidos Revestidos

Emb. de 20 unidades: 4105284

Emb. de 30 unidades: 4105383

Sinvastatina Bexal 20 mg Comprimidos Revestidos

Emb. de 20 unidades: 4105482

Emb. de 30 unidades: 4105581

Emb. de 60 unidades: 5286281

Sinvastatina Bexal 40 mg Comprimidos Revestidos

Emb. de 20 unidades: 4105680

Emb. de 30 unidades: 4105789

Emb. de 60 unidades: 5286380

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO/ RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

30 de Outubro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Fevereiro 2005

APROVADO EM

07-03-2005

INFARMED

Outubro 2004

1615/14

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